活性化可能な結合ポリペプチドおよびその同定方法ならびに使用
本開示は、標的結合部分（ＴＢＭ）と、マスキング部分（ＭＭ）と、切断可能部分（ＣＭ）とを含有する活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）を提供するものである。本開示は、活性化可能な抗体組成物を提供するものであり、これは、抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）を含有するＴＢＭと、ＭＭと、ＣＭとを含む。さらに、本開示は、第１のＴＢＭと、第２のＴＢＭと、ＣＭとを含有するＡＢＰも提供するものである。ＡＢＰは、ＣＭを切断できる切断剤の存在下で、少なくとも１つのＴＢＭがＣＭの切断後よりも未切断のときに標的に到達しにくいような「活性化可能な」コンホメーションを呈する。本開示はさらに、候補ＡＢＰのライブラリ、このようなＡＢＰを同定するためのスクリーニング方法および使用方法も提供するものである。本開示はさらに、ＶＥＧＦ、ＣＴＬＡ−４またはＶＣＡＭと結合するＴＢＭを有するＡＢＰであって、ＶＥＧＦと結合する第１のＴＢＭとＦＧＦと結合する第２のＴＢＭとを有するＡＢＰならびに、組成物および使用方法も提供するものである。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的結合部分（ＴＢＭ）と、
標的に対するＴＢＭの結合を阻害でき、前記ＴＢＭの天然に生じる結合相手のアミノ酸配列を有さない、マスキング部分（ＭＭ）と、
切断状態で標的が存在すれば前記ＴＢＭが前記標的と結合し、未切断状態で前記標的の存在下、前記標的に対する前記ＴＢＭの結合が前記ＭＭによって阻害されるような位置で、活性化可能な結合ポリペプチドにある切断可能部分（ＣＭ）と
を含む、活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）。
【請求項２】
前記ＭＭが、未切断状態で前記標的に対する前記ＴＢＭの結合を阻害し、切断状態では前記標的に対する前記ＴＢＭの結合を可能にする機能に基づいて、複数の候補ポリペプチドから選択される、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項３】
前記ＭＭが、前記ＡＢＰが未切断状態にあるときに、立体障害により標的に対する前記ＴＢＭの結合を阻害する、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項４】
前記ＭＭがシステイン残基を含み、立体障害が、前記システイン残基と前記ＴＢＭに隣接するかその内部の別のシステイン残基との間のジスルフィド結合リンケージによって達成される、請求項３に記載のＡＢＰ。
【請求項５】
前記ＴＢＭの前記標的が細胞外ポリペプチドである、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項６】
前記ＣＭが前記ＡＢＰの前記ＴＢＭと前記ＭＭとの間に位置する、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項７】
前記ＣＭが前記ＭＭ内に位置する、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項８】
前記ＣＭがプロテアーゼ基質を含む、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項９】
前記プロテアーゼ基質が、プラスミン基質、カスパーゼ基質またはマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）基質を含む、請求項８に記載のＡＢＰ。
【請求項１０】
前記プロテアーゼ基質がＭＭＰ基質を含む、請求項９に記載のＡＢＰ。
【請求項１１】
前記マトリクスメタロプロテアーゼ基質が、マトリクスメタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ−１）基質、マトリクスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）基質、マトリクスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）基質またはマトリクスメタロプロテアーゼ１４（ＭＭＰ−１４）基質である、請求項１０に記載のＡＢＰ。
【請求項１２】
前記プロテアーゼ基質が細胞内プロテアーゼの基質である、請求項８に記載のＡＢＰ。
【請求項１３】
前記ＣＭがシステイン−システインジスルフィド結合を含む、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項１４】
活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）を選択するための方法であって、
候補となる複数の活性化可能な結合ポリペプチド（候補ＡＢＰ）と、前記候補ＡＢＰの標的結合部分と結合できる標的および前記ＡＢＰの切断可能部分（ＣＭ）を切断できる切断剤とを接触させ、
前記標的と結合する前記複数のメンバの第１の個体群を前記切断剤の存在下でスクリーニングし、
前記切断剤の非存在下で前記第１の個体群と前記標的とを接触させ、
前記切断剤の非存在下で前記標的と結合するメンバの前記第１の個体群を除外することで、メンバの第２の個体群を前記第１の個体群からスクリーニングすることを含み、前記切断剤の存在下での標的結合と比較して、前記切断剤の非存在下で前記標的に対する結合が低下する候補ＡＢＰを選択できる、方法。
【請求項１５】
前記切断剤がプロテアーゼである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記切断剤がジスルフィド結合還元剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記標的が検出可能な標識を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の個体群が、前記検出可能な標識の検出によって選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の個体群が、前記第１の個体群から、検出可能に標識されたメンバを分離することで生成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記候補となる複数の活性化可能な結合ポリペプチドが各々、提示足場における複製可能な生命体の表面に存在する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
候補となる活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）のライブラリであって、前記複製可能な生命体の表面で提示される候補となる複数のＡＢＰを含む、ライブラリ。
【請求項２２】
前記複製可能な生命体が、細菌細胞、酵母細胞、哺乳類細胞である、請求項２１に記載のライブラリ。
【請求項２３】
請求項１に記載のＡＢＰをコードする核酸を含む核酸コンストラクトを含む組成物。
【請求項２４】
前記核酸コンストラクトが提示足場をコードする核酸をさらに含み、前記ＡＢＰをコードする核酸が、前記コンストラクトに作動的に挿入され、宿主細胞の表面の提示足場における前記ＡＢＰ提示用の融合タンパク質を発現する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記提示足場が円順列変異外膜タンパク質Ｘ（ＣＰＸ）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
候補となる活性化可能な結合ポリペプチドをコードする核酸を含む核酸コンストラクトを含み、前記候補となる活性化可能な結合ポリペプチドが、
（ａ）標的結合部分（ＴＢＭ）と、
（ｂ）切断可能部分（ＣＭ）と、
（ｃ）候補マスキング部分（ＭＭ）と
を含み、前記ＴＢＭ、前記ＣＭおよび前記候補ＭＭが、前記候補ＭＭが未切断状態で標的に対する前記ＴＢＭの結合を阻害し、切断状態では前記標的に対する前記ＴＢＭの結合を可能にするような機能を判断することができるように配置される、組成物。
【請求項２７】
前記核酸コンストラクトが、円順列変異外膜タンパク質Ｘ（ＣＰＸ）をコードする核酸をさらに含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
候補となる活性化可能な結合ポリペプチドのライブラリの作製方法であって、
複製可能な生命体のゲノムに、候補となる複数の活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）をコードする組換えＤＮＡコンストラクトの集合体を導入することを含み、前記複数の各メンバが、標的結合部分（ＴＢＭ）と、切断可能部分（ＣＭ）と、候補マスキング部分（ＭＭ）とを含み、前記導入することで、組換え複製可能な生命体が生成され、
前記組換え複製可能な生命体を、前記候補ＡＢＰの発現および提示に適した条件下で培養することを含む、方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の治療有効量の活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
前記ＡＢＰの前記ＴＢＭがＶＥＧＦと結合してＶＥＧＦ活性を阻害することができる、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
哺乳類被検体で血管形成を阻害する方法であって、
投与を必要とする被検体に、請求項２９に記載の医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記標的が、ＶＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ−Ａ、ＣＴＬＡ−４またはＣＤ４０Ｌのうちのいずれか１つである、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項３３】
検出可能な標識をさらに含む、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項３４】
検出用に標的を標識する方法であって
活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）を、
標的と、
切断剤と
の両方を含有する疑いのある試料と接触させることを含み、前記ＡＢＰが、
標的結合部分（ＴＢＭ）と、
検出可能な標識と、
標的に対するＴＢＭの結合を阻害でき、前記ＴＢＭの天然に生じる結合相手のアミノ酸配列を有さない、マスキング部分（ＭＭ）と、
切断状態で標的が存在すれば前記ＴＢＭが前記標的と結合し、未切断状態で前記標的が存在すると前記標的に対する前記ＴＢＭの結合が前記ＭＭによって阻害されるような位置で、活性化可能な結合ポリペプチドにある切断可能部分（ＣＭ）と、を含み、
前記標的および前記切断剤が前記試料に存在する場合、前記切断剤が前記ＣＭを切断して前記ＡＢＰの前記ＴＢＭが前記標的と結合する切断状態を生成し、これによって前記標的を検出可能な標識で標識する、方法。
【請求項３５】
前記検出可能な標識の有無を検出することをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記接触がｉｎ ｖｉｖｏで生じる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記接触がｉｎ ｖｉｔｒｏで生じる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
第１の標的結合部分（ＴＢＭ）と、
第２のＴＢＭと、
切断可能部分（ＣＭ）と、を含み、切断状態で標的の存在下、第１および第２のＴＢＭが前記標的と結合し、未切断状態では、前記ＡＢＰが、第１のＴＢＭが第２のＴＢＭによって結合される前記標的に干渉するコンホメーションにあるように、前記ＣＭが活性化可能な結合ポリペプチドに配置される、活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）。
【請求項３９】
未切断状態で、前記ＡＢＰが、第１および第２のＴＢＭが第１および第２のＴＢＭに対する標的の結合に干渉するようなコンホメーションにある、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４０】
第１および第２のＴＢＭが異なる標的を結合できる、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４１】
前記異なる標的がＦＧＦ２およびＶＥＧＦである、請求項４０に記載のＡＢＰ。
【請求項４２】
前記第１のＴＢＭが、前記ＡＢＰが未切断状態にあるときに前記第１のＴＢＭが標的に対する前記第２のＴＢＭの結合を阻害し、前記ＡＢＰが切断状態にあるときに標的に対する前記第２のＴＢＭの結合を可能にする機能に基づいて、複数の候補ポリペプチドから選択される、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４３】
前記第１のＴＢＭが、前記ＡＢＰが未切断状態にあるときに立体障害によって前記第２のＴＢＭによる標的結合に干渉する、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４４】
前記ＡＢＰが、前記第１のＴＢＭ内またはその付近に第１のシステイン残基を、前記第２のＴＢＭ内またはその付近に第２のシステイン残基を含み、立体障害が、前記第１および第２のシステイン残基間のジスルフィド結合リンケージによって達成される、請求項４３に記載のＡＢＰ。
【請求項４５】
前記第１のＴＢＭおよび前記第２のＴＢＭの前記標的が細胞外ポリペプチドである、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４６】
前記ＣＭが、前記ＡＢＰの前記第１のＴＢＭと前記第２のＴＢＭとの間に局在する、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４７】
前記ＣＭが、前記第１のＴＢＭまたは前記第２のＴＢＭのいずれかの中に局在する、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４８】
前記ＣＭがプロテアーゼ基質を含む、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４９】
前記プロテアーゼ基質が、プラスミン基質、カスパーゼ基質またはマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）基質を含む、請求項４８に記載のＡＢＰ。
【請求項５０】
前記プロテアーゼ基質がＭＭＰ基質を含む、請求項４８に記載のＡＢＰ。
【請求項５１】
前記ＭＭＰ基質が、マトリクスメタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ−１）基質、マトリクスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）基質、マトリクスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）基質またはマトリクスメタロプロテアーゼ１４（ＭＭＰ−１４）基質である、請求項５０に記載のＡＢＰ。
【請求項５２】
前記プロテアーゼ基質が細胞内プロテアーゼの基質である、請求項４８に記載のＡＢＰ。
【請求項５３】
前記ＣＭがシステイン−システインジスルフィド結合を含む、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項５４】
二重標的結合活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）を選択する方法であって、
候補となる複数の活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）であって、前記複数の各メンバが、第１の標的結合部分（ＴＢＭ）と、第２のＴＢＭと、切断可能部分（ＣＭ）とを含む結合ポリペプチドと、前記第１のＴＢＭと結合できる標的およびＣＭを切断できる切断剤とを接触させ、
前記標的と結合する前記複数のメンバの第１の個体群を切断剤の存在下で選択し、
前記第１の個体群を切断剤の非存在下で前記標的と接触させ、
前記切断剤の非存在下で前記標的と結合するメンバの前記第１の個体群を除外することで、前記第１の個体群からメンバの第２の個体群を選択することを含み、
前記切断剤の存在下での前記標的に対する結合と比較して、前記切断剤の非存在下で前記標的に対する結合が低下する候補ＡＢＰを選択する、方法。
【請求項５５】
前記切断剤がプロテアーゼである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記切断剤がジスルフィド結合還元剤である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記標的が検出可能な標識を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記第１の個体群が、前記検出可能な標識の検出によって選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記第２の個体群が、前記第１の個体群から、検出可能に標識されたメンバを分離することで生成される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記候補となる複数の活性化可能な結合ポリペプチドが各々、提示足場における複製可能な生命体の表面に存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
提示足場にて前記第２のＴＢＭの前記アミノ酸配列を提供し、前記第２のＴＢＭに対する標的の結合を検出することで、標的に対する前記第２のＴＢＭの結合を評価する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
前記複製可能な生命体の表面に提示される複数の候補となる二重標的結合ＡＢＰを含む、候補となる二重標的結合活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）のライブラリ。
【請求項６３】
前記複製可能な生命体が、細菌細胞、酵母細胞、哺乳類細胞である、請求項６２に記載のライブラリ。
【請求項６４】
請求項３８に記載のＡＢＰをコードする核酸を含む核酸コンストラクトを含む組成物。
【請求項６５】
前記核酸コンストラクトが、提示足場をコードする核酸をさらに含み、前記ＡＢＰをコードする前記核酸が、コンストラクトに作動的に挿入され、宿主細胞の表面の前記提示足場における前記ＡＢＰ提示用の融合タンパク質を発現する、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記提示足場が円順列変異外膜タンパク質Ｘ（ＣＰＸ）である、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
候補となる活性化可能な結合ポリペプチドをコードする核酸を含む核酸コンストラクトを含む組成物であって、前記候補となる活性化可能な結合ポリペプチドが、
（ａ）第１の標的結合部分（ＴＢＭ）と、
（ｂ）切断可能部分（ＣＭ）と、
（ｃ）第２のＴＢＭと
を含み、第１のＴＢＭ、ＣＭおよび第２のＴＢＭが、前記第１のＴＢＭが未切断状態で標的に対する前記第２のＴＢＭの結合を阻害し、切断状態では前記標的に対する前記第２のＴＢＭの結合を可能にする機能を判断することができるように配置される、組成物。
【請求項６８】
前記核酸コンストラクトが、円順列変異外膜タンパク質Ｘ（ＣＰＸ）をコードする核酸をさらに含む、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
候補となる活性化可能な結合ポリペプチドのライブラリの作製方法であって、
複製可能な生命体のゲノムに、候補となる複数の二重標的結合活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）をコードする組換えＤＮＡコンストラクトの集合体を導入することを含み、前記複数の各メンバが、第１の標的結合部分（ＴＢＭ）と、切断可能部分（ＣＭ）と、第２のＴＢＭとを含み、前記導入することで、組換え複製可能な生命体が生成され、
前記組換え複製可能な生命体を、前記候補となる二重標的結合ＡＢＰの発現および提示に適した条件下で培養することを含む、方法。
【請求項７０】
請求項３８に記載の治療有効量の二重標的結合活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項７１】
前記第１のＡＢＰのＴＢＭがＶＥＧＦと結合してＶＥＧＦを阻害し、前記第２のＴＢＭが線維芽細胞成長因子−２（ＦＧＦ２）と結合してＦＧＦ２を阻害する、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
投与を必要とする被検体に、請求項７０に記載の医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、哺乳類の被検体で血管形成を阻害する方法。
【請求項７３】
ａ．標的と結合できる少なくとも１つの抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）と、
ｂ．前記ＡＢＤとカップリングされ、前記標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉できる少なくとも１つのマスキング部分（ＭＭ）と、
ｃ．前記ＡＢＤとカップリングされた少なくとも１つの切断可能部分（ＣＭ）と
を含み、前記ＣＭが、未切断状態で前記ＭＭが前記標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉し、切断状態では前記ＭＭが前記標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉しないような形で、前記ＡＢＰに配置される、活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）。
【請求項７４】
前記ＡＢＤが、Ｆａｂフラグメント、ＳｃＦｖまたはＳＣＡＢ由来である、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項７５】
前記ＣＭが前記ＡＢＤのＣ末端にカップリングされる、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項７６】
前記ＣＭが前記ＡＢＤのＮ末端にカップリングされる、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項７７】
前記ＣＭがＡＢＤのＶＬ鎖のＮ末端にカップリングされる、請求項７６に記載のＡＢＰ。
【請求項７８】
前記標的が、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＦＧＦ−２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＤＬＬ４、ＮＯＴＣＨＲ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ、ＩＬ２、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２３、ＩＧＦ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＲＢＢ３、ＶＣＡＭ−１、ＣＸＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＩｇＥ、ＩｇＥ受容体、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩＡ、ＣＬＡＵＤＩＮ−３、ＣＬＡＵＤＩＮ−４、Ｃ５相補体、ＲＳＶのＦタンパク質、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、α４β１インテグリン、およびα４β７インテグリンからなる群から選択される、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項７９】
前記ＣＭが、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４、プラスミン、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｄ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｋ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｓ、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭＴＳ、Ｃａｓｐａｓｅ−１、Ｃａｓｐａｓｅ−２、Ｃａｓｐａｓｅ−３、Ｃａｓｐａｓｅ−４、Ｃａｓｐａｓｅ−５、Ｃａｓｐａｓｅ−６、Ｃａｓｐａｓｅ−７、Ｃａｓｐａｓｅ−８、Ｃａｓｐａｓｅ−９、Ｃａｓｐａｓｅ−１０、Ｃａｓｐａｓｅ−１１、Ｃａｓｐａｓｅ−１２、Ｃａｓｐａｓｅ−１３、Ｃａｓｐａｓｅ−１４、およびＴＡＣＥからなる群から選択される酵素の基質である、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項８０】
前記ＣＭがＭＭＰ−９の基質である、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項８１】
前記ＭＭと前記ＣＭとの間に位置するリンカーペプチドをさらに含む、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項８２】
リンカーペプチドをさらに含み、前記リンカーペプチドが前記ＡＢＤと前記ＣＭとの間に配置される、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項８３】
検出可能な部分をさらに含む、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項８４】
前記検出可能な部分が診断作用剤である、請求項８３に記載のＡＢＰ。
【請求項８５】
少なくとも１つのマスキング部分（ＭＭ）にカップリングされた標的と結合できる抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）を含み、前記ＭＭが前記標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉する、組成物。
【請求項８６】
切断可能部分（ＣＭ）をさらに含み、前記ＣＭが未切断状態にあって前記ＭＭが前記標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉する第１のコンフィギュレーションと、前記ＣＭが切断状態にあって前記ＭＭが標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉しない第２のコンフィギュレーションの２つのコンフィギュレーションを含む、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
標的と結合できる抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）を含有する組成物を修飾する方法であって、マスキング部分（ＭＭ）および切断可能部分（ＣＭ）を前記ＡＢＤにカップリングして、未切断状態でＭＭが前記標的と特異的に結合するための前記ＡＢＤに干渉し、切断状態では前記ＭＭが前記標的と特異的に結合するための前記ＡＢＤに干渉しないようにすることを含む、方法。
【請求項８８】
前記ＭＭが前記ＡＢＤのＣ末端にカップリングされる、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＭＭが前記ＡＢＤのＮ末端にカップリングされる、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＡＢＤが、Ｆａｂフラグメント、ＳｃＦｖまたはＳＣＡＢ由来である、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９１】
前記標的が、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＦＧＦ−２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＤＬＬ４、ＮＯＴＣＨＲ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ、ＩＬ２、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２３、ＩＧＦ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＲＢＢ３、ＶＣＡＭ−１、ＣＸＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＩｇＥ、ＩｇＥ受容体、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩＡ、ＣＬＡＵＤＩＮ−３、ＣＬＡＵＤＩＮ−４、Ｃ５相補体、ＲＳＶのＦタンパク質、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、α４β１インテグリン、およびα４β７インテグリンからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
前記ＡＢＤが、ベバシズマブ、ラニビズマブ、トラスツズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、エクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、アブシキシマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびパリビズマブからなる群から選択される抗体由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９３】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、インテグリンα４、ＩＬ２Ｒ、相補体Ｃ５、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ５２、糖タンパク質受容体ＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＩｇＥ、Ｈｅｒ２、ＲＳＶのＦタンパク質からなる群から選択される標的に対する抗体または抗体フラグメント由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９４】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９５】
前記ＡＢＤが、ベバシズマブまたはラニビズマブ由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９６】
前記ＡＢＤが、ＴＮＦαに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＡＢＤがインフリキシマブまたはアダリムマブ由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９８】
前記ＡＢＤがＣＤ２０に対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９９】
前記ＡＢＤが、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタンまたはリツキシマブ由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項１００】
前記ＡＢＤがＥＧＦＲに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０１】
前記ＡＢＤが、セツキシマブまたはパニツムマブ由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０２】
前記ＣＭが、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４、プラスミン、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｄ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｋ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｓ、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭＴＳ、Ｃａｓｐａｓｅ−１、Ｃａｓｐａｓｅ−２、Ｃａｓｐａｓｅ−３、Ｃａｓｐａｓｅ−４、Ｃａｓｐａｓｅ−５、Ｃａｓｐａｓｅ−６、Ｃａｓｐａｓｅ−７、Ｃａｓｐａｓｅ−８、Ｃａｓｐａｓｅ−９、Ｃａｓｐａｓｅ−１０、Ｃａｓｐａｓｅ−１１、Ｃａｓｐａｓｅ−１２、Ｃａｓｐａｓｅ−１３、Ｃａｓｐａｓｅ−１４、およびＴＡＣＥからなる群から選択される酵素の基質である、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０３】
候補ペプチドをスクリーニングして、抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）を含む抗体またはそのフラグメントに対する特異的結合親和性を有するマスキング部分（ＭＭ）ペプチドを同定する方法であって、
ａ．ペプチド足場のライブラリを提供することを含み、各ペプチド足場が、
ｉ．膜貫通タンパク質（ＴＭ）と、
ｉｉ．候補ペプチドと
を含み、
ｂ．ＡＢＤを含む抗体またはそのフラグメントを前記ライブラリと接触させ、
ｃ．ＡＢＤを含む抗体またはそのフラグメントに対する特異的結合親和性を有するＭＭペプチドを同定することを含む、方法。
【請求項１０４】
前記抗体またはそのフラグメントが、標的と結合できるＡＢＤを含み、前記標的が、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＦＧＦ−２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＤＬＬ４、ＮＯＴＣＨＲ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ、ＩＬ２、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２３、ＩＧＦ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＲＢＢ３、ＶＣＡＭ−１、ＣＸＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＩｇＥ、ＩｇＥ受容体、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩＡ、ＣＬＡＵＤＩＮ−３、ＣＬＡＵＤＩＮ−４、Ｃ５相補体、ＲＳＶのＦタンパク質、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、α４β１インテグリン、およびα４β７インテグリンからなる群から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ＡＢＤが、ベバシズマブ、ラニビズマブ、トラスツズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、エクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、アブシキシマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびパリビズマブからなる群から選択される抗体由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、インテグリンα４、ＩＬ２Ｒ、相補体Ｃ５、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ５２、糖タンパク質受容体ＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＩｇＥ、Ｈｅｒ２、ＲＳＶのＦタンパク質からなる群から選択される標的に対する抗体または抗体フラグメント由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ＡＢＤが、ベバシズマブまたはラニビズマブ由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ＡＢＤが、ＴＮＦαに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ＡＢＤがインフリキシマブまたはアダリムマブ由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ＡＢＤがＣＤ２０に対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ＡＢＤが、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタンまたはリツキシマブ由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ＡＢＤがＥＧＦＲに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ＡＢＤが、セツキシマブまたはパニツムマブ由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ライブラリが、ウイルス、細胞または胞子を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ライブラリが、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１７】
前記ペプチド足場が検出可能な部分をさらに含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１８】
被検体における症状を治療する方法であって、未切断状態でマスキング部分（ＭＭ）が標的と特異的に結合するための抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）に干渉し、切断状態では前記ＭＭが前記標的と特異的に結合するための前記ＡＢＤに干渉しないように、前記ＭＭおよび切断可能部分（ＣＭ）にカップリングされた前記標的と結合できる前記ＡＢＤを含有する抗体またはそのフラグメントを含む組成物を被検体に投与することを含む、方法。
【請求項１１９】
被検体における症状を診断する方法であって、切断状態でマスキング部分（ＭＭ）が標的と特異的に結合するための抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）に干渉し、未切断状態ではＭＭが標的と特異的に結合するためのＡＢＤに干渉しないように、前記ＭＭおよび切断可能部分（ＣＭ）にカップリングされた前記標的と結合できる前記ＡＢＤを含有する抗体またはそのフラグメントを含む組成物を被検体に投与することを含む、方法。
【請求項１２０】
前記ＡＢＤが、Ｆａｂフラグメント、ＳｃＦｖまたはＳＣＡＢ由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記ＡＢＤが、ベバシズマブ、ラニビズマブ、トラスツズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、エクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、アブシキシマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびパリビズマブからなる群から選択される抗体由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
前記標的が、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＦＧＦ−２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＤＬＬ４、ＮＯＴＣＨＲ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ、ＩＬ２、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２３、ＩＧＦ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＲＢＢ３、ＶＣＡＭ−１、ＣＸＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＩｇＥ、ＩｇＥ受容体、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩＡ、ＣＬＡＵＤＩＮ−３、ＣＬＡＵＤＩＮ−４、Ｃ５相補体、ＲＳＶのＦタンパク質、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、α４β１インテグリン、およびα４β７インテグリンからなる群から選択される、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、インテグリンα４、ＩＬ２Ｒ、相補体Ｃ５、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ５２、糖タンパク質受容体ＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＩｇＥ、Ｈｅｒ２、ＲＳＶのＦタンパク質からなる群から選択される標的に対する抗体または抗体フラグメント由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２５】
前記ＡＢＤがベバシズマブまたはラニビズマブ由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２６】
前記ＡＢＤが、ＴＮＦαに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ＡＢＤがインフリキシマブまたはアダリムマブ由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ＡＢＤが、ＣＤ２０に対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２９】
前記ＡＢＤが、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタンまたはリツキシマブ由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ＡＢＤが、ＥＧＦＲに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ＡＢＤがセツキシマブまたはパニツムマブ由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１３２】
酵素活性化可能な抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体またはそのフラグメント。
【請求項１３３】
前記抗体がラニビズマブである、請求項１３２に記載の抗体。
【請求項１３４】
前記抗体がＭＭＰ−９によって活性化される、請求項１３２に記載の抗体。
【請求項１３５】
酵素活性化可能なＣＴＬＡ−４抗体またはそのフラグメント。
【請求項１３６】
前記抗体がＭＭＰ−９によって活性化される、請求項１３５に記載の抗体。
【請求項１３７】
酵素活性化可能なＶＣＡＭ−１抗体またはそのフラグメント。
【請求項１３８】
前記抗体がＭＭＰ−９によって活性化される、請求項１３７に記載の抗体。
【請求項１３９】
前記酵素が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４、プラスミン、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｄ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｋ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｓ、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭＴＳ、Ｃａｓｐａｓｅ−１、Ｃａｓｐａｓｅ−２、Ｃａｓｐａｓｅ−３、Ｃａｓｐａｓｅ−４、Ｃａｓｐａｓｅ−５、Ｃａｓｐａｓｅ−６、Ｃａｓｐａｓｅ−７、Ｃａｓｐａｓｅ−８、Ｃａｓｐａｓｅ−９、Ｃａｓｐａｓｅ−１０、Ｃａｓｐａｓｅ−１１、Ｃａｓｐａｓｅ−１２、Ｃａｓｐａｓｅ−１３、Ｃａｓｐａｓｅ−１４、およびＴＡＣＥからなる群から選択される、請求項１３２、１３５および１３７のいずれか一項に記載の酵素。
【請求項１４０】
前記抗体フラグメントが、ｓｃＦｖ、ＦａｂまたはＳＣＡＢである、請求項１３２、１３５および１３７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１４１】
前記抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項１３５に記載の抗体。
【請求項１４２】
前記ＡＢＤが、ＣＴＬＡ−４に対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項８７、１０３、１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１４３】
前記ＡＢＤがイピリムマブまたはトレメリムマブ由来である、請求項８７、１０３、１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１４４】
ＡＢＰと、前記ＡＢＰを切断できるプロテアーゼと、前記ＡＢＰの標的とを含む、反応混合物。
【請求項１】
標的結合部分（ＴＢＭ）と、
標的に対するＴＢＭの結合を阻害でき、前記ＴＢＭの天然に生じる結合相手のアミノ酸配列を有さない、マスキング部分（ＭＭ）と、
切断状態で標的が存在すれば前記ＴＢＭが前記標的と結合し、未切断状態で前記標的の存在下、前記標的に対する前記ＴＢＭの結合が前記ＭＭによって阻害されるような位置で、活性化可能な結合ポリペプチドにある切断可能部分（ＣＭ）と
を含む、活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）。
【請求項２】
前記ＭＭが、未切断状態で前記標的に対する前記ＴＢＭの結合を阻害し、切断状態では前記標的に対する前記ＴＢＭの結合を可能にする機能に基づいて、複数の候補ポリペプチドから選択される、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項３】
前記ＭＭが、前記ＡＢＰが未切断状態にあるときに、立体障害により標的に対する前記ＴＢＭの結合を阻害する、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項４】
前記ＭＭがシステイン残基を含み、立体障害が、前記システイン残基と前記ＴＢＭに隣接するかその内部の別のシステイン残基との間のジスルフィド結合リンケージによって達成される、請求項３に記載のＡＢＰ。
【請求項５】
前記ＴＢＭの前記標的が細胞外ポリペプチドである、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項６】
前記ＣＭが前記ＡＢＰの前記ＴＢＭと前記ＭＭとの間に位置する、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項７】
前記ＣＭが前記ＭＭ内に位置する、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項８】
前記ＣＭがプロテアーゼ基質を含む、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項９】
前記プロテアーゼ基質が、プラスミン基質、カスパーゼ基質またはマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）基質を含む、請求項８に記載のＡＢＰ。
【請求項１０】
前記プロテアーゼ基質がＭＭＰ基質を含む、請求項９に記載のＡＢＰ。
【請求項１１】
前記マトリクスメタロプロテアーゼ基質が、マトリクスメタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ−１）基質、マトリクスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）基質、マトリクスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）基質またはマトリクスメタロプロテアーゼ１４（ＭＭＰ−１４）基質である、請求項１０に記載のＡＢＰ。
【請求項１２】
前記プロテアーゼ基質が細胞内プロテアーゼの基質である、請求項８に記載のＡＢＰ。
【請求項１３】
前記ＣＭがシステイン−システインジスルフィド結合を含む、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項１４】
活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）を選択するための方法であって、
候補となる複数の活性化可能な結合ポリペプチド（候補ＡＢＰ）と、前記候補ＡＢＰの標的結合部分と結合できる標的および前記ＡＢＰの切断可能部分（ＣＭ）を切断できる切断剤とを接触させ、
前記標的と結合する前記複数のメンバの第１の個体群を前記切断剤の存在下でスクリーニングし、
前記切断剤の非存在下で前記第１の個体群と前記標的とを接触させ、
前記切断剤の非存在下で前記標的と結合するメンバの前記第１の個体群を除外することで、メンバの第２の個体群を前記第１の個体群からスクリーニングすることを含み、前記切断剤の存在下での標的結合と比較して、前記切断剤の非存在下で前記標的に対する結合が低下する候補ＡＢＰを選択できる、方法。
【請求項１５】
前記切断剤がプロテアーゼである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記切断剤がジスルフィド結合還元剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記標的が検出可能な標識を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の個体群が、前記検出可能な標識の検出によって選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の個体群が、前記第１の個体群から、検出可能に標識されたメンバを分離することで生成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記候補となる複数の活性化可能な結合ポリペプチドが各々、提示足場における複製可能な生命体の表面に存在する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
候補となる活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）のライブラリであって、前記複製可能な生命体の表面で提示される候補となる複数のＡＢＰを含む、ライブラリ。
【請求項２２】
前記複製可能な生命体が、細菌細胞、酵母細胞、哺乳類細胞である、請求項２１に記載のライブラリ。
【請求項２３】
請求項１に記載のＡＢＰをコードする核酸を含む核酸コンストラクトを含む組成物。
【請求項２４】
前記核酸コンストラクトが提示足場をコードする核酸をさらに含み、前記ＡＢＰをコードする核酸が、前記コンストラクトに作動的に挿入され、宿主細胞の表面の提示足場における前記ＡＢＰ提示用の融合タンパク質を発現する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記提示足場が円順列変異外膜タンパク質Ｘ（ＣＰＸ）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
候補となる活性化可能な結合ポリペプチドをコードする核酸を含む核酸コンストラクトを含み、前記候補となる活性化可能な結合ポリペプチドが、
（ａ）標的結合部分（ＴＢＭ）と、
（ｂ）切断可能部分（ＣＭ）と、
（ｃ）候補マスキング部分（ＭＭ）と
を含み、前記ＴＢＭ、前記ＣＭおよび前記候補ＭＭが、前記候補ＭＭが未切断状態で標的に対する前記ＴＢＭの結合を阻害し、切断状態では前記標的に対する前記ＴＢＭの結合を可能にするような機能を判断することができるように配置される、組成物。
【請求項２７】
前記核酸コンストラクトが、円順列変異外膜タンパク質Ｘ（ＣＰＸ）をコードする核酸をさらに含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
候補となる活性化可能な結合ポリペプチドのライブラリの作製方法であって、
複製可能な生命体のゲノムに、候補となる複数の活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）をコードする組換えＤＮＡコンストラクトの集合体を導入することを含み、前記複数の各メンバが、標的結合部分（ＴＢＭ）と、切断可能部分（ＣＭ）と、候補マスキング部分（ＭＭ）とを含み、前記導入することで、組換え複製可能な生命体が生成され、
前記組換え複製可能な生命体を、前記候補ＡＢＰの発現および提示に適した条件下で培養することを含む、方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の治療有効量の活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
前記ＡＢＰの前記ＴＢＭがＶＥＧＦと結合してＶＥＧＦ活性を阻害することができる、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
哺乳類被検体で血管形成を阻害する方法であって、
投与を必要とする被検体に、請求項２９に記載の医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記標的が、ＶＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ−Ａ、ＣＴＬＡ−４またはＣＤ４０Ｌのうちのいずれか１つである、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項３３】
検出可能な標識をさらに含む、請求項１に記載のＡＢＰ。
【請求項３４】
検出用に標的を標識する方法であって
活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）を、
標的と、
切断剤と
の両方を含有する疑いのある試料と接触させることを含み、前記ＡＢＰが、
標的結合部分（ＴＢＭ）と、
検出可能な標識と、
標的に対するＴＢＭの結合を阻害でき、前記ＴＢＭの天然に生じる結合相手のアミノ酸配列を有さない、マスキング部分（ＭＭ）と、
切断状態で標的が存在すれば前記ＴＢＭが前記標的と結合し、未切断状態で前記標的が存在すると前記標的に対する前記ＴＢＭの結合が前記ＭＭによって阻害されるような位置で、活性化可能な結合ポリペプチドにある切断可能部分（ＣＭ）と、を含み、
前記標的および前記切断剤が前記試料に存在する場合、前記切断剤が前記ＣＭを切断して前記ＡＢＰの前記ＴＢＭが前記標的と結合する切断状態を生成し、これによって前記標的を検出可能な標識で標識する、方法。
【請求項３５】
前記検出可能な標識の有無を検出することをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記接触がｉｎ ｖｉｖｏで生じる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記接触がｉｎ ｖｉｔｒｏで生じる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
第１の標的結合部分（ＴＢＭ）と、
第２のＴＢＭと、
切断可能部分（ＣＭ）と、を含み、切断状態で標的の存在下、第１および第２のＴＢＭが前記標的と結合し、未切断状態では、前記ＡＢＰが、第１のＴＢＭが第２のＴＢＭによって結合される前記標的に干渉するコンホメーションにあるように、前記ＣＭが活性化可能な結合ポリペプチドに配置される、活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）。
【請求項３９】
未切断状態で、前記ＡＢＰが、第１および第２のＴＢＭが第１および第２のＴＢＭに対する標的の結合に干渉するようなコンホメーションにある、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４０】
第１および第２のＴＢＭが異なる標的を結合できる、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４１】
前記異なる標的がＦＧＦ２およびＶＥＧＦである、請求項４０に記載のＡＢＰ。
【請求項４２】
前記第１のＴＢＭが、前記ＡＢＰが未切断状態にあるときに前記第１のＴＢＭが標的に対する前記第２のＴＢＭの結合を阻害し、前記ＡＢＰが切断状態にあるときに標的に対する前記第２のＴＢＭの結合を可能にする機能に基づいて、複数の候補ポリペプチドから選択される、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４３】
前記第１のＴＢＭが、前記ＡＢＰが未切断状態にあるときに立体障害によって前記第２のＴＢＭによる標的結合に干渉する、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４４】
前記ＡＢＰが、前記第１のＴＢＭ内またはその付近に第１のシステイン残基を、前記第２のＴＢＭ内またはその付近に第２のシステイン残基を含み、立体障害が、前記第１および第２のシステイン残基間のジスルフィド結合リンケージによって達成される、請求項４３に記載のＡＢＰ。
【請求項４５】
前記第１のＴＢＭおよび前記第２のＴＢＭの前記標的が細胞外ポリペプチドである、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４６】
前記ＣＭが、前記ＡＢＰの前記第１のＴＢＭと前記第２のＴＢＭとの間に局在する、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４７】
前記ＣＭが、前記第１のＴＢＭまたは前記第２のＴＢＭのいずれかの中に局在する、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４８】
前記ＣＭがプロテアーゼ基質を含む、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項４９】
前記プロテアーゼ基質が、プラスミン基質、カスパーゼ基質またはマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）基質を含む、請求項４８に記載のＡＢＰ。
【請求項５０】
前記プロテアーゼ基質がＭＭＰ基質を含む、請求項４８に記載のＡＢＰ。
【請求項５１】
前記ＭＭＰ基質が、マトリクスメタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ−１）基質、マトリクスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）基質、マトリクスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）基質またはマトリクスメタロプロテアーゼ１４（ＭＭＰ−１４）基質である、請求項５０に記載のＡＢＰ。
【請求項５２】
前記プロテアーゼ基質が細胞内プロテアーゼの基質である、請求項４８に記載のＡＢＰ。
【請求項５３】
前記ＣＭがシステイン−システインジスルフィド結合を含む、請求項３８に記載のＡＢＰ。
【請求項５４】
二重標的結合活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）を選択する方法であって、
候補となる複数の活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）であって、前記複数の各メンバが、第１の標的結合部分（ＴＢＭ）と、第２のＴＢＭと、切断可能部分（ＣＭ）とを含む結合ポリペプチドと、前記第１のＴＢＭと結合できる標的およびＣＭを切断できる切断剤とを接触させ、
前記標的と結合する前記複数のメンバの第１の個体群を切断剤の存在下で選択し、
前記第１の個体群を切断剤の非存在下で前記標的と接触させ、
前記切断剤の非存在下で前記標的と結合するメンバの前記第１の個体群を除外することで、前記第１の個体群からメンバの第２の個体群を選択することを含み、
前記切断剤の存在下での前記標的に対する結合と比較して、前記切断剤の非存在下で前記標的に対する結合が低下する候補ＡＢＰを選択する、方法。
【請求項５５】
前記切断剤がプロテアーゼである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記切断剤がジスルフィド結合還元剤である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記標的が検出可能な標識を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記第１の個体群が、前記検出可能な標識の検出によって選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記第２の個体群が、前記第１の個体群から、検出可能に標識されたメンバを分離することで生成される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記候補となる複数の活性化可能な結合ポリペプチドが各々、提示足場における複製可能な生命体の表面に存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
提示足場にて前記第２のＴＢＭの前記アミノ酸配列を提供し、前記第２のＴＢＭに対する標的の結合を検出することで、標的に対する前記第２のＴＢＭの結合を評価する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
前記複製可能な生命体の表面に提示される複数の候補となる二重標的結合ＡＢＰを含む、候補となる二重標的結合活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）のライブラリ。
【請求項６３】
前記複製可能な生命体が、細菌細胞、酵母細胞、哺乳類細胞である、請求項６２に記載のライブラリ。
【請求項６４】
請求項３８に記載のＡＢＰをコードする核酸を含む核酸コンストラクトを含む組成物。
【請求項６５】
前記核酸コンストラクトが、提示足場をコードする核酸をさらに含み、前記ＡＢＰをコードする前記核酸が、コンストラクトに作動的に挿入され、宿主細胞の表面の前記提示足場における前記ＡＢＰ提示用の融合タンパク質を発現する、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記提示足場が円順列変異外膜タンパク質Ｘ（ＣＰＸ）である、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
候補となる活性化可能な結合ポリペプチドをコードする核酸を含む核酸コンストラクトを含む組成物であって、前記候補となる活性化可能な結合ポリペプチドが、
（ａ）第１の標的結合部分（ＴＢＭ）と、
（ｂ）切断可能部分（ＣＭ）と、
（ｃ）第２のＴＢＭと
を含み、第１のＴＢＭ、ＣＭおよび第２のＴＢＭが、前記第１のＴＢＭが未切断状態で標的に対する前記第２のＴＢＭの結合を阻害し、切断状態では前記標的に対する前記第２のＴＢＭの結合を可能にする機能を判断することができるように配置される、組成物。
【請求項６８】
前記核酸コンストラクトが、円順列変異外膜タンパク質Ｘ（ＣＰＸ）をコードする核酸をさらに含む、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
候補となる活性化可能な結合ポリペプチドのライブラリの作製方法であって、
複製可能な生命体のゲノムに、候補となる複数の二重標的結合活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）をコードする組換えＤＮＡコンストラクトの集合体を導入することを含み、前記複数の各メンバが、第１の標的結合部分（ＴＢＭ）と、切断可能部分（ＣＭ）と、第２のＴＢＭとを含み、前記導入することで、組換え複製可能な生命体が生成され、
前記組換え複製可能な生命体を、前記候補となる二重標的結合ＡＢＰの発現および提示に適した条件下で培養することを含む、方法。
【請求項７０】
請求項３８に記載の治療有効量の二重標的結合活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項７１】
前記第１のＡＢＰのＴＢＭがＶＥＧＦと結合してＶＥＧＦを阻害し、前記第２のＴＢＭが線維芽細胞成長因子−２（ＦＧＦ２）と結合してＦＧＦ２を阻害する、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
投与を必要とする被検体に、請求項７０に記載の医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、哺乳類の被検体で血管形成を阻害する方法。
【請求項７３】
ａ．標的と結合できる少なくとも１つの抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）と、
ｂ．前記ＡＢＤとカップリングされ、前記標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉できる少なくとも１つのマスキング部分（ＭＭ）と、
ｃ．前記ＡＢＤとカップリングされた少なくとも１つの切断可能部分（ＣＭ）と
を含み、前記ＣＭが、未切断状態で前記ＭＭが前記標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉し、切断状態では前記ＭＭが前記標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉しないような形で、前記ＡＢＰに配置される、活性化可能な結合ポリペプチド（ＡＢＰ）。
【請求項７４】
前記ＡＢＤが、Ｆａｂフラグメント、ＳｃＦｖまたはＳＣＡＢ由来である、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項７５】
前記ＣＭが前記ＡＢＤのＣ末端にカップリングされる、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項７６】
前記ＣＭが前記ＡＢＤのＮ末端にカップリングされる、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項７７】
前記ＣＭがＡＢＤのＶＬ鎖のＮ末端にカップリングされる、請求項７６に記載のＡＢＰ。
【請求項７８】
前記標的が、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＦＧＦ−２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＤＬＬ４、ＮＯＴＣＨＲ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ、ＩＬ２、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２３、ＩＧＦ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＲＢＢ３、ＶＣＡＭ−１、ＣＸＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＩｇＥ、ＩｇＥ受容体、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩＡ、ＣＬＡＵＤＩＮ−３、ＣＬＡＵＤＩＮ−４、Ｃ５相補体、ＲＳＶのＦタンパク質、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、α４β１インテグリン、およびα４β７インテグリンからなる群から選択される、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項７９】
前記ＣＭが、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４、プラスミン、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｄ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｋ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｓ、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭＴＳ、Ｃａｓｐａｓｅ−１、Ｃａｓｐａｓｅ−２、Ｃａｓｐａｓｅ−３、Ｃａｓｐａｓｅ−４、Ｃａｓｐａｓｅ−５、Ｃａｓｐａｓｅ−６、Ｃａｓｐａｓｅ−７、Ｃａｓｐａｓｅ−８、Ｃａｓｐａｓｅ−９、Ｃａｓｐａｓｅ−１０、Ｃａｓｐａｓｅ−１１、Ｃａｓｐａｓｅ−１２、Ｃａｓｐａｓｅ−１３、Ｃａｓｐａｓｅ−１４、およびＴＡＣＥからなる群から選択される酵素の基質である、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項８０】
前記ＣＭがＭＭＰ−９の基質である、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項８１】
前記ＭＭと前記ＣＭとの間に位置するリンカーペプチドをさらに含む、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項８２】
リンカーペプチドをさらに含み、前記リンカーペプチドが前記ＡＢＤと前記ＣＭとの間に配置される、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項８３】
検出可能な部分をさらに含む、請求項７３に記載のＡＢＰ。
【請求項８４】
前記検出可能な部分が診断作用剤である、請求項８３に記載のＡＢＰ。
【請求項８５】
少なくとも１つのマスキング部分（ＭＭ）にカップリングされた標的と結合できる抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）を含み、前記ＭＭが前記標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉する、組成物。
【請求項８６】
切断可能部分（ＣＭ）をさらに含み、前記ＣＭが未切断状態にあって前記ＭＭが前記標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉する第１のコンフィギュレーションと、前記ＣＭが切断状態にあって前記ＭＭが標的に対する前記ＡＢＤの特異的結合に干渉しない第２のコンフィギュレーションの２つのコンフィギュレーションを含む、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
標的と結合できる抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）を含有する組成物を修飾する方法であって、マスキング部分（ＭＭ）および切断可能部分（ＣＭ）を前記ＡＢＤにカップリングして、未切断状態でＭＭが前記標的と特異的に結合するための前記ＡＢＤに干渉し、切断状態では前記ＭＭが前記標的と特異的に結合するための前記ＡＢＤに干渉しないようにすることを含む、方法。
【請求項８８】
前記ＭＭが前記ＡＢＤのＣ末端にカップリングされる、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＭＭが前記ＡＢＤのＮ末端にカップリングされる、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＡＢＤが、Ｆａｂフラグメント、ＳｃＦｖまたはＳＣＡＢ由来である、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９１】
前記標的が、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＦＧＦ−２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＤＬＬ４、ＮＯＴＣＨＲ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ、ＩＬ２、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２３、ＩＧＦ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＲＢＢ３、ＶＣＡＭ−１、ＣＸＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＩｇＥ、ＩｇＥ受容体、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩＡ、ＣＬＡＵＤＩＮ−３、ＣＬＡＵＤＩＮ−４、Ｃ５相補体、ＲＳＶのＦタンパク質、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、α４β１インテグリン、およびα４β７インテグリンからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
前記ＡＢＤが、ベバシズマブ、ラニビズマブ、トラスツズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、エクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、アブシキシマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびパリビズマブからなる群から選択される抗体由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９３】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、インテグリンα４、ＩＬ２Ｒ、相補体Ｃ５、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ５２、糖タンパク質受容体ＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＩｇＥ、Ｈｅｒ２、ＲＳＶのＦタンパク質からなる群から選択される標的に対する抗体または抗体フラグメント由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９４】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９５】
前記ＡＢＤが、ベバシズマブまたはラニビズマブ由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９６】
前記ＡＢＤが、ＴＮＦαに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９７】
前記ＡＢＤがインフリキシマブまたはアダリムマブ由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９８】
前記ＡＢＤがＣＤ２０に対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９９】
前記ＡＢＤが、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタンまたはリツキシマブ由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項１００】
前記ＡＢＤがＥＧＦＲに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０１】
前記ＡＢＤが、セツキシマブまたはパニツムマブ由来である、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０２】
前記ＣＭが、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４、プラスミン、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｄ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｋ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｓ、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭＴＳ、Ｃａｓｐａｓｅ−１、Ｃａｓｐａｓｅ−２、Ｃａｓｐａｓｅ−３、Ｃａｓｐａｓｅ−４、Ｃａｓｐａｓｅ−５、Ｃａｓｐａｓｅ−６、Ｃａｓｐａｓｅ−７、Ｃａｓｐａｓｅ−８、Ｃａｓｐａｓｅ−９、Ｃａｓｐａｓｅ−１０、Ｃａｓｐａｓｅ−１１、Ｃａｓｐａｓｅ−１２、Ｃａｓｐａｓｅ−１３、Ｃａｓｐａｓｅ−１４、およびＴＡＣＥからなる群から選択される酵素の基質である、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０３】
候補ペプチドをスクリーニングして、抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）を含む抗体またはそのフラグメントに対する特異的結合親和性を有するマスキング部分（ＭＭ）ペプチドを同定する方法であって、
ａ．ペプチド足場のライブラリを提供することを含み、各ペプチド足場が、
ｉ．膜貫通タンパク質（ＴＭ）と、
ｉｉ．候補ペプチドと
を含み、
ｂ．ＡＢＤを含む抗体またはそのフラグメントを前記ライブラリと接触させ、
ｃ．ＡＢＤを含む抗体またはそのフラグメントに対する特異的結合親和性を有するＭＭペプチドを同定することを含む、方法。
【請求項１０４】
前記抗体またはそのフラグメントが、標的と結合できるＡＢＤを含み、前記標的が、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＦＧＦ−２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＤＬＬ４、ＮＯＴＣＨＲ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ、ＩＬ２、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２３、ＩＧＦ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＲＢＢ３、ＶＣＡＭ−１、ＣＸＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＩｇＥ、ＩｇＥ受容体、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩＡ、ＣＬＡＵＤＩＮ−３、ＣＬＡＵＤＩＮ−４、Ｃ５相補体、ＲＳＶのＦタンパク質、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、α４β１インテグリン、およびα４β７インテグリンからなる群から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ＡＢＤが、ベバシズマブ、ラニビズマブ、トラスツズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、エクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、アブシキシマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびパリビズマブからなる群から選択される抗体由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、インテグリンα４、ＩＬ２Ｒ、相補体Ｃ５、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ５２、糖タンパク質受容体ＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＩｇＥ、Ｈｅｒ２、ＲＳＶのＦタンパク質からなる群から選択される標的に対する抗体または抗体フラグメント由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ＡＢＤが、ベバシズマブまたはラニビズマブ由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ＡＢＤが、ＴＮＦαに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ＡＢＤがインフリキシマブまたはアダリムマブ由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ＡＢＤがＣＤ２０に対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ＡＢＤが、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタンまたはリツキシマブ由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ＡＢＤがＥＧＦＲに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ＡＢＤが、セツキシマブまたはパニツムマブ由来である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ライブラリが、ウイルス、細胞または胞子を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ライブラリが、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１７】
前記ペプチド足場が検出可能な部分をさらに含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１８】
被検体における症状を治療する方法であって、未切断状態でマスキング部分（ＭＭ）が標的と特異的に結合するための抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）に干渉し、切断状態では前記ＭＭが前記標的と特異的に結合するための前記ＡＢＤに干渉しないように、前記ＭＭおよび切断可能部分（ＣＭ）にカップリングされた前記標的と結合できる前記ＡＢＤを含有する抗体またはそのフラグメントを含む組成物を被検体に投与することを含む、方法。
【請求項１１９】
被検体における症状を診断する方法であって、切断状態でマスキング部分（ＭＭ）が標的と特異的に結合するための抗原結合ドメイン（ＡＢＤ）に干渉し、未切断状態ではＭＭが標的と特異的に結合するためのＡＢＤに干渉しないように、前記ＭＭおよび切断可能部分（ＣＭ）にカップリングされた前記標的と結合できる前記ＡＢＤを含有する抗体またはそのフラグメントを含む組成物を被検体に投与することを含む、方法。
【請求項１２０】
前記ＡＢＤが、Ｆａｂフラグメント、ＳｃＦｖまたはＳＣＡＢ由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記ＡＢＤが、ベバシズマブ、ラニビズマブ、トラスツズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、エクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、アブシキシマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびパリビズマブからなる群から選択される抗体由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
前記標的が、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＦＧＦ−２、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＤＬＬ４、ＮＯＴＣＨＲ１、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ、ＩＬ２、ＩＬ２Ｒ、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２３、ＩＧＦ、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＲＢＢ３、ＶＣＡＭ−１、ＣＸＣＲ４、ＣＤ３、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＩｇＥ、ＩｇＥ受容体、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＧＰＩＩＢ／ＩＩＩＡ、ＣＬＡＵＤＩＮ−３、ＣＬＡＵＤＩＮ−４、Ｃ５相補体、ＲＳＶのＦタンパク質、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、α４β１インテグリン、およびα４β７インテグリンからなる群から選択される、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＣＴＬＡ−４、ＴＮＦα、インテグリンα４、ＩＬ２Ｒ、相補体Ｃ５、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３３、ＣＤ５２、糖タンパク質受容体ＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＩｇＥ、Ｈｅｒ２、ＲＳＶのＦタンパク質からなる群から選択される標的に対する抗体または抗体フラグメント由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ＡＢＤが、ＶＥＧＦに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２５】
前記ＡＢＤがベバシズマブまたはラニビズマブ由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２６】
前記ＡＢＤが、ＴＮＦαに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ＡＢＤがインフリキシマブまたはアダリムマブ由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ＡＢＤが、ＣＤ２０に対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２９】
前記ＡＢＤが、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタンまたはリツキシマブ由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ＡＢＤが、ＥＧＦＲに対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ＡＢＤがセツキシマブまたはパニツムマブ由来である、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１３２】
酵素活性化可能な抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体またはそのフラグメント。
【請求項１３３】
前記抗体がラニビズマブである、請求項１３２に記載の抗体。
【請求項１３４】
前記抗体がＭＭＰ−９によって活性化される、請求項１３２に記載の抗体。
【請求項１３５】
酵素活性化可能なＣＴＬＡ−４抗体またはそのフラグメント。
【請求項１３６】
前記抗体がＭＭＰ−９によって活性化される、請求項１３５に記載の抗体。
【請求項１３７】
酵素活性化可能なＶＣＡＭ−１抗体またはそのフラグメント。
【請求項１３８】
前記抗体がＭＭＰ−９によって活性化される、請求項１３７に記載の抗体。
【請求項１３９】
前記酵素が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４、プラスミン、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｄ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｋ、ＣＡＴＨＥＰＳＩＮ Ｓ、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭＴＳ、Ｃａｓｐａｓｅ−１、Ｃａｓｐａｓｅ−２、Ｃａｓｐａｓｅ−３、Ｃａｓｐａｓｅ−４、Ｃａｓｐａｓｅ−５、Ｃａｓｐａｓｅ−６、Ｃａｓｐａｓｅ−７、Ｃａｓｐａｓｅ−８、Ｃａｓｐａｓｅ−９、Ｃａｓｐａｓｅ−１０、Ｃａｓｐａｓｅ−１１、Ｃａｓｐａｓｅ−１２、Ｃａｓｐａｓｅ−１３、Ｃａｓｐａｓｅ−１４、およびＴＡＣＥからなる群から選択される、請求項１３２、１３５および１３７のいずれか一項に記載の酵素。
【請求項１４０】
前記抗体フラグメントが、ｓｃＦｖ、ＦａｂまたはＳＣＡＢである、請求項１３２、１３５および１３７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１４１】
前記抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項１３５に記載の抗体。
【請求項１４２】
前記ＡＢＤが、ＣＴＬＡ−４に対する抗体またはその抗体フラグメント由来である、請求項８７、１０３、１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１４３】
前記ＡＢＤがイピリムマブまたはトレメリムマブ由来である、請求項８７、１０３、１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１４４】
ＡＢＰと、前記ＡＢＰを切断できるプロテアーゼと、前記ＡＢＰの標的とを含む、反応混合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【公表番号】特表２０１０−５３６３７０（Ｐ２０１０−５３６３７０Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２１８８３（Ｐ２０１０−５２１８８３）
【出願日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９９７４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２５８４６
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【出願人】（５１００４６４５７）サイトムエックス セラピューティクス，エルエルシー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９９７４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２５８４６
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【出願人】（５１００４６４５７）サイトムエックス セラピューティクス，エルエルシー (2)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]