消炎鎮痛貼付剤
【課題】ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩にｐＨ調整剤として特定量のリンゴ酸を含有しているので、粘着基剤中においてロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を均一に溶解分散させ、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩の結晶化を阻止し、かつ粘着剤中における経時的安定性の優れた消炎鎮痛剤の提供を目的とする。
【解決手段】ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を含む粘着基剤１００質量％に、リンゴ酸を０．５〜１．５質量％含有する。
【解決手段】ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を含む粘着基剤１００質量％に、リンゴ酸を０．５〜１．５質量％含有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩及び特定量のリンゴ酸を含有する外用貼付剤に関する。さらには、Ｌ−メントールを配合した場合において、ロキソプロフェンの分子内に有するカルボン酸基とＬ−メントールとの反応によるロキソプロフェンのＬ−メントール体の生成を抑制してなる消炎鎮痛貼付剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明において使用する薬効成分であるロキソプロフェンナトリウム（商品名：ロキソニン）は優れた抗炎症作用及び鎮痛作用を有する非ステロイド性消炎鎮痛剤であり、錠剤、細粒剤、シップ剤及びテープ剤などの製剤形態において、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、筋肉痛、肩関節周囲炎、歯痛、手術後・外傷後の腫脹・疼痛及びその他の各外科・内科領域の炎症性疾患等の治療に汎用されている薬物である。
これまで、経口剤に対しては服用後における胃腸、腎障害等の副作用の発現が報告されており、患者が服用する際には慎重を期す必要があった。そこで、副作用軽減の目的でロキソプロフェンに対する外用製剤の研究開発が積極的に進められ数多くのシップ剤やテープ剤の製品開発がなされている。
例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、クロタミトン及びロキソプロフェンナトリウムとを含有する外用貼付剤（文献１参照）やロキソプロフェン又はその医学的に許容できる塩を有効成分とする消炎鎮痛外用製剤として貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤又はエアゾール剤が開示（文献２参照）されている。また、ロキソプロフェンナトリウム、ゴム系エラストマー、テルペン系樹脂及び／又は水添ロジンエステルを含有し、更に、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、イソステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸、安息香酸及びサリチル酸から選ばれた有機酸を含んでなる外用貼付剤（文献３参照）が知られているが、脂環族飽和炭化水素樹脂を使用すると酸性薬物又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を発生するため好ましくない旨記載されており、実際に試験例でもって比較検討されその事実を裏付けされている。更にロキソプロフェンのアルカリ金属塩をそれ自身より強酸性の無機酸であるリン酸でｐＨ調整処理してなる貼付剤（文献４参照）が知られている。
また、分子内にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬とＬ−メントール並びにポリエチレングリコール又はポリオキシエチレンステアリルエーテル又はモノステアリン酸ポリエチレングリコールを用いることにより、非ステロイド系消炎鎮痛薬のＬ−メントールとのエステル化を抑制する方法（文献５参照）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４１５７０１８号公報
【特許文献２】特開２００７−２９１１１８号公報
【特許文献３】特開２００８−２１４３３７号公報
【特許文献４】ＷＯ２００６／０４８９３９号公報
【特許文献５】特許第３６６８７２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
熱可塑性弾性体であるゴム系エラストマーなどを使用した場合、ロキソプロフェン又はその付加塩の経皮吸収性が良好で、十分な利用率を有する外用貼付剤を得ることは可能である。しかしながら、ロキソプロフェンの付加塩の粘着基剤に対する溶解性は非常に悪く、更に、ロキソプロフェンナトリウム等の塩形態である薬剤を皮膚からの経皮吸収させることは非常に困難であった。この課題を解決するため、塩形態である非ステロイド系消炎鎮痛剤にｐＨ調節剤としてクエン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、酢酸などのオキシ酸類、マレイン酸、フマル酸などの脂肪酸（文献２又は３参照）、リン酸などの無機酸（文献４参照）を添加することにより、粘着基剤中への非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解性を向上させ、かつ経皮吸収性も向上させる方法が提案されている。また、グリコール類を配合することにより非ステロイド系消炎鎮痛薬のＬ−メントールとのエステル化を抑制する方法（文献５参照）が提案されている。
また、上述したｐＨ調節剤（文献１〜４参照）などを含有させ、粘着基剤中のｐＨをロキソプロフェンのカルボン酸基の酸解離定数ｐＫａを約４．２以下にすることで、ロキソプロフェンのアルカリ付加塩は粘着基剤中で非解離型のロキソプロフェンとなり、経皮吸収性が改善されることが知られている。
しかしながら、使用するｐＨ調節剤の種類や配合量によっては、粘着基剤中におけるロキソプロフェン又はその付加塩の安定性が損なわれるという課題があった。また、先行技術（文献３参照）においては、粘着付与剤として繁用されている脂環族飽和炭化水素樹脂を使用すると酸性薬物又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を発生するため好ましくないとして否定的な見解が示され課題となっている。また、これらの先行技術文献による製造方法においてはロキソプロフェンが経時的に分解していくという課題があった。
更に、Ｌ―メントールを配合した場合、製造段階又は保存中において、ロキソプロフェンとＬ―メントールが反応してそのエステル化合物が生成し、薬効が阻害されるという課題があった。
【０００５】
本発明は上記従来の課題を解決するもので、薬効成分であるロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩にｐH調節剤として特定量のリンゴ酸を配合し均一に混合することにより、粘着基剤中においてロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を均一に溶解分散させ、保存時においても薬効成分が結晶析出することなく、粘着基剤中において溶解状態を維持し、かつ粘着基剤中における安定性に優れ、しかも経皮吸収性をより向上させた消炎鎮痛剤の提供を目的とする。また、Ｌ―メントールを配合した場合、その製造段階又は保存期間中においてｐH調節剤によりフリー体となったロキソプロフェンのＬ―メントールとのエステル体の生成を抑制するとともに、粘着付与剤として脂環族飽和炭水化物を用い、熱可塑性弾性体及び可塑性の各成分をそれぞれ特定した配合処方とすることによりロキソプロフェン及び／又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を生じさせない消炎鎮痛貼付剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は上記目的を達成するために、以下の構成を有している。
本発明の請求項１に記載の消炎鎮痛貼付剤は、ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を含む粘着基剤１００質量％中にリンゴ酸を０．５〜１．５質量％必須成分として含有する構成を有している。
【０００７】
この構成により、以下の作用をが得られる。
（１）特定量のリンゴ酸を含有することにより、ロキソプロフェンの粘着基剤中への溶解性を向上させることができる。
（２）ロキソプロフェン及び／又はアルカリ付加塩の粘着基剤中における経時的な安定性を図ることができる。
【０００８】
本発明の請求項２に記載の外用貼付剤は、請求項１において、前記粘着基剤中に、熱可塑性弾性体、脂環族飽和炭化水素樹脂及び可塑剤を含有する構成を有している。
この構成により、請求項１で得られる作用に加え、以下の作用が得られる。
（１）外用貼付剤として製剤的安定性を有する貼付剤及び皮膚刺激性の低い消炎鎮痛貼付剤を得ることができる。
【０００９】
本発明の請求項３に記載の外用貼付剤は、請求項１又は２において、前記粘着基剤が、（ａ）ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、（ｂ）リンゴ酸を０．５〜１．５質量％、（ｃ）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンスチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジェンゴム、ポリイソブチレン、イソプレン及びシリコンゴムから選ばれる少なくとも１種である熱可塑性弾性体を１３〜５０質量％、（ｄ）脂環族飽和炭化水素樹脂を１５〜３８質量％、（ｅ）流動パラフィンからなる可塑剤を２３〜５０質量％、を含有する構成を有している。
【００１０】
この構成により、請求項１又は２で得られる作用に加え以下の作用が得られる。
（１）薬効成分であるロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩の、経時的な安定性を維持できるという作用を有する。
【００１１】
本発明の請求項４に記載の外用貼付剤は、請求項１乃至３のうちいずれか一項において、粘着基剤が、（ａ）ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を０．３〜７質量％、（ｂ）リンゴ酸を０．７〜１．３質量％、（ｃ）スチレン−イソプレンスチレンブロック共重合体を１０〜３５質量％、（ｄ）ポリイソブチレンを３〜１５質量％、（ｅ）脂環族飽和炭化水素樹脂を１７〜３５質量％、（ｆ）流動パラフィンを２５〜４７質量％含有している構成を有している。
【００１２】
この構成により、請求項１乃至３のうちいずれか一項で得られる作用に加え、以下の作用が得られる。
（１）粘着基剤中での薬効成分の溶解性を向上させるとともに経時的な安定性においても優れている。
（２）貼付時において、皮膚に対する刺激性が見られず副作用が少ない、安全性の高い消炎鎮痛貼付剤を得ることができる。
【００１３】
本発明の請求項５に記載の外用貼付剤は、請求項１乃至４のうちいずれか一項において、（ａ）ロキソプロフェンのアルカリ付加塩がロキソプロフェンナトリウムであり、その含量が０．５〜５質量％、（ｂ）リンゴ酸を０．８〜１．２質量％、（ｃ）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１５〜２５質量％、（ｄ）ポリイソブチレンを５〜１０質量％、（ｅ）脂環族飽和炭化水素樹脂を１８〜３０質量％、（ｆ）流動パラフィンを３０〜４５質量％を含有する構成を有している。
【００１４】
この構成により、請求項１乃至４のうちいずれか一項で得られる作用に加え、以下の作用が得られる。
（１）粘着基剤中に薬効成分を均一に分散させ溶解しているので、経時的な安定性及び皮膚に対する粘着性を著しく改善することができる。
（２）貼付時において、皮膚に対する刺激性が見られず副作用が少ない、極めて安全性の高い消炎鎮痛貼付剤を得ることができる。
【００１５】
本発明の請求項６に記載の外用貼付剤は、請求項１乃至５のうちいずれか一項において、粘着基剤中に、Ｌ−メントールを０．１〜１０質量％を含有する構成を有している。
【００１６】
この構成により、請求項１乃至５のうちいずれか一項で得られる作用に加え、以下の作用が得られる。
（１）分子中にカルボン酸基を有する薬効成分であるロキソプロフェンとＬ−メントールとのエステル化反応によるロキソプロフェンのＬ−メントールエステル体の生成を著しく抑制することができ、薬効成分であるロキソプロフェンの安定性維持ならびに良好な経皮吸収性を向上させるとともに、製剤的にもより安定な清涼感を有する消炎鎮痛貼付剤を得ることができる。
（２）Ｌ−メントールを添加することにより、薬効成分の溶解作用や経皮吸収促進作用を向上させるとともに、更に貼付時に使用者へ心地よい清涼感を与えることもできる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明は特定量のリンゴ酸０．５〜１．５質量％を含有することにより、ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を使用した従来の貼付剤よりも、薬効成分であるロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩の粘着基剤中での溶解性、製剤的安定性、経皮吸収性ならびに使用時における安全性に優れ、特に有効成分であるロキソプロフェンの経時的な含量の低下を著しく抑制することのできる消炎鎮痛貼付剤である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１、実施例２、市販製剤、比較例２、比較例７の経過時間と累積皮膚透過量の経時変化を表す図
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明における薬効成分ならびに各粘着基剤成分について具体的に説明する。
薬効成分は非ステロイド性抗炎症剤として公知である消炎鎮痛作用を有するロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩である。アルカリ付加塩としては医学的に許容されるナトリウム塩、カリウム塩、の様なアルカリ金属塩やカルシウム塩、アンモニウム塩などの無機塩を意味するものである。
薬効成分として使用する場合は実質的にロキソプロフェンのアルカリ付加塩であり、より具体的にはロキソプロフェンナトリウムが好適である。
ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩の含有量は０．３〜８質量％、好ましくは０．３〜７質量％、より好ましくは０．５〜５質量％の範囲において配合処方される。ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩の含量が０．５質量％未満では、薬効成分の経皮吸収性が少なく十分な消炎鎮痛作用効果は得られ難くなる傾向があり、０．３質量％未満では期待できない。また、５質量％を超えるにつれ、薬効成分の粘着基剤中における溶解が困難となり、８質量％を越えるとそれらが著しいので好ましくない。なお、本発明にて使用されるロキソプロフェンナトリウム（ロキソプロフェンのナトリウム付加塩）は下記で説明するｐＨ調節剤及びその他の基剤成分と共に撹拌練合することにより均一に混合され、粘着基剤中にフリー体とナトリウム付加塩が混在した状態となる。そのため、後に説明するＬ−メントール（基剤成分、薬効成分又は薬効補助剤として使用）を配合処方した場合、製造段階又は長期保存状態においてロキソプロフェンのフリー体がＬ−メントールと反応してエステル化合物（副生成物）を生成することが判明した。従って薬効成分であるロキソプロフェンのエステル化を極力抑制する必要があるが、本発明者等は鋭意研究の結果、薬効成分のロキソプロフェンナトリウム及び／又はロキソプロフェンを粘着基剤中に安定的に維持することを可能にした。
【００２０】
ｐＨ調節剤は、リンゴ酸であり、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体の光学異性体を含むものである。リンゴ酸の配合量としては０．５〜１．５質量％、好ましくは０．７〜１．３、より好ましくは０．８〜１．２質量％の範囲において配合処方される。リンゴ酸が０．８質量％より少なくなるにつれて、薬効成分の粘着基剤中への溶解性が低下する傾向にあり、０．５質量％未満の場合はその傾向が著しいので好ましくない。また、１．２質量％を超えるにつれ、ロキソプロフェンの経時的な安定性が低下する傾向にあり、１．５質量％を越えるとそれが著しいので好ましくない。リンゴ酸を特定の割合にて配合することにより、ロキソプロフェンは基剤中で経時的に安定な状態で存在し、薬効成分として皮膚からの経皮吸収が良好な貼付剤となすことができる。また、ｐＨ調節剤として、リンゴ酸に加え、他の脂肪族ヒドロキシ酸を併用して用いてもよい。脂肪族ヒドロキシ酸としてはグリコール酸、クエン酸、イソクエン酸、酒石酸、ロイシン酸などが挙げられるが、その中でもクエン酸が特に好ましい。これらの脂肪族ヒドロキシ酸を併用すると、粘着基剤中での薬効成分の溶解性がより向上する傾向にあり、適宜使用することができる。
【００２１】
次に、粘着基剤について説明する。
粘着基剤は、主に熱可塑性弾性体、粘着付与剤、可塑剤とを含有し、必要に応じて他の添加剤を含有するものである。粘着基剤中における熱可塑性弾性体の配合割合としては１３〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、より好ましくは２０〜４０質量％の範囲内で適宜処方され、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム、シリコーンゴム、アクリル系ポリマー（ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル酸のうちの少なくとも２種類の共重合体）、天然ゴム、ポリウレタン系ゴムなどが挙げられ、中でも凝集性、耐候性、耐老化性、耐薬品性の観点からスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが好ましく、特にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンをブレンドして使用するのが望ましい。
【００２２】
上述したスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、カリフレックスＴＲ−１１０７、ＴＲ−１１１１、ＴＲ−１１１２、ＴＲ−１１１７（商品名、シェル化学（株））、クインタック３５３０、３４２１、３５７０Ｃ（商品名、日本ゼオン（株））、ＪＳＲＳＩＳ−５０００、５００２（商品名、日本合成ゴム（株））、クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、Ｄ−１１０７ＣＰ、Ｄ−１１６１ＪＰ（商品名、シェル化学（株））、ソルプレン４２８（商品名、フィリップペトロリアム（株））などが挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合量については、好ましくは１０〜３５質量％であり、より好ましくは１５〜２５質量％である。この配合量が上記１５質量％より少なくなるにつれ、粘着基剤の凝集力や保型性等が低下する傾向にあり、１０質量％未満ではその傾向が著しく好ましくない。他方、上記２５質量％を超えると凝集力が増加して粘着力の低下や作業性の低下等を招き易くなる傾向にあり、３５質量％を超えるとその傾向が著しく好ましくない。
【００２３】
また、ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ−３、Ｂ−１０、Ｂ−１５、Ｂ−５０ＳＦ、Ｂ−１００、Ｂ−２００（商品名、ＢＡＳＦ（株））、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、ＬＭ−ＭＨ、ＭＭＬ−８０、ＬＬＭ−１００、ＬＬＭ−１２０、ＬＬＭ−１４０、エクソンブチル０６５（商品名、エクソン化学（株））、テトラックス３Ｔ、４Ｔ、５Ｔ、６Ｔ（商品名、新日本石油（株））などが挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
上記ポリイソブチレンの配合量は、好ましくは３〜１５質量％であり、より好ましくは５〜１０質量％である。この配合量が上記５質量％より少なくなるにつれ、粘着基剤の粘着力が低下する傾向にあり、３質量％未満ではその傾向が著しく好ましくない。他方、１０質量％を超えるにつれ、長期保存時の粘着基剤の保型性が低下する傾向にあり、１５質量％を超えるとその傾向が著しく好ましくない。
なお、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブレンをブレンドして使用することにより、粘着基剤である熱可塑性弾性体としてより良い物性を得ることができる。
【００２４】
粘着付与剤としては、ロジン系樹脂及び石油系樹脂が配合処方される。
ロジン系樹脂としては、天然樹脂ロジン、変性ロジン、ロジンエステル（ロジングリセリンエステル、ロジンペンタエリスリトールエステルなど）、水添ロジングリセリンエステルが挙げられ、中でも皮膚刺激性、耐老化性の観点から水添ロジングリセリンエステルが特に好ましい。このようなロジン系樹脂としては、具体的にはエステルガムＨ（商品名、荒川化学工業（株））、パインクリスタルＫＥ−１００、ＫＥ−３１１（商品名、荒川化学工業（株））、フォーラル８５、１０５（商品名、理化ハーキュレス（株））、ステベライトエステル７、１０（商品名、理化ハーキュレス（株））などが挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
【００２５】
また、石油系樹脂としては、Ｃ５系合成石油樹脂（イソプレン、シクロペンタジエン、１，３−ペンタジエン、１−ペンテンのうちの少なくとも２種の共重合体；２−ペンテン、ジシクロペンタジエンのうちの少なくとも１種の共重合体；１，３−ペンタジエン主体の樹脂など）、Ｃ８〜Ｃ９系合成石油樹脂（インデン、スチレン、メチルインデン、αメチルスチレンのうちの少なくとも２種の共重合体など）、ジシクロペンタジエン系合成石油樹脂（ジシクロペンタジエンを主体とするイソプレン及び／又は１，３−ペンタジエンとの共重合体など）などが挙げられ、耐候性、粘着基剤との相溶性の観点からするとＣ９系合成石油樹脂が好ましい。
また、石油系樹脂としては、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂（脂肪族系炭化水素樹脂）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂などが挙げられ、粘着力、粘着基剤との相溶性、耐老化性の観点から脂環族系飽和炭化水素樹脂が特に好ましい。
このような石油系樹脂としては、具体的にはアルコンＰ−７０、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５（商品名、荒川化学工業（株））などが挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
【００２６】
粘着付与剤の配合量は、１５〜３８質量％であり、好ましくは１７〜３５質量％、より好ましくは１８〜３０質量％である。配合量については１８質量％よりも少なくなるにつれ、長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得にくい傾向があり、１５質量％より少なくなるとこの傾向が著しいので好ましくない。他方、３０質量％を超えるにつれ、剥離時の痛みが発生し易く、また、皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向が見られ、３８質量％を越えるとこの傾向が著しいので好ましくない。
【００２７】
次に可塑剤について説明する。
可塑剤としては、流動パラフィン、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、サリチル酸グリコール等が挙げられ、中でも流動パラフィンが特に好ましい。
このような可塑剤は２種以上混合して用いても良く、十分な透過性及び貼付剤としての十分な凝集力の維持を考慮し、好ましくは２３〜５０質量％、より好ましくは２５〜４７質量％、特に好ましくは３０〜４５質量％の範囲内で使用するのが良い。
【００２８】
Ｌ−メントールは、薬効成分であるロキソプロフェンに対する溶解作用を目的とした溶解剤又は薬効成分の経皮吸収性を高めるための経皮吸収促進剤又は薬効成分あるいは薬効補助剤又は清涼感を持たせるための清涼化剤等としての使用目的で配合処方される。Ｌ−メントールの配合量が少ないと前述の使用目的は達成されにくい。また、配合量が多いと清涼感が強くなりすぎ、また、ロキソプロフェンとのエステル体の生成量が増加し、その薬効が低くなるので好ましくない。
そのため、Ｌ−メントールの配合量としては０．１〜１０質量％、好ましくは０．３〜８質量％、より好ましくは０．５〜５質量％の範囲内で使用するのが好ましい。なお、Ｌ−メントールとリンゴ酸は、前述のエステル体の生成において影響を及ぼすため特定範囲の配合量においてそれぞれバランスよく使用することが好ましく、特にＬ−メントール０．５〜５質量％及びリンゴ酸０．８〜１．２質量％の組み合わせで配合することが特に好ましい。
【００２９】
その他薬効補助剤としてトウガラシ末、トウガラシエキス、トウガラシチンキ、カプサイシン、ノニル酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジルなどの温感刺激物を配合することにより温感貼付剤とすることも可能である。
更に、公知である冷感作用化合物、例えばＬ−メントール類縁化合物などを清涼化剤として使用することもできる。
また、吸収促進剤として公知であるオレイン酸、オレイルアルコール、Ｌ−メントール、クロタミトン、Ｎメチル−２−ピロリドンなどを用いると薬物の皮膚透過性がより向上するので好ましい。吸収促進剤は、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して適宜配合される。
【００３０】
粘着基剤中に充填剤、架橋剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、防腐剤等をさらに配合してもよい。このような充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤、抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等、紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体等の公知の化合物、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好適に用いられる。
このような充填剤、架橋剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、防腐剤などは、所望により適宜配合される。
【００３１】
本発明により、シップ剤、ゲル状製剤及びテープ剤などの形態の外用貼付剤を製造することができる。なお、含水性のシップ剤又はゲル状製剤を製造する場合は、公知又は周知のシップ剤又はゲル状製剤を処方するに必要な基剤成分を配合し目的とする製剤を得ることができる。なお、本発明においては実質的に非水系のテープ剤が最良の製剤形態である。
【００３２】
上記の諸成分を用いて調製される本発明の消炎鎮痛貼付剤の粘着剤層の厚さは５０〜２００μｍであることが好ましく、厚さが５０μｍ未満では皮膚への貼付性の持続力が低下し、薬効成分の皮膚透過性が不十分となる傾向にあり、他方、厚みが２００μｍを超えると凝集力や保型性が低下し、皮膚に対し粘着剤があと残りする傾向にある。
支持体としては、薬効成分の放出に影響しないものが望ましく、伸縮性又は非伸縮性のものが用いられる。支持体の材料としては、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン等の合成樹脂のフィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、紙、織布又は不織布あるいはこれらの積層体等が挙げられる。貼付剤の支持体としては、特に伸縮性の支持体が皮膚への追従性に対して最適である。
なお、これらの支持体においては、ウイルスなどを分解する能力を有する光触媒を使用した特殊加工の支持体も使用できる。支持体の厚さとしては５０〜１０００μｍのものが好適に用いられる。
また、粘着剤層を覆う剥離フィルムはシリコン処理を施した剥離紙、セロファン又はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等の合成樹脂フィルムが挙げられる。その厚さとしては２５〜１００μｍが好ましい。
【００３３】
次に、本発明の消炎鎮痛貼付剤の製造方法の好適な一例について説明する。
先ず、粘着剤層を構成する諸成分（薬効成分、ｐＨ調節剤、メントール等以外）をそれぞれ所定の割合で窒素等の不活性ガス雰囲気下あるいは減圧下で加熱混合し、つぎに薬効成分他、ｐＨ調節剤、メントール等を添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。又は上記諸成分及び薬効成分をそれぞれ所定の割合となるように有機溶剤（ヘキサン、トルエン、酢酸エチル等）に添加し、撹拌して混合し均一な溶解物を得てもよい。
次に、この溶解物を通常の方法で直接支持体上に展延し、剥離フィルムで覆った後に所望の形状に切断するか、あるいは一旦この溶解物を剥離フィルム上に展延し、更に支持体を被せて溶解物を支持体上に圧着転写させた後に所望の形状に切断しても良い。
また、有機溶剤を用いて均一な溶解物を得ている場合は、支持体上に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に剥離フィルムで覆うか、あるいは剥離フィルムに展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に支持体を圧着転写しても良い。
なお、前記製造方法における各基剤成分、薬効成分、その他の添加成分を配合する順序はその一例を述べたものであり、消炎鎮痛貼付剤の製造方法はこの配合順序の方法に特に限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例及び比較例における各基剤成分の数値は粘着基剤全量を１００質量％とし、それに対する質量％を意味するものである。
【００３５】
（実施例１）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例１）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００３６】
（実施例２）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．８
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．２
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例２）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００３７】
（実施例３）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．２
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．８
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例３）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００３８】
（実施例４）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ８．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３３．２
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）クエン酸 ０．３
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、クエン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例４）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００３９】
（比較例１）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．１
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．４
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例１）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４０】
（比較例２）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．４
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．１
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例２）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４１】
（比較例３）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．５
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例３）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４２】
（比較例４）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）クエン酸 １．０
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、クエン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例４）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４３】
〈試験例１（溶解試験）〉
実施例１〜４及び比較例１〜４の製造直後及び６０℃の恒温下で乾燥器に4週間保存後の粘着基剤の一部をガラスプレート上に採取し、肉眼及び顕微鏡で粘着基剤中の薬物溶解性を以下の基準で観察した。結果を表１に示す。
○：結晶なし（完全溶解）
△：わずかに結晶あり
×：結晶あり（不溶）
【００４４】
【表１】
【００４５】
（表１）に示されるように、リンゴ酸を特定の配合割合にて処方した実施例１〜４の消炎鎮痛貼付剤では製造直後において、薬物が完全に溶解し、６０℃条件下で４週間保存した後も薬物結晶が観察されなかった。すなわち、実施例１〜３の消炎鎮痛貼付剤では薬物結晶が全く観察されず、完全に溶解していた。リンゴ酸とクエン酸を混合した実施例４においても薬物結晶が全く観察されず、完全に溶解していた。
それに対し、リンゴ酸を無配合又は少量配合した比較例１〜３、クエン酸を配合した比較例４の消炎鎮痛貼付剤では薬物が完全に溶解しなかった。本結果から、本発明の消炎鎮痛貼付剤は粘着基剤中における薬効成分（ロキソプロフェン又はその付加塩）の溶解性に優れた消炎鎮痛貼付剤であることが確認された。
【００４６】
（実施例５）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ６．５
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜４の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００４７】
（比較例５）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：エクソンブチル０６５、エクソンモービル）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ３．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例５）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４８】
（比較例６）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ４．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）テルペン樹脂 ２８．０
（商品名：ＹＳレジンＰＸＮ１１５０Ｎ、ヤスハラケミカル）
（６）マクロゴール６０００ ５．０
（商品名：マクロゴール６０００、三洋化成工業）
（７）リンゴ酸 ３．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及びテルペン樹脂を加熱撹拌して混合した後、マクロゴール６０００、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例６）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４９】
〈試験例２（安定性試験）〉
実施例１〜５及び比較例５，６の消炎鎮痛貼付剤をアルミニウム製の袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密封し、６０℃の恒温下で乾燥器に４週間保存後、粘着基剤中のロキソプロフェンナトリウム含量及び分解物（Ｌ−メントールエステル体）を測定した。
【００５０】
また、保存開始時の含量に対するロキソプロフェンナトリウム含量比（％）を求め、粘
着剤中における薬効成分であるロキソプロフェンナトリウムの安定性を評価した。結果を
表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
（表２）に示されるように、リンゴ酸を特定の配合割合にて処方した実施例１〜３と５、リンゴ酸とクエン酸を併用して処方した実施例４の消炎鎮痛貼付剤は６０℃条件下で４週間保存した後も薬効成分（ロキソプロフェン又はその付加塩、以下薬効成分と略記する）の含量はほとんど変化が認められず、分解物であるＬ−メントールエステル体の生成量も少なかった。中でも実施例１〜４の薬効成分の安定性は極めて良好であったが、実施例５ではごく僅かながらも薬効成分の含量低下とＬ−メントールエステル体生成の傾向があった。それに対し、比較例５〜６の消炎鎮痛貼付剤は、リンゴ酸の配合量が増量するに従い分解物であるＬ−メントールエステル体の生成量が著しく増加する傾向が見られ、薬効成分の含量の減少傾向が認められた。本結果から、本発明の消炎鎮痛貼付剤は粘着基剤中における薬効成分の含量の低下及び分解物の生成量が著しく抑制され、薬効成分の保持安定性に優れた消炎鎮痛貼付剤であることが確認された。
【００５３】
（比較例７）
下記組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）乳酸 １．０
（商品名：乳酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、乳酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例７）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００５４】
＜試験例３（ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）＞
ヘアレスマウス（雌、７週齢）の背部から皮膚を摘出し、皮下脂肪を取り除いた後，直径２０ｍｍの円形に打ち抜き、皮膚を採取した。直径１３ｍｍの円形に打ち抜いた実施例１〜２、比較例２、７及びロキソニンRテープ５０ｍｇ（商品名、第一三共株式会社）を皮膚の角質層側に貼付し、横型拡散セルに装着した。拡散セルの外部ジャケット内に３７℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、レセプター側の拡散セルには、ｐＨ７．４に調製したリン酸塩緩衝液を充満させ、攪拌子で攪拌しながら、経時的に０．１ｍｌずつサンプリングした。サンプリング後のレセプター溶液には、同量のｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を添加した。サンプリングにより採取した溶液を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて分析し、薬物濃度を測定した。その結果を表３及び図１に示す。表３および図１に示すように、実施例１〜２の製剤は、市販製剤と同程度の皮膚透過性を示し、比較例２、７の製剤よりも多量の薬物を皮膚透過した。従って、実施例１〜２の製剤が優れた薬剤の経皮吸収性を示すことが確認された。
【００５５】
試験例２（安定性試験）及び試験例３（ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）の結果から、本発明の消炎鎮痛貼付剤は粘着剤中での薬剤の安定性および粘着剤からの経皮吸収性に優れたものであることが分かった。
【００５６】
【表３】
【００５７】
（実施例６）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １９．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．５
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３７．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ０．５
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００５８】
（実施例７）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ５．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３５．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２６．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００５９】
（実施例８）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ３．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２２．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １０．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ４５．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール １．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６０】
（実施例９）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １０．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３１．８
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．２
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ４．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６１】
（実施例１０）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ４．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ４２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水素添加ロジングリセリンエステル ２１．５
（商品名：ＫＥ３１１、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ２．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６２】
（実施例１１）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム １．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ６．５
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３５．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）クエン酸 ０．５
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６３】
（実施例１２）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ０．５
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２４．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．７
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３７．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．８
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６４】
（実施例１３）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ０．３
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２３．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ５．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３７．７
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）クエン酸 ０．５
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ２．５
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６５】
（実施例１４）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェン ３．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３０．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）テルペン樹脂 ３５．０
（商品名：ＹＳレジンＰＸＮ１１５０Ｎ、ヤスハラケミカル）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ７．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６６】
（実施例１５）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェン ８．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３４．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ５．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
上述したように、薬効成分であるロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を含有する粘着基剤に対して、ｐＨ調節剤としてリンゴ酸を特定の配合量にて処方し、各粘着基剤成分をそれぞれ特定した配合組成とすることにより、粘着基剤中に対する薬効成分の溶解性向上、経時安定性ならびに経皮吸収性の向上が図られるとともに、皮膚に対する刺激性も見受けられないか、もしくは著しく緩和され、副作用が極めて少ない安全性の高い経皮適用を目的とした消炎鎮痛貼付剤とすることができる。また、Ｌ−メントールを配合した貼付剤とした場合、ロキソプロフェンのＬ−メントールエステル体の生成を著しく抑制することが可能となり、分解生成物の皮膚安全性に対する影響も殆どなく、薬効成分であるロキソプロフェン自体の有効な経皮吸収性を改善することができる。このように本発明における消炎鎮痛貼付剤は粘着基剤中での薬効成分の溶解性向上、経時安定性、経皮吸収性ならびに使用時における安全性に優れ、肩痛、関節痛、腱鞘炎、肘痛、腰痛症、筋肉痛等の治療を目的とした消炎鎮痛貼付剤として産業上大変有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩及び特定量のリンゴ酸を含有する外用貼付剤に関する。さらには、Ｌ−メントールを配合した場合において、ロキソプロフェンの分子内に有するカルボン酸基とＬ−メントールとの反応によるロキソプロフェンのＬ−メントール体の生成を抑制してなる消炎鎮痛貼付剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明において使用する薬効成分であるロキソプロフェンナトリウム（商品名：ロキソニン）は優れた抗炎症作用及び鎮痛作用を有する非ステロイド性消炎鎮痛剤であり、錠剤、細粒剤、シップ剤及びテープ剤などの製剤形態において、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、筋肉痛、肩関節周囲炎、歯痛、手術後・外傷後の腫脹・疼痛及びその他の各外科・内科領域の炎症性疾患等の治療に汎用されている薬物である。
これまで、経口剤に対しては服用後における胃腸、腎障害等の副作用の発現が報告されており、患者が服用する際には慎重を期す必要があった。そこで、副作用軽減の目的でロキソプロフェンに対する外用製剤の研究開発が積極的に進められ数多くのシップ剤やテープ剤の製品開発がなされている。
例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、クロタミトン及びロキソプロフェンナトリウムとを含有する外用貼付剤（文献１参照）やロキソプロフェン又はその医学的に許容できる塩を有効成分とする消炎鎮痛外用製剤として貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤又はエアゾール剤が開示（文献２参照）されている。また、ロキソプロフェンナトリウム、ゴム系エラストマー、テルペン系樹脂及び／又は水添ロジンエステルを含有し、更に、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、イソステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸、安息香酸及びサリチル酸から選ばれた有機酸を含んでなる外用貼付剤（文献３参照）が知られているが、脂環族飽和炭化水素樹脂を使用すると酸性薬物又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を発生するため好ましくない旨記載されており、実際に試験例でもって比較検討されその事実を裏付けされている。更にロキソプロフェンのアルカリ金属塩をそれ自身より強酸性の無機酸であるリン酸でｐＨ調整処理してなる貼付剤（文献４参照）が知られている。
また、分子内にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛薬とＬ−メントール並びにポリエチレングリコール又はポリオキシエチレンステアリルエーテル又はモノステアリン酸ポリエチレングリコールを用いることにより、非ステロイド系消炎鎮痛薬のＬ−メントールとのエステル化を抑制する方法（文献５参照）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４１５７０１８号公報
【特許文献２】特開２００７−２９１１１８号公報
【特許文献３】特開２００８−２１４３３７号公報
【特許文献４】ＷＯ２００６／０４８９３９号公報
【特許文献５】特許第３６６８７２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
熱可塑性弾性体であるゴム系エラストマーなどを使用した場合、ロキソプロフェン又はその付加塩の経皮吸収性が良好で、十分な利用率を有する外用貼付剤を得ることは可能である。しかしながら、ロキソプロフェンの付加塩の粘着基剤に対する溶解性は非常に悪く、更に、ロキソプロフェンナトリウム等の塩形態である薬剤を皮膚からの経皮吸収させることは非常に困難であった。この課題を解決するため、塩形態である非ステロイド系消炎鎮痛剤にｐＨ調節剤としてクエン酸、コハク酸、酒石酸、サリチル酸、酢酸などのオキシ酸類、マレイン酸、フマル酸などの脂肪酸（文献２又は３参照）、リン酸などの無機酸（文献４参照）を添加することにより、粘着基剤中への非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解性を向上させ、かつ経皮吸収性も向上させる方法が提案されている。また、グリコール類を配合することにより非ステロイド系消炎鎮痛薬のＬ−メントールとのエステル化を抑制する方法（文献５参照）が提案されている。
また、上述したｐＨ調節剤（文献１〜４参照）などを含有させ、粘着基剤中のｐＨをロキソプロフェンのカルボン酸基の酸解離定数ｐＫａを約４．２以下にすることで、ロキソプロフェンのアルカリ付加塩は粘着基剤中で非解離型のロキソプロフェンとなり、経皮吸収性が改善されることが知られている。
しかしながら、使用するｐＨ調節剤の種類や配合量によっては、粘着基剤中におけるロキソプロフェン又はその付加塩の安定性が損なわれるという課題があった。また、先行技術（文献３参照）においては、粘着付与剤として繁用されている脂環族飽和炭化水素樹脂を使用すると酸性薬物又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を発生するため好ましくないとして否定的な見解が示され課題となっている。また、これらの先行技術文献による製造方法においてはロキソプロフェンが経時的に分解していくという課題があった。
更に、Ｌ―メントールを配合した場合、製造段階又は保存中において、ロキソプロフェンとＬ―メントールが反応してそのエステル化合物が生成し、薬効が阻害されるという課題があった。
【０００５】
本発明は上記従来の課題を解決するもので、薬効成分であるロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩にｐH調節剤として特定量のリンゴ酸を配合し均一に混合することにより、粘着基剤中においてロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を均一に溶解分散させ、保存時においても薬効成分が結晶析出することなく、粘着基剤中において溶解状態を維持し、かつ粘着基剤中における安定性に優れ、しかも経皮吸収性をより向上させた消炎鎮痛剤の提供を目的とする。また、Ｌ―メントールを配合した場合、その製造段階又は保存期間中においてｐH調節剤によりフリー体となったロキソプロフェンのＬ―メントールとのエステル体の生成を抑制するとともに、粘着付与剤として脂環族飽和炭水化物を用い、熱可塑性弾性体及び可塑性の各成分をそれぞれ特定した配合処方とすることによりロキソプロフェン及び／又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を生じさせない消炎鎮痛貼付剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は上記目的を達成するために、以下の構成を有している。
本発明の請求項１に記載の消炎鎮痛貼付剤は、ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を含む粘着基剤１００質量％中にリンゴ酸を０．５〜１．５質量％必須成分として含有する構成を有している。
【０００７】
この構成により、以下の作用をが得られる。
（１）特定量のリンゴ酸を含有することにより、ロキソプロフェンの粘着基剤中への溶解性を向上させることができる。
（２）ロキソプロフェン及び／又はアルカリ付加塩の粘着基剤中における経時的な安定性を図ることができる。
【０００８】
本発明の請求項２に記載の外用貼付剤は、請求項１において、前記粘着基剤中に、熱可塑性弾性体、脂環族飽和炭化水素樹脂及び可塑剤を含有する構成を有している。
この構成により、請求項１で得られる作用に加え、以下の作用が得られる。
（１）外用貼付剤として製剤的安定性を有する貼付剤及び皮膚刺激性の低い消炎鎮痛貼付剤を得ることができる。
【０００９】
本発明の請求項３に記載の外用貼付剤は、請求項１又は２において、前記粘着基剤が、（ａ）ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、（ｂ）リンゴ酸を０．５〜１．５質量％、（ｃ）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンスチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジェンゴム、ポリイソブチレン、イソプレン及びシリコンゴムから選ばれる少なくとも１種である熱可塑性弾性体を１３〜５０質量％、（ｄ）脂環族飽和炭化水素樹脂を１５〜３８質量％、（ｅ）流動パラフィンからなる可塑剤を２３〜５０質量％、を含有する構成を有している。
【００１０】
この構成により、請求項１又は２で得られる作用に加え以下の作用が得られる。
（１）薬効成分であるロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩の、経時的な安定性を維持できるという作用を有する。
【００１１】
本発明の請求項４に記載の外用貼付剤は、請求項１乃至３のうちいずれか一項において、粘着基剤が、（ａ）ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を０．３〜７質量％、（ｂ）リンゴ酸を０．７〜１．３質量％、（ｃ）スチレン−イソプレンスチレンブロック共重合体を１０〜３５質量％、（ｄ）ポリイソブチレンを３〜１５質量％、（ｅ）脂環族飽和炭化水素樹脂を１７〜３５質量％、（ｆ）流動パラフィンを２５〜４７質量％含有している構成を有している。
【００１２】
この構成により、請求項１乃至３のうちいずれか一項で得られる作用に加え、以下の作用が得られる。
（１）粘着基剤中での薬効成分の溶解性を向上させるとともに経時的な安定性においても優れている。
（２）貼付時において、皮膚に対する刺激性が見られず副作用が少ない、安全性の高い消炎鎮痛貼付剤を得ることができる。
【００１３】
本発明の請求項５に記載の外用貼付剤は、請求項１乃至４のうちいずれか一項において、（ａ）ロキソプロフェンのアルカリ付加塩がロキソプロフェンナトリウムであり、その含量が０．５〜５質量％、（ｂ）リンゴ酸を０．８〜１．２質量％、（ｃ）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１５〜２５質量％、（ｄ）ポリイソブチレンを５〜１０質量％、（ｅ）脂環族飽和炭化水素樹脂を１８〜３０質量％、（ｆ）流動パラフィンを３０〜４５質量％を含有する構成を有している。
【００１４】
この構成により、請求項１乃至４のうちいずれか一項で得られる作用に加え、以下の作用が得られる。
（１）粘着基剤中に薬効成分を均一に分散させ溶解しているので、経時的な安定性及び皮膚に対する粘着性を著しく改善することができる。
（２）貼付時において、皮膚に対する刺激性が見られず副作用が少ない、極めて安全性の高い消炎鎮痛貼付剤を得ることができる。
【００１５】
本発明の請求項６に記載の外用貼付剤は、請求項１乃至５のうちいずれか一項において、粘着基剤中に、Ｌ−メントールを０．１〜１０質量％を含有する構成を有している。
【００１６】
この構成により、請求項１乃至５のうちいずれか一項で得られる作用に加え、以下の作用が得られる。
（１）分子中にカルボン酸基を有する薬効成分であるロキソプロフェンとＬ−メントールとのエステル化反応によるロキソプロフェンのＬ−メントールエステル体の生成を著しく抑制することができ、薬効成分であるロキソプロフェンの安定性維持ならびに良好な経皮吸収性を向上させるとともに、製剤的にもより安定な清涼感を有する消炎鎮痛貼付剤を得ることができる。
（２）Ｌ−メントールを添加することにより、薬効成分の溶解作用や経皮吸収促進作用を向上させるとともに、更に貼付時に使用者へ心地よい清涼感を与えることもできる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明は特定量のリンゴ酸０．５〜１．５質量％を含有することにより、ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を使用した従来の貼付剤よりも、薬効成分であるロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩の粘着基剤中での溶解性、製剤的安定性、経皮吸収性ならびに使用時における安全性に優れ、特に有効成分であるロキソプロフェンの経時的な含量の低下を著しく抑制することのできる消炎鎮痛貼付剤である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１、実施例２、市販製剤、比較例２、比較例７の経過時間と累積皮膚透過量の経時変化を表す図
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明における薬効成分ならびに各粘着基剤成分について具体的に説明する。
薬効成分は非ステロイド性抗炎症剤として公知である消炎鎮痛作用を有するロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩である。アルカリ付加塩としては医学的に許容されるナトリウム塩、カリウム塩、の様なアルカリ金属塩やカルシウム塩、アンモニウム塩などの無機塩を意味するものである。
薬効成分として使用する場合は実質的にロキソプロフェンのアルカリ付加塩であり、より具体的にはロキソプロフェンナトリウムが好適である。
ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩の含有量は０．３〜８質量％、好ましくは０．３〜７質量％、より好ましくは０．５〜５質量％の範囲において配合処方される。ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩の含量が０．５質量％未満では、薬効成分の経皮吸収性が少なく十分な消炎鎮痛作用効果は得られ難くなる傾向があり、０．３質量％未満では期待できない。また、５質量％を超えるにつれ、薬効成分の粘着基剤中における溶解が困難となり、８質量％を越えるとそれらが著しいので好ましくない。なお、本発明にて使用されるロキソプロフェンナトリウム（ロキソプロフェンのナトリウム付加塩）は下記で説明するｐＨ調節剤及びその他の基剤成分と共に撹拌練合することにより均一に混合され、粘着基剤中にフリー体とナトリウム付加塩が混在した状態となる。そのため、後に説明するＬ−メントール（基剤成分、薬効成分又は薬効補助剤として使用）を配合処方した場合、製造段階又は長期保存状態においてロキソプロフェンのフリー体がＬ−メントールと反応してエステル化合物（副生成物）を生成することが判明した。従って薬効成分であるロキソプロフェンのエステル化を極力抑制する必要があるが、本発明者等は鋭意研究の結果、薬効成分のロキソプロフェンナトリウム及び／又はロキソプロフェンを粘着基剤中に安定的に維持することを可能にした。
【００２０】
ｐＨ調節剤は、リンゴ酸であり、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体の光学異性体を含むものである。リンゴ酸の配合量としては０．５〜１．５質量％、好ましくは０．７〜１．３、より好ましくは０．８〜１．２質量％の範囲において配合処方される。リンゴ酸が０．８質量％より少なくなるにつれて、薬効成分の粘着基剤中への溶解性が低下する傾向にあり、０．５質量％未満の場合はその傾向が著しいので好ましくない。また、１．２質量％を超えるにつれ、ロキソプロフェンの経時的な安定性が低下する傾向にあり、１．５質量％を越えるとそれが著しいので好ましくない。リンゴ酸を特定の割合にて配合することにより、ロキソプロフェンは基剤中で経時的に安定な状態で存在し、薬効成分として皮膚からの経皮吸収が良好な貼付剤となすことができる。また、ｐＨ調節剤として、リンゴ酸に加え、他の脂肪族ヒドロキシ酸を併用して用いてもよい。脂肪族ヒドロキシ酸としてはグリコール酸、クエン酸、イソクエン酸、酒石酸、ロイシン酸などが挙げられるが、その中でもクエン酸が特に好ましい。これらの脂肪族ヒドロキシ酸を併用すると、粘着基剤中での薬効成分の溶解性がより向上する傾向にあり、適宜使用することができる。
【００２１】
次に、粘着基剤について説明する。
粘着基剤は、主に熱可塑性弾性体、粘着付与剤、可塑剤とを含有し、必要に応じて他の添加剤を含有するものである。粘着基剤中における熱可塑性弾性体の配合割合としては１３〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、より好ましくは２０〜４０質量％の範囲内で適宜処方され、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム、シリコーンゴム、アクリル系ポリマー（ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びアクリル酸のうちの少なくとも２種類の共重合体）、天然ゴム、ポリウレタン系ゴムなどが挙げられ、中でも凝集性、耐候性、耐老化性、耐薬品性の観点からスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが好ましく、特にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンをブレンドして使用するのが望ましい。
【００２２】
上述したスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、カリフレックスＴＲ−１１０７、ＴＲ−１１１１、ＴＲ−１１１２、ＴＲ−１１１７（商品名、シェル化学（株））、クインタック３５３０、３４２１、３５７０Ｃ（商品名、日本ゼオン（株））、ＪＳＲＳＩＳ−５０００、５００２（商品名、日本合成ゴム（株））、クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、Ｄ−１１０７ＣＰ、Ｄ−１１６１ＪＰ（商品名、シェル化学（株））、ソルプレン４２８（商品名、フィリップペトロリアム（株））などが挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合量については、好ましくは１０〜３５質量％であり、より好ましくは１５〜２５質量％である。この配合量が上記１５質量％より少なくなるにつれ、粘着基剤の凝集力や保型性等が低下する傾向にあり、１０質量％未満ではその傾向が著しく好ましくない。他方、上記２５質量％を超えると凝集力が増加して粘着力の低下や作業性の低下等を招き易くなる傾向にあり、３５質量％を超えるとその傾向が著しく好ましくない。
【００２３】
また、ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ−３、Ｂ−１０、Ｂ−１５、Ｂ−５０ＳＦ、Ｂ−１００、Ｂ−２００（商品名、ＢＡＳＦ（株））、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、ＬＭ−ＭＨ、ＭＭＬ−８０、ＬＬＭ−１００、ＬＬＭ−１２０、ＬＬＭ−１４０、エクソンブチル０６５（商品名、エクソン化学（株））、テトラックス３Ｔ、４Ｔ、５Ｔ、６Ｔ（商品名、新日本石油（株））などが挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
上記ポリイソブチレンの配合量は、好ましくは３〜１５質量％であり、より好ましくは５〜１０質量％である。この配合量が上記５質量％より少なくなるにつれ、粘着基剤の粘着力が低下する傾向にあり、３質量％未満ではその傾向が著しく好ましくない。他方、１０質量％を超えるにつれ、長期保存時の粘着基剤の保型性が低下する傾向にあり、１５質量％を超えるとその傾向が著しく好ましくない。
なお、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブレンをブレンドして使用することにより、粘着基剤である熱可塑性弾性体としてより良い物性を得ることができる。
【００２４】
粘着付与剤としては、ロジン系樹脂及び石油系樹脂が配合処方される。
ロジン系樹脂としては、天然樹脂ロジン、変性ロジン、ロジンエステル（ロジングリセリンエステル、ロジンペンタエリスリトールエステルなど）、水添ロジングリセリンエステルが挙げられ、中でも皮膚刺激性、耐老化性の観点から水添ロジングリセリンエステルが特に好ましい。このようなロジン系樹脂としては、具体的にはエステルガムＨ（商品名、荒川化学工業（株））、パインクリスタルＫＥ−１００、ＫＥ−３１１（商品名、荒川化学工業（株））、フォーラル８５、１０５（商品名、理化ハーキュレス（株））、ステベライトエステル７、１０（商品名、理化ハーキュレス（株））などが挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
【００２５】
また、石油系樹脂としては、Ｃ５系合成石油樹脂（イソプレン、シクロペンタジエン、１，３−ペンタジエン、１−ペンテンのうちの少なくとも２種の共重合体；２−ペンテン、ジシクロペンタジエンのうちの少なくとも１種の共重合体；１，３−ペンタジエン主体の樹脂など）、Ｃ８〜Ｃ９系合成石油樹脂（インデン、スチレン、メチルインデン、αメチルスチレンのうちの少なくとも２種の共重合体など）、ジシクロペンタジエン系合成石油樹脂（ジシクロペンタジエンを主体とするイソプレン及び／又は１，３−ペンタジエンとの共重合体など）などが挙げられ、耐候性、粘着基剤との相溶性の観点からするとＣ９系合成石油樹脂が好ましい。
また、石油系樹脂としては、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂（脂肪族系炭化水素樹脂）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂などが挙げられ、粘着力、粘着基剤との相溶性、耐老化性の観点から脂環族系飽和炭化水素樹脂が特に好ましい。
このような石油系樹脂としては、具体的にはアルコンＰ−７０、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５（商品名、荒川化学工業（株））などが挙げられ、１種又は２種以上を組合せて使用することができる。
【００２６】
粘着付与剤の配合量は、１５〜３８質量％であり、好ましくは１７〜３５質量％、より好ましくは１８〜３０質量％である。配合量については１８質量％よりも少なくなるにつれ、長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得にくい傾向があり、１５質量％より少なくなるとこの傾向が著しいので好ましくない。他方、３０質量％を超えるにつれ、剥離時の痛みが発生し易く、また、皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向が見られ、３８質量％を越えるとこの傾向が著しいので好ましくない。
【００２７】
次に可塑剤について説明する。
可塑剤としては、流動パラフィン、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、サリチル酸グリコール等が挙げられ、中でも流動パラフィンが特に好ましい。
このような可塑剤は２種以上混合して用いても良く、十分な透過性及び貼付剤としての十分な凝集力の維持を考慮し、好ましくは２３〜５０質量％、より好ましくは２５〜４７質量％、特に好ましくは３０〜４５質量％の範囲内で使用するのが良い。
【００２８】
Ｌ−メントールは、薬効成分であるロキソプロフェンに対する溶解作用を目的とした溶解剤又は薬効成分の経皮吸収性を高めるための経皮吸収促進剤又は薬効成分あるいは薬効補助剤又は清涼感を持たせるための清涼化剤等としての使用目的で配合処方される。Ｌ−メントールの配合量が少ないと前述の使用目的は達成されにくい。また、配合量が多いと清涼感が強くなりすぎ、また、ロキソプロフェンとのエステル体の生成量が増加し、その薬効が低くなるので好ましくない。
そのため、Ｌ−メントールの配合量としては０．１〜１０質量％、好ましくは０．３〜８質量％、より好ましくは０．５〜５質量％の範囲内で使用するのが好ましい。なお、Ｌ−メントールとリンゴ酸は、前述のエステル体の生成において影響を及ぼすため特定範囲の配合量においてそれぞれバランスよく使用することが好ましく、特にＬ−メントール０．５〜５質量％及びリンゴ酸０．８〜１．２質量％の組み合わせで配合することが特に好ましい。
【００２９】
その他薬効補助剤としてトウガラシ末、トウガラシエキス、トウガラシチンキ、カプサイシン、ノニル酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジルなどの温感刺激物を配合することにより温感貼付剤とすることも可能である。
更に、公知である冷感作用化合物、例えばＬ−メントール類縁化合物などを清涼化剤として使用することもできる。
また、吸収促進剤として公知であるオレイン酸、オレイルアルコール、Ｌ−メントール、クロタミトン、Ｎメチル−２−ピロリドンなどを用いると薬物の皮膚透過性がより向上するので好ましい。吸収促進剤は、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して適宜配合される。
【００３０】
粘着基剤中に充填剤、架橋剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、防腐剤等をさらに配合してもよい。このような充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤、抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等、紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体等の公知の化合物、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好適に用いられる。
このような充填剤、架橋剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、防腐剤などは、所望により適宜配合される。
【００３１】
本発明により、シップ剤、ゲル状製剤及びテープ剤などの形態の外用貼付剤を製造することができる。なお、含水性のシップ剤又はゲル状製剤を製造する場合は、公知又は周知のシップ剤又はゲル状製剤を処方するに必要な基剤成分を配合し目的とする製剤を得ることができる。なお、本発明においては実質的に非水系のテープ剤が最良の製剤形態である。
【００３２】
上記の諸成分を用いて調製される本発明の消炎鎮痛貼付剤の粘着剤層の厚さは５０〜２００μｍであることが好ましく、厚さが５０μｍ未満では皮膚への貼付性の持続力が低下し、薬効成分の皮膚透過性が不十分となる傾向にあり、他方、厚みが２００μｍを超えると凝集力や保型性が低下し、皮膚に対し粘着剤があと残りする傾向にある。
支持体としては、薬効成分の放出に影響しないものが望ましく、伸縮性又は非伸縮性のものが用いられる。支持体の材料としては、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン等の合成樹脂のフィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、紙、織布又は不織布あるいはこれらの積層体等が挙げられる。貼付剤の支持体としては、特に伸縮性の支持体が皮膚への追従性に対して最適である。
なお、これらの支持体においては、ウイルスなどを分解する能力を有する光触媒を使用した特殊加工の支持体も使用できる。支持体の厚さとしては５０〜１０００μｍのものが好適に用いられる。
また、粘着剤層を覆う剥離フィルムはシリコン処理を施した剥離紙、セロファン又はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等の合成樹脂フィルムが挙げられる。その厚さとしては２５〜１００μｍが好ましい。
【００３３】
次に、本発明の消炎鎮痛貼付剤の製造方法の好適な一例について説明する。
先ず、粘着剤層を構成する諸成分（薬効成分、ｐＨ調節剤、メントール等以外）をそれぞれ所定の割合で窒素等の不活性ガス雰囲気下あるいは減圧下で加熱混合し、つぎに薬効成分他、ｐＨ調節剤、メントール等を添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。又は上記諸成分及び薬効成分をそれぞれ所定の割合となるように有機溶剤（ヘキサン、トルエン、酢酸エチル等）に添加し、撹拌して混合し均一な溶解物を得てもよい。
次に、この溶解物を通常の方法で直接支持体上に展延し、剥離フィルムで覆った後に所望の形状に切断するか、あるいは一旦この溶解物を剥離フィルム上に展延し、更に支持体を被せて溶解物を支持体上に圧着転写させた後に所望の形状に切断しても良い。
また、有機溶剤を用いて均一な溶解物を得ている場合は、支持体上に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に剥離フィルムで覆うか、あるいは剥離フィルムに展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に支持体を圧着転写しても良い。
なお、前記製造方法における各基剤成分、薬効成分、その他の添加成分を配合する順序はその一例を述べたものであり、消炎鎮痛貼付剤の製造方法はこの配合順序の方法に特に限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例及び比較例における各基剤成分の数値は粘着基剤全量を１００質量％とし、それに対する質量％を意味するものである。
【００３５】
（実施例１）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例１）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００３６】
（実施例２）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．８
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．２
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例２）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００３７】
（実施例３）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．２
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．８
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例３）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００３８】
（実施例４）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０．０
（商品名：クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ８．０
（商品名：オパノールＢ５０ＳＦ、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３３．２
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２０．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）クエン酸 ０．３
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、クエン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例４）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００３９】
（比較例１）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．１
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．４
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例１）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４０】
（比較例２）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．４
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．１
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例２）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４１】
（比較例３）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．５
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．５
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例３）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４２】
（比較例４）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）クエン酸 １．０
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、クエン酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例４）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４３】
〈試験例１（溶解試験）〉
実施例１〜４及び比較例１〜４の製造直後及び６０℃の恒温下で乾燥器に4週間保存後の粘着基剤の一部をガラスプレート上に採取し、肉眼及び顕微鏡で粘着基剤中の薬物溶解性を以下の基準で観察した。結果を表１に示す。
○：結晶なし（完全溶解）
△：わずかに結晶あり
×：結晶あり（不溶）
【００４４】
【表１】
【００４５】
（表１）に示されるように、リンゴ酸を特定の配合割合にて処方した実施例１〜４の消炎鎮痛貼付剤では製造直後において、薬物が完全に溶解し、６０℃条件下で４週間保存した後も薬物結晶が観察されなかった。すなわち、実施例１〜３の消炎鎮痛貼付剤では薬物結晶が全く観察されず、完全に溶解していた。リンゴ酸とクエン酸を混合した実施例４においても薬物結晶が全く観察されず、完全に溶解していた。
それに対し、リンゴ酸を無配合又は少量配合した比較例１〜３、クエン酸を配合した比較例４の消炎鎮痛貼付剤では薬物が完全に溶解しなかった。本結果から、本発明の消炎鎮痛貼付剤は粘着基剤中における薬効成分（ロキソプロフェン又はその付加塩）の溶解性に優れた消炎鎮痛貼付剤であることが確認された。
【００４６】
（実施例５）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ６．５
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜４の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００４７】
（比較例５）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：エクソンブチル０６５、エクソンモービル）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ３．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例５）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４８】
（比較例６）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ４．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）テルペン樹脂 ２８．０
（商品名：ＹＳレジンＰＸＮ１１５０Ｎ、ヤスハラケミカル）
（６）マクロゴール６０００ ５．０
（商品名：マクロゴール６０００、三洋化成工業）
（７）リンゴ酸 ３．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及びテルペン樹脂を加熱撹拌して混合した後、マクロゴール６０００、リンゴ酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（比較例６）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００４９】
〈試験例２（安定性試験）〉
実施例１〜５及び比較例５，６の消炎鎮痛貼付剤をアルミニウム製の袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密封し、６０℃の恒温下で乾燥器に４週間保存後、粘着基剤中のロキソプロフェンナトリウム含量及び分解物（Ｌ−メントールエステル体）を測定した。
【００５０】
また、保存開始時の含量に対するロキソプロフェンナトリウム含量比（％）を求め、粘
着剤中における薬効成分であるロキソプロフェンナトリウムの安定性を評価した。結果を
表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
（表２）に示されるように、リンゴ酸を特定の配合割合にて処方した実施例１〜３と５、リンゴ酸とクエン酸を併用して処方した実施例４の消炎鎮痛貼付剤は６０℃条件下で４週間保存した後も薬効成分（ロキソプロフェン又はその付加塩、以下薬効成分と略記する）の含量はほとんど変化が認められず、分解物であるＬ−メントールエステル体の生成量も少なかった。中でも実施例１〜４の薬効成分の安定性は極めて良好であったが、実施例５ではごく僅かながらも薬効成分の含量低下とＬ−メントールエステル体生成の傾向があった。それに対し、比較例５〜６の消炎鎮痛貼付剤は、リンゴ酸の配合量が増量するに従い分解物であるＬ−メントールエステル体の生成量が著しく増加する傾向が見られ、薬効成分の含量の減少傾向が認められた。本結果から、本発明の消炎鎮痛貼付剤は粘着基剤中における薬効成分の含量の低下及び分解物の生成量が著しく抑制され、薬効成分の保持安定性に優れた消炎鎮痛貼付剤であることが確認された。
【００５３】
（比較例７）
下記組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １８．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３６．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）乳酸 １．０
（商品名：乳酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、乳酸、Ｌ−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが１４０μｍになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで（実施例７）の消炎鎮痛貼付剤を作成した。
【００５４】
＜試験例３（ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）＞
ヘアレスマウス（雌、７週齢）の背部から皮膚を摘出し、皮下脂肪を取り除いた後，直径２０ｍｍの円形に打ち抜き、皮膚を採取した。直径１３ｍｍの円形に打ち抜いた実施例１〜２、比較例２、７及びロキソニンRテープ５０ｍｇ（商品名、第一三共株式会社）を皮膚の角質層側に貼付し、横型拡散セルに装着した。拡散セルの外部ジャケット内に３７℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、レセプター側の拡散セルには、ｐＨ７．４に調製したリン酸塩緩衝液を充満させ、攪拌子で攪拌しながら、経時的に０．１ｍｌずつサンプリングした。サンプリング後のレセプター溶液には、同量のｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を添加した。サンプリングにより採取した溶液を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて分析し、薬物濃度を測定した。その結果を表３及び図１に示す。表３および図１に示すように、実施例１〜２の製剤は、市販製剤と同程度の皮膚透過性を示し、比較例２、７の製剤よりも多量の薬物を皮膚透過した。従って、実施例１〜２の製剤が優れた薬剤の経皮吸収性を示すことが確認された。
【００５５】
試験例２（安定性試験）及び試験例３（ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）の結果から、本発明の消炎鎮痛貼付剤は粘着剤中での薬剤の安定性および粘着剤からの経皮吸収性に優れたものであることが分かった。
【００５６】
【表３】
【００５７】
（実施例６）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １９．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．５
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３７．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ０．５
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００５８】
（実施例７）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ５．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３５．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２６．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００５９】
（実施例８）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ３．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２２．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １０．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ４５．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール １．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６０】
（実施例９）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０．０
（商品名：クレイトンＤ−１１６１ＪＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン １０．０
（商品名：オパノールＢ８０、ＢＡＳＦ）
（４）流動パラフィン ３１．８
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ２８．０
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．２
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ４．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６１】
（実施例１０）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ５．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ４．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ４２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）水素添加ロジングリセリンエステル ２１．５
（商品名：ＫＥ３１１、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．５
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ２．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６２】
（実施例１１）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム １．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２１．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ６．５
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３２．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３５．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）クエン酸 ０．５
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ３．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６３】
（実施例１２）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ０．５
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２４．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ７．７
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３７．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 ０．８
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６４】
（実施例１３）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェンナトリウム ０．３
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２３．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ５．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３７．７
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）クエン酸 ０．５
（商品名：くえん酸一水和物、和光純薬工業）
（８）Ｌ−メントール ２．５
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６５】
（実施例１４）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェン ３．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 １５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３０．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）テルペン樹脂 ３５．０
（商品名：ＹＳレジンＰＸＮ１１５０Ｎ、ヤスハラケミカル）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ７．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【００６６】
（実施例１５）
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
（１）ロキソプロフェン ８．０
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０
（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ、ＪＳＲクレイトン
エラストマー）
（３）ポリイソブチレン ９．０
（商品名：テトラックス３Ｔ、新日本石油）
（４）流動パラフィン ３４．０
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ）
（５）脂環族飽和炭化水素樹脂 １８．０
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学工業）
（６）リンゴ酸 １．０
（商品名：ＤＬ−リンゴ酸、和光純薬工業）
（７）Ｌ−メントール ５．０
（商品名：Ｌ−メントール、小城製薬）
実施例１〜５の方法に準じて目的とする消炎鎮痛貼付剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
上述したように、薬効成分であるロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を含有する粘着基剤に対して、ｐＨ調節剤としてリンゴ酸を特定の配合量にて処方し、各粘着基剤成分をそれぞれ特定した配合組成とすることにより、粘着基剤中に対する薬効成分の溶解性向上、経時安定性ならびに経皮吸収性の向上が図られるとともに、皮膚に対する刺激性も見受けられないか、もしくは著しく緩和され、副作用が極めて少ない安全性の高い経皮適用を目的とした消炎鎮痛貼付剤とすることができる。また、Ｌ−メントールを配合した貼付剤とした場合、ロキソプロフェンのＬ−メントールエステル体の生成を著しく抑制することが可能となり、分解生成物の皮膚安全性に対する影響も殆どなく、薬効成分であるロキソプロフェン自体の有効な経皮吸収性を改善することができる。このように本発明における消炎鎮痛貼付剤は粘着基剤中での薬効成分の溶解性向上、経時安定性、経皮吸収性ならびに使用時における安全性に優れ、肩痛、関節痛、腱鞘炎、肘痛、腰痛症、筋肉痛等の治療を目的とした消炎鎮痛貼付剤として産業上大変有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を含む粘着基剤１００質量％に、リンゴ酸を０．５〜１．５質量％含有することを特徴とする消炎鎮痛貼付剤
【請求項２】
前記粘着基剤中に、熱可塑性弾性体、脂環族飽和炭化水素樹脂及び可塑剤を含有することを特徴とする請求項１記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項３】
前記粘着基剤中に、ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、リンゴ酸を０．５〜１．５質量％、熱可塑性弾性体がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンスチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジェンゴム、ポリイソブチレン、イソプレン及びシリコンゴムから選ばれる少なくとも１種である熱可塑性弾性体を１３〜５０質量％、脂環族飽和炭化水素樹脂を１５〜３８質量％、可塑剤である流動パラフィンを２３〜５０質量％を含有することを特徴とする請求項１又は２のうちいずれか一項に記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項４】
前記粘着基剤中に、ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を０．３〜７質量％、リンゴ酸を０．７〜１．３質量％、スチレン−イソプレンスチレンブロック共重合体を１０〜３５質量％、ポリイソブチレンを３〜１５質量％、脂環族飽和炭化水素樹脂を１７〜３５質量％、流動パラフィンを２５〜４７質量％を含有することを特徴とする請求項１乃至３のうちいずれか一項に記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項５】
前記粘着基剤中に、ロキソプロフェンのアルカリ付加塩としてロキソプロフェンナトリウムを０．５〜５質量％、リンゴ酸を０．８〜１．２質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１５〜２５質量％、ポリイソブチレンを５〜１０質量％、脂環族飽和炭化水素樹脂を１８〜３０質量％、流動パラフィンを３０〜４５質量％含有することを特徴とする請求項１乃至４のうちいずれか一項に記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項６】
前記粘着基剤中に、Ｌ−メントールを０．１〜１０質量％を含有することを特徴とする請求項１乃至５のうちいずれか一項に記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項１】
ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を含む粘着基剤１００質量％に、リンゴ酸を０．５〜１．５質量％含有することを特徴とする消炎鎮痛貼付剤
【請求項２】
前記粘着基剤中に、熱可塑性弾性体、脂環族飽和炭化水素樹脂及び可塑剤を含有することを特徴とする請求項１記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項３】
前記粘着基剤中に、ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を０．３〜８質量％、リンゴ酸を０．５〜１．５質量％、熱可塑性弾性体がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンスチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジェンゴム、ポリイソブチレン、イソプレン及びシリコンゴムから選ばれる少なくとも１種である熱可塑性弾性体を１３〜５０質量％、脂環族飽和炭化水素樹脂を１５〜３８質量％、可塑剤である流動パラフィンを２３〜５０質量％を含有することを特徴とする請求項１又は２のうちいずれか一項に記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項４】
前記粘着基剤中に、ロキソプロフェン及び／又はそのアルカリ付加塩を０．３〜７質量％、リンゴ酸を０．７〜１．３質量％、スチレン−イソプレンスチレンブロック共重合体を１０〜３５質量％、ポリイソブチレンを３〜１５質量％、脂環族飽和炭化水素樹脂を１７〜３５質量％、流動パラフィンを２５〜４７質量％を含有することを特徴とする請求項１乃至３のうちいずれか一項に記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項５】
前記粘着基剤中に、ロキソプロフェンのアルカリ付加塩としてロキソプロフェンナトリウムを０．５〜５質量％、リンゴ酸を０．８〜１．２質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１５〜２５質量％、ポリイソブチレンを５〜１０質量％、脂環族飽和炭化水素樹脂を１８〜３０質量％、流動パラフィンを３０〜４５質量％含有することを特徴とする請求項１乃至４のうちいずれか一項に記載の消炎鎮痛貼付剤。
【請求項６】
前記粘着基剤中に、Ｌ−メントールを０．１〜１０質量％を含有することを特徴とする請求項１乃至５のうちいずれか一項に記載の消炎鎮痛貼付剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−２８０６３４（Ｐ２０１０−２８０６３４Ａ）
【公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１３６７３３（Ｐ２００９−１３６７３３）
【出願日】平成２１年６月５日（２００９．６．５）
【出願人】（５９１１５４５７７）共立薬品工業株式会社 (5)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月５日（２００９．６．５）
【出願人】（５９１１５４５７７）共立薬品工業株式会社 (5)
【Ｆターム（参考）】
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