消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤およびその調製方法
消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤およびその調製方法。この消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤は、ヒドロゲルマトリクス０．０１〜１重量％，低密度材料５〜５０重量％、安定剤０．１〜５重量％を含み、残りは脱イオン水であり、ヒドロゲルはセルロースおよびその誘導体、寒天、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、キトサンおよびポリアクリル酸ナトリウムによって形成される。この低密度材料は、空気、二酸化炭素、窒素、酸素、フルオロアルカン、クロロフルオロアルカン、チオフルオロアルカン、不活性ガスおよびこれらの組合せ、またはポリエチレンおよびポリプロピレンのポリマー粒子を含む。安定剤は、タンパク質、グルコン酸カプロラクトン、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤、脂質、両親媒性ポリマーならびにこれらの組合せを含む。この造影剤は腸壁および腸管腔を鮮明に提示するのに役立ち、腸壁および腸管腔上の疾患のためのＣＴ診断の感度および特異性を高めることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は造影剤およびその調製方法に関する。具体的には、本発明は消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤およびその調製方法に関する。本発明は生物医学分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
消化管（ＧＩ管）に発症する疾患、特に結腸癌などの悪性腫瘍は人間の健康にとって恐ろしい脅威となる。コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）はＧＩ管疾患の医学画像診断に広く使用されている。近年、サブ秒範囲の走査速度で多断面らせんＣＴ装置を適用することによって、ＧＩ撮像の質は大きく改善され、呼吸および腸蠕動運動から生じるアーチファクトははるかに少なくなった。それゆえ、ＣＴはＧＩ管疾患の診断、特に結腸疾患の診断においてますます重要な役割を果たしている。現在の臨床診療において、検出精度を改善して偽陽性を減らすために、通常、空気および水を使用して腸を満たし解剖構造を完全に見せることが行われる。さらに、三次元（３Ｄ）画像再構成に基づくＣＴ仮想内視鏡解析が開発され、ＧＩ管疾患の診断特異性および感度をさらに改善した。しかし、結腸壁に発症した結腸腫瘍の早期かつ正確な検出はＣＴ撮像では達成できない。かかる制約についての最も重要な理由は、現在利用できる撮像造影剤が（高ＣＴ密度を有する）陽性造影剤または（水と同程度のＣＴ密度を有する）中性造影剤のいずれかであることである。陽性造影剤は腸壁上の小さい変化を隠す傾向があり、管腔内での高ＣＴ密度が結腸壁の画像に支障をきたすことがある。中性造影剤は、結腸に十分充填していなければ腸壁、腸管腔および関連する組織の解剖構造を鮮明に示すことができなかった。なぜなら、それらのＣＴ密度と腸壁のＣＴ密度との差がそれほど大きくないからである。通常、診断における誤診率は高い。さらに、低コントラストの画像は仮想内視鏡再構成（ＶＥおよびＶＲ）および仮想内視鏡解析には使用することができない。それゆえ、腸壁の可視化および３Ｄ仮想内視鏡再構成を効率よく改善するための（低ＣＴ密度を有する）陰性ＣＴ造影剤を開発することが重要である。
【０００３】
今のところ、ＧＩ管のＣＴ撮像のための３つの必要条件、すなわち腸への良好な充填、腸壁の最適な可視化、および３Ｄ仮想内視鏡の実施可能性のすべてを満足させることができる臨床的に利用可能なかかる陰性造影剤は存在しない。植物セルロース、牛乳、脂肪乳剤、パラフィンおよび空気を陰性ＣＴ造影剤として使用することを提案する報告がある。植物セルロース、牛乳および脂肪乳剤のＣＴ密度は１０〜−８０ハウンズフィールド単位（ＨＵ）の範囲であり、これは高分解能および３Ｄ仮想内視鏡再構成のために十分なほどは低くない。パラフィンのＣＴ密度は、約−１００ＨＵである。パラフィンは、腸壁のより良好な描写および３Ｄ仮想内視鏡再構成のために有用である。しかしパラフィンの投与から生じる激しい下痢のために、パラフィンの臨床的な適用は制限される。空気の充填では、−１０００ＨＵのＣＴ密度が得られる。空気の充填による３Ｄ仮想内視鏡再構成は、ポリープまたは腫瘍などの管腔中の腫れた特徴物を検出する際により高い感度および特異性を有する。しかしながら、空気／水界面の歪みに起因して、横断画像における腸壁の描写は低品質であり、腸壁の厚みは正常よりもかなり薄く見え、腸壁上の病変を正確に提示することができない。
【０００４】
技術文献検索によれば、臨床で使用され腸壁のＣＴ可視化を実際に改善した唯一の造影剤はオオバコの種子を膨潤させることにより作製されたＭｕｃｏｆａｌｋ懸濁液であったが（非特許文献１）、腸壁と腸管腔との間のＣＴ密度差は３Ｄ仮想内視鏡に十分なほどにはまだ大きくない。
【非特許文献１】Ｈｅｌｉｃａｌ ＣＴ ｏｆ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｗｉｔｈ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍａｔｅｒｉａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｏｈｎ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｄｏｅｒｆｌｅｒ ＯＣ， Ｒｕｐｐｅｒｔ−Ｋｏｈｌｍａｙｒ ＡＪ， Ｒｅｉｔｔｎｅｒ Ｐら， ＡＢＤＯＭＩＮＡＬ ＩＭＡＧＩＮＧ，２００３，２８（３）：３１３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、腸管のＣＴ撮像用の現在使用可能な造影剤の問題および制約に対処するものであり、消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤およびその調製方法を提供する。懸濁液タイプの陰性造影剤は、安全であり、無毒でありかつ安定である。それは、パラフィンもしくは植物油のような油脂も、下痢につながる可能性がある他の成分（マンニトールなど）も含まない。腸はこの陰性造影剤で十分に充填することができ、腸壁は鮮明に可視化することができ、かつ３Ｄ仮想内視鏡が実施できる。それゆえ、腸壁上および腸管腔中の病変のＣＴ診断の感度および特異性は大きく改善される。この造影剤は臨床診断および治療のための信頼できるＸ線撮影の基礎を提供する。同時に、この水性陰性造影剤は投与に好都合である。一連のＸ線による検査が単一の調製物および造影剤の投与で実施することができ、コストおよび患者にとしての不都合を軽減する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は以下の技術的解決策によって実現される。本発明の消化管のＣＴ撮像用水性陰性造影剤は、ヒドロゲルマトリクスに懸濁した低密度材料のミクロ−ナノ粒子からなる懸濁液である。この陰性造影剤成分およびそれらの重量濃度は、ヒドロゲルマトリクス０．０１〜１％、低密度材料のミクロ−ナノ粒子５〜５０％、安定剤０．１〜５％であり、残りは脱イオン水である。上記低密度材料のミクロ−ナノ粒子は気体の微小気泡および／または低密度の固体粒子である。
【０００７】
本発明の造影剤は、−３０ＨＵ〜−５００ＨＵの範囲のＣＴ密度を有する。この造影剤は、腸管腔内部のＣＴ画像密度を実質的に下げることができ、腸管腔内部のＣＴ画像密度を、腸を完全に充填した後の腸壁のＣＴ画像密度よりも均一な密度分布で有意に低くする。本発明の造影剤のマトリクスは、天然物または合成品の親水性ポリマーを水中に分散または膨潤させることにより、粘性のある溶液または半固体に処方される。この陰性造影剤は、良好な流動性を維持しつつ腸を完全に充填することができる。
【０００８】
本発明はまた、消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤の調製方法を提供する。具体的にこの方法は、まず天然物または合成物の親水性ポリマーを水中に分散または膨潤させ、ヒドロゲルマトリクスを得るステップと、安定剤を加えるステップと、低密度マイクロ−ナノ粒子を添加または調製してそれらを分散させヒドロゲルマトリクス中の懸濁液を得るステップを含む。安定剤およびヒドロゲルの粘度を調整することによって、この懸濁液の安定性および流動性が調整され、そして良好な均一性、安定性、および流動性を有する陰性造影剤が実現される。このような陰性造影剤は腸管のＣＴ撮像の研究の必要条件を満たす。
【０００９】
本発明で使用される低密度材料とは、水の密度よりも小さい密度を有し、−５０ＨＵ〜−１０００ＨＵの範囲のＣＴ密度を有する材料を指す。それらは水に容易に分散することができるが、水に溶解しない。これらの材料としては、種々の気体の微小気泡、医療用のポリエチレン（ＰＥ）またはポリプロピレン（ＰＰ）の粒子など、または所定の比の上記材料の混合物が挙げられる。懸濁液中の低密度材料のマイクロ−ナノ粒子の濃度は、用途の要求に応じて調整することができる。一般に濃度は５〜５０％である。
【００１０】
本発明において記載される気体の微小気泡は、２５℃、１気圧での気体の微小気泡をいう。この気体は、空気、二酸化炭素、窒素、酸素、フルオロアルカン、クロロフルオロアルカン、チオフルオロアルカン、および不活性ガス（ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノンが挙げられる）、ならびにこれらの組み合わせであってよい。ヒドロゲルマトリクス中の気体の微小気泡の体積濃度は、２５℃、１気圧で５〜５０％である。
【００１１】
本発明において記載される低ＣＴ密度の固体粒子は、２５℃、１気圧で水の密度よりも低い密度および−５０ＨＵ〜−１０００ＨＵの範囲のＣＴ密度を有する、水に可溶でないポリマー粒子を指す。この粒子としては、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、それらの混合ポリマーおよびこれらの組合せが挙げられる。粒子の直径は、０．０５ミクロン〜１０００ミクロンの範囲にある。ヒドロゲルマトリクス中のその濃度は、５〜５０％である。
【００１２】
本発明で使用されるヒドロゲルマトリクスは、当該技術分野で許容できる天然物および合成物の親水性ポリマーのいかなる種類のものでよい。それは、セルロースおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ポリアクリル酸ナトリウムおよびこれらの混合物であってよい。ヒドロゲルの濃度は０．０１〜１％である。懸濁液の安定性を増すために、かつ懸濁液中の低密度の材料の粒子のより均一な分散を実現するために、さらに安定剤が懸濁液に添加されるべきである。
【００１３】
本発明で使用される安定剤は、タンパク質、グルコン酸カプロラクトン、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤、脂質、両親媒性ポリマーおよび様々な比のこれらの組合せから選択される。その例は、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ソルビトール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのコポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ）など、およびこれらの組合せである。懸濁液中の安定剤の濃度は０．１〜５％である。
【００１４】
ヒドロゲルマトリクス中の低密度の気体の微小気泡の懸濁液の調製方法には、その気体の微小気泡の調製方法の違いに従って、２通りの異なる方法がある。一実施形態において、空気、窒素および不活性ガスなどの気体は所定濃度の安定剤を含むヒドロゲルマトリクスに供給され、高速で撹拌することにより気体の微小気泡が直接生成される。この気体の微小気泡は、安定剤の支援によってさらに分散および安定化される。他の実施形態において、フルオロアルカン、クロロフルオロアルカンおよびチオフルオロアルカンならびにこれらの混合物などの低沸点の液体は、相転移温度よりも低い温度でヒドロゲルマトリクス中に乳化され、水中油型エマルジョンが形成される。この水中油型エマルジョンを加熱することにより、安定剤で皮膜された気体の微小気泡が発生される。
【００１５】
ヒドロゲルマトリクス中の低ＣＴ密度の固体粒子の懸濁液は、以下の３つの方法のいずれかにより調製される。一実施形態において、医療用のポリエチレンまたはポリプロピレンの予め凍結された粒子は微粉化のためのジェット粉砕機に充填される。直径０．０５〜１０００ミクロンの生成した微粒子はさらに安定剤と混合され、ヒドロゲルマトリクス中に分散され、様々なＣＴ密度を有する低密度固体粒子懸濁液が得られる。別の実施形態において、医療用のポリエチレンまたはポリプロピレンの粒子が安定剤と混合され、予め凍結され、そして微粉化のためのジェット粉砕機に充填される。直径０．００５〜１０００ミクロンおよび親水性表面を有する生成した微粒子が、次いでヒドロゲルマトリクスに分散され、低密度を有する固体粒子の懸濁液が得られる。第３の実施形態において、安定剤は有機溶媒に溶解され、医療用のポリエチレンまたはポリプロピレンの粒子の表面に均一に噴霧される。顆粒化および有機溶媒の除去により固体顆粒が得られる。投与に先立ち固体顆粒をヒドロゲルマトリクスに分散させることにより、様々なＣＴ密度を有する低密度固体懸濁液が調製される。
【００１６】
本発明で調製される腸管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤は良好な均一性、安定性および流動性を有する。その水性陰性造影剤は、腸壁画像の鮮明度およびコントラストを効果的に高めることができる。低密度気体の微小気泡および／または低密度固体粒子は、分離することなく均一に懸濁液中に分散される。加えて、上記陰性造影剤は良好な流動性を有し、臨床での浣腸投与のための必要条件を満たす。対照群としての水を用いた生体外ブタ小腸についておよびビーグル犬の消化管におけるＣＴ撮像研究において、この水性陰性造影剤は、腸管腔のＣＴ密度を−３０ＨＵ〜−２００ＨＵという値にまで大きく低下させることが示された。腸の外のＣＴ密度がほぼ−１００ＨＵ〜−１５０ＨＵであるので、この水性陰性造影剤を用いた場合のＣＴ画像に示される腸壁の分解能、完全性および滑らかさは、本発明の薬剤の代わりに水を使用した対照群でのものに比べてはるかに良好である。さらに、腸管腔の信号は均一である。低密度材料粒子の凝集または分離から生じる信号差はない。これらはさらに撮像診断の信頼性を高める。
【００１７】
本発明で調製される腸管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤は、２Ｄ腸壁描写および３Ｄ仮想内視鏡再構成についての問題を同時に解決することができる。このように、腸壁および腸管腔に発症する疾患の撮像診断の感度および特異性は大きく改善される。このことは結腸癌などの悪性腫瘍の早期の信頼できる検出にとって特に意義深い。陰性造影剤の調製のためにヒドロゲルが上記マトリクスとして使用される。それは腸を十分に満たし、オイル、脂肪、マンニトールなどの投与から生じる激しい下痢を回避する。低密度の気体の微小気泡および／または固体粒子は安全でありかつ非刺激性である。それらは、腸への浣腸投与後の管腔のＣＴ密度を効果的に下げることができる。この水性陰性造影剤の調製のための材料は一般に入手可能である。調製方法は単純であり、容易に実施することができ、大量生産に適している。異なる撮像の要求に応じて、この水性陰性造影剤のＣＴ密度は、鮮明な２Ｄ腸壁描写および良好な３Ｄ画像再構成のためにヒドロゲルマトリクス中の低ＣＴ密度の材料の添加量を変えることにより、容易に調整することができる。
【００１８】
本発明に係る実施例は以下のとおりであり、それらは本発明の技術的解決策をさらに例証する。
【実施例】
【００１９】
（実施例１）
この実施例において、造影剤の主成分は、超微細粉末化によって調製した２００ミクロンの平均直径を有する医療用のポリエチレン粒子（２０％を占める）、安定剤としてのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８およびドデシルスルホン酸ナトリウムの混合物（５％を占める）、ポリアクリル酸ナトリウム（０．０１％を占める）であり、残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。市販の医療用ポリエチレン粒子およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を１００：１の比で混合し、超微細粉末化のためのジェット粉砕機に充填した。２００ミクロンの平均直径を有し、表面にＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を吸収したポリエチレン粒子が生成した。２０ｇの生成したポリエチレン粒子および５ｇの安定剤（１ｇのＳＤＳおよび４ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の混合物）を乳鉢中で混合した。次いで、２０ｍｌの膨潤前のポリアクリル酸ナトリウム（３００，０００よりも大きいＭｗを有する）ヒドロゲルを０．０５％の濃度でこの乳鉢に加え、よく混合した。懸濁液の総重量が１００ｇに到達するまで脱イオン水をこの乳鉢に加えた。この懸濁液を平底ビーカーに移し、中程度の速度でマグネチックスターラーでさらにかき混ぜた。ポリエチレン粒子がポリアクリル酸ナトリウムヒドロゲルマトリクス中に懸濁した均一な懸濁液を得た。
【００２０】
この造影剤のＣＴ密度の測定：調製した懸濁液を蓋つきのプラスチックチューブに充填し、そのＣＴ密度の測定のためのＣＴスキャンを実施した。測定結果は、対照群において水のＣＴ密度はゼロであり、調製した陰性造影剤懸濁液のＣＴ密度は−３０ＨＵであることを示した。異なるスキャン層間でＣＴ密度の有意な差はなかった。この懸濁液は、２０分間分離することなく安定なままであった。
【００２１】
生体外でのブタの腸における腸管腔ＣＴ密度の測定を次のようにして行った。生体外でのブタの腸の一片を調製した懸濁液で満たした。別の腸を水で満たした。これら２つの生体外でのブタの腸の小片を、生体内で腸の外側の脂肪環境を模擬するパラフィンまたは植物油に浸漬した。これは、気体界面からの干渉を遮蔽するためにも役立つ。ＣＴスキャンを実施し、腸管腔のＣＴ密度を測定した。結果は、対照群の腸管腔のＣＴ密度はほぼ０ＨＵであり、腸壁描写は低品質であったが、上記陰性造影剤を満たした研究群の腸管腔のＣＴ密度は約−３０ＨＵであり、腸壁描写は対照群よりも有意に良好であった。管腔内部の信号密度は均一であった。
【００２２】
（実施例２）
この実施例において、造影剤の主成分は、同時粉末化によって調製した１０ミクロンの平均直径を有する医療用ポリエチレン粒子（５０％を占める）、安定剤としてのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８およびＳＤＳの混合物（３．５％を占める）、ポリアクリル酸ナトリウム（０．００５％を占める）およびメチルセルロース（０．０３％を占める）である。残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。４０メッシュのふるいを通して篩過した−２００ＨＵのＣＴ密度を有する医療用ポリプロピレン粒子をＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８と１００：１の比で混合し、凍結させた。この混合物を空気式粉砕機に充填しそれにより同時粉末化して、１０ミクロンの平均直径および親水性表面を有するポリプロピレン粒子を得た。５０ｇの生成したポリプロピレン粒子および３．５ｇの安定剤（０．５ｇのＳＤＳおよび３ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を含む）を乳鉢中で混合した。次いで、０．０５％ポリアクリル酸ナトリウム溶液および０．３％メチルセルロース溶液（ともに１０ｍｌ）をこの乳鉢に加え、よく混合した。懸濁液の総重量が１００ｇに到達するまで脱イオン水をこの乳鉢に加えた。この懸濁液をマグネチックスターラーでさらにかき混ぜた。ポリプロピレン粒子が懸濁した生成した水性陰性造影剤のＣＴ密度を、実施例１にて説明した方法を使用して測定し、同様にこの薬剤を充填した後のブタの腸管腔のＣＴ密度も測定した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−１００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−１００ＨＵという値にまで低下した。腸壁は鮮明に、完全にかつ滑らかに可視化された。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２３】
（実施例３）
この実施例において、造影剤の主成分は、１０００ミクロンの平均直径を有する医療用ポリプロピレン粒子（３５％の占める）、安定剤としてのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８およびドデシルスルホン酸ナトリウムの混合物（４．８％を占める）、寒天（０．００５％を占める）およびメチルセルロース（０．０２％を占める）である。残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。１０００ミクロンの平均直径および−１００ＨＵのＣＴ密度を有する超微細粉末化した医療用ＰＰ粒子１００ｇをコーティングパンの中に入れた。濃度６％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８エタノール溶液を噴霧器に入れ、均一にこのＰＰ粒子の表面に噴霧した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を皮膜したポリプロピレン粒子を取り出し、６０℃で乾燥し、秤量した。ポリプロピレン粒子表面に皮膜されたＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８が２％であることを確認した。３５ｇの乾燥ポリプロピレン粒子および４ｇの安定剤（０．５ｇのドデシルスルホン酸ナトリウムおよび３．５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を含む）を乳鉢の中に充填し、そこでよく混合した。次いで、０．０５％寒天溶液、および０．２％メチルセルロース溶液（ともに１０ｍｌ）および十分な量の脱イオン水をこの乳鉢に加え、よく混合した。懸濁液の総重量が１００ｇに到達するまで脱イオン水をこの乳鉢に加えた。この懸濁液を中程度の速度でマグネチックスターラーさらにかき混ぜた。ポリプロピレン粒子が懸濁した生成した水性陰性造影剤のＣＴ密度を、実施例１にて説明した方法を使用して測定し、同様にこの薬剤を充填した後のブタの腸管腔のＣＴ密度も測定した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−８５ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−８５ＨＵという値にまで低下した。腸壁は鮮明に、完全にかつ滑らかに可視化された。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２４】
（実施例４）
この実施例において、造影剤の主成分は、５０ｎｍの平均直径を有する表面改質した医療用ポリエチレンおよびポリプロピレン混合物の微粉末（５％を占める）、安定剤としての、ＰＥＯ−ＰＰＯのブロックコポリマーと卵レシチンとの混合物（２％を占める），トラガカント（０．５％を占める）であり、残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。医療用ポリエチレンおよびポリプロピレン混合物の粒子、レシチンおよびＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマーおよび卵レシチンを５０：１：１の比で混合し、超微細粉末化用のジェット粉砕機に充填した。５０ｎｍの平均直径を有し、安定剤が表面上に吸収されているポリエチレンおよびポリプロピレン混合物の微粉末が生成した。生成したポリエチレンおよびポリプロピレン混合物の微粉末のＣＴ密度は−１０００ＨＵであった。５ｇの生成したポリエチレンおよびポリプロピレン混合物の微粉末および２ｇのＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマーを０．５％トラガカント溶液に加え、総重量１００ｇのポリプロピレントラガカントゲル懸濁液を形成させた。調製したポリエチレン−ポリプロピレン混合物陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−２００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−２００ＨＵという値にまで低下した。腸壁は鮮明に、完全にかつ滑らかに可視化された。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２５】
（実施例５）
この実施例において、造影剤の主成分は、５００ｎｍの平均直径を有する表面改質したエチレン−プロピレンランダムコポリマーの微粉末（１０％を占める）、安定剤としてのｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨおよびＴｗｅｅｎの混合物（３％を占める）、アラビアゴム（０．２％を占める）であり、残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。エチレン−プロピレンランダムコポリマーの粒子、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨおよびＴｗｅｅｎ ６０を１００：１：１の比で混合し、超微細粉末化用のジェット粉砕機に充填した。１００ｎｍの平均直径を有し安定剤ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨおよびＴｗｅｅｎが表面上に吸収されているエチレン−プロピレンランダムコポリマーの微粉末が生成した。生成したエチレン−プロピレンランダムコポリマーの微粉末のＣＴ密度は−６００ＨＵであった。生成したエチレン−プロピレンランダムコポリマーの微粉末１０ｇ、１ｇのｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨおよび２ｇのＴｗｅｅｎを０．２％アラビアゴムヒドロゲルに加え、総重量１００ｇのエチレン−プロピレンランダムコポリマーアラビアゴム懸濁液を形成させた。調製したポリプロピレン−メチルセルロースヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−１００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−１００ＨＵという値にまで低下した。腸壁は鮮明に、完全にかつ滑らかに可視化された。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２６】
（実施例６）
この実施例において、造影剤の主成分は、１ミクロンの平均直径を有する表面改質したエチレン−プロピレンブロックコポリマーの微粉末（４０％を占める）、安定剤としてのｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、ＴｗｅｅｎおよびＳｐａｎの混合物（５％を占める）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）（０．８％を占める）であり、残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。エチレン−プロピレンブロックコポリマーの粒子、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、ＴｗｅｅｎおよびＳｐａｎを１００：１：２：１の比で混合し、超微細粉末化用のジェット粉砕機に充填した。１ミクロンの平均直径を有し安定剤が表面上に吸収されているエチレン−プロピレンブロックコポリマーの微粉末が生成した。生成したエチレン−プロピレンブロックコポリマーの微粉末のＣＴ密度は−４００ＨＵであった。生成したエチレン−プロピレンブロックコポリマーの微粉末４０ｇ、１ｇのｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、２ｇのＴｗｅｅｎおよび２ｇのＳｐａｎを０．８％ ＣＭＣ−Ｎａヒドロゲルに加え、総重量１００ｇのエチレン−プロピレンブロックコポリマー懸濁液を形成した。調製したポリプロピレン−メチルセルロースヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−８０ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−８０ＨＵという値にまで低下した。腸壁は鮮明に、完全にかつ滑らかに可視化された。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２７】
（実施例７）
この実施例において、造影剤の主成分は、高速撹拌によって生成した空気の微小気泡（２０％（ｖ／ｖ）を占める）、安定剤としてのアルブミンおよびグルコン酸カプロラクトン（０．１％を占める）、メチルセルロース（０．４％を占める）、寒天（０．１％を占める）、ゼラチン（０．０５％を占める）であり、残りは脱イオン水である。空気の微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤と結合することにより安定化させた。調製方法は次のとおりである。０．１ｇの安定剤（０．０５ｇのアルブミンおよび０．０５ｇのグルコン酸カプロラクトンを含む）を０．４％のメチルセルロース、０．１％の寒天および０．０５％のゼラチンからなる１００ｍｌのヒドロゲルの中に加え、よく混合した。乳白色の空気の微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を、ホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で５分間撹拌することにより調製した。調製した空気の微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−２００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−２００ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２８】
（実施例８）
この実施例において、造影剤の主成分は、窒素微小気泡（５０％（ｖ／ｖ）を占める）、安定剤としてのアルブミン、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）およびＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマーの混合物（１．５５％を占める）、キトサン（０．５％を占める）、ゼラチン（０．５％を占める）であり、残りは脱イオン水である。窒素気流の供給下での高速撹拌により生成した窒素微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤で安定化させた。調製方法は次のとおりである。１．５５ｇの安定剤（１ｇのアルブミン、０．０５ｇのＣＴＡＢおよび０．５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を含む）を０．５％のキトサンおよび０．５％のゼラチンからなるヒドロゲル１００ｍｌに加え、よく撹拌した。乳白色の窒素微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を、窒素を連続的に供給しながらホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で５分間撹拌することにより調製した。調製した窒素微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−５００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−５００ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２９】
（実施例９）
この実施例において、造影剤の主成分は、ヘリウム微小気泡（５％（ｖ／ｖ）を占める）、安定剤としてのドデシルスルホン酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の混合物（１％を占める）、メチルセルロース（０．４％を占める）、寒天（０．３％を占める）であり、残りは脱イオン水である。ヘリウム気流の供給下での高速撹拌により生成したヘリウム微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤で安定化させた。調製方法は次のとおりである。１ｇの安定剤（０．５ｇのＳＤＳおよび０．５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を含む）を０．４％ メチルセルロースおよび０．３％寒天からなる１００ｍｌの混合ヒドロゲルに加え、よく混合した。乳白色のヘリウム微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を、ヘリウムを連続的に供給しながらホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で３分間撹拌することにより調製した。調製したヘリウム微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−５０ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−５０ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００３０】
（実施例１０）
この実施例において、造影剤の主成分は、ＳＦ6微小気泡（占める１０％（ｖ／ｖ））、安定剤としてのリン脂質、ホスファチジン酸およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の混合物（２％を占める）、メチルセルロース（０．３％を占める）、寒天（０．２％を占める）であり、残りは脱イオン水である。加熱ガス化によって生成したＳＦ6微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤で安定化させた。調製方法は次のとおりである。２ｇの安定剤（０．８ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、１ｇのリン脂質および０．２ｇのホスファチジン酸を含む）を０．３％メチルセルロースおよび０．２％寒天からなる１００ｍｌのヒドロゲルに加え、よく混合した。この溶液を氷冷浴によって冷却し、液体状態のＳＦ6を滴下した。ＳＦ6を油相とする水中油型エマルジョンを、ホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で１分間撹拌することにより調製した。このエマルジョンを水浴で２５℃に加温し、ＳＦ6をガス化させて気体の微小気泡を形成した。乳白色のＳＦ6微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を得た。調製したＳＦ6微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した造影剤のＣＴ密度は約−２９０ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−２９０ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００３１】
（実施例１１）
この実施例において、造影剤の主成分は、トリクロロフルオロメタン微小気泡（３０％（ｖ／ｖ）を占める）、安定剤としてのホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の混合物（５％を占める）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）（０．１％を占める）、寒天（０．１％を占める）であり、残りは脱イオン水である。加熱ガス化により生成したトリクロロフルオロメタン微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤で安定化させた。調製方法は次のとおりである。５ｇの安定剤（２．５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、２ｇのホスファチジルエタノールアミンおよび０．５ｇのホスファチジン酸を含む）を０．１％ ＣＭＣ−Ｎａおよび０．１％寒天からなる１００ｍｌのヒドロゲルに加え、よく混合した。この溶液を氷冷浴で冷却し、液体状態のトリクロロフルオロメタンを滴下した。トリクロロフルオロメタンを油相とする油中水型エマルジョンを、ホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で３分間撹拌することにより調製した。このエマルジョンを水浴で３０℃に加温し、トリクロロフルオロメタンをガス化させ気体の微小気泡を形成した。乳白色のトリクロロフルオロメタン微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を得た。調製したヘリウム微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した造影剤のＣＴ密度は約−４００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−４００ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００３２】
（実施例１２）
この実施例において、造影剤の主成分は、ジクロロフルオロエタンとトリクロロフルオロメタンとの混合物の微小気泡（２０％（ｖ／ｖ）を占める）、安定剤としてのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の混合物（３％を占める）、ポリアクリル酸ナトリウム（０．０５％を占める）、寒天（０．１％を占める）であり、残りは脱イオン水である。加熱ガス化により生成したジクロロフルオロエタンおよびトリクロロフルオロメタン混合物の微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤で安定化させた。調製方法は次のとおりである。３ｇの安定剤（１．５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、０．５ｇのホスファチジルエタノールアミンおよび１ｇのリン脂質を含む）を０．０５％ ポリアクリル酸ナトリウムおよび０．１％寒天からなる１００ｍｌのヒドロゲルに加え、よく混合した。この溶液を氷冷浴で冷却し、ジクロロフルオロエタンとトリクロロフルオロメタンとの混合物を加えた。ジクロロフルオロエタンとトリクロロフルオロメタンとの混合物を油相とする油中水型エマルジョンを、ホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で３分間撹拌することにより調製した。このエマルジョンを水浴で４０℃に加温し、ジクロロフルオロエタンとトリクロロフルオロメタンとの混合物をガス化させて気体の微小気泡を形成した。乳白色のジクロロフルオロエタンとトリクロロフルオロメタンとの混合物の微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を得た。調製した気体微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−２５０ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−２５０ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は造影剤およびその調製方法に関する。具体的には、本発明は消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤およびその調製方法に関する。本発明は生物医学分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
消化管（ＧＩ管）に発症する疾患、特に結腸癌などの悪性腫瘍は人間の健康にとって恐ろしい脅威となる。コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）はＧＩ管疾患の医学画像診断に広く使用されている。近年、サブ秒範囲の走査速度で多断面らせんＣＴ装置を適用することによって、ＧＩ撮像の質は大きく改善され、呼吸および腸蠕動運動から生じるアーチファクトははるかに少なくなった。それゆえ、ＣＴはＧＩ管疾患の診断、特に結腸疾患の診断においてますます重要な役割を果たしている。現在の臨床診療において、検出精度を改善して偽陽性を減らすために、通常、空気および水を使用して腸を満たし解剖構造を完全に見せることが行われる。さらに、三次元（３Ｄ）画像再構成に基づくＣＴ仮想内視鏡解析が開発され、ＧＩ管疾患の診断特異性および感度をさらに改善した。しかし、結腸壁に発症した結腸腫瘍の早期かつ正確な検出はＣＴ撮像では達成できない。かかる制約についての最も重要な理由は、現在利用できる撮像造影剤が（高ＣＴ密度を有する）陽性造影剤または（水と同程度のＣＴ密度を有する）中性造影剤のいずれかであることである。陽性造影剤は腸壁上の小さい変化を隠す傾向があり、管腔内での高ＣＴ密度が結腸壁の画像に支障をきたすことがある。中性造影剤は、結腸に十分充填していなければ腸壁、腸管腔および関連する組織の解剖構造を鮮明に示すことができなかった。なぜなら、それらのＣＴ密度と腸壁のＣＴ密度との差がそれほど大きくないからである。通常、診断における誤診率は高い。さらに、低コントラストの画像は仮想内視鏡再構成（ＶＥおよびＶＲ）および仮想内視鏡解析には使用することができない。それゆえ、腸壁の可視化および３Ｄ仮想内視鏡再構成を効率よく改善するための（低ＣＴ密度を有する）陰性ＣＴ造影剤を開発することが重要である。
【０００３】
今のところ、ＧＩ管のＣＴ撮像のための３つの必要条件、すなわち腸への良好な充填、腸壁の最適な可視化、および３Ｄ仮想内視鏡の実施可能性のすべてを満足させることができる臨床的に利用可能なかかる陰性造影剤は存在しない。植物セルロース、牛乳、脂肪乳剤、パラフィンおよび空気を陰性ＣＴ造影剤として使用することを提案する報告がある。植物セルロース、牛乳および脂肪乳剤のＣＴ密度は１０〜−８０ハウンズフィールド単位（ＨＵ）の範囲であり、これは高分解能および３Ｄ仮想内視鏡再構成のために十分なほどは低くない。パラフィンのＣＴ密度は、約−１００ＨＵである。パラフィンは、腸壁のより良好な描写および３Ｄ仮想内視鏡再構成のために有用である。しかしパラフィンの投与から生じる激しい下痢のために、パラフィンの臨床的な適用は制限される。空気の充填では、−１０００ＨＵのＣＴ密度が得られる。空気の充填による３Ｄ仮想内視鏡再構成は、ポリープまたは腫瘍などの管腔中の腫れた特徴物を検出する際により高い感度および特異性を有する。しかしながら、空気／水界面の歪みに起因して、横断画像における腸壁の描写は低品質であり、腸壁の厚みは正常よりもかなり薄く見え、腸壁上の病変を正確に提示することができない。
【０００４】
技術文献検索によれば、臨床で使用され腸壁のＣＴ可視化を実際に改善した唯一の造影剤はオオバコの種子を膨潤させることにより作製されたＭｕｃｏｆａｌｋ懸濁液であったが（非特許文献１）、腸壁と腸管腔との間のＣＴ密度差は３Ｄ仮想内視鏡に十分なほどにはまだ大きくない。
【非特許文献１】Ｈｅｌｉｃａｌ ＣＴ ｏｆ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｗｉｔｈ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍａｔｅｒｉａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｏｈｎ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｄｏｅｒｆｌｅｒ ＯＣ， Ｒｕｐｐｅｒｔ−Ｋｏｈｌｍａｙｒ ＡＪ， Ｒｅｉｔｔｎｅｒ Ｐら， ＡＢＤＯＭＩＮＡＬ ＩＭＡＧＩＮＧ，２００３，２８（３）：３１３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、腸管のＣＴ撮像用の現在使用可能な造影剤の問題および制約に対処するものであり、消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤およびその調製方法を提供する。懸濁液タイプの陰性造影剤は、安全であり、無毒でありかつ安定である。それは、パラフィンもしくは植物油のような油脂も、下痢につながる可能性がある他の成分（マンニトールなど）も含まない。腸はこの陰性造影剤で十分に充填することができ、腸壁は鮮明に可視化することができ、かつ３Ｄ仮想内視鏡が実施できる。それゆえ、腸壁上および腸管腔中の病変のＣＴ診断の感度および特異性は大きく改善される。この造影剤は臨床診断および治療のための信頼できるＸ線撮影の基礎を提供する。同時に、この水性陰性造影剤は投与に好都合である。一連のＸ線による検査が単一の調製物および造影剤の投与で実施することができ、コストおよび患者にとしての不都合を軽減する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は以下の技術的解決策によって実現される。本発明の消化管のＣＴ撮像用水性陰性造影剤は、ヒドロゲルマトリクスに懸濁した低密度材料のミクロ−ナノ粒子からなる懸濁液である。この陰性造影剤成分およびそれらの重量濃度は、ヒドロゲルマトリクス０．０１〜１％、低密度材料のミクロ−ナノ粒子５〜５０％、安定剤０．１〜５％であり、残りは脱イオン水である。上記低密度材料のミクロ−ナノ粒子は気体の微小気泡および／または低密度の固体粒子である。
【０００７】
本発明の造影剤は、−３０ＨＵ〜−５００ＨＵの範囲のＣＴ密度を有する。この造影剤は、腸管腔内部のＣＴ画像密度を実質的に下げることができ、腸管腔内部のＣＴ画像密度を、腸を完全に充填した後の腸壁のＣＴ画像密度よりも均一な密度分布で有意に低くする。本発明の造影剤のマトリクスは、天然物または合成品の親水性ポリマーを水中に分散または膨潤させることにより、粘性のある溶液または半固体に処方される。この陰性造影剤は、良好な流動性を維持しつつ腸を完全に充填することができる。
【０００８】
本発明はまた、消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤の調製方法を提供する。具体的にこの方法は、まず天然物または合成物の親水性ポリマーを水中に分散または膨潤させ、ヒドロゲルマトリクスを得るステップと、安定剤を加えるステップと、低密度マイクロ−ナノ粒子を添加または調製してそれらを分散させヒドロゲルマトリクス中の懸濁液を得るステップを含む。安定剤およびヒドロゲルの粘度を調整することによって、この懸濁液の安定性および流動性が調整され、そして良好な均一性、安定性、および流動性を有する陰性造影剤が実現される。このような陰性造影剤は腸管のＣＴ撮像の研究の必要条件を満たす。
【０００９】
本発明で使用される低密度材料とは、水の密度よりも小さい密度を有し、−５０ＨＵ〜−１０００ＨＵの範囲のＣＴ密度を有する材料を指す。それらは水に容易に分散することができるが、水に溶解しない。これらの材料としては、種々の気体の微小気泡、医療用のポリエチレン（ＰＥ）またはポリプロピレン（ＰＰ）の粒子など、または所定の比の上記材料の混合物が挙げられる。懸濁液中の低密度材料のマイクロ−ナノ粒子の濃度は、用途の要求に応じて調整することができる。一般に濃度は５〜５０％である。
【００１０】
本発明において記載される気体の微小気泡は、２５℃、１気圧での気体の微小気泡をいう。この気体は、空気、二酸化炭素、窒素、酸素、フルオロアルカン、クロロフルオロアルカン、チオフルオロアルカン、および不活性ガス（ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノンが挙げられる）、ならびにこれらの組み合わせであってよい。ヒドロゲルマトリクス中の気体の微小気泡の体積濃度は、２５℃、１気圧で５〜５０％である。
【００１１】
本発明において記載される低ＣＴ密度の固体粒子は、２５℃、１気圧で水の密度よりも低い密度および−５０ＨＵ〜−１０００ＨＵの範囲のＣＴ密度を有する、水に可溶でないポリマー粒子を指す。この粒子としては、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、それらの混合ポリマーおよびこれらの組合せが挙げられる。粒子の直径は、０．０５ミクロン〜１０００ミクロンの範囲にある。ヒドロゲルマトリクス中のその濃度は、５〜５０％である。
【００１２】
本発明で使用されるヒドロゲルマトリクスは、当該技術分野で許容できる天然物および合成物の親水性ポリマーのいかなる種類のものでよい。それは、セルロースおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ポリアクリル酸ナトリウムおよびこれらの混合物であってよい。ヒドロゲルの濃度は０．０１〜１％である。懸濁液の安定性を増すために、かつ懸濁液中の低密度の材料の粒子のより均一な分散を実現するために、さらに安定剤が懸濁液に添加されるべきである。
【００１３】
本発明で使用される安定剤は、タンパク質、グルコン酸カプロラクトン、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤、脂質、両親媒性ポリマーおよび様々な比のこれらの組合せから選択される。その例は、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ソルビトール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのコポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ）など、およびこれらの組合せである。懸濁液中の安定剤の濃度は０．１〜５％である。
【００１４】
ヒドロゲルマトリクス中の低密度の気体の微小気泡の懸濁液の調製方法には、その気体の微小気泡の調製方法の違いに従って、２通りの異なる方法がある。一実施形態において、空気、窒素および不活性ガスなどの気体は所定濃度の安定剤を含むヒドロゲルマトリクスに供給され、高速で撹拌することにより気体の微小気泡が直接生成される。この気体の微小気泡は、安定剤の支援によってさらに分散および安定化される。他の実施形態において、フルオロアルカン、クロロフルオロアルカンおよびチオフルオロアルカンならびにこれらの混合物などの低沸点の液体は、相転移温度よりも低い温度でヒドロゲルマトリクス中に乳化され、水中油型エマルジョンが形成される。この水中油型エマルジョンを加熱することにより、安定剤で皮膜された気体の微小気泡が発生される。
【００１５】
ヒドロゲルマトリクス中の低ＣＴ密度の固体粒子の懸濁液は、以下の３つの方法のいずれかにより調製される。一実施形態において、医療用のポリエチレンまたはポリプロピレンの予め凍結された粒子は微粉化のためのジェット粉砕機に充填される。直径０．０５〜１０００ミクロンの生成した微粒子はさらに安定剤と混合され、ヒドロゲルマトリクス中に分散され、様々なＣＴ密度を有する低密度固体粒子懸濁液が得られる。別の実施形態において、医療用のポリエチレンまたはポリプロピレンの粒子が安定剤と混合され、予め凍結され、そして微粉化のためのジェット粉砕機に充填される。直径０．００５〜１０００ミクロンおよび親水性表面を有する生成した微粒子が、次いでヒドロゲルマトリクスに分散され、低密度を有する固体粒子の懸濁液が得られる。第３の実施形態において、安定剤は有機溶媒に溶解され、医療用のポリエチレンまたはポリプロピレンの粒子の表面に均一に噴霧される。顆粒化および有機溶媒の除去により固体顆粒が得られる。投与に先立ち固体顆粒をヒドロゲルマトリクスに分散させることにより、様々なＣＴ密度を有する低密度固体懸濁液が調製される。
【００１６】
本発明で調製される腸管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤は良好な均一性、安定性および流動性を有する。その水性陰性造影剤は、腸壁画像の鮮明度およびコントラストを効果的に高めることができる。低密度気体の微小気泡および／または低密度固体粒子は、分離することなく均一に懸濁液中に分散される。加えて、上記陰性造影剤は良好な流動性を有し、臨床での浣腸投与のための必要条件を満たす。対照群としての水を用いた生体外ブタ小腸についておよびビーグル犬の消化管におけるＣＴ撮像研究において、この水性陰性造影剤は、腸管腔のＣＴ密度を−３０ＨＵ〜−２００ＨＵという値にまで大きく低下させることが示された。腸の外のＣＴ密度がほぼ−１００ＨＵ〜−１５０ＨＵであるので、この水性陰性造影剤を用いた場合のＣＴ画像に示される腸壁の分解能、完全性および滑らかさは、本発明の薬剤の代わりに水を使用した対照群でのものに比べてはるかに良好である。さらに、腸管腔の信号は均一である。低密度材料粒子の凝集または分離から生じる信号差はない。これらはさらに撮像診断の信頼性を高める。
【００１７】
本発明で調製される腸管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤は、２Ｄ腸壁描写および３Ｄ仮想内視鏡再構成についての問題を同時に解決することができる。このように、腸壁および腸管腔に発症する疾患の撮像診断の感度および特異性は大きく改善される。このことは結腸癌などの悪性腫瘍の早期の信頼できる検出にとって特に意義深い。陰性造影剤の調製のためにヒドロゲルが上記マトリクスとして使用される。それは腸を十分に満たし、オイル、脂肪、マンニトールなどの投与から生じる激しい下痢を回避する。低密度の気体の微小気泡および／または固体粒子は安全でありかつ非刺激性である。それらは、腸への浣腸投与後の管腔のＣＴ密度を効果的に下げることができる。この水性陰性造影剤の調製のための材料は一般に入手可能である。調製方法は単純であり、容易に実施することができ、大量生産に適している。異なる撮像の要求に応じて、この水性陰性造影剤のＣＴ密度は、鮮明な２Ｄ腸壁描写および良好な３Ｄ画像再構成のためにヒドロゲルマトリクス中の低ＣＴ密度の材料の添加量を変えることにより、容易に調整することができる。
【００１８】
本発明に係る実施例は以下のとおりであり、それらは本発明の技術的解決策をさらに例証する。
【実施例】
【００１９】
（実施例１）
この実施例において、造影剤の主成分は、超微細粉末化によって調製した２００ミクロンの平均直径を有する医療用のポリエチレン粒子（２０％を占める）、安定剤としてのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８およびドデシルスルホン酸ナトリウムの混合物（５％を占める）、ポリアクリル酸ナトリウム（０．０１％を占める）であり、残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。市販の医療用ポリエチレン粒子およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を１００：１の比で混合し、超微細粉末化のためのジェット粉砕機に充填した。２００ミクロンの平均直径を有し、表面にＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を吸収したポリエチレン粒子が生成した。２０ｇの生成したポリエチレン粒子および５ｇの安定剤（１ｇのＳＤＳおよび４ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の混合物）を乳鉢中で混合した。次いで、２０ｍｌの膨潤前のポリアクリル酸ナトリウム（３００，０００よりも大きいＭｗを有する）ヒドロゲルを０．０５％の濃度でこの乳鉢に加え、よく混合した。懸濁液の総重量が１００ｇに到達するまで脱イオン水をこの乳鉢に加えた。この懸濁液を平底ビーカーに移し、中程度の速度でマグネチックスターラーでさらにかき混ぜた。ポリエチレン粒子がポリアクリル酸ナトリウムヒドロゲルマトリクス中に懸濁した均一な懸濁液を得た。
【００２０】
この造影剤のＣＴ密度の測定：調製した懸濁液を蓋つきのプラスチックチューブに充填し、そのＣＴ密度の測定のためのＣＴスキャンを実施した。測定結果は、対照群において水のＣＴ密度はゼロであり、調製した陰性造影剤懸濁液のＣＴ密度は−３０ＨＵであることを示した。異なるスキャン層間でＣＴ密度の有意な差はなかった。この懸濁液は、２０分間分離することなく安定なままであった。
【００２１】
生体外でのブタの腸における腸管腔ＣＴ密度の測定を次のようにして行った。生体外でのブタの腸の一片を調製した懸濁液で満たした。別の腸を水で満たした。これら２つの生体外でのブタの腸の小片を、生体内で腸の外側の脂肪環境を模擬するパラフィンまたは植物油に浸漬した。これは、気体界面からの干渉を遮蔽するためにも役立つ。ＣＴスキャンを実施し、腸管腔のＣＴ密度を測定した。結果は、対照群の腸管腔のＣＴ密度はほぼ０ＨＵであり、腸壁描写は低品質であったが、上記陰性造影剤を満たした研究群の腸管腔のＣＴ密度は約−３０ＨＵであり、腸壁描写は対照群よりも有意に良好であった。管腔内部の信号密度は均一であった。
【００２２】
（実施例２）
この実施例において、造影剤の主成分は、同時粉末化によって調製した１０ミクロンの平均直径を有する医療用ポリエチレン粒子（５０％を占める）、安定剤としてのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８およびＳＤＳの混合物（３．５％を占める）、ポリアクリル酸ナトリウム（０．００５％を占める）およびメチルセルロース（０．０３％を占める）である。残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。４０メッシュのふるいを通して篩過した−２００ＨＵのＣＴ密度を有する医療用ポリプロピレン粒子をＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８と１００：１の比で混合し、凍結させた。この混合物を空気式粉砕機に充填しそれにより同時粉末化して、１０ミクロンの平均直径および親水性表面を有するポリプロピレン粒子を得た。５０ｇの生成したポリプロピレン粒子および３．５ｇの安定剤（０．５ｇのＳＤＳおよび３ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を含む）を乳鉢中で混合した。次いで、０．０５％ポリアクリル酸ナトリウム溶液および０．３％メチルセルロース溶液（ともに１０ｍｌ）をこの乳鉢に加え、よく混合した。懸濁液の総重量が１００ｇに到達するまで脱イオン水をこの乳鉢に加えた。この懸濁液をマグネチックスターラーでさらにかき混ぜた。ポリプロピレン粒子が懸濁した生成した水性陰性造影剤のＣＴ密度を、実施例１にて説明した方法を使用して測定し、同様にこの薬剤を充填した後のブタの腸管腔のＣＴ密度も測定した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−１００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−１００ＨＵという値にまで低下した。腸壁は鮮明に、完全にかつ滑らかに可視化された。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２３】
（実施例３）
この実施例において、造影剤の主成分は、１０００ミクロンの平均直径を有する医療用ポリプロピレン粒子（３５％の占める）、安定剤としてのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８およびドデシルスルホン酸ナトリウムの混合物（４．８％を占める）、寒天（０．００５％を占める）およびメチルセルロース（０．０２％を占める）である。残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。１０００ミクロンの平均直径および−１００ＨＵのＣＴ密度を有する超微細粉末化した医療用ＰＰ粒子１００ｇをコーティングパンの中に入れた。濃度６％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８エタノール溶液を噴霧器に入れ、均一にこのＰＰ粒子の表面に噴霧した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を皮膜したポリプロピレン粒子を取り出し、６０℃で乾燥し、秤量した。ポリプロピレン粒子表面に皮膜されたＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８が２％であることを確認した。３５ｇの乾燥ポリプロピレン粒子および４ｇの安定剤（０．５ｇのドデシルスルホン酸ナトリウムおよび３．５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を含む）を乳鉢の中に充填し、そこでよく混合した。次いで、０．０５％寒天溶液、および０．２％メチルセルロース溶液（ともに１０ｍｌ）および十分な量の脱イオン水をこの乳鉢に加え、よく混合した。懸濁液の総重量が１００ｇに到達するまで脱イオン水をこの乳鉢に加えた。この懸濁液を中程度の速度でマグネチックスターラーさらにかき混ぜた。ポリプロピレン粒子が懸濁した生成した水性陰性造影剤のＣＴ密度を、実施例１にて説明した方法を使用して測定し、同様にこの薬剤を充填した後のブタの腸管腔のＣＴ密度も測定した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−８５ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−８５ＨＵという値にまで低下した。腸壁は鮮明に、完全にかつ滑らかに可視化された。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２４】
（実施例４）
この実施例において、造影剤の主成分は、５０ｎｍの平均直径を有する表面改質した医療用ポリエチレンおよびポリプロピレン混合物の微粉末（５％を占める）、安定剤としての、ＰＥＯ−ＰＰＯのブロックコポリマーと卵レシチンとの混合物（２％を占める），トラガカント（０．５％を占める）であり、残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。医療用ポリエチレンおよびポリプロピレン混合物の粒子、レシチンおよびＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマーおよび卵レシチンを５０：１：１の比で混合し、超微細粉末化用のジェット粉砕機に充填した。５０ｎｍの平均直径を有し、安定剤が表面上に吸収されているポリエチレンおよびポリプロピレン混合物の微粉末が生成した。生成したポリエチレンおよびポリプロピレン混合物の微粉末のＣＴ密度は−１０００ＨＵであった。５ｇの生成したポリエチレンおよびポリプロピレン混合物の微粉末および２ｇのＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマーを０．５％トラガカント溶液に加え、総重量１００ｇのポリプロピレントラガカントゲル懸濁液を形成させた。調製したポリエチレン−ポリプロピレン混合物陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−２００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−２００ＨＵという値にまで低下した。腸壁は鮮明に、完全にかつ滑らかに可視化された。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２５】
（実施例５）
この実施例において、造影剤の主成分は、５００ｎｍの平均直径を有する表面改質したエチレン−プロピレンランダムコポリマーの微粉末（１０％を占める）、安定剤としてのｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨおよびＴｗｅｅｎの混合物（３％を占める）、アラビアゴム（０．２％を占める）であり、残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。エチレン−プロピレンランダムコポリマーの粒子、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨおよびＴｗｅｅｎ ６０を１００：１：１の比で混合し、超微細粉末化用のジェット粉砕機に充填した。１００ｎｍの平均直径を有し安定剤ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨおよびＴｗｅｅｎが表面上に吸収されているエチレン−プロピレンランダムコポリマーの微粉末が生成した。生成したエチレン−プロピレンランダムコポリマーの微粉末のＣＴ密度は−６００ＨＵであった。生成したエチレン−プロピレンランダムコポリマーの微粉末１０ｇ、１ｇのｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨおよび２ｇのＴｗｅｅｎを０．２％アラビアゴムヒドロゲルに加え、総重量１００ｇのエチレン−プロピレンランダムコポリマーアラビアゴム懸濁液を形成させた。調製したポリプロピレン−メチルセルロースヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−１００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−１００ＨＵという値にまで低下した。腸壁は鮮明に、完全にかつ滑らかに可視化された。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２６】
（実施例６）
この実施例において、造影剤の主成分は、１ミクロンの平均直径を有する表面改質したエチレン−プロピレンブロックコポリマーの微粉末（４０％を占める）、安定剤としてのｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、ＴｗｅｅｎおよびＳｐａｎの混合物（５％を占める）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）（０．８％を占める）であり、残りは脱イオン水である。調製方法は次のとおりである。エチレン−プロピレンブロックコポリマーの粒子、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、ＴｗｅｅｎおよびＳｐａｎを１００：１：２：１の比で混合し、超微細粉末化用のジェット粉砕機に充填した。１ミクロンの平均直径を有し安定剤が表面上に吸収されているエチレン−プロピレンブロックコポリマーの微粉末が生成した。生成したエチレン−プロピレンブロックコポリマーの微粉末のＣＴ密度は−４００ＨＵであった。生成したエチレン−プロピレンブロックコポリマーの微粉末４０ｇ、１ｇのｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、２ｇのＴｗｅｅｎおよび２ｇのＳｐａｎを０．８％ ＣＭＣ−Ｎａヒドロゲルに加え、総重量１００ｇのエチレン−プロピレンブロックコポリマー懸濁液を形成した。調製したポリプロピレン−メチルセルロースヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−８０ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−８０ＨＵという値にまで低下した。腸壁は鮮明に、完全にかつ滑らかに可視化された。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２７】
（実施例７）
この実施例において、造影剤の主成分は、高速撹拌によって生成した空気の微小気泡（２０％（ｖ／ｖ）を占める）、安定剤としてのアルブミンおよびグルコン酸カプロラクトン（０．１％を占める）、メチルセルロース（０．４％を占める）、寒天（０．１％を占める）、ゼラチン（０．０５％を占める）であり、残りは脱イオン水である。空気の微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤と結合することにより安定化させた。調製方法は次のとおりである。０．１ｇの安定剤（０．０５ｇのアルブミンおよび０．０５ｇのグルコン酸カプロラクトンを含む）を０．４％のメチルセルロース、０．１％の寒天および０．０５％のゼラチンからなる１００ｍｌのヒドロゲルの中に加え、よく混合した。乳白色の空気の微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を、ホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で５分間撹拌することにより調製した。調製した空気の微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−２００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−２００ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２８】
（実施例８）
この実施例において、造影剤の主成分は、窒素微小気泡（５０％（ｖ／ｖ）を占める）、安定剤としてのアルブミン、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）およびＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマーの混合物（１．５５％を占める）、キトサン（０．５％を占める）、ゼラチン（０．５％を占める）であり、残りは脱イオン水である。窒素気流の供給下での高速撹拌により生成した窒素微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤で安定化させた。調製方法は次のとおりである。１．５５ｇの安定剤（１ｇのアルブミン、０．０５ｇのＣＴＡＢおよび０．５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を含む）を０．５％のキトサンおよび０．５％のゼラチンからなるヒドロゲル１００ｍｌに加え、よく撹拌した。乳白色の窒素微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を、窒素を連続的に供給しながらホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で５分間撹拌することにより調製した。調製した窒素微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−５００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−５００ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００２９】
（実施例９）
この実施例において、造影剤の主成分は、ヘリウム微小気泡（５％（ｖ／ｖ）を占める）、安定剤としてのドデシルスルホン酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の混合物（１％を占める）、メチルセルロース（０．４％を占める）、寒天（０．３％を占める）であり、残りは脱イオン水である。ヘリウム気流の供給下での高速撹拌により生成したヘリウム微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤で安定化させた。調製方法は次のとおりである。１ｇの安定剤（０．５ｇのＳＤＳおよび０．５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を含む）を０．４％ メチルセルロースおよび０．３％寒天からなる１００ｍｌの混合ヒドロゲルに加え、よく混合した。乳白色のヘリウム微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を、ヘリウムを連続的に供給しながらホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で３分間撹拌することにより調製した。調製したヘリウム微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−５０ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−５０ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００３０】
（実施例１０）
この実施例において、造影剤の主成分は、ＳＦ6微小気泡（占める１０％（ｖ／ｖ））、安定剤としてのリン脂質、ホスファチジン酸およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の混合物（２％を占める）、メチルセルロース（０．３％を占める）、寒天（０．２％を占める）であり、残りは脱イオン水である。加熱ガス化によって生成したＳＦ6微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤で安定化させた。調製方法は次のとおりである。２ｇの安定剤（０．８ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、１ｇのリン脂質および０．２ｇのホスファチジン酸を含む）を０．３％メチルセルロースおよび０．２％寒天からなる１００ｍｌのヒドロゲルに加え、よく混合した。この溶液を氷冷浴によって冷却し、液体状態のＳＦ6を滴下した。ＳＦ6を油相とする水中油型エマルジョンを、ホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で１分間撹拌することにより調製した。このエマルジョンを水浴で２５℃に加温し、ＳＦ6をガス化させて気体の微小気泡を形成した。乳白色のＳＦ6微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を得た。調製したＳＦ6微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した造影剤のＣＴ密度は約−２９０ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−２９０ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００３１】
（実施例１１）
この実施例において、造影剤の主成分は、トリクロロフルオロメタン微小気泡（３０％（ｖ／ｖ）を占める）、安定剤としてのホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の混合物（５％を占める）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）（０．１％を占める）、寒天（０．１％を占める）であり、残りは脱イオン水である。加熱ガス化により生成したトリクロロフルオロメタン微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤で安定化させた。調製方法は次のとおりである。５ｇの安定剤（２．５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、２ｇのホスファチジルエタノールアミンおよび０．５ｇのホスファチジン酸を含む）を０．１％ ＣＭＣ−Ｎａおよび０．１％寒天からなる１００ｍｌのヒドロゲルに加え、よく混合した。この溶液を氷冷浴で冷却し、液体状態のトリクロロフルオロメタンを滴下した。トリクロロフルオロメタンを油相とする油中水型エマルジョンを、ホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で３分間撹拌することにより調製した。このエマルジョンを水浴で３０℃に加温し、トリクロロフルオロメタンをガス化させ気体の微小気泡を形成した。乳白色のトリクロロフルオロメタン微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を得た。調製したヘリウム微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した造影剤のＣＴ密度は約−４００ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−４００ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【００３２】
（実施例１２）
この実施例において、造影剤の主成分は、ジクロロフルオロエタンとトリクロロフルオロメタンとの混合物の微小気泡（２０％（ｖ／ｖ）を占める）、安定剤としてのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の混合物（３％を占める）、ポリアクリル酸ナトリウム（０．０５％を占める）、寒天（０．１％を占める）であり、残りは脱イオン水である。加熱ガス化により生成したジクロロフルオロエタンおよびトリクロロフルオロメタン混合物の微小気泡を、ヒドロゲルマトリクス中の安定剤で安定化させた。調製方法は次のとおりである。３ｇの安定剤（１．５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、０．５ｇのホスファチジルエタノールアミンおよび１ｇのリン脂質を含む）を０．０５％ ポリアクリル酸ナトリウムおよび０．１％寒天からなる１００ｍｌのヒドロゲルに加え、よく混合した。この溶液を氷冷浴で冷却し、ジクロロフルオロエタンとトリクロロフルオロメタンとの混合物を加えた。ジクロロフルオロエタンとトリクロロフルオロメタンとの混合物を油相とする油中水型エマルジョンを、ホモジナイザー中で１００００ｒｐｍの速度で３分間撹拌することにより調製した。このエマルジョンを水浴で４０℃に加温し、ジクロロフルオロエタンとトリクロロフルオロメタンとの混合物をガス化させて気体の微小気泡を形成した。乳白色のジクロロフルオロエタンとトリクロロフルオロメタンとの混合物の微小気泡−ヒドロゲル懸濁液を得た。調製した気体微小気泡−ヒドロゲル陰性造影剤を、実施例１にて説明したとおりの陰性造影剤のＣＴ密度および充填した腸管腔中のＣＴ密度を測定するための方法を使用して試験した。結果は、調製した陰性造影剤のＣＴ密度は約−２５０ＨＵであり、ブタの腸管腔のＣＴ密度は−２５０ＨＵという値にまで低下した。管腔内部の信号強度は均一であり、ＣＴ画像中には目に見える集塊はなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤であって、前記造影剤はヒドロゲルマトリクスに懸濁した低密度材料のマイクロ−ナノ粒子の懸濁液であり、ヒドロゲルマトリクス０．０１〜１重量％、低密度マイクロ−ナノ粒子５〜５０重量％、安定剤０．１〜５重量％、および水を含み、前記低密度材料のマイクロ−ナノ粒子は低密度の気体の微小気泡および／または低密度固体粒子であることを特徴とする、消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項２】
前記懸濁液が−３０ＨＵ〜−５００ＨＵの範囲のＣＴ密度を有することを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項３】
前記懸濁液の前記マトリクスが、水中に分散または膨潤した天然物または合成物の親水性ポリマーによって形成される粘性のある液体または半固体であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項４】
前記ヒドロゲルマトリクスが、セルロースおよびその誘導体、寒天、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、キトサンおよびその誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ならびに様々な比のこれらの組合せを含み、前記ヒドロゲルの濃度が０．０１〜１％であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項５】
前記低密度の気体の微小気泡が２５℃、１気圧において微小気泡であり、空気、二酸化炭素、窒素、酸素、フルオロアルカン、クロロフルオロアルカン、チオフルオロアルカン、不活性ガス（ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノンが挙げられる）、およびこれらの組合せを含み、前記ヒドロゲルマトリクス中の前記気体の微小気泡の体積濃度が２５℃、１気圧において５〜５０％であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項６】
前記低密度固体粒子が、２５℃、１気圧において水の密度よりも小さい密度を有しかつ−５０ＨＵ〜−１０００ＨＵのＣＴ値を有する水に不溶のポリマー粒子であり、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、それらの混合ポリマー、およびこれらの組合せを含み、前記固体粒子の直径が０．０５ミクロン〜１０００ミクロンの範囲であり、前記ヒドロゲルマトリクス中のそれらの濃度が５〜５０％であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性マトリクスの陰性造影剤。
【請求項７】
前記安定剤が、タンパク質、グルコン酸カプロラクトン、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤、脂質、両親媒性ポリマーおよび様々な比のこれらの組合せからなる群のうちの少なくとも１つから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項８】
請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤の調製方法であって、安定剤を前記ヒドロゲルマトリクスに加え、前記低密度の気体の微小気泡および／または低密度の固体粒子を加えるかまたは調製し、そして外部の力によって均一に分散させて前記消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤を得ることを特徴とする、方法。
【請求項９】
前記低密度の気体の微小気泡が機械的な力によって生成され、気流の供給下で前記ヒドロゲル中に均一に分散されることを特徴とする、請求項８に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤の調製方法。
【請求項１０】
前記低密度の気体の微小気泡が、フルオロアルカン、クロロフルオロアルカン、チオフルオロアルカン、またはこれらの組合せがそれらの相転移温度よりも低い温度で前記ヒドロゲルマトリクス中に分散されて水中油型エマルジョンを形成し、フルオロアルカン、クロロフルオロアルカン、チオフルオロアルカン、またはこれらの組合せの気体の微小気泡が、前記水中油型エマルジョンを加熱することによりガス化されるようにして調製されることを特徴とする、請求項８に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤の調製方法。
【請求項１１】
前記低密度固体粒子が粉末化または微細粉末化によって調製され、さらに粉末化または微細粉末化の前に親水性表面改質がなされることを特徴とする、請求項８に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤の調製方法。
【請求項１】
消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤であって、前記造影剤はヒドロゲルマトリクスに懸濁した低密度材料のマイクロ−ナノ粒子の懸濁液であり、ヒドロゲルマトリクス０．０１〜１重量％、低密度マイクロ−ナノ粒子５〜５０重量％、安定剤０．１〜５重量％、および水を含み、前記低密度材料のマイクロ−ナノ粒子は低密度の気体の微小気泡および／または低密度固体粒子であることを特徴とする、消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項２】
前記懸濁液が−３０ＨＵ〜−５００ＨＵの範囲のＣＴ密度を有することを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項３】
前記懸濁液の前記マトリクスが、水中に分散または膨潤した天然物または合成物の親水性ポリマーによって形成される粘性のある液体または半固体であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項４】
前記ヒドロゲルマトリクスが、セルロースおよびその誘導体、寒天、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、キトサンおよびその誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ならびに様々な比のこれらの組合せを含み、前記ヒドロゲルの濃度が０．０１〜１％であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項５】
前記低密度の気体の微小気泡が２５℃、１気圧において微小気泡であり、空気、二酸化炭素、窒素、酸素、フルオロアルカン、クロロフルオロアルカン、チオフルオロアルカン、不活性ガス（ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノンが挙げられる）、およびこれらの組合せを含み、前記ヒドロゲルマトリクス中の前記気体の微小気泡の体積濃度が２５℃、１気圧において５〜５０％であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項６】
前記低密度固体粒子が、２５℃、１気圧において水の密度よりも小さい密度を有しかつ−５０ＨＵ〜−１０００ＨＵのＣＴ値を有する水に不溶のポリマー粒子であり、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、それらの混合ポリマー、およびこれらの組合せを含み、前記固体粒子の直径が０．０５ミクロン〜１０００ミクロンの範囲であり、前記ヒドロゲルマトリクス中のそれらの濃度が５〜５０％であることを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性マトリクスの陰性造影剤。
【請求項７】
前記安定剤が、タンパク質、グルコン酸カプロラクトン、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤、脂質、両親媒性ポリマーおよび様々な比のこれらの組合せからなる群のうちの少なくとも１つから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤。
【請求項８】
請求項１に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤の調製方法であって、安定剤を前記ヒドロゲルマトリクスに加え、前記低密度の気体の微小気泡および／または低密度の固体粒子を加えるかまたは調製し、そして外部の力によって均一に分散させて前記消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤を得ることを特徴とする、方法。
【請求項９】
前記低密度の気体の微小気泡が機械的な力によって生成され、気流の供給下で前記ヒドロゲル中に均一に分散されることを特徴とする、請求項８に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤の調製方法。
【請求項１０】
前記低密度の気体の微小気泡が、フルオロアルカン、クロロフルオロアルカン、チオフルオロアルカン、またはこれらの組合せがそれらの相転移温度よりも低い温度で前記ヒドロゲルマトリクス中に分散されて水中油型エマルジョンを形成し、フルオロアルカン、クロロフルオロアルカン、チオフルオロアルカン、またはこれらの組合せの気体の微小気泡が、前記水中油型エマルジョンを加熱することによりガス化されるようにして調製されることを特徴とする、請求項８に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤の調製方法。
【請求項１１】
前記低密度固体粒子が粉末化または微細粉末化によって調製され、さらに粉末化または微細粉末化の前に親水性表面改質がなされることを特徴とする、請求項８に記載の消化管のＣＴ撮像用の水性陰性造影剤の調製方法。
【公表番号】特表２００９−５３６６２４（Ｐ２００９−５３６６２４Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０８０８５（Ｐ２００９−５０８０８５）
【出願日】平成１８年５月２２日（２００６．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００６／００１０６３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１３９０
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５０８３３２６３４）シャンハイ ジャオ トン ユニバーシティ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２２日（２００６．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００６／００１０６３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１３９０
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５０８３３２６３４）シャンハイ ジャオ トン ユニバーシティ (1)
【Ｆターム（参考）】
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