消費者製品における感覚剤として有用なシクロヘキサン誘導体の合成
本発明は、メチルエステル及びメンタンカルボキサミド誘導体等、具体的には、例えば芳香環又はアリール部分でアミド窒素が置換されているものの、シクロヘキサン系冷却剤の種々の異性体を調製するための合成経路を提供する。かかる構造は、高い冷却能及び持続性感覚的効果を有し、それによって広範な消費者製品で有用になる。１つの合成経路には、一級メンタンカルボキサミドとアリールハロゲン化物との銅触媒カップリングが含まれ、かかる反応は、リン酸カリウム及び水の存在下で最も作用する。この合成経路を用いて、ｌ−メントールと同一の構造を有するメンタンカルボキサミド異性体、及びカルボキサミド（Ｃ−１）位において反対の立体化学を有するネオ異性体等の新規異性体を含む特定の異性体を調製することができる。ネオ異性体は、予想外に、強力かつ持続性の冷却効果を有する。エステル、エーテル、カルボキシエステル、及び他のＮ−置換メンタンカルボキサミドを含む、冷却剤として有用な他のメンチル誘導体のネオ異性体のための調製スキームも提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔ケア及びスキンケア組成物等の消費者製品用の感覚剤として有用なシクロヘキサン系誘導体の調製に関する。１つの態様では、メンチルエステル、メンチルエーテル、及びメンタンカルボキサミド誘導体等のシクロヘキサン系冷却剤の種々の異性体、特にアミド窒素において置換されているものを調製するための合成経路が開発されている。
【背景技術】
【０００２】
冷却剤又は特に口腔及び他の粘膜表面、並びに皮膚に対して生理学的冷却効果を有する化合物は、食用組成物並びにパーソナルケア組成物及びヘルスケア組成物、並びにかかる製品で用いるための着香剤又は香料組成物を含む、幅広い種類の消費者製品において一般的な成分である。食用組成物の例としては、糖菓、飴、チョコレート、チューインガム、飲料、及び内服薬が挙げられる。皮膚、毛髪、及び粘膜表面に塗布するためのパーソナルケア組成物としては、ローション又はクリーム、皮膚洗浄剤、シャンプー及びコンディショナー、拭き取り用品及びウェットティッシュ、並びにリップスティック及びファンデーション等の化粧品が挙げられる。本発明が関連しているパーソナルケア組成物及びヘルスケア組成物の具体的な分類は、口腔ケア及び咽頭ケア用のものであり、これらとしては、粉末、ペースト、又は液体形態の製品が挙げられ、またこれらは、使用中に、口腔若しくは鼻腔、又は咽頭の表面及び内粘膜に接触するのに十分な時間保持される。かかる製品としては、例えば、洗口液、歯用及び咽喉用ロゼンジ剤、含嗽剤、チューインガム、歯磨剤又は練り歯磨き、爪楊枝、歯用錠剤及び粉剤、並びに歯科治療で塗布するための局所溶液に加えて、咳止めシロップ、咀嚼制酸剤、及び消化促進製剤が挙げられる。
【０００３】
冷却剤により提供される清涼感は、製品の魅力及び受容性に寄与する。具体的には、歯磨剤及び洗口液等の口腔ケア製品は、冷却剤と共に配合される。なぜなら、口腔に口臭清新効果及び清潔で冷たく新鮮な感覚をもたらすためである。
【０００４】
天然又は合成源の多数の冷却剤化合物は、既に記載されている。最もよく知られている化合物は、メントール、特にｌ−メントールであり、これはペパーミント油、特にＭｅｎｔｈａ ａｒｖｅｎｓｉｓ Ｌ及びＭｅｎｔｈａ ｖｉｒｉｄｉｓ Ｌにおいて自然に見られる。メントールの異性体のうち、ｌ−異性体は自然界で最も広く発生し、典型的には、冷却剤特性を有するメントールという名称で呼ばれているものである。Ｌ−メントールは、特徴的なペパーミント臭を有し、清潔で新鮮な風味を有し、皮膚及び粘膜表面に塗布されたとき冷却感を発揮する。メントールの他の異性体（ネオメントール、イソメントール、及びネオイソメントール）は、若干類似しているが、臭い及び風味は同一ではない、即ち土、樟脳、ジャコウ臭として記載されている不快なノートを有する。異性体間の一番大きな差は、その冷却能にある。Ｌ−メントールは、最も強力な冷却をもたらす、即ち、約８００ｐｐｂの最低冷却閾値、即ち冷却効果が明確に認識され得る濃度を有する。この水準では、他の異性体では冷却効果がみられない。例えば、ｄ−ネオメントールは、約２５，０００ｐｐｂの冷却閾値、ｌ−ネオメントールは約３，０００ｐｐｂの冷却閾値を有することが報告されている。［Ｒ．Ｅｍｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｈｏｐｐ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔｈｏｌ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｉｄｅｎｔｉｃａｌ Ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ Ｏｉｌｓ，」Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（１９８７），７（３），１９３〜２０１］。この研究は、冷却及び新鮮さの観点におけるｌ−メントールの顕著な感覚特性、並びにこれら分子の活性に対する立体化学の影響を示した。
【０００５】
合成冷却剤のうち、多くは、メントールの誘導体であるか、又はメントールと構造的に関連する、即ち、シクロヘキサン部分を含有する、及びカルボキサミド、ケタール、エステル、エーテル及びアルコールを含む官能基で誘導体化される。例としては、「ＷＳ−３」として商業的に知られているＮ−エチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド等のρ−メンタンカルボキサミド化合物、並びにＷＳ−５（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）、ＷＳ−１２［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ρ−メンタン−３−カルボキサミド］及びＷＳ−１４（Ｎ−ｔ−ブチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）等のシリーズの他の化合物が挙げられる。メンタンカルボキシエステルの例としては、ＷＳ−４及びＷＳ−３０が挙げられる。メントールと構造的に無関係の合成カルボキサミド冷却剤の例は、「ＷＳ−２３」として知られているのＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタナミドである。更なる合成冷却剤の例としては、全てＴａｋａｓａｇｏから入手可能な、ＴＫ−１０として知られている３−（１−メントキシ）−プロパン−１，２−ジオール、イソプレゴール（商品名Ｃｏｏｌａｃｔ Ｐ）及びρ−メンタン−３，８−ジオール（商品名Ｃｏｏｌａｃｔ ３８Ｄ）等のアルコール誘導体；ＭＧＡとして知られているメントングリセロールアセタール；メンチルアセテートなどのメンチルエステル、メンチルアセトアセテート、Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒにより供給されているＦｒｅｓｃｏｌａｔ（登録商標）として知られているメンチルラクテート；並びにＶ．Ｍａｎｅ製の商品名Ｐｈｙｓｃｏｏｌであるモノメンチルスクシネートが挙げられる。ＴＫ−１０は、Ａｍａｎｏらの米国特許第４，４５９，４２５号に記載されている。メントールの他のアルコール及びエーテル誘導体は、例えば、英国特許第１，３１５，６２６号、並びに米国特許第４，０２９，７５９号、同第５，６０８，１１９号、及び同第６，９５６，１３９号に記載されている。ＷＳ−３及び他のカルボキサミド冷却剤は、例えば、米国特許第４，１３６，１６３号、同第４，１５０，０５２号、同第４，１５３，６７９号、同第４，１５７，３８４号、同第４，１７８，４５９号、及び同第４，２３０，６８８号に記載されている。更なるＮ−置換ρ−メンタンカルボキサミドとしては、Ｎ−（（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロへキシル）カルボニル）グリシンエチルエステル及びＮ−（（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロへキシル）カルボニル）アラニンエチルエステル等の、国際公開第２００６／１０３４０１号、並びに米国特許第４，１３６，１６３号、同第４，１７８，４５９号、及び同第７，１８９，７６０号に開示されているもの等のアミノ酸誘導体が挙げられる。グリシン及びアラニン等のアミノ酸のメンチルエステルを含むメンチルエステルは、例えば、欧州特許第３１０，２９９号、並びに米国特許第３，１１１，１２７号、同第３，９１７，６１３号、同第３，９９１，１７８号、同第５，５７０３，１２３号、同第５，７２５，８６５号、同第５，８４３，４６６号、同第６，３６５，２１５号、同第６，４５１，８４４号、及び同第６，８８４，９０３号に開示されている。ケタール誘導体は、例えば、米国特許第５，２６６，５９２号、同第５，９７７，１６６号、及び第５，４５１，４０４号に記載されている。メントールに構造的には関連していないが、類似の生理学的冷却効果を有することが報告されている更なる剤としては、３−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（３−ＭＰＣ）、５−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（５−ＭＰＣ）、及び２，５−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−３（２Ｈ）−フラノン（ＤＭＰＦ）を含む、米国特許第６，５９２，８８４号に記載されているアルファ−ケトエナミン誘導体；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８３），３５：１１０〜１１２に記載されているイシリン（icilin）（ＡＧ−３−５、化学名１−［２−ヒドロキシフェニル］−４−［２−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オンとしても知られている）が挙げられる。メントール及び合成冷却剤に対する総説としては、Ｈ．Ｒ．Ｗａｔｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），２９，１８５〜２００及びＲ．Ｅｃｃｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９４），４６，６１８〜６３０が挙げられる。
【０００６】
メントールを含む上記化合物の多くが、比較的低い能力を有し、冷却効果の期間は典型的には長続きしない。したがって、製品を製剤するとき、かかる化合物をかなり高濃度に含むことが必要であり、それにはコストがかかる。更に、工業規模で製造するのに費用がかかるため、これら化合物の多くが比較的高価な成分である。したがって、印象が強くかつ持続性の効果を提供する種々の消費者製品にほんの少量を組み込むのに必要な、高い冷却能を有し、かつ感覚的効果の持続する化合物が非常に求められている。特定の置換基を有するアリール部分を含むＮ位において置換されているρ−メンタンカルボキサミドを含む、かかる強力かつ持続性冷却剤化合物は、近年、例えばＧｉｖａｕｄａｎらの国際公開第２００５／０４９５５３Ａ１号に記載されている。例としては、Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、及びＮ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミドが挙げられる。具体的には、ｌ−メントールと同一の構造を有する異性体、即ち、Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドは、商品名Ｅｖｅｒｃｏｏｌ １８０（Ｇ−１８０としても知られている）としてＧｉｖａｕｄａｎにより販売されており、スペアミント又はペパーミント等の香味油溶液として供給されている［Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ（２００７），８５（３９），ｐｐ．９５〜９８］。この物質は、激しくかつ持続性の冷却効果を提供し、２００７年１１月２０日出願の同一出願人による米国特許出願第６１／００３８６３号に記載されているように歯磨剤及び洗口液等のパーソナルケア製品に組み込むのに有用である。
【０００７】
他の市販の合成冷却剤と同様に、新規Ｇｉｖａｕｄａｎ Ｅｖｅｒｃｏｏｌ（Ｇ−１８０）冷却剤は、比較的高価な成分である。これは、物質を生成、精製、及び可溶化するコストが高いためであると考えられている。国際公開第２００５／０４９５５３Ａ１号に記載されているように、Ｇｉｖａｕｄａｎの提唱したＥｖｅｒｃｏｏｌ物質の合成経路は、メンタン酸塩化物とアミノベンジルシアニドを反応させることを含み、後者は比較的高価な原材料であると考えられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，４５９，４２５号
【特許文献２】英国特許第１，３１５，６２６号
【特許文献３】米国特許第４，０２９，７５９号
【特許文献４】米国特許第５，６０８，１１９号
【特許文献５】米国特許第６，９５６，１３９号
【特許文献６】米国特許第４，１３６，１６３号
【特許文献７】米国特許第４，１５０，０５２号
【特許文献８】米国特許第４，１５３，６７９号
【特許文献９】米国特許第４，１５７，３８４号
【特許文献１０】米国特許第４，１７８，４５９号
【特許文献１１】米国特許第４，２３０，６８８号
【特許文献１２】国際公開第２００６／１０３４０１号
【特許文献１３】米国特許第７，１８９，７６０号
【特許文献１４】欧州特許第３１０，２９９号
【特許文献１５】米国特許第３，１１１，１２７号
【特許文献１６】米国特許第３，９１７，６１３号
【特許文献１７】米国特許第３，９９１，１７８号
【特許文献１８】米国特許第５，５７０３，１２３号
【特許文献１９】米国特許第５，７２５，８６５号
【特許文献２０】米国特許第５，８４３，４６６号
【特許文献２１】米国特許第６，３６５，２１５号
【特許文献２２】米国特許第６，４５１，８４４号
【特許文献２３】米国特許第６，８８４，９０３号
【特許文献２４】米国特許第５，２６６，５９２号
【特許文献２５】米国特許第５，９７７，１６６号
【特許文献２６】米国特許第５，４５１，４０４号
【特許文献２７】米国特許第６，５９２，８８４号
【特許文献２８】国際公開第２００５／０４９５５３Ａ１号
【特許文献２９】米国特許出願第６１／００３８６３号
【特許文献３０】国際公開第２００５／０４９５５３Ａ１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】［Ｒ．Ｅｍｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｈｏｐｐ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔｈｏｌ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｉｄｅｎｔｉｃａｌ Ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ Ｏｉｌｓ，」Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（１９８７），７（３），１９３〜２０１］
【非特許文献２】Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８３），３５：１１０〜１１２
【非特許文献３】Ｈ．Ｒ．Ｗａｔｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），２９，１８５〜２００及びＲ．Ｅｃｃｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９４），４６，６１８〜６３０
【非特許文献４】［Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ（２００７），８５（３９），ｐｐ．９５〜９８］
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、１つの態様では、本発明は、良好な収率を達成しながら、著しく安価な原材料を用いてメンタンカルボキサミド誘導体を調製する代替合成経路を提供する。更に、広範な消費者製品に冷却剤を組み込むことを促進する冷却剤化合物を精製及び可溶化する方法が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、メチルエステル及びメンタンカルボキサミド誘導体等、具体的には、例えば芳香環又はアリール部分でアミド窒素において置換されているものの、シクロヘキサン系冷却剤の種々の異性体を調製するための合成経路を提供する。かかる構造は、高い冷却能及び持続性感覚的効果を有し、それによって広範な消費者製品で有用になる。１つの合成経路には、一級メンタンカルボキサミドとアリールハロゲン化物との銅触媒カップリングが含まれ、かかる反応は、リン酸カリウム及び水の存在下で最も作用する。この合成経路を用いて、ｌ−メントールと同一の構造を有するメンタンカルボキサミド異性体、及びカルボキサミド（Ｃ−１）位において反対の立体化学を有するネオ異性体等の新規異性体を含む特定の異性体を調製することができる。ネオ異性体は、予想外に、強力かつ持続性の冷却効果を有する。メンチルエステル、メンチルエーテル、メンタンカルボキシエステル、及び他のＮ−置換メンタンカルボキサミドを含む他の誘導体のネオ異性体もまた調製され、冷却剤として有用であることが示される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書は、本発明を具体的に指摘し、明確に請求する特許請求の範囲をもって結論とするが、本発明は、以下の記載から更に十分に理解されるものと考えられる。
【００１３】
本明細書の以下で使用される全ての百分率及び比率は、特に指示がない限り、組成物全体の重量を基準とする。本明細書で言及される成分の百分率、比率及び濃度は、特に指示がない限り全て成分の実際の量に基づき、市販製品として成分と組み合わされている可能性がある溶媒、充填剤、又はその他の物質を包含しない。
【００１４】
本明細書で参照されている全ての測定は、特に指定がない限り、２５℃で行なわれる。
【００１５】
本明細書において、「含む（comprising）」とは、最終結果に影響を及ぼさない他の工程及び他の構成要素が追加され得ることを意味する。この用語は、「からなる」及び「から本質的になる」という用語を包含する。
【００１６】
本明細書で使用するとき、単語「包含する」及びその変形は、挙げられている項目の詳細説明が、本発明の材料、組成物、装置、及び方法に同様に有用であると考えられる他の類似の項目を除外しないように、非限定的であることを意図している。
【００１７】
本明細書で使用するとき、単語「好ましい」、「好ましくは」及びその変形は、特定の条件下において特定の効果をもたらす本発明の実施形態に関する。しかしながら、同一の又は他の状況下において、他の実施形態もまた好ましい可能性がある。更に、１つ以上の好ましい実施形態の詳細説明は、他の実施形態が有用でないことを示すものではなく、本発明の範囲内から他の実施形態を排除することを意図するものではない。
【００１８】
「口腔ケア組成物」とは、通常の使用過程において、特定の治療剤を全身投与する目的で意図的に嚥下されるものではなく、むしろ、経口作用を目的として実質的に全ての歯の表面及び／又は口腔組織と接触させるのに十分な時間、口腔内に保持される製品を意味する。口腔ケア組成物は、練り歯磨き、歯磨剤、歯用ゲル、歯肉縁下用ゲル、洗口液、ムース、フォーム、口腔用スプレー、ロゼンジ剤、咀嚼錠、チューインガム、又は義歯用製品を含む種々の形態であってもよい。口腔ケア組成物はまた、口腔表面に直接塗布する又は付着させるためのストリップ又はフィルム上に組み込まれてもよい。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「歯磨剤」という用語は、特に指定がない限り、ペースト、ゲル、又は液体製剤を含む。歯磨剤組成物は、単相組成物であってもよいし、又は２つ以上の別々の歯磨剤組成物の組み合わせであってもよい。歯磨剤組成物は、ペーストを囲むゲルを有する、深い縞状、表面的な縞状、多層状、又はこれらのいずれかの組み合わせのような、いずれの所望の形態であってもよい。２つ以上の別々の歯磨剤組成物を含む歯磨剤中の各歯磨剤組成物は、ディスペンサーの物理的に分離された区画内に収容され、同時に投与されてもよい。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「ディスペンサー」とは、歯磨剤などの組成物を分配するのに好適なあらゆるポンプ、チューブ、又は容器を意味する。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「歯」とは、天然歯、並びに人工歯又は歯科補綴物を指す。
【００２２】
用語「経口で許容可能な担体又は賦形剤」とは、安全かつ有効な物質であって、フッ化物イオン源、抗結石剤又は抗歯石剤、緩衝剤、シリカなどの研磨剤、アルカリ金属重炭酸塩、増粘材、保湿剤、水、界面活性剤、二酸化チタン、香味系、甘味剤、キシリトール、着色剤及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、口腔ケア組成物で用いられる従来の添加剤を含む。
【００２３】
本明細書に有用な活性物質及び他の成分は、美容的及び／若しくは治療的な効果、又はそれらが要求される作用様式若しくは機能によって、本明細書中で分類又は記述することができる。ただし、本明細書に有用な活性物質及び他の成分が、場合によっては美容的及び／若しくは治療的な１を超える効果をもたらすこと、又は１を超える作用様式で作用することもあることを理解すべきである。したがって、本明細書での分類は、便宜上実施されるものであり、及び成分を特に規定した機能又は列挙した活性に制限しようとするものではない。
【００２４】
本明細書において、用語「歯石（tartar及びcalculus）」は、同義的に使用され、石灰化された歯垢バイオフィルムを指す。
【００２５】
１つの態様では、本発明は、カルボキサミドＮ位において置換されているもの等のシクロヘキサン系カルボキサミド冷却剤の種々の異性体を調製するための合成経路を提供する。好ましい置換基としては、特定の置換基を有してもよいフェニル環等のアリール部分を含む。１つの経路は、以下に示すような一級カルボキサミドとアリールハロゲン化物との銅触媒カップリングを含む。銅触媒に加えて、このカップリング反応の重要な駆動体は、リン酸カリウムの存在である。水を反応媒体に添加することにより、一貫した結果が得られる。銅触媒は、例えば、銅（Ｉ）ヨウ化物等の銅ハロゲン化物により提供され得る。この反応は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（２００２），１２４（２５），７４２１〜７４２８に記載されている関連手順を変更したものである。
【化１】
【００２６】
上記構造では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一であってもよく異なっていてもよく、またそれぞれが水素であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが、ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アセチル、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシレートから選択される基であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであってもよい。好ましくは、Ｒ１は、ＣＮ、シアノメチル、アセチル、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシメチル、及び４位におけるＯＣＨ３から選択される基であり、Ｒ２とＲ３両方がＨである。
【００２７】
具体的には、以下のように、この化学物質が適用されて、冷却剤Ｇ−１８０、化学的にはＮ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドが生成され得る：
【化２】
【００２８】
この反応経路では、メンタン酸塩化物（ＷＳ−１−Ｃｌと表記される）がＮＨ３／Ｈ２Ｏと反応して、メンタンカルボキサミドを調製し、次いでこれはシアノメチルフェニルヨウ化物と反応して、所望のＧ−１８０製品を生成する。カップリング反応は、リン酸カリウムの存在下で最も作用することが見出されている。水を反応媒体に添加することにより、一貫した結果が得られる。反応は、立体特異的であり、上記出発メンタンカルボキサミドの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−構造を維持する。
【００２９】
上に示したようにメンタン酸塩化物から出発するのではなく、一級メンタンカルボキサミド物質を得る好ましい手段は、以下に示すように対応するニトリルの加水分解を介するものである。メンタンニトリルは、関連アルコール、例えばメントールから得ることができる。メンタントシレートとシアン化ナトリウムとの反応は、出発アルコールから１位において反対の立体化学を有するニトリルを生成して、メンタントシレートを生成することが見出されている。例えば、ｌ−メントール（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ構造を有する）から出発して、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンニトリルが生成される、即ち、Ｃ−１位の立体化学が異なる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（１９９６），７（７），１９６７０７２］。この立体化学は、メンタンカルボキサミドを生成するための（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンニトリルの加水分解を通して、またその後の、最終産物を生成するためのメンタンカルボキサミドとアリールヨウ化物とのカップリング反応を通して維持される。したがって、本経路を用いて、ネオ異性体のような本明細書に記載される以下の実施例を含む種々の異性体を調製することができ、このネオ異性体は、ｌ−メントールから出発して調製され、容易に入手可能であり、かつ比較的安価な原材料であった。ネオ異性体、即ちＮ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドは、予想外に、優れた冷却特性を有することが見出されている。
【化３】
【００３０】
上記実施例で用いられるアリールヨウ化物は、国際公開第２００４／０１３０９４号及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），４８（５），１３３６〜１３４３に記載されているように、以下の合成経路を用いて調製することができる。
【化４】
【００３１】
また本化学反応を変更して、非芳香族及び脂肪族誘導体を含む他のＮ−置換メンタンカルボキサミド誘導体を調製することもできる。例えば、誘導体ＷＳ−３（Ｎ−エチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）は、ジシクロへキシル−１８−クラウン−６を含んでいるジエチルエーテル中で、塩基としてカリウムｔ−ブトキシドの存在下で、メンタンカルボキサミドとヨウ化エチルとを反応させることにより調製できる。
【００３２】
本反応スキームの重要な利点は、特定の異性体又は異性体の混合物の調製を可能にする立体特異性にある。例えば、Ｇ−１８０及びネオ異性体物質を別々に調製し、２種の異性体を１：９９〜９９：１の比で組み合わせてもよい。あるいは、異性体の任意の所望の混合物の調製は、適切な比の異なる出発物質異性体で出発することにより行われてもよい。具体的には、２種の異性体の混合は、Ｇ−１８０のみを用いて得られる負の感覚的効果を調節するのに有利である。官能評価では、官能試験員は、Ｇ−１８０の感覚効果が、特にかなり高濃度で用いたとき「灼熱」感を含むと記載した。異性体を混合することにより、全体の感覚が改善される。
【００３３】
ネオ−Ｇ−１８０ネオ異性体等のＮ−アリール置換メンタンカルボキサミドのネオ異性体の発見、並びにその予想外の冷却特性及び利点は、以下の一般式：
【化５】
（式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールから選択される）の他のＮ−置換メンタンカルボキサミド化合物のネオ異性体の調製のための更なる合成スキームの開発を導く。アルキル鎖、アリール環、又はヘテロアリール環における置換基としては、上記フェニル環誘導体における置換基と同一のもの、即ちハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アセチル、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシレートが挙げられる。
【００３４】
上記スキームのための一級メンタンカルボキサミドを得るために用いられる（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンニトリル（ネオ−シアン化メンチル）はまた、例えば臭化水素酸を用いる代替加水分解を介してネオ−ＷＳ−１に変換され得る。ネオ−ＷＳ−１は、他の既知の冷却剤のネオ異性体類似体の前駆体として用いられ得る。例えば、ネオ−ＷＳ−３及びネオ−ＷＳ−５等のネオ−メンタンカルボキサミド、並びにネオ−ＷＳ−４及びネオ−ＷＳ−３０等のネオ−メンタンカルボキシエステルの調製を以下に示す。
【化６】
【００３５】
加水分解条件の別のセット（例えば、ｔ−ブタノール中のＫＯＨ）を用いて、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンニトリル（ネオ−シアン化メンチル）を（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）の絶対的立体化学を有するＷＳ−１に変換させ得る。この場合、ニトリル官能基は、両方とも加水分解され、Ｃ−１立体中心は異性化される。これは、多くの冷却剤を生成するための有用な中間体であるＷＳ−１を生成する代替手段を提供する。例えば、ＷＳ−１は、ＷＳ−３及びＷＳ−５等の既知の冷却剤に変換され得る。これは、ＷＳ−１を用いて直接、又は酸塩化物（ＷＳ−１−Ｃｌ）若しくは以下に示す他の活性化誘導体を介して行われ得る。対応するアミドを生成し、Ｎ−置換メンタンカルボキサミド誘導体の前駆体として上記のように用いることができる。
【化７】
【００３６】
更に、ｌ−メントール（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ構造を有する）を、ネオ−メントール（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ構造を有する）の前駆体として用いることができる。次いで、ネオメントールは、以下の実施例に示すような冷却剤として機能し得るエステル及びエーテル等を含む多数の他のネオ−メンチル類似体に変換することができる。ネオメントールは、カルボン酸、カルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、又はカルボン酸塩化物等の誘導体化剤と反応して、ネオメンチルエステルを得ることができる。
【化８】
【００３７】
別の実施例では、ネオモノメンチルスクシネートは、ジエステルをコハク酸と作製するのを避けるために無水コハク酸を用いて調製される。
【化９】
【００３８】
ネオメントールから調製され得るネオメンチルエーテル誘導体の１つの例は、全てＴａｋａｓａｇｏに付与された米国特許第４，４５９，４２５号、同第５，６０８，１１９号、同第６，４０７，２９３号、及び同第６，５１５，１８８号に記載のＴＫ−１０冷却剤のｌ−バージョンを調製するために報告されているものに類似するスキームを用いる３−（ネオメントキシ）−１，２−プロパンジオール（ネオ−ＴＫ−１０）である。例えば、以下のスキームを用いてネオ−ＴＫ−１０が調製される。
【化１０】
【００３９】
以下の化学略記を上記調製スキームで用いる。
【表１】
【００４０】
本方法に従って調製される物質の冷却剤特性は、官能評価を用いて評価される。例えば、メンタンカルボキサミドＧ−１８０及びネオＧ−１８０物質は、メントールにより生じるのと同様の冷却感をもたらすが、著しく低濃度で長期間持続することが見出された。メントールは、一般に、最初に強い冷却印象をもたらすが、その効果は、使用後数分以内に冷却感が急激に低下するという点で幾分一過性である。対照的に、Ｇ−１８０及びネオ異性体物質は両方とも、約１５分間よりも長く持続する感覚をもたらした。ネオ異性体の冷却能は、特に予想外であり、その理由は、立体化学は、以前の研究で報告されているようにメントール及びメントール誘導体の冷却活性及び冷却能に影響を与える主な因子であるためである［例えば、Ｒ．Ｅｍｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｈｏｐｐ（１９８７），Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，７（３），１９３〜２０１；Ｒ．Ｅｃｃｌｅｓ（１９９０），Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｅｓ，２，２７５〜２９１；Ｓ．Ｒｏｖｎｅｒ（２００７），Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，８５（３９），９５〜９８を参照］。Ｃ＆ＥＮ ｒｅｐｏｒｔによれば、Ｇｉｖａｕｄａｎの研究者らは、特にＣ−１位においてｌ−メントールと構造が一致しない異性体の冷却活性は、著しく低く、場合によっては全く活性を有しないことを見出した。これら異性体の活性に対する効果は、メントールで観察された効果よりも著しく顕著なものである。
【００４１】
官能評価で示されたように、ネオ異性体は、予想外の冷却能及び持続する冷却感をもたらした。重要なことに、ネオ異性体によりもたらされた感覚は、Ｇ−１８０冷却剤によって生じた「灼熱」感よりも著しく低かった。
【００４２】
冷却剤活性の官能評価研究は、Ｍ．Ｃ．Ｍｅｉｌｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，４ｔｈ Ｅｄ．（２００７）に記載された技術の後パターン化された方法論を用いて行われてもよい。訓練を受けた官能試験員は、例えば、歯磨剤で歯磨きすることにより、又はすすぎ液ですすぐことにより、冷却剤を含む製品を用いた後に経験した冷却感を評価する。１つのプロトコルでは、官能試験員は、１．５グラムの試験歯磨剤（冷却剤を含有）又は対照（冷却剤を含有しない）で歯を磨き、次いで吐き出す。歯磨きをして吐き出した後、官能試験員は、０（冷却感無し）〜６０（激しい冷却感）の数字が割り当てられた冷却強度を評価する。すすぎプロトコルでは、官能試験員は、１５ｍＬのすすぎ液で口をすすいだ後、吐き出す。すすいで吐き出した後、官能試験員は、同様に０〜６０の尺度に従って冷却強度を評価する。評価は、例えば、５、１５、３０、４５、６０分等の種々の時点で行う。各評価において、官能試験員は、口すぼめ呼吸をし、全体の冷却感を評価するよう指示される。この試験では、数値尺度７．５は、有意又は明確な冷却を示す。
【００４３】
本発明の１つの実施形態では、ネオ異性体冷却剤を単独で、又は対応するｌ−異性体及び所望により更なる冷却剤と混合して、典型的には着香剤系の一部として口腔ケア組成物に組み込む。例えば、Ｇ−１８０及びネオＧ−１８０の混合物が、着香剤系に含まれる。口腔ケア組成物の着香剤系及び他の構成成分又は成分を、非限定的な実施例と共に以下の段落に記載する。これら成分としては、活性剤、及び局所口腔投与に好適な経口に許容できる担体物質が挙げられる。「適合性のある」とは、組成物の構成成分が、組成物の安定性及び／又は有効性を実質的に低減する様態で、相互作用することなく混合することができることを意味する。好適な活性剤、担体、又は賦形剤物質は、当該技術分野において周知である。これらの選択は、所望の活性、製品形態、及び風味、コスト、及び貯蔵安定性等の二次的要素に依存する。
【００４４】
練り歯磨き、歯用ゲル等の好適な担体物質又は構成成分としては、例えば米国特許第３，９８８，４３３号（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ）に開示されている研磨剤物質、起泡剤、結合剤、保湿剤、着香剤、及び甘味剤が挙げられる。二相歯磨剤製剤のための担体物質は、米国特許第５，２１３，７９０号、同第５，１４５，６６６号、及び同第５，２８１，４１０号（全てＬｕｋａｃｏｖｉｃら）、並びに米国特許第４，８４９，２１３号及び同第４，５２８，１８０号（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ）に開示されている。洗口液、口内洗浄剤、又は口内スプレーの担体物質には、典型的には、例えば米国特許第３，９８８，４３３号（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ）に開示されるような、水、着香剤、及び甘味剤などが挙げられる。ロゼンジ剤担体物質は典型的に、キャンディーベースを包含し；チューインガム担体物質は、例えば、米国特許第４，０８３，９５５号（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒら）のようにガムベース、着香剤及び甘味剤を包含する。サッシェの担体物質には、典型的には、サッシェ袋、着香剤、及び甘味剤が挙げられる。歯周ポケットの中又は歯周ポケットの周りに活性物質を送達するために歯肉縁下用ゲルを使用する場合、例えば、米国特許第５，１９８，２２０号及び同第５，２４２，９１０号（共にＤａｍａｎｉ）に開示されているように、「歯肉縁下用ゲル担体」が選択される。
【００４５】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、練り歯磨き、歯用ゲル、及び歯磨き粉のような歯磨剤の形態である。こうした練り歯磨き及び歯用ゲルの構成成分は、一般に、歯用研磨剤（約６％〜約５０％）、界面活性剤（約０．５％〜約１０％）、増粘剤（約０．１％〜約５％）、保湿剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、及び水（約２％〜約４５％）の１つ以上を含む。このような練り歯磨き又は歯磨きゲルはまた、抗カリエス剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、及び抗結石剤（約０．１％〜約１３％）を１つ以上含んでもよい。歯磨き粉はもちろん、実質的に全ての非液体の構成成分を含有する。
【００４６】
本発明の他の実施形態は液体製品であり、洗口液又は口内洗浄剤、口内スプレー、歯科用溶液及び洗浄液が挙げられる。そのような洗口液及び口内スプレーの構成成分は、典型的には、水（約４５％〜約９５％）、エタノール（約０％〜約２５％）、保湿剤（約０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．０１％〜約７％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、及び着色剤（約０．００１％〜約０．５％）の１つ以上を包含する。このような洗口液及び口内スプレーはまた、抗カリエス剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）及び抗結石剤（約０．１％〜約３％）の１つ以上を含む。歯科用溶液の構成成分は、一般に、水（約９０％〜約９９％）、防腐剤（約０．０１％〜約０．５％）、増粘剤（０％〜約５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、及び界面活性剤（０％〜約５％）の１つ以上を包含する。
【００４７】
本発明の組成物はまた、非研磨剤ゲル及び歯肉縁下用ゲルの形態であってよく、これは水性であっても非水性であってもよい。更に別の態様では、本発明は、本発明の組成物を含浸させた歯科用器具を提供する。歯科用器具は、歯及び口腔内のその他の組織に接触するための器具を含み、前記器具には、本発明の組成物が含浸されている。歯科用器具は、デンタルフロス又はテープ、チップ、ストリップ、フィルム、及びポリマー繊維を含む、含浸された繊維であってもよい。
【００４８】
着香剤系
ネオ異性体メンタン冷却剤、並びに所望によりメントール及びＧ−１８０等の上記合成冷却剤を含む他の冷却剤は、典型的には、着香剤系の一部、好ましくは、抗微生物活性物質又はペルオキシド等の組成物の特定の構成成分に起因する任意の不快な風味及び感覚を有効にマスキングするものである。好ましい味の組成物は、口腔ケア製品の指示又は推奨された使用に対するユーザのコンプライアンスを改善する。本着香剤系は、従来の着香剤成分、特に、通常の口腔ケア製品担体物質又は賦形剤の存在下で比較的安定していることが認められているものを含んでもよい。冷却剤（１又は複数）を含む選択された着香剤成分の組み合わせは、調和のとれた着香剤プロファイルと共に印象の強い爽快感を提供する。
【００４９】
口腔ケア組成物は、約０．００１重量％〜１．５重量％の合成メンタン冷却剤（１又は複数）を含む。メンタン冷却剤のネオ異性体及びｌ−異性体の混合比、例えばネオＧ−１８０及びＧ−１８０の混合比は、１：９９〜９９：１の範囲である。存在する場合、典型的には、最終組成物中のメントールの濃度は、約０．０１０％〜約１．０％の範囲である。
【００５０】
上記冷却剤（１又は複数）に加えて、着香剤系は、ペパーミンント油、コーンミント油、スペアミント油、冬緑油、クローブ芽油、カシア、セージ、パセリ油、マジョラム、レモン、ライム、オレンジ、シスジャスモン、２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン、５−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン、バニリン、エチルバニリン、アニスアルデヒド、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−メトキシベンズアルデヒド、ベンズアルデヒド；シンナムアルデヒド、ヘキシルシンナムアルデヒド、α−メチルシンナムアルデヒド、オルト−メトキシシンナムアルデヒド、α−アミルシンナムアルデヒド、プロペニルグエトール、ヘリオトロピン、４−シス−ヘプテナール、ジアセチル、メチル−ρ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアセテート、メントール、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、１−メンチルアセテート、オキサノン、α−イリソン、メチルシンナメート、エチルシンナメート、ブチルシンナメート、エチルブチラート、エチルアセテート、メチルアントラニレート、イソ−アミルアセテート、イソ−アミルブチラート、アリルカプロエート、オイゲノール、ユーカリプトール、チモール、ケイ皮アルコール、オクタノール、オクタナール、デカノール、デカナール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、α−テルピネオール、リナロール、リモネン、シトラール、マルトール、エチルマルトール、アネトール、ジヒドロアネトール、カルボン、メントン、β−ダマセノン、イオノン、γ−デカラクトン、γ−ノナラクトン、γ−ウンデカラクトン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない更なる着香成分を含み得る。一般に好適な着香成分は、酸化還元反応される傾向が少ない構造的特徴及び官能基を含有するものである。これらとしては、飽和した着香化学物質の誘導体、又は安定な芳香環若しくはエステル基を含有する着香化学物質の誘導体が挙げられる。多少の酸化又は分解を受ける場合があっても着香の特徴又はプロフィールに著しい変化を生じない着香化学物質もまた好適である。着香成分は、単一若しくは精製化学物質として供給されるか、又は、天然油又は抽出物の添加によって構成成分中に供給されてもよい（相対的に不安定で所望の着香プロファイルを劣化又は変える恐れがあり、その結果、感覚刺激の観点からはあまり許容できない生成物を生じる構成成分が、精製によって天然油又は抽出物から取り除かれていることが好ましい）。着香剤は、一般に組成物中で、組成物の約０．００１重量％〜約５重量％の濃度で用いられる。
【００５１】
着香剤系は、典型的には、甘味剤を含む。好適な甘味剤としては、天然甘味剤及び人工甘味剤の両方を含む、当該技術分野において周知のものが挙げられる。好適な水溶性甘味剤としては、キシロース、リボース、グルコース（ブドウ糖）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（果糖）、ショ糖（砂糖）、マルトース、転化糖（フルクトースとショ糖由来のグルコースとの混合物）、部分的に加水分解したデンプン、コーンシロップ固形物、ジヒドロカルコン類、モネリン、ステビオシド類、及びグリチルリチンのような単糖類、二糖類、及び多糖類が挙げられる。好適な水溶性人工甘味剤としては、可溶性サッカリン塩類、即ち、サッカリンナトリウム又はカルシウム塩類、シクラメート塩類、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリウム塩、アンモニウム塩、又はカルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、サッカリンの遊離酸型等が挙げられる。他の好適な甘味剤としては、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）及び米国特許第３，４９２，１３１号に記載された物質のようなＬ−アスパラギン酸由来の甘味剤、Ｌ−α−アスパルチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−３−チエタニル）−Ｄ−アラニンアミド水和物、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリン及びＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５，ジヒドロフェニル−グリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−２，５−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキシエン）−アラニン等のようなジペプチド系甘味剤が挙げられる。例えば、スクラロースの製品銘柄で既知である通常の砂糖（スクロース）の塩素化誘導体のような、天然素材の水溶性甘味剤由来の水溶性甘味剤、並びにタウマトコッカス・ダニエリ（thaumatoccous danielli）（タウマチンＩ及びＩＩ）のようなタンパク質系甘味剤が使用できる。組成物は、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の甘味剤を含有するのが好ましい。
【００５２】
更に着香剤系は、唾液分泌剤、温感剤、及び麻酔剤を含んでよい。これらの剤は、組成物中に、組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の濃度で存在する。好適な唾液分泌剤としては、Ｔａｋａｓａｇｏにより製造されているＪａｍｂｕ（登録商標）が挙げられる。好適な麻酔剤には、ベンゾカイン、リドカイン、クローブの芽の油、及びエタノールが挙げられる。加温剤の例としては、エタノール、トウガラシ、及びニコチン酸ベンジルのようなニコチン酸エステルが挙げられる。加温効果を有する剤の使用は、当然のことながら、冷却剤の冷却効果を改変する可能性があり、特に冷却剤の濃度を最適化する上で配慮する必要がある。
【００５３】
カルシウムイオン源
本組成物はまた、カルシウムイオン源を含んでもよい。同一出願人による米国特許出願第６１／００３８６３号に記載されているように、カルシウムイオンは、発現、強度又は印象、及び持続時間の観点で冷却剤の活性を高める。冷却剤、特に合成メンタンカルボキサミド誘導体に対するカルシウムイオンの増強効果は、メントールの存在下で更に高まることが見出されている。カルシウムイオン源は、ハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物）、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、ポリリン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、次亜塩素酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸、マレイン酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩、グリセロリン酸塩、酪酸塩、イソブチレート、シュウ酸塩等の有機又は無機塩、ペプチド、リンペプチド、又はオキシド若しくは水酸化物由来の任意の生理学的に許容可能なカルシウム化合物であってもよい。カルシウムイオン源は、水溶性、難溶性、又は不溶性であってもよく、増強効果について少なくとも約５０ｐｐｍのカルシウムイオンという最低濃度を提供することができる。カルシウムイオン源の濃度も、無論、組成物の外観及び安定性等の二次的要素に依存している。いくつかのカルシウム化合物は、例えば「粉っぽい（chalky）」と記載されている組成物の全体の風味を変化させることができ、したがって、かかる効果を生じさせる濃度では望ましくない。
【００５４】
フッ化物供給源
抗う食効果を提供するために、約０．００２５重量％〜約５．０重量％、好ましくは約０．００５重量％〜約２．０重量％の組成物におけるフッ化物イオン濃度を与えるのに十分な量で、歯磨剤及び他の口腔用組成物に存在するフッ化物化合物を有することは一般的である。上述のとおり、虫歯の予防は、全般的な歯の健康及び一体性に必須である。多種多様なフッ化物イオン生成物質が、本発明の組成物中の可溶性フッ化物の供給源として使用され得る。好適なフッ化物生成物質の例は、Ｂｒｉｎｅｒらの米国特許第３，５３５，４２１号及びＷｉｄｄｅｒらの米国特許第３，６７８，１５４号に見られる。代表的なフッ化物イオン源としては、フッ化スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アミン、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化インジウム、及び多くの他のものが挙げられる。
【００５５】
抗菌剤
本組成物は、殺菌効力、即ち、殺滅及び／又は代謝の改変、及び／又は歯垢、虫歯、歯肉炎、及び歯周病等の口腔の局所的に治療可能な感染及び疾患を引き起こす、微生物の成長の抑制を提供するための、第四級アンモニウム抗菌剤等の抗菌剤を含んでもよい。本発明の組成物で有用な抗菌性第四級アンモニウム化合物は、第四級窒素上の置換体のうちの１つ又は２つが、約８〜約２０、典型的には約１０〜約１８個の炭素原子の炭素鎖長（典型的にアルキル基）を有する一方で、残りの置換体（典型的にはアルキル又はベンジル基）が、約１〜約７個の炭素原子等のより少ない数の炭素原子を有する（典型的にはメチル若しくはエチル基）ものが含まれる。臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、臭化ドミフェン、Ｎ−テトラデシル−４−塩化エチルピリジニウム、ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）臭化アンモニウム、ベンジルジメチルスチレン臭化アンモニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化５−アミノ−１，３−ビス（２−エチル−ヘキシル）−５−メチルヘキサジヒドロピリミジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及び塩化メチルベンゼトニウムが、典型的な第四級アンモニウム抗菌剤の例示的なものである。他の化合物は、Ｂａｉｌｅｙの１９８０年６月３日の米国特許第４，２０６，２１５号に開示されるビス［４−（Ｒ−アミノ）−１−ピリジニウム］アルカンである。ピリジニウム化合物は、好ましい第四級アンモニウム化合物であり、特に好ましいのは、セチルピリジニウム、又はテトラデシルピリジニウムハロゲン化物塩（即ち、塩化物、臭化物、フッ化物、及びヨウ化物）である。最も好ましいのは、塩化セチルピリジニウムである。第四級アンモニウム抗菌剤は、組成物の少なくとも約０．０３５重量％、好ましくは約０．０４５重量％〜約１．０重量％、より好ましくは約０．０５重量％〜約０．１０重量％の濃度で本発明に含まれる。
【００５６】
本組成物は、抗菌剤として、スズイオン、亜鉛イオン、銅イオン、又はこれらの混合物を提供する、金属イオン源を含んでもよい。金属イオン源は、無機若しくは有機対イオンを有する、スズ、亜鉛、又は銅の可溶性又は難溶性化合物であることが可能である。例としては、スズ、亜鉛、及び銅のフッ化物、塩化物、塩化フッ化物、アセタート、ヘキサフルオロジルコニウム酸、硫酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、グリシン酸、ピロリン酸、メタリン酸、シュウ酸、リン酸、炭酸塩、及びオキシドが挙げられる。
【００５７】
スズ、亜鉛、及び銅イオンは、歯肉炎、歯垢、過敏の低減、及び改善された呼気効果に役立つことが示されている。有効量は、合計組成物の少なくとも約５０ｐｐｍ〜約２０，０００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ〜約１５，０００ｐｐｍの金属イオンとして定義される。より好ましくは、金属イオンは、約３，０００ｐｐｍ〜約１３，０００ｐｐｍ、及び更により好ましくは約５，０００ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍの量で存在する。これは、歯の表面への送達のための金属イオン（スズ、亜鉛、銅、及びこれらの混合物）の合計量である。
【００５８】
スズ塩類、特にフッ化スズ及び塩化第一スズを含有する歯磨剤については、米国特許第５，００４，５９７号（Ｍａｊｅｔｉら）に記載されている。スズ塩のその他の記述は、米国特許第５，５７８，２９３号（Ｐｒｅｎｃｉｐｅらに発行）、及び同第５，２８１，４１０号（Ｌｕｋａｃｏｖｉｃらに発行）に見出される。Ｍａｊｅｔｉら及びＰｒｅｎｃｉｐｅらに記載されている成分のような、第一スズを安定化するために必要な他の成分が包含されてもよい。
【００５９】
好ましいスズ塩は、フッ化スズ及び塩化第一スズ二水和物である。他の好適なスズ塩としては、クエン酸スズ、酒石酸スズ、及びクエン酸スズナトリウムが挙げられる。好適な亜鉛イオン源の例は、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、酒石酸亜鉛、炭酸亜鉛、リン酸亜鉛、及び米国特許第４，０２２，８８０号に記載される他の塩である。クエン酸亜鉛及び乳酸亜鉛が、特に好ましい。好適な銅イオン源の例は、米国特許第５，５３４，２４３号に記載されている。複合金属イオン源（複数を含む）は、最終組成物の約０．０５重量％〜約１１重量％の量で存在する。好ましくは、金属イオン源は、約０．５〜約７％、より好ましくは約１％〜約５％の量で存在する。好ましくは、スズ塩は、合計組成物の約０．１〜約７重量％、より好ましくは約１重量％〜約５重量％、及び最も好ましくは約１．５重量％〜約３重量％の量で存在し得る。本発明で使用される亜鉛又は銅塩の量は、約０．０１〜約５％、好ましくは約０．０５〜約４％、より好ましくは約０．１〜約３．０％の範囲である。
【００６０】
また、本発明は、ハロゲン化ジフェニルエーテル、フェノール及びその同族体を含むフェノール化合物、モノアルキル及びポリアルキル並びに芳香族ハロフェノール、レゾルシノール及びその誘導体、キシリトール、フェノール化合物及びハロゲン化サルチルアニリド、安息香酸エステル及びハロゲン化カルバニリド等の非カチオン性抗菌剤を含む、他の抗菌剤を含んでもよい。エンドグリコシダーゼ、パパイン、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、及びこれらの混合物を含む酵素も、有用な抗菌剤である。こうした剤は、米国特許第２，９４６，７２５号（Ｎｏｒｒｉｓら、１９６０年７月２６日）、及び同第４，０５１，２３４号（Ｇｉｅｓｋｅら）に開示されている。他の抗菌剤の例としては、クロルヘキシジン、トリクロサン、トリクロサンモノホスフェート、及びチモールなどの着香油が挙げられる。トリクロサン及びこの種の他の剤は、米国特許第５，０１５，４６６号（Ｐａｒｒａｎ，Ｊｒ．ら）及び同第４，８９４，２２０号（Ｎａｂｉら）に記載されている。これらの剤は、歯磨剤組成物の約０．０１重量％〜約１．５重量％の濃度で存在してもよい。
【００６１】
抗結石剤
本組成物は任意に、ピロホスフェートイオン供給源としてのピロリン酸塩など、抗結石剤を含んでもよい。本組成物に有用なピロリン酸塩としては、ピロリン酸一、二、及び四アルカリ金属塩、及びこれらの混合物が挙げられる。無水和物並びに水和物の形の、二水素ピロリン酸二ナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、酸性ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、及びピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）が好ましい種である。本発明の組成物において、ピロホスフェート塩は次の３通りのうちの１つの形態で存在してもよい：即ち、主に溶解した形態、主に溶解していない形態、又は溶解した形態と溶解していない形態のピロホスフェート塩の混合物のいずれかである。
【００６２】
主に溶解したピロホスフェートを含む組成物とは、少なくとも１つのピロホスフェートイオン供給源が、少なくとも約０．０２５％の遊離ピロホスフェートイオンを提供するのに十分な量である組成物を指す。遊離ピロホスフェートイオンの量は、約１％〜約１５％、１つの実施形態においては約１．５％〜約１０％、及び、他の実施形態では約２％〜約６％としてもよい。遊離ピロホスフェートイオンは、組成物のｐＨに依存して多様なプロトン化状態で存在してもよい。
【００６３】
主に溶解していないピロホスフェートを含む組成物とは、組成物中に溶解している約２０％以下の合計ピロホスフェート塩、好ましくは組成物中に溶解している約１０％未満の合計ピロホスフェートを含有する組成物を指す。ピロリン酸四ナトリウム塩は、これらの組成物中の好ましいピロリン酸塩である。ピロリン酸四ナトリウムは、無水塩形態若しくは十水和物の形態、又は歯磨剤組成物中において固体形態で安定なその他のいずれの種であってもよい。塩はその固体粒子状形態であり、その結晶性及び／又は非晶性状態であってもよく、その塩の粒径は、好ましくは、審美的に受け入れられるように、そして使用時に容易に溶解するように十分に小さい。これらの組成物の製造に有用なピロホスフェート塩の量は、歯石抑制に有効な任意の量であり、一般に、歯磨剤組成物の約１．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％、最も好ましくは約３重量％〜約８重量％である。
【００６４】
組成物はまた、溶解したピロホスフェート塩と溶解していないピロホスフェート塩との混合物を含んでもよい。前述のピロホスフェート塩のいずれを用いてもよい。
【００６５】
ピロリン酸塩は、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒの「工業化学百科事典（Encyclopedia of Chemical Technology）」（第３版、第１７巻、ワイリー−インターサイエンス・パブリッシャーズ（Wiley-Interscience Publishers）、１９８２年）に、より詳細に記載されている。
【００６６】
ピロリン酸塩の代わりに又はピロリン酸塩と組み合わせて用いられる任意の剤としては、より長い鎖（３以上）のポリリン酸塩（トリポリリン酸塩、テトラポリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸を含む）、合成アニオン性ポリマー（例えば、米国特許第４，６２７，９７７号（Ｇａｆｆａｒら）に記載されている、ポリアクリレート及び無水マレイン酸又はマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）、並びに、例えば、ポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、ジホスホネート（例えば、ＥＨＤＰ；ＡＨＰ）、ポリペプチド（ポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸など）を含む）、並びにこれらの混合物として既知の物質が挙げられる。
【００６７】
その他の活性剤
本組成物に含まれていもよい更に別の活性剤は、過酸化物、過ホウ酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸、過硫酸塩、及びこれらの組み合わせからからなる群から選択される歯漂白活性物質である。好適な過酸化化合物類としては、過酸化水素、過酸化尿素、過酸化カルシウム、過酸化ナトリウム、過酸化亜鉛、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい過炭酸塩は、過炭酸ナトリウムである。好ましい過硫酸塩は、オキソンである。
【００６８】
歯磨剤製剤での使用に好ましい過酸化物源は、過酸化カルシウム及び過酸化尿素である。過酸化水素及び過酸化尿素は、口内洗浄剤製剤で用いるために好ましい。以下の量は過酸化物原料物質の量を示すが、過酸化物源は過酸化物原料物質以外の成分を含有してもよい。本組成物は、組成物の約０．０１重量％〜約３０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の過酸化物源を含有してよい。
【００６９】
白化に加えて、過酸化物はまた口腔に他の効果も提供する。過酸化水素及び他の過酸素化合物は、虫歯、歯垢、歯肉炎、歯周炎、口臭、慢性再発性アフター性潰瘍、義歯の炎症、歯列矯正装置の損傷、抜歯後及び歯根膜手術後、外傷性口腔病変、並びに粘膜感染、ヘルペス口内炎等に対する治療的及び／又は予防的処理に有効であると長い間認められてきた。口腔内で過酸化物含有剤は、組織と唾液酵素との相互作用により生成される、何千もの小さな酸素の気泡を発生させる化学機械的作用を及ぼす。口内洗浄剤を口の中でガラガラする動作により、この特有の化学機械的作用が増強される。かかる動作は、感染した歯肉溝に他の剤を送達するために推奨されている。したがって、過酸化物口内洗浄剤は、歯周病に関連していることが既知である嫌気性細菌の定着及び増殖を防ぐ。
【００７０】
本組成物に添加してよい別の任意活性剤は、硝酸塩、塩化物、フッ化物、リン酸塩、ピロリン酸塩、ポリリン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、及び硫酸塩を含む、カリウム塩類、カルシウム塩類、ストロンチウム塩類、及びスズ塩類のような過敏性を制御する象牙質減感剤である。
【００７１】
歯直接剤（Tooth Substantive Agent）
本発明は、高分子界面活性剤（ＰＭＳＡ）のような歯直接剤を含んでよく、これは高分子電解質であり、より具体的にはアニオン性ポリマーである。ＰＭＳＡは、アニオン基、例えば、リン酸、ホスホン酸、カルボキシ、又はこれらの混合物を含有し、したがって、カチオン性又は正に荷電した実体と相互作用する能力を有する。「無機質」記述子は、ポリマーの界面活性又は直接性が歯のリン酸カルシウム無機質のような無機質表面に向かうことを伝えることを意図する。
【００７２】
歯直接剤は、歯のカルシウム無機質の結合に由来する侵食及び摩耗に対する歯の保護及び抵抗性の付与、及び／又は保護表面コーティングの歯表面への沈着を含む多くの効果を提供する。歯の侵食は、粗い研磨剤及び酸等の化学物質の作用により、表面から歯の物質が永久に失われることである。保護表面コーティングは、表面の親水性及び疎水性特性の変性を含む、歯の表面特性の制御、並びに酸の攻撃に対する抵抗を提供する。また、歯直接剤は、１）望ましくない吸収された外皮タンパク質の部分、特に歯の汚れ結合、歯石の発達、及び微生物種の誘引に関連するものの効果的な脱着、並びに２）表面コンディショニング効果の維持、及び歯磨き後を含む製品使用後の長期間、及びより長期にわたる外皮膜の制御を含む、所望の表面コンディショニング効果を提供し得る。表面の親水性及び疎水性特性の変性効果は、水接触角の変化に関して測定することができ、相対的減少は、より親水性の表面であることを示し、相対的増加は、より疎水性の表面であることを示す。歯直接剤の多くは、更に、歯石制御、又は抗ステイン／ホワイトニング若しくは表面コンディショニング活性を提供し、したがって、歯の外見及び触感と同様に、全体的な歯の健康及び構造の改善において複数の臨床的作用を提供する。歯直接剤は、その反応性又は直接性により、無機質表面に着色汚れ予防効果を提供し、望ましくない吸着外被タンパク質、具体的には、歯を着色する色素体（color body）の結合、結石の発達、及び望ましくない微生物種の誘引と関連するものの一部を脱離させると考えられる。これらの剤の歯上での保持は、また、歯の表面上の色素体の結合部位を壊すため、ステインの発生を防止することもできる。
【００７３】
ＰＭＳＡ歯直接剤の好適な例は、縮合リン酸化ポリマーのような高分子電解質；ポリホスホネート類；ホスフェート若しくはホスホネート含有モノマー若しくはポリマーと、エチレン性不飽和モノマー及びアミノ酸のような他のモノマーとのコポリマー、又はタンパク質、ポリペプチド、多糖類、ポリ（アクリレート）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（エタクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（無水マレイン酸）、ポリ（マレエート）、ポリ（アミド）、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート）、及びポリ（ビニルベンジルクロライド）のような他のポリマーとのコポリマー；ポリカルボキシレート及びカルボキシ置換ポリマー；並びにこれらの混合物である。好適な高分子無機質表面活性剤としては、米国特許第５，２９２，５０１号、同第５，２１３，７８９号、同第５，０９３，１７０号、同第５，００９，８８２号、及び同第４，９３９，２８４号（全て、Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔら）に記載されるカルボキシ置換アルコールポリマー；並びに米国特許第５，０１１，９１３号（Ｂｅｎｅｄｉｃｔら）のジホスホネート誘導ポリマー；例えば、米国特許第４，６２７，９７７号（Ｇａｆｆａｒら）に記載のポリアクリレート及び無水マレイン酸又はマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）を含む、合成アニオン性ポリマーが挙げられる。好ましいポリマーは、ジホスホネート修飾ポリアクリル酸である。活性を有するポリマーは、薄膜タンパク質を脱着しかつエナメル質表面に結合したままにするのに十分な表面結合性を有しなければならない。歯の表面では、末端又は側鎖にホスフェート又はホスホネート官能基を有するポリマーが好ましいが、無機質結合活性を有する他のポリマーも吸着親和性に依存して有効であることを示す場合がある。
【００７４】
高分子無機質界面活性剤を含有する好適なホスホン酸塩の追加の例としては、Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔらの米国特許第４，８７７，６０３号に抗結石剤として開示される、ジェム状ジホスホネートポリマー、洗剤及び洗浄組成物における使用に好適な、Ｄｕｒｓｃｈらの米国特許第４，７４９，７５８号及び独国特許第１，２９０，７２４号（共にＨｏｅｃｈｓｔに譲渡）に開示されるコポリマーを含有するホスホン酸塩基、並びにＺａｋｉｋｈａｎｉらの米国特許第５，９８０，７７６号及びＤａｖｉｓらの米国特許第６，０７１，４３４号の歯石及び腐食の抑制、コーティング、セメント及びイオン交換樹脂を含む用途に有用であるとして開示される、コポリマー及びコテロマーが挙げられる。追加のポリマーとしては、英国特許第１，２９０，７２４号に開示されているビニルホスホン酸、アクリル酸及びこれらの塩類の水溶性コポリマーが挙げられ、これらのコポリマーは、約１０重量％〜約９０重量％のビニルホスホン酸及び約９０重量％〜約１０重量％のアクリル酸を含有し、より詳細にはこれらのコポリマーは、ビニルホスホン酸とアクリル酸との重量比が７０％ビニルホスホン酸対３０％アクリル酸；５０％ビニルホスホン酸対５０％アクリル酸；又は３０％ビニルホスホン酸対７０％アクリル酸である。他の好適なポリマーとしては、１個以上の不飽和Ｃ＝Ｃ結合を有するジホスホネート又はポリホスホネートモノマー（例えば、ビニリデン−１，１−ジホスホン酸及び２−（ヒドロキシホスフィノ）エチリデン−１，１−ジホスホン酸）と、不飽和Ｃ＝Ｃ結合を有する少なくとも１種の更なる化合物（例えば、アクリレート及びメタクリレートモノマー）と、を共重合することにより調製される、Ｚａｋｉｋｈａｎｉ及びＤａｖｉｓにより開示された水溶性ポリマーが挙げられる。好適なポリマー類としては、Ｒｈｏｄｉａから表記ＩＴＣ １０８７（平均分子量３０００〜６０，０００）及びポリマー１１５４（平均分子量６０００〜５５，０００）として供給されているジホスホネート／アクリレートポリマー類が挙げられる。
【００７５】
好ましいＰＭＳＡは、ポリホスフェートである。ポリホスフェートは一般に、主に直鎖構造に配置された２つ以上のホスフェート分子からなると理解されているが、いくつかの環状誘導体が存在する場合もある。ピロホスフェート（ｎ＝２）は理論的にはポリホスフェートであるが、所望のポリホスフェートは、有効濃度での表面吸着により十分な非結合のホスフェート官能基を生成し、これがアニオン性表面電荷並びに表面の親水性特徴を強化するように、およそ３以上のホスフェート基を有するものである。所望の無機ポリホスフェート塩類としては、特に、トリポリホスフェート、テトラポリホスフェート、及びヘキサメタホスフェートが挙げられる。テトラポリホスフェートよりも大きいポリホスフェート類は、通常は無定形のガラス状物質として生じる。以下の式を有する直鎖ポリホスフェート類が、本発明で好ましい。
【００７６】
ＸＯ（ＸＰＯ３）ｎＸ
式中、Ｘはナトリウム、カリウム、又はアンモニウムであり、ｎの平均は約３〜約１２５である。好ましいポリホスフェートは、Ｓｏｄａｐｈｏｓ（ｎ≒６）、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（ｎ≒１３）、及びＧｌａｓｓ Ｈ（ｎ≒２１）として市場で知られているもの、並びにＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＡｓｔａｒｉｓにより製造されているような平均して約６〜約２１のｎを有するものである。これらのポリホスフェート類は、単独で又は組み合わせて用いることができる。ポリホスフェート類は、酸性ｐＨ、具体的にはｐＨ ５未満で、高含水製剤中の加水分解の影響を受けやすい。したがって、長鎖ポリホスフェート、具体的には、平均鎖長約２１のＧｌａｓｓ Ｈを使用することが好ましい。かかる長鎖ポリホスフェートは、加水分解を受けている際、依然として歯上に沈着し、着色汚れ予防効果を提供するのに有効な短鎖ポリホスフェートを生成すると考えられている。表面改質効果の作製に加えて、歯直接剤はまた、不溶性塩類を可溶化する機能も有する。例えば、グラスＨは不溶性スズ塩類を可溶化することが見出されている。したがって、フッ化スズを含有する組成物では、例えばグラスＨはスズの着色汚れ促進効果低下の一因となる。
【００７７】
他のポリリン酸化化合物を、ポリホスフェート、具体的には、フィチン酸、ミオ−イノシトールペンタキス（二水素リン酸）；ミオ−イノシトールテトラキス（二水素リン酸）、ミオ−イノシトールトリキス（二水素リン酸）、及びこれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム塩のような、ポリリン酸化イノシトール化合物に加えて又はその代わりに用いてよい。本明細書では、ミオ−イノシトール１，２，３，４，５，６−ヘキサキス（二水素リン酸）としても既知であるフィチン酸又はイノシトール六リン酸、及びそのアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム塩が好ましい。本明細書では、用語「フィチン酸塩」は、フィチン酸及びその塩、並びにその他ポリリン酸化イノシトール化合物を包含する。
【００７８】
歯直接剤として有用な更に他の界面活性有機リン酸塩化合物としては、以下の一般式：
【化１１】
（式中、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３は、同一若しくは異なってもよく、少なくとも１つが、所望により１つ以上のリン酸基によって任意に置換される６〜２２個の炭素原子の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若しくはアルケニル基、アルコキシル化されたアルキル若しくはアルケニル、（多）単糖類、ポリオール又はポリエーテル基より選択される有機部分である）により表されるリン酸モノ−、ジ−、又はトリエステルが挙げられる。
【００７９】
いくつかの好ましい薬剤には、以下の構造によって表されるアルキル又はアルケニルリン酸エステルが含まれ、
【化１２】
式中、Ｒ１が、１つ以上のリン酸基によって任意に置換される６〜２２個の炭素原子の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若しくはアルケニル基を表し、ｎ及びｍが、個々かつ別個に２〜４であり、ａ及びｂが、個々かつ別個に０〜２０であり、Ｚ２及びＺ３が、同一若しくは異なってもよく、それぞれが、水素、アルカリ金属、アンモニウム、アルカノールアミン等のプロトン化したアルキルアミン若しくはプロトン化した機能的アルキルアミン、又はａＲ１−（ＯＣｎＨ２ｎ）ａ（ＯＣｍＨ２ｍ）ｂ−基を表す。好適な薬剤の例としては、リン酸ラウリル等のアルキル及びアルキル（ポリ）リン酸アルコキシ（Ｃｒｏｄａからの商標名ＭＡＰ ２３０Ｋ及びＭＡＰ ２３０Ｔ）、ＰＰＧ５セテアレス−１０ホスフェート（商標名Ｃｒｏｄａｐｈｏｓ ＳＧでＣｒｏｄａより入手可能）、ラウレス−１ホスフェート（Ｒｈｏｄｉａからの商標名ＭＡＰ Ｌ２１０、Ｎｉｋｋｏｌ ＣｈｅｍｉｃａｌからのＰｈｏｓｔｅｎ ＨＬＰ−１、又はＳｕｎｊｉｎからのＳｕｎｍａｅｐ Ｌ）、ラウレス−３ホスフェート（Ｒｈｏｄｉａからの商標名ＭＡＰ Ｌ１３０又はＡｌｚｏからのＦｏａｍｐｈｏｓ Ｌ−３、又はＨｕｎｔｓｍａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌからのＥｍｐｈｉｐｈｏｓ ＤＦ １３２６）、ラウレス−９ホスフェート（Ａｌｚｏからの商標名Ｆｏａｍｐｈｏｓ Ｌ−９）、トリラウレス−４ホスフェート（Ｃｌａｒｉａｎｔからの商標名Ｈｏｓｔａｐｈａｔ ＫＬ ３４０Ｄ又はＮｉｋｋｏｌ ＣｈｅｍｉｃａｌからのＴＬＰ−４）、Ｃ１２〜１８ ＰＥＧ ９ホスフェート（Ｃｏｇｎｉｓからの商標名Ｃｒａｆｏｌ ＡＰ２６１）、ジラウレス−１０ホスフェートナトリウム（Ｎｉｋｋｏｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌからの商標名ＤＬＰ−１０）が挙げられる。特に好ましい薬剤は、高分子剤であり、例えば、ポリマー部分として反復アルコキシ基、特に３つ以上のエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又はブトキシ基を含むものである。
【００８０】
更なる好適な高分子有機リン酸薬剤としては、リン酸デキストラン、リン酸ポリグルコシド、リン酸アルキルポリグルコシド、リン酸ポリグリセリル、リン酸アルキルポリグリセリル、リン酸ポリエーテル、及びリン酸アルコキシル化ポリオールが挙げられる。いくつかの特定の例は、ＰＥＧリン酸、ＰＰＧリン酸、アルキルＰＰＧリン酸、ＰＥＧ／ＰＰＧリン酸、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧリン酸、ＰＥＧ／ＰＰＧ／ＰＥＧリン酸、リン酸ジプロピレングリコール、ＰＥＧリン酸グリセリル、ＰＢＧリン酸（ポリブチレングリコール）、ＰＥＧリン酸シクロデキストリン、ＰＥＧリン酸ソルビタン、ＰＥＧリン酸アルキルソルビタン、及びＰＥＧリン酸メチルグルコシドである。
【００８１】
好適な非高分子リン酸としては、リン酸アルキルモノグリセリド、リン酸アルキルソルビタン、リン酸アルキルメチルグルコシド、リン酸アルキルスクロースが挙げられる。
【００８２】
歯直接剤の量は、典型的には、総口腔用組成物の約０．１重量％〜約３５重量％である。歯磨剤製剤では、その量は好ましくは約２％〜約３０％、より好ましくは約５％〜約２５％、最も好ましくは約６％〜約２０％である。口内洗浄剤組成物では、歯直接剤の量は好ましくは約０．１％〜５％、より好ましくは約０．５％〜約３％である。
【００８３】
キレート化剤
その他の任意の剤はキレート化剤であり、隔離剤とも呼ばれ、例えば、グルコン酸、酒石酸、クエン酸、及びこれらの製薬上許容できる塩類である。キレート化剤は、細菌の細胞壁に見出されるカルシウムを錯化し得る。キレート化剤はまた、このバイオマスが損なわれないように保持するのを助けるカルシウムの架橋からカルシウムを取り除くことにより歯垢を崩壊させることができる。しかしながら、カルシウムが高すぎる親和性を有するキレート化剤を用いることは、結果として歯の脱鉱質化をもたらす可能性があり、これは本発明の目的及び意図に反するために、望ましくない。好適なキレート化剤は、通常はカルシウム結合定数が約１０１〜１０５であり、洗浄を改善し、歯垢及び結石の形成を減少させる。キレート化剤はまた、金属イオンと錯体を形成することができ、それにより、安定性又は製品の外観に対する弊害を予防するのに役立つ。鉄又は銅などのイオンのキレート化により、最終製品の酸化による変質抑制に役立つ。
【００８４】
好適なキレート化剤の例は、グルコン酸及びクエン酸のナトリウム又はカリウム塩、クエン酸／クエン酸アルカリ金属塩混合物、酒石酸二ナトリウム、酒石酸二カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、酒石酸水素ナトリウム、酒石酸水素カリウム、ナトリウムポリホスフェート、カリウムポリホスフェート、又はアンモニウムポリホスフェート、及びこれらの混合物である。キレート化剤は、約０．１％〜約２．５％、好ましくは約０．５％〜約２．５％、及びより好ましくは約１．０％〜約２．５％で使用されてもよい。
【００８５】
本発明で使用するのに好適な更に別のキレート化剤は、陰イオン性高分子ポリカルボキシレートである。こうした物質は当該技術分野において周知であり、その遊離酸又は部分的に若しくは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属塩（例えばカリウム、好ましくはナトリウム）若しくはアンモニウム塩の形態で使用される。例としては、無水マレイン酸又はマレイン酸と、別の重合可能なエチレン性不飽和モノマー、好ましくは約３０，０００〜約１，０００，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．）を有するメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との１：４〜４：１のコポリマーである。これらのコポリマーは、例えば、ＧＡＦ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＧａｎｔｒｅｚ ＡＮ １３９（分子量５００，０００）、ＡＮ １１９（分子量２５０，０００）、及びＳ−９７医薬品等級（分子量７０，０００）として入手可能である。
【００８６】
他の有効な高分子ポリカルボキシレートには、無水マレイン酸とエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、又はエチレンとの１：１コポリマーであって、後者は、例えばＭｏｎｓａｎｔｏ ＥＭＡ Ｎｏ．１１０３、分子量１０，０００及びＥＭＡ等級６１として入手可能であるもの、及びアクリル酸とメチル若しくはヒドロキシエチルメタクリレート、メチル若しくはエチルアクリレート、イソブチルビニルエーテル又はＮ−ビニル−２−ピロリドンとの１：１コポリマー等が挙げられる。追加の有効な高分子ポリカルボキシレートは、Ｇａｆｆａｒの米国特許第４，１３８，４７７号及びＧａｆｆａｒらの同第４，１８３，９１４号に開示されており、スチレン、イソブチレン又はエチルビニルエーテル、ポリアクリル、ポリイタコン、及びポリマレイン酸を有する無水マレイン酸のコポリマー、並びにＵｎｉｒｏｙａｌ ＮＤ−２として入手可能な１，０００と低い分子量のスルホアクリルオリゴマーが挙げられる。
【００８７】
界面活性剤
本組成物はまた、典型的に、一般的に起泡剤とも呼ばれる界面活性剤を含む。好適な界面活性剤は、広いｐＨ範囲にわたって適度に安定で泡立つものである。界面活性剤は、陰イオン性、非イオン性、両性、双性イオン性、陽イオン性、又はこれらの混合物であってもよい。好ましい界面活性剤又は界面活性剤混合物は、特に活性が高い他の成分と、その活性を損なわせる場合のある機能性賦形剤とに適合しているものである。例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、及びココアミドプロピルベタイン等の両性界面活性剤は、ポリリン酸塩及び有機リン酸塩等の陰イオン性剤が組成物中に含まれているときに使用するのが好ましい場合がある。
【００８８】
本明細書で有用な陰イオン性界面活性剤としては、アルキルラジカルに８個〜２０個の炭素原子を有するアルキルスルフェートの水溶性塩（例えば、アルキル硫酸ナトリウム）、及び８個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、この種類の陰イオン性界面活性剤の例である。他の好適な陰イオン性界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、タウレート、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、ラウロイルイセチオン酸ナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム及びドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのようなサルコシネートである。陰イオン性界面活性剤の混合物も使用できる。多くの好適なアニオン性界面活性剤が、米国特許第３，９５９，４５８号（Ａｇｒｉｃｏｌａら）によって開示されている。本組成物は、約０．０２５％〜約９％、約０．０５％〜約５％、又は約０．１％〜約１％の濃度でアニオン性界面活性剤を含む。
【００８９】
別の好適な界面活性剤は、サルコシネート界面活性剤、イセチオネート界面活性剤、及びタウレート界面活性剤からなる群から選択されるものである。本明細書で用いるのに好ましいのは、サルコシン酸ラウロイル、サルコシン酸ミリストイル、サルコシン酸パルミトイル、サルコシン酸ステアロイル、及びサルコシン酸オレオイルの、ナトリウム塩及びカリウム塩のような、これらの界面活性剤のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩である。
【００９０】
本発明で有用な双性イオン性又は両性界面活性剤としては、脂肪族四級アンモニウム、ホスホニウム及びスルホニウム化合物の誘導体が挙げられ、その脂肪族ラジカルは直鎖又は分枝鎖であることができ、その際脂肪族置換基の１つは約８個〜約１８個の炭素原子を含有し、１つは例えばカルボキシ、スルホネート、硫酸塩、ホスフェート、又はホスホネートのようなアニオン性水溶性基を含有する。好適なベタイン界面活性剤は、米国特許第５，１８０，５７７号（Ｐｏｌｅｆｋａら）に開示されている。典型的なアルキルジメチルベタイン類としては、デシルベタイン又は２−（Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ココベタイン、又は２−（Ｎ−ココ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ミリスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリルベタイン、セチルベタイン、セチルベタイン、ステアリルベタイン等が挙げられる。アミノベタインは、ココアミドエチルベタイン、コカミドプロピルベタイン（ＣＡＰＢ）、及びラウラミドプロピルベタインによって例示される。
【００９１】
本発明に有用なカチオン性界面活性剤としては、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ココナツアルキルトリメチルアンモニウムブロミド、フッ化セチルピリジニウム等のような、約８〜１８個の炭素原子を含有する１つのアルキル長鎖を有する第四級アンモニウム化合物の誘導体が挙げられる。好ましい化合物は、Ｂｒｉｎｅｒらの米国特許第３，５３５，４２１号に説明される洗剤特性を有する第四級アンモニウムフッ化物である。特定のカチオン性界面活性剤はまた、本明細書に開示された組成物中で抗菌剤として作用する場合もある。
【００９２】
有用な非イオン性界面活性剤としては、アルキレンオキシド基（本質的には親水性）と、本質的に脂肪族又はアルキル芳香族であることもある有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物が挙げられる。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、プロピレンオキシドとエチレンジアミンとの反応生成物とエチレンオキシドとの縮合から得られた生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖三級アミンオキシド、長鎖三級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシド、及びこのような物質の混合物が挙げられる。
【００９３】
研磨剤
本発明の組成物において有用な歯研磨剤には、種々様々な物質が含まれる。選択される物質は、対象組成物中で適合性があり、象牙質を過度に削らないものでなければならない。好適な研磨剤には、例えば、ゲル及び沈殿物を包含するシリカ、不溶性のポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、及び尿素とホルムアルデヒドの粒子状縮合生成物のような樹脂性研磨剤物質が挙げられる。
【００９４】
本組成物に用いられる別の部類の研磨剤は、米国特許第３，０７０，５１０号（Ｃｏｏｌｅｙ及びＧｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）に説明される粒子状熱硬化性重合樹脂である。好適な樹脂には、例えば、メラミン類、フェノール樹脂、尿素類、メラミン−尿素類、メラミン−ホルムアルデヒド類、尿素−ホルムアルデヒド、メラミン−尿素−ホルムアルデヒド類、架橋エポキシド類、及び架橋ポリエステル類が挙げられる。
【００９５】
様々な種類のシリカ歯科用研磨剤は、歯のエナメル質又は象牙質を過度に研磨させない優れた歯の洗浄及び艶出性能という独特の効果があるので好ましい。他の研磨剤と同様に、本明細書のシリカ研磨艶出物質は、一般に、約０．１マイクロメートルと約３０マイクロメートルの間、好ましくは約５マイクロメートル〜約１５マイクロメートルの範囲の平均粒径を有する。研磨剤は、沈殿シリカ、又は、Ｐａｄｅｒらの米国特許第３，５３８，２３０号、及びＤｉＧｉｕｌｉｏの同第３，８６２，３０７号で説明されているシリカキセロゲルなどのシリカゲルであり得る。例としては、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙから「Ｓｙｌｏｉｄ」の商品名で販売されているシリカキセロゲル、及びＪ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＺｅｏｄｅｎｔ（登録商標）の商品名で販売されている沈殿シリカ材料、具体的には表記Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１１９、Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１１８、Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１０９、及びＺｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１２９を有するシリカが挙げられる。本発明の練り歯磨きに有用なシリカの歯科用研磨剤のタイプは、Ｗａｓｏｎの米国特許第４，３４０，５８３号に、並びに同一出願人に譲渡された同第５，６０３，９２０号、同第５，５８９，１６０号、同第５，６５８，５５３号、同第５，６５１，９５８号、及び同第６，７４０，３１１号にてより詳細に記載されている。本明細書に記載されているシリカ研磨剤は、標準的な又は基本的なシリカ、及び高洗浄力又は高研磨力シリカ等のシリカの種々の等級が挙げられる。
【００９６】
上に列挙された様々な等級のＺｅｏｄｅｎｔ（登録商標）シリカ研磨剤の混合物など、研磨剤の混合物を用いることができる。本発明の歯磨剤組成物中の研磨剤の合計量は、典型的には約６重量％〜約７０重量％の範囲であり、練り歯磨きは、好ましくは組成物の約１０重量％〜約５０重量％の範囲の研磨剤を含有する。本発明の歯科用溶液、口内スプレー、洗口液、及び非研磨剤ゲル組成物は、典型的には、少量の研磨剤を含む、又は研磨剤を含まない。
【００９７】
種々の担体物質
商業的に好適な口腔用組成物の調製に用いられる水は、好ましくは、イオン含量が少なく、有機不純物を含まないべきである。水は、本明細書の水性組成物の約９９重量％まで含まれてよい。この水の量は、添加される遊離水に加えて、ソルビトールのような他の物質と共に導入される水を包含する。
【００９８】
本発明はまた、アルカリ金属重炭酸塩を包含してもよく、研磨、脱臭、ｐＨの緩衝、及び調整を含むいくつかの機能を提供できる。アルカリ金属重炭酸塩類は水に可溶性であり、安定化されていない場合には、水性系で二酸化炭素を放出する傾向がある。重曹として既知である重炭酸ナトリウムは、よく使用される重炭酸塩である。本組成物は、約０．５重量％〜約３０重量％のアルカリ金属重炭酸塩を含有してもよい。
【００９９】
練り歯磨き、歯磨剤及びゲル形態の本組成物は、典型的に、望ましい稠度を提供するために、いくらかの増粘物質又は結合剤を含有する。好ましい増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースナトリウムのようなセルロースエーテルの水溶性塩が挙げられる。カラヤゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、及びトラガカントゴムのような天然ゴム類も使用することができる。更に質感を改善するために、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム又は超微粒子状シリカが、増粘剤の一部として使用できる。増粘剤は、典型的に、約０．１重量％〜約１５重量％の量で使用される。
【０１００】
本組成物の別の任意成分は保湿剤であり、これは空気に曝露されたとき練り歯磨き組成物を硬化から保護する機能を有する。特定の保湿剤はまた、着香剤の所望の甘味を練り歯磨き組成物に付与することができる。本発明に用いるのに適した保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及び他の食用多価アルコールが挙げられる。保湿剤は、一般に組成物の約０重量％〜７０重量％、好ましくは約１５重量％〜５５重量％含まれる。
【０１０１】
本組成物のｐＨを、緩衝剤を用いて調整してもよい。緩衝剤とは、本明細書で使用するとき、口内洗浄剤及び歯科用溶液のような水性組成物のｐＨを、好ましくは約ｐＨ ４．０〜約ｐＨ ８．０の範囲に調整するために用いることができる剤を指す。緩衝剤としては、重炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムが挙げられ、典型的に、約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で含まれる。
【０１０２】
ポロキサマーを本組成物に使用してもよい。ポロキサマーは、非イオン性界面活性剤に分類され、乳化剤、結合剤、安定剤、及びその他関連する機能性剤としても作用してよい。ポロキサマーは、一級ヒドロキシル基で終端をなす二官能性ブロックポリマーであり、分子量が１，０００〜１５，０００の範囲である。ポロキサマーは、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７及びＰｌｕｒａｆｌｏ Ｌ４３７０を含む、商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ及びＰｌｕｒａｆｌｏでＢＡＳＦより市販されている。
【０１０３】
用いることができる他の乳化剤としては、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）シリーズ等のポリマー乳化剤が挙げられ、これは主に、疎水性物質の乳化剤として有用な高分子量ポリアクリル酸ポリマーである。
【０１０４】
二酸化チタンもまた、典型的に約０．２５重量％〜約５重量％の濃度で、冷却剤又は不透明化剤として本組成物に添加されてもよい。
【０１０５】
本組成物中に使用してもよい他の任意の剤としては、肯定的な歯感効果を提供するのに役立つものとして、Ｃ１２〜Ｃ２０のアルキルジメチコンコポリオール及びそれらの混合物のようなアルキル−及びアルコキシージメチコンコポリオールから選択されるジメチコンコポリオールが挙げられる。非常に好ましいものは、商品名Ａｂｉｌ ＥＭ９０で市販されているセチルジメチコンコポリオールである。ジメチコンコポリオールは、一般的に、約０．０１重量％〜約２５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約５重量％で存在する。
【０１０６】
使用方法
本明細書の使用又は処理方法は、被験体の歯のエナメル質表面及び口内粘膜に、本発明による口腔用組成物を接触させることを含む。方法は、歯磨剤を用いる歯磨き、又は歯磨剤スラリー若しくは口内洗浄剤を用いるすすぎによってであってよい。他の方法としては、局所用口腔ゲル、義歯製品、口腔スプレー、又は他の形態を、被験体の歯及び口腔粘膜に接触させることが挙げられる。対象者は、その口腔が口腔用組成物に接触する、いずれのヒト又は他の動物であってもよい。「動物」とは、家庭用ペット若しくは他の家畜、又は捕獲されている動物を含むことを意味する。
【０１０７】
例えば、治療方法としては、イヌの歯を歯磨剤組成物で歯磨きすることを挙げることができる。別の例としては、効果を確認するのに十分な時間、ネコの口を口腔用組成物で口内洗浄することが挙げられる。ペットのケア製品、例えばチューズ（chews）及びおもちゃを、本口腔組成物を含有するように配合してもよい。組成物は、生皮、天然繊維又は合成繊維製のロープ、及びナイロン、ポリエステル又は熱可塑性ポリウレタン製の高分子物品のような、比較的柔軟であるが強くて丈夫な材料に組み込まれてもよい。動物が製品を噛む、なめる又はかじる時に、組み込まれた活性要素が動物の口腔の唾液媒体中に放出され、これは効果的な歯磨き又はすすぎに匹敵する。
【０１０８】
本発明の１つの実施形態では、使用方法は、冷却剤（１又は複数）を含有する歯磨剤で歯磨きし、続いて冷却剤（１又は複数）の増強剤を含有するすすぎ液ですすぐことを含むレジメンを含む。または、歯磨剤は、増強剤を含有してもよく、すすぎ液は、冷却剤（１又は複数）を含有する。このレジメンのアプローチは、例えば、カルシウムイオン源等の増強剤が歯磨剤若しくはすすぎ液のいずれかの成分に安定性の問題を呈する場合があるとき、又は増強効果の開始を遅らせることが望ましいとき、有利である。更に、すすぎは、口腔全体に冷却剤及び増強剤を確実に分布させて、口腔全体に爽快な冷却感をもたらす。別の実施形態では、レジメンは、カルシウムイオン源を含有する製品で歯磨き又はすすぎを行い、続いてガムを噛んで、又は冷却剤（１又は複数）を含有するロゼンジ剤を吸って、持続性冷却感を送達することを含む。あるいは、冷却剤（１又は複数）及び増強剤は、レジメンで用いられる全ての製品に存在してもよい。
【実施例】
【０１０９】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある実施形態を更に説明し、かつ、実証する。これらの実施例は単に例示することが目的であり、これらの多くの変更が発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく可能であるので、本発明の制限として解釈されるべきではない。
【０１１０】
実施例Ｉ．Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シアノヘキサンカルボキサミドの調製
Ａ．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの調製
２５０ｍＬのフラスコを窒素でパージし、窒素雰囲気下に放置し、１３．０ｇ（０．０６４１モル）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボニル塩化物を充填した。撹拌しながら１３０ｍＬの２９％水酸化アンモニウム溶液をフラスコに添加した。白色沈殿が速やかに形成され、一晩撹拌した後、細かい白色スラリーを吸引濾過した。濾塊を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン（ＲＴ、５ｍｍ Ｈｇ、３日間）で乾燥させて、以下の分光特性を有する白色固体として（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。
【０１１１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６３〜１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔｄ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０１１２】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．２６，２１．６５，２２．５７，２３．９８，２８．８４，３２．５２，３４．８０，３９．７３，４４．６５，４９．３０，１７８．８２。
【０１１３】
ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ １８４（ＭＨ＋，１００％）
Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドと４−（シアノメチル）フェニルヨウ化物とのカップリング
２５０ｍＬの３つ口フラスコに凝縮器を取り付け、窒素口に１０．００ｇ（０．０５４６モル）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、０．５２２ｇ（０．００２７モル）のヨウ化銅（Ｉ）、１３．２６ｇ（０．０５４６モル）の４−（シアノメチル）フェニルヨウ化物、２３．１８ｇ（０．１０９モル）のリン酸カリウムを充填した。系に窒素をパージし、電磁撹拌棒を添加した。１７０ｍＬのトルエン、３．４２ｇ（０．１９０モル）の水、及び０．９６４ｇ（０．０１０９モル）のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを添加した後、混合物を１００℃に加熱し、窒素下で２１時間撹拌した。粗反応混合物を５０ｇのシリカゲル（１：１の酢酸エチル／塩化メチレンで湿潤）を通して濾過し、床を１：１の酢酸エチル／塩化メチレンで３回すすいだ（１５０＋７５＋７５ｍＬ）。減圧下で混合物を濃縮すると、濃厚な油としてＮ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドが得られ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及びヘキサンの混合物で溶出した。生成物は、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化したサンプルのＸ線結晶構造を得ることにより確認された構造と共に、以下の特性を有する。
【０１１４】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），０．９５〜１．０６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｔ，１Ｈ），１．７１〜１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｔｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ）。
【０１１５】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．５４，２１．６４，２２．５５，２３．３３，２４．１０，２９．０９，３２．５２，３４．７１，３９．６３，４４．７６，５０．９０，１１８．２４，１２０．６８，１２５．４８，１２８．７４，１３８．２２，１７４．８６。
【０１１６】
ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ ２９９（ＭＨ＋，１００％）
Ｍｐ：１４６．０〜１４９．５℃
［α］２７．５Ｄ−４２．９°（０．０１０３ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）
結晶データ及び構造精密化：
【表２】
【０１１７】
実施例ＩＩ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド及びＮ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの調製
Ａ．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルトシレートの調製
１Ｌの三角フラスコ中で、５０．１０ｇ（０．３２１モル）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールの３００ｍＬのピリジン溶液を、氷浴で０℃に冷却し、撹拌しながら９１．０ｇ（０．４７７モル）のｐ−トルエンスルホニル塩化物（ＴｓＣｌ）を添加した。溶液を０〜１０℃の氷浴中に２時間放置し、次いで封止し、５℃の冷蔵庫に２３時間保存した。反応混合物を５Ｌの氷／水混合物に撹拌しながら注ぎ、沈殿させ、３０分後に吸引濾過した。白色沈殿を漏斗上で３×５００ｍＬの水ですすぎ、次いで真空オーブン（ＲＴ、５ｍｍＨｇ）内で３日間乾燥させて、Ｃ−１位に反対の立体異性体を有する以下のカルボニトリル（工程Ｂ）の調製で用いるための所望の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルトシレートを得た。
【０１１８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．５５（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０１１９】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．４６，２１．０９，２１．８７，２２．１１，２３．１７，２５．７０，３１．９０，３３．９９，４２．１９，４７．８０，８３．９２，１２７．９２，１２９．９１，１３４．９８，１４４．５６。
【０１２０】
Ｂ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボニトリルの調製
室温の、６．３３ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルトシレートの１００ｍＬジメチルスルホキシド溶液に、２．００ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気下で５時間９０℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を２５０ｍＬの水で希釈し、３×２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を１００ｍＬの水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体として（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボニトリルを得た。
【０１２１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０〜１．００（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ），１．１１．１７（ｔ，１Ｈ），１．２９（ｑ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８０（２，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），２．００（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０．８２，２０．９５，２２．０１，２７．１５，２８．７０，３１．３４，３１．４６，３４．７２，３７．５６，４５．８２，１２１．２７。
【０１２３】
Ｃ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの調製
０．１０５ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボニトリルの４．９ｍＬジメチルスルホキシド溶液を、電磁撹拌棒を備える１０ｍＬのフラスコに入れた。０．６０ｍＬの３５％過酸化水素及び０．０９７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム溶液を添加した後、フラスコに蓋をし、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、１０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。まとめた塩化メチレン層を３×２０ｍＬの水で逆抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５：２５ヘキサン：酢酸エチル）で更に精製して、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。
【０１２４】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），０．９４〜１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔｄ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．９０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０１２５】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２１．６５，２１．８３，２２．７３，２５．７４，２７．４０，３０．６２，３５．５４，３９．５０，４２．８０，４６．７４，１７８．０４。
【０１２６】
ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ １８４（ＭＨ＋，１００％）
Ｄ．Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの調製
Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを、Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド異性体の調製について上記したように、即ち、上記工程Ａ〜Ｃで調製された（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを４−（シアノメチル）フェニルヨウ化物とカップリングすることにより、調製した。（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−物質（ネオ異性体）は、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化したサンプルのＸ線結晶構造を得ることにより確認された構造と共に、以下の特性を有する。
【０１２７】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），０．９３〜１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．９５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０１２８】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２１．６５，２１．８３，２２．７３，２５．７４，２７．４０，３０．６２，３５．５４，３９．５０，４２．８０，４６．７４，１７８．０４。
【０１２９】
ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ ２９９（ＭＨ＋，１００％）
Ｍｐ：１６７．０〜１６９．０℃
［α］２７．５Ｄ＋９．７°（０．０１００ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）
結晶データ及び構造精密化：
【表３】
【０１３０】
実施例ＩＩＩ．歯磨剤組成物
それぞれ実施例Ｉ及びＩＩで作製されたＧ−１８０及びネオ異性体冷却剤を含む歯磨剤組成物（Ａ〜Ｃ）を、従来の方法を用いて調製した。成分を重量％で示す。３人の試験員による組成物の官能評価の結果を以下に示す。試験員は、各歯磨剤で歯磨きし、次いで１０分後に５が一番強い強度を示す５点尺度法を用いて感覚を点数付けした。持続期間中、冷却／感覚が生じなくなるまで、冷却感、並びに場合によってはピリッとする感じ／刺激／灼熱感も含む全体の感覚を記録した。
【表４】
【０１３１】
実施例ＩＶ．ネオ異性体の冷却剤活性
本明細書に概説した経路に従って合成されたネオ異性体を試験して、以下のプロトコルを用いて対応するｌ−異性体（市販サンプル）と比較した冷却力を評価した。対照及び試験冷却剤を、以下の式に従って種々の濃度で歯磨剤に製剤した。
【表５】
【０１３２】
官能試験員（ｎ＝９）は、対照歯磨剤（１５００ｐｐｍのｌ−ＷＳ−３、３０００ｐｐｍのメントール、３０００ｐｐｍのＭＧＡ、及び１０００ｐｐｍのＷＳ−２３の冷却剤の混合物を含有）で３０秒間歯磨きした後、吐き出し、対照歯磨剤の冷却を１〜９０の尺度で６０に点数付けするよう指示された。次いで、官能試験員は、ランダムな順番で試験歯磨剤を与えられ、歯磨きし、６０分間の期間にわたって対照に対して各サンプルを点数付けするよう指示された。対照に対する冷却の評価を以下に要約する。
【表６】
【０１３３】
ＷＳ−５及びメンチルラクテートのネオ異性体は、ｌ−異性体に比べて高い冷却能を示した。ＷＳ−３のようにネオ異性体が高い冷却能を示さなかった場合、２種の異性体をブレンドすることが、使用中より良好な体験をもたらすのに更に有利である場合がある。例えば、Ｇ−１８０及びネオ−Ｇ−１８０ブレンドでは、Ｇ−１８０単独を用いたときの負の感覚効果がネオ異性体により調節されることが示された。これは、同一の冷却剤受容体部位において２つの異なる結合パターンを有することにより生じたと考えられる。メンチルラクテートのネオ誘導体は、驚くべき冷却力を示した。具体的には、ネオ−メンチルラクテート（２Ｓ）及びネオ−メンチルラクテートアセテート［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロへキシル−２（Ｓ）−アセトキシプロパノエート］は、ｌ−メンチルラクテートに比べて、非常に強い初期冷却及び６０分間にわたる非常に強い冷却をもたらした。他のメンチルラクテート誘導体も同様の傾向を示した。
【０１３４】
本明細書に開示される寸法及び値は、列挙された正確な数値に厳しく制限されるものとして理解されるべきでない。それよりむしろ、特に指定されない限り、こうした各寸法は、列挙された値とその値周辺の機能的に同等の範囲の両方を意味することを意図する。例えば、「４０ｍｍ」として開示された寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することを意図する。
【０１３５】
「発明を実施するための形態」で引用した全ての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に関して先行技術であることを容認するものとして解釈されるべきではない。この文書における用語の任意の意味又は定義が、参照として組み込まれる文献における用語の任意の意味又は定義と矛盾する範囲については、本文書における用語に与えられた意味又は定義が適用される。
【０１３６】
本発明の特定の実施形態について説明し記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正が可能であることが当業者には自明である。したがって、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔ケア及びスキンケア組成物等の消費者製品用の感覚剤として有用なシクロヘキサン系誘導体の調製に関する。１つの態様では、メンチルエステル、メンチルエーテル、及びメンタンカルボキサミド誘導体等のシクロヘキサン系冷却剤の種々の異性体、特にアミド窒素において置換されているものを調製するための合成経路が開発されている。
【背景技術】
【０００２】
冷却剤又は特に口腔及び他の粘膜表面、並びに皮膚に対して生理学的冷却効果を有する化合物は、食用組成物並びにパーソナルケア組成物及びヘルスケア組成物、並びにかかる製品で用いるための着香剤又は香料組成物を含む、幅広い種類の消費者製品において一般的な成分である。食用組成物の例としては、糖菓、飴、チョコレート、チューインガム、飲料、及び内服薬が挙げられる。皮膚、毛髪、及び粘膜表面に塗布するためのパーソナルケア組成物としては、ローション又はクリーム、皮膚洗浄剤、シャンプー及びコンディショナー、拭き取り用品及びウェットティッシュ、並びにリップスティック及びファンデーション等の化粧品が挙げられる。本発明が関連しているパーソナルケア組成物及びヘルスケア組成物の具体的な分類は、口腔ケア及び咽頭ケア用のものであり、これらとしては、粉末、ペースト、又は液体形態の製品が挙げられ、またこれらは、使用中に、口腔若しくは鼻腔、又は咽頭の表面及び内粘膜に接触するのに十分な時間保持される。かかる製品としては、例えば、洗口液、歯用及び咽喉用ロゼンジ剤、含嗽剤、チューインガム、歯磨剤又は練り歯磨き、爪楊枝、歯用錠剤及び粉剤、並びに歯科治療で塗布するための局所溶液に加えて、咳止めシロップ、咀嚼制酸剤、及び消化促進製剤が挙げられる。
【０００３】
冷却剤により提供される清涼感は、製品の魅力及び受容性に寄与する。具体的には、歯磨剤及び洗口液等の口腔ケア製品は、冷却剤と共に配合される。なぜなら、口腔に口臭清新効果及び清潔で冷たく新鮮な感覚をもたらすためである。
【０００４】
天然又は合成源の多数の冷却剤化合物は、既に記載されている。最もよく知られている化合物は、メントール、特にｌ−メントールであり、これはペパーミント油、特にＭｅｎｔｈａ ａｒｖｅｎｓｉｓ Ｌ及びＭｅｎｔｈａ ｖｉｒｉｄｉｓ Ｌにおいて自然に見られる。メントールの異性体のうち、ｌ−異性体は自然界で最も広く発生し、典型的には、冷却剤特性を有するメントールという名称で呼ばれているものである。Ｌ−メントールは、特徴的なペパーミント臭を有し、清潔で新鮮な風味を有し、皮膚及び粘膜表面に塗布されたとき冷却感を発揮する。メントールの他の異性体（ネオメントール、イソメントール、及びネオイソメントール）は、若干類似しているが、臭い及び風味は同一ではない、即ち土、樟脳、ジャコウ臭として記載されている不快なノートを有する。異性体間の一番大きな差は、その冷却能にある。Ｌ−メントールは、最も強力な冷却をもたらす、即ち、約８００ｐｐｂの最低冷却閾値、即ち冷却効果が明確に認識され得る濃度を有する。この水準では、他の異性体では冷却効果がみられない。例えば、ｄ−ネオメントールは、約２５，０００ｐｐｂの冷却閾値、ｌ−ネオメントールは約３，０００ｐｐｂの冷却閾値を有することが報告されている。［Ｒ．Ｅｍｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｈｏｐｐ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔｈｏｌ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｉｄｅｎｔｉｃａｌ Ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ Ｏｉｌｓ，」Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（１９８７），７（３），１９３〜２０１］。この研究は、冷却及び新鮮さの観点におけるｌ−メントールの顕著な感覚特性、並びにこれら分子の活性に対する立体化学の影響を示した。
【０００５】
合成冷却剤のうち、多くは、メントールの誘導体であるか、又はメントールと構造的に関連する、即ち、シクロヘキサン部分を含有する、及びカルボキサミド、ケタール、エステル、エーテル及びアルコールを含む官能基で誘導体化される。例としては、「ＷＳ−３」として商業的に知られているＮ−エチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド等のρ−メンタンカルボキサミド化合物、並びにＷＳ−５（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）、ＷＳ−１２［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ρ−メンタン−３−カルボキサミド］及びＷＳ−１４（Ｎ−ｔ−ブチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）等のシリーズの他の化合物が挙げられる。メンタンカルボキシエステルの例としては、ＷＳ−４及びＷＳ−３０が挙げられる。メントールと構造的に無関係の合成カルボキサミド冷却剤の例は、「ＷＳ−２３」として知られているのＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタナミドである。更なる合成冷却剤の例としては、全てＴａｋａｓａｇｏから入手可能な、ＴＫ−１０として知られている３−（１−メントキシ）−プロパン−１，２−ジオール、イソプレゴール（商品名Ｃｏｏｌａｃｔ Ｐ）及びρ−メンタン−３，８−ジオール（商品名Ｃｏｏｌａｃｔ ３８Ｄ）等のアルコール誘導体；ＭＧＡとして知られているメントングリセロールアセタール；メンチルアセテートなどのメンチルエステル、メンチルアセトアセテート、Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒにより供給されているＦｒｅｓｃｏｌａｔ（登録商標）として知られているメンチルラクテート；並びにＶ．Ｍａｎｅ製の商品名Ｐｈｙｓｃｏｏｌであるモノメンチルスクシネートが挙げられる。ＴＫ−１０は、Ａｍａｎｏらの米国特許第４，４５９，４２５号に記載されている。メントールの他のアルコール及びエーテル誘導体は、例えば、英国特許第１，３１５，６２６号、並びに米国特許第４，０２９，７５９号、同第５，６０８，１１９号、及び同第６，９５６，１３９号に記載されている。ＷＳ−３及び他のカルボキサミド冷却剤は、例えば、米国特許第４，１３６，１６３号、同第４，１５０，０５２号、同第４，１５３，６７９号、同第４，１５７，３８４号、同第４，１７８，４５９号、及び同第４，２３０，６８８号に記載されている。更なるＮ−置換ρ−メンタンカルボキサミドとしては、Ｎ−（（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロへキシル）カルボニル）グリシンエチルエステル及びＮ−（（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロへキシル）カルボニル）アラニンエチルエステル等の、国際公開第２００６／１０３４０１号、並びに米国特許第４，１３６，１６３号、同第４，１７８，４５９号、及び同第７，１８９，７６０号に開示されているもの等のアミノ酸誘導体が挙げられる。グリシン及びアラニン等のアミノ酸のメンチルエステルを含むメンチルエステルは、例えば、欧州特許第３１０，２９９号、並びに米国特許第３，１１１，１２７号、同第３，９１７，６１３号、同第３，９９１，１７８号、同第５，５７０３，１２３号、同第５，７２５，８６５号、同第５，８４３，４６６号、同第６，３６５，２１５号、同第６，４５１，８４４号、及び同第６，８８４，９０３号に開示されている。ケタール誘導体は、例えば、米国特許第５，２６６，５９２号、同第５，９７７，１６６号、及び第５，４５１，４０４号に記載されている。メントールに構造的には関連していないが、類似の生理学的冷却効果を有することが報告されている更なる剤としては、３−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（３−ＭＰＣ）、５−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（５−ＭＰＣ）、及び２，５−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−３（２Ｈ）−フラノン（ＤＭＰＦ）を含む、米国特許第６，５９２，８８４号に記載されているアルファ−ケトエナミン誘導体；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８３），３５：１１０〜１１２に記載されているイシリン（icilin）（ＡＧ−３−５、化学名１−［２−ヒドロキシフェニル］−４−［２−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オンとしても知られている）が挙げられる。メントール及び合成冷却剤に対する総説としては、Ｈ．Ｒ．Ｗａｔｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），２９，１８５〜２００及びＲ．Ｅｃｃｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９４），４６，６１８〜６３０が挙げられる。
【０００６】
メントールを含む上記化合物の多くが、比較的低い能力を有し、冷却効果の期間は典型的には長続きしない。したがって、製品を製剤するとき、かかる化合物をかなり高濃度に含むことが必要であり、それにはコストがかかる。更に、工業規模で製造するのに費用がかかるため、これら化合物の多くが比較的高価な成分である。したがって、印象が強くかつ持続性の効果を提供する種々の消費者製品にほんの少量を組み込むのに必要な、高い冷却能を有し、かつ感覚的効果の持続する化合物が非常に求められている。特定の置換基を有するアリール部分を含むＮ位において置換されているρ−メンタンカルボキサミドを含む、かかる強力かつ持続性冷却剤化合物は、近年、例えばＧｉｖａｕｄａｎらの国際公開第２００５／０４９５５３Ａ１号に記載されている。例としては、Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、及びＮ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミドが挙げられる。具体的には、ｌ−メントールと同一の構造を有する異性体、即ち、Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドは、商品名Ｅｖｅｒｃｏｏｌ １８０（Ｇ−１８０としても知られている）としてＧｉｖａｕｄａｎにより販売されており、スペアミント又はペパーミント等の香味油溶液として供給されている［Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ（２００７），８５（３９），ｐｐ．９５〜９８］。この物質は、激しくかつ持続性の冷却効果を提供し、２００７年１１月２０日出願の同一出願人による米国特許出願第６１／００３８６３号に記載されているように歯磨剤及び洗口液等のパーソナルケア製品に組み込むのに有用である。
【０００７】
他の市販の合成冷却剤と同様に、新規Ｇｉｖａｕｄａｎ Ｅｖｅｒｃｏｏｌ（Ｇ−１８０）冷却剤は、比較的高価な成分である。これは、物質を生成、精製、及び可溶化するコストが高いためであると考えられている。国際公開第２００５／０４９５５３Ａ１号に記載されているように、Ｇｉｖａｕｄａｎの提唱したＥｖｅｒｃｏｏｌ物質の合成経路は、メンタン酸塩化物とアミノベンジルシアニドを反応させることを含み、後者は比較的高価な原材料であると考えられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，４５９，４２５号
【特許文献２】英国特許第１，３１５，６２６号
【特許文献３】米国特許第４，０２９，７５９号
【特許文献４】米国特許第５，６０８，１１９号
【特許文献５】米国特許第６，９５６，１３９号
【特許文献６】米国特許第４，１３６，１６３号
【特許文献７】米国特許第４，１５０，０５２号
【特許文献８】米国特許第４，１５３，６７９号
【特許文献９】米国特許第４，１５７，３８４号
【特許文献１０】米国特許第４，１７８，４５９号
【特許文献１１】米国特許第４，２３０，６８８号
【特許文献１２】国際公開第２００６／１０３４０１号
【特許文献１３】米国特許第７，１８９，７６０号
【特許文献１４】欧州特許第３１０，２９９号
【特許文献１５】米国特許第３，１１１，１２７号
【特許文献１６】米国特許第３，９１７，６１３号
【特許文献１７】米国特許第３，９９１，１７８号
【特許文献１８】米国特許第５，５７０３，１２３号
【特許文献１９】米国特許第５，７２５，８６５号
【特許文献２０】米国特許第５，８４３，４６６号
【特許文献２１】米国特許第６，３６５，２１５号
【特許文献２２】米国特許第６，４５１，８４４号
【特許文献２３】米国特許第６，８８４，９０３号
【特許文献２４】米国特許第５，２６６，５９２号
【特許文献２５】米国特許第５，９７７，１６６号
【特許文献２６】米国特許第５，４５１，４０４号
【特許文献２７】米国特許第６，５９２，８８４号
【特許文献２８】国際公開第２００５／０４９５５３Ａ１号
【特許文献２９】米国特許出願第６１／００３８６３号
【特許文献３０】国際公開第２００５／０４９５５３Ａ１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】［Ｒ．Ｅｍｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｈｏｐｐ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔｈｏｌ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｉｄｅｎｔｉｃａｌ Ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ Ｏｉｌｓ，」Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（１９８７），７（３），１９３〜２０１］
【非特許文献２】Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８３），３５：１１０〜１１２
【非特許文献３】Ｈ．Ｒ．Ｗａｔｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７８），２９，１８５〜２００及びＲ．Ｅｃｃｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９４），４６，６１８〜６３０
【非特許文献４】［Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ（２００７），８５（３９），ｐｐ．９５〜９８］
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、１つの態様では、本発明は、良好な収率を達成しながら、著しく安価な原材料を用いてメンタンカルボキサミド誘導体を調製する代替合成経路を提供する。更に、広範な消費者製品に冷却剤を組み込むことを促進する冷却剤化合物を精製及び可溶化する方法が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、メチルエステル及びメンタンカルボキサミド誘導体等、具体的には、例えば芳香環又はアリール部分でアミド窒素において置換されているものの、シクロヘキサン系冷却剤の種々の異性体を調製するための合成経路を提供する。かかる構造は、高い冷却能及び持続性感覚的効果を有し、それによって広範な消費者製品で有用になる。１つの合成経路には、一級メンタンカルボキサミドとアリールハロゲン化物との銅触媒カップリングが含まれ、かかる反応は、リン酸カリウム及び水の存在下で最も作用する。この合成経路を用いて、ｌ−メントールと同一の構造を有するメンタンカルボキサミド異性体、及びカルボキサミド（Ｃ−１）位において反対の立体化学を有するネオ異性体等の新規異性体を含む特定の異性体を調製することができる。ネオ異性体は、予想外に、強力かつ持続性の冷却効果を有する。メンチルエステル、メンチルエーテル、メンタンカルボキシエステル、及び他のＮ−置換メンタンカルボキサミドを含む他の誘導体のネオ異性体もまた調製され、冷却剤として有用であることが示される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書は、本発明を具体的に指摘し、明確に請求する特許請求の範囲をもって結論とするが、本発明は、以下の記載から更に十分に理解されるものと考えられる。
【００１３】
本明細書の以下で使用される全ての百分率及び比率は、特に指示がない限り、組成物全体の重量を基準とする。本明細書で言及される成分の百分率、比率及び濃度は、特に指示がない限り全て成分の実際の量に基づき、市販製品として成分と組み合わされている可能性がある溶媒、充填剤、又はその他の物質を包含しない。
【００１４】
本明細書で参照されている全ての測定は、特に指定がない限り、２５℃で行なわれる。
【００１５】
本明細書において、「含む（comprising）」とは、最終結果に影響を及ぼさない他の工程及び他の構成要素が追加され得ることを意味する。この用語は、「からなる」及び「から本質的になる」という用語を包含する。
【００１６】
本明細書で使用するとき、単語「包含する」及びその変形は、挙げられている項目の詳細説明が、本発明の材料、組成物、装置、及び方法に同様に有用であると考えられる他の類似の項目を除外しないように、非限定的であることを意図している。
【００１７】
本明細書で使用するとき、単語「好ましい」、「好ましくは」及びその変形は、特定の条件下において特定の効果をもたらす本発明の実施形態に関する。しかしながら、同一の又は他の状況下において、他の実施形態もまた好ましい可能性がある。更に、１つ以上の好ましい実施形態の詳細説明は、他の実施形態が有用でないことを示すものではなく、本発明の範囲内から他の実施形態を排除することを意図するものではない。
【００１８】
「口腔ケア組成物」とは、通常の使用過程において、特定の治療剤を全身投与する目的で意図的に嚥下されるものではなく、むしろ、経口作用を目的として実質的に全ての歯の表面及び／又は口腔組織と接触させるのに十分な時間、口腔内に保持される製品を意味する。口腔ケア組成物は、練り歯磨き、歯磨剤、歯用ゲル、歯肉縁下用ゲル、洗口液、ムース、フォーム、口腔用スプレー、ロゼンジ剤、咀嚼錠、チューインガム、又は義歯用製品を含む種々の形態であってもよい。口腔ケア組成物はまた、口腔表面に直接塗布する又は付着させるためのストリップ又はフィルム上に組み込まれてもよい。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「歯磨剤」という用語は、特に指定がない限り、ペースト、ゲル、又は液体製剤を含む。歯磨剤組成物は、単相組成物であってもよいし、又は２つ以上の別々の歯磨剤組成物の組み合わせであってもよい。歯磨剤組成物は、ペーストを囲むゲルを有する、深い縞状、表面的な縞状、多層状、又はこれらのいずれかの組み合わせのような、いずれの所望の形態であってもよい。２つ以上の別々の歯磨剤組成物を含む歯磨剤中の各歯磨剤組成物は、ディスペンサーの物理的に分離された区画内に収容され、同時に投与されてもよい。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「ディスペンサー」とは、歯磨剤などの組成物を分配するのに好適なあらゆるポンプ、チューブ、又は容器を意味する。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「歯」とは、天然歯、並びに人工歯又は歯科補綴物を指す。
【００２２】
用語「経口で許容可能な担体又は賦形剤」とは、安全かつ有効な物質であって、フッ化物イオン源、抗結石剤又は抗歯石剤、緩衝剤、シリカなどの研磨剤、アルカリ金属重炭酸塩、増粘材、保湿剤、水、界面活性剤、二酸化チタン、香味系、甘味剤、キシリトール、着色剤及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、口腔ケア組成物で用いられる従来の添加剤を含む。
【００２３】
本明細書に有用な活性物質及び他の成分は、美容的及び／若しくは治療的な効果、又はそれらが要求される作用様式若しくは機能によって、本明細書中で分類又は記述することができる。ただし、本明細書に有用な活性物質及び他の成分が、場合によっては美容的及び／若しくは治療的な１を超える効果をもたらすこと、又は１を超える作用様式で作用することもあることを理解すべきである。したがって、本明細書での分類は、便宜上実施されるものであり、及び成分を特に規定した機能又は列挙した活性に制限しようとするものではない。
【００２４】
本明細書において、用語「歯石（tartar及びcalculus）」は、同義的に使用され、石灰化された歯垢バイオフィルムを指す。
【００２５】
１つの態様では、本発明は、カルボキサミドＮ位において置換されているもの等のシクロヘキサン系カルボキサミド冷却剤の種々の異性体を調製するための合成経路を提供する。好ましい置換基としては、特定の置換基を有してもよいフェニル環等のアリール部分を含む。１つの経路は、以下に示すような一級カルボキサミドとアリールハロゲン化物との銅触媒カップリングを含む。銅触媒に加えて、このカップリング反応の重要な駆動体は、リン酸カリウムの存在である。水を反応媒体に添加することにより、一貫した結果が得られる。銅触媒は、例えば、銅（Ｉ）ヨウ化物等の銅ハロゲン化物により提供され得る。この反応は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（２００２），１２４（２５），７４２１〜７４２８に記載されている関連手順を変更したものである。
【化１】
【００２６】
上記構造では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一であってもよく異なっていてもよく、またそれぞれが水素であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つが、ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アセチル、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシレートから選択される基であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであってもよい。好ましくは、Ｒ１は、ＣＮ、シアノメチル、アセチル、ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシメチル、及び４位におけるＯＣＨ３から選択される基であり、Ｒ２とＲ３両方がＨである。
【００２７】
具体的には、以下のように、この化学物質が適用されて、冷却剤Ｇ−１８０、化学的にはＮ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドが生成され得る：
【化２】
【００２８】
この反応経路では、メンタン酸塩化物（ＷＳ−１−Ｃｌと表記される）がＮＨ３／Ｈ２Ｏと反応して、メンタンカルボキサミドを調製し、次いでこれはシアノメチルフェニルヨウ化物と反応して、所望のＧ−１８０製品を生成する。カップリング反応は、リン酸カリウムの存在下で最も作用することが見出されている。水を反応媒体に添加することにより、一貫した結果が得られる。反応は、立体特異的であり、上記出発メンタンカルボキサミドの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−構造を維持する。
【００２９】
上に示したようにメンタン酸塩化物から出発するのではなく、一級メンタンカルボキサミド物質を得る好ましい手段は、以下に示すように対応するニトリルの加水分解を介するものである。メンタンニトリルは、関連アルコール、例えばメントールから得ることができる。メンタントシレートとシアン化ナトリウムとの反応は、出発アルコールから１位において反対の立体化学を有するニトリルを生成して、メンタントシレートを生成することが見出されている。例えば、ｌ−メントール（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ構造を有する）から出発して、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンニトリルが生成される、即ち、Ｃ−１位の立体化学が異なる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（１９９６），７（７），１９６７０７２］。この立体化学は、メンタンカルボキサミドを生成するための（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンニトリルの加水分解を通して、またその後の、最終産物を生成するためのメンタンカルボキサミドとアリールヨウ化物とのカップリング反応を通して維持される。したがって、本経路を用いて、ネオ異性体のような本明細書に記載される以下の実施例を含む種々の異性体を調製することができ、このネオ異性体は、ｌ−メントールから出発して調製され、容易に入手可能であり、かつ比較的安価な原材料であった。ネオ異性体、即ちＮ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドは、予想外に、優れた冷却特性を有することが見出されている。
【化３】
【００３０】
上記実施例で用いられるアリールヨウ化物は、国際公開第２００４／０１３０９４号及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），４８（５），１３３６〜１３４３に記載されているように、以下の合成経路を用いて調製することができる。
【化４】
【００３１】
また本化学反応を変更して、非芳香族及び脂肪族誘導体を含む他のＮ−置換メンタンカルボキサミド誘導体を調製することもできる。例えば、誘導体ＷＳ−３（Ｎ−エチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）は、ジシクロへキシル−１８−クラウン−６を含んでいるジエチルエーテル中で、塩基としてカリウムｔ−ブトキシドの存在下で、メンタンカルボキサミドとヨウ化エチルとを反応させることにより調製できる。
【００３２】
本反応スキームの重要な利点は、特定の異性体又は異性体の混合物の調製を可能にする立体特異性にある。例えば、Ｇ−１８０及びネオ異性体物質を別々に調製し、２種の異性体を１：９９〜９９：１の比で組み合わせてもよい。あるいは、異性体の任意の所望の混合物の調製は、適切な比の異なる出発物質異性体で出発することにより行われてもよい。具体的には、２種の異性体の混合は、Ｇ−１８０のみを用いて得られる負の感覚的効果を調節するのに有利である。官能評価では、官能試験員は、Ｇ−１８０の感覚効果が、特にかなり高濃度で用いたとき「灼熱」感を含むと記載した。異性体を混合することにより、全体の感覚が改善される。
【００３３】
ネオ−Ｇ−１８０ネオ異性体等のＮ−アリール置換メンタンカルボキサミドのネオ異性体の発見、並びにその予想外の冷却特性及び利点は、以下の一般式：
【化５】
（式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールから選択される）の他のＮ−置換メンタンカルボキサミド化合物のネオ異性体の調製のための更なる合成スキームの開発を導く。アルキル鎖、アリール環、又はヘテロアリール環における置換基としては、上記フェニル環誘導体における置換基と同一のもの、即ちハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アセチル、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシレートが挙げられる。
【００３４】
上記スキームのための一級メンタンカルボキサミドを得るために用いられる（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンニトリル（ネオ−シアン化メンチル）はまた、例えば臭化水素酸を用いる代替加水分解を介してネオ−ＷＳ−１に変換され得る。ネオ−ＷＳ−１は、他の既知の冷却剤のネオ異性体類似体の前駆体として用いられ得る。例えば、ネオ−ＷＳ−３及びネオ−ＷＳ−５等のネオ−メンタンカルボキサミド、並びにネオ−ＷＳ−４及びネオ−ＷＳ−３０等のネオ−メンタンカルボキシエステルの調製を以下に示す。
【化６】
【００３５】
加水分解条件の別のセット（例えば、ｔ−ブタノール中のＫＯＨ）を用いて、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンニトリル（ネオ−シアン化メンチル）を（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）の絶対的立体化学を有するＷＳ−１に変換させ得る。この場合、ニトリル官能基は、両方とも加水分解され、Ｃ−１立体中心は異性化される。これは、多くの冷却剤を生成するための有用な中間体であるＷＳ−１を生成する代替手段を提供する。例えば、ＷＳ−１は、ＷＳ−３及びＷＳ−５等の既知の冷却剤に変換され得る。これは、ＷＳ−１を用いて直接、又は酸塩化物（ＷＳ−１−Ｃｌ）若しくは以下に示す他の活性化誘導体を介して行われ得る。対応するアミドを生成し、Ｎ−置換メンタンカルボキサミド誘導体の前駆体として上記のように用いることができる。
【化７】
【００３６】
更に、ｌ−メントール（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ構造を有する）を、ネオ−メントール（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ構造を有する）の前駆体として用いることができる。次いで、ネオメントールは、以下の実施例に示すような冷却剤として機能し得るエステル及びエーテル等を含む多数の他のネオ−メンチル類似体に変換することができる。ネオメントールは、カルボン酸、カルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、又はカルボン酸塩化物等の誘導体化剤と反応して、ネオメンチルエステルを得ることができる。
【化８】
【００３７】
別の実施例では、ネオモノメンチルスクシネートは、ジエステルをコハク酸と作製するのを避けるために無水コハク酸を用いて調製される。
【化９】
【００３８】
ネオメントールから調製され得るネオメンチルエーテル誘導体の１つの例は、全てＴａｋａｓａｇｏに付与された米国特許第４，４５９，４２５号、同第５，６０８，１１９号、同第６，４０７，２９３号、及び同第６，５１５，１８８号に記載のＴＫ−１０冷却剤のｌ−バージョンを調製するために報告されているものに類似するスキームを用いる３−（ネオメントキシ）−１，２−プロパンジオール（ネオ−ＴＫ−１０）である。例えば、以下のスキームを用いてネオ−ＴＫ−１０が調製される。
【化１０】
【００３９】
以下の化学略記を上記調製スキームで用いる。
【表１】
【００４０】
本方法に従って調製される物質の冷却剤特性は、官能評価を用いて評価される。例えば、メンタンカルボキサミドＧ−１８０及びネオＧ−１８０物質は、メントールにより生じるのと同様の冷却感をもたらすが、著しく低濃度で長期間持続することが見出された。メントールは、一般に、最初に強い冷却印象をもたらすが、その効果は、使用後数分以内に冷却感が急激に低下するという点で幾分一過性である。対照的に、Ｇ−１８０及びネオ異性体物質は両方とも、約１５分間よりも長く持続する感覚をもたらした。ネオ異性体の冷却能は、特に予想外であり、その理由は、立体化学は、以前の研究で報告されているようにメントール及びメントール誘導体の冷却活性及び冷却能に影響を与える主な因子であるためである［例えば、Ｒ．Ｅｍｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｈｏｐｐ（１９８７），Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，７（３），１９３〜２０１；Ｒ．Ｅｃｃｌｅｓ（１９９０），Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｅｓ，２，２７５〜２９１；Ｓ．Ｒｏｖｎｅｒ（２００７），Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，８５（３９），９５〜９８を参照］。Ｃ＆ＥＮ ｒｅｐｏｒｔによれば、Ｇｉｖａｕｄａｎの研究者らは、特にＣ−１位においてｌ−メントールと構造が一致しない異性体の冷却活性は、著しく低く、場合によっては全く活性を有しないことを見出した。これら異性体の活性に対する効果は、メントールで観察された効果よりも著しく顕著なものである。
【００４１】
官能評価で示されたように、ネオ異性体は、予想外の冷却能及び持続する冷却感をもたらした。重要なことに、ネオ異性体によりもたらされた感覚は、Ｇ−１８０冷却剤によって生じた「灼熱」感よりも著しく低かった。
【００４２】
冷却剤活性の官能評価研究は、Ｍ．Ｃ．Ｍｅｉｌｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，４ｔｈ Ｅｄ．（２００７）に記載された技術の後パターン化された方法論を用いて行われてもよい。訓練を受けた官能試験員は、例えば、歯磨剤で歯磨きすることにより、又はすすぎ液ですすぐことにより、冷却剤を含む製品を用いた後に経験した冷却感を評価する。１つのプロトコルでは、官能試験員は、１．５グラムの試験歯磨剤（冷却剤を含有）又は対照（冷却剤を含有しない）で歯を磨き、次いで吐き出す。歯磨きをして吐き出した後、官能試験員は、０（冷却感無し）〜６０（激しい冷却感）の数字が割り当てられた冷却強度を評価する。すすぎプロトコルでは、官能試験員は、１５ｍＬのすすぎ液で口をすすいだ後、吐き出す。すすいで吐き出した後、官能試験員は、同様に０〜６０の尺度に従って冷却強度を評価する。評価は、例えば、５、１５、３０、４５、６０分等の種々の時点で行う。各評価において、官能試験員は、口すぼめ呼吸をし、全体の冷却感を評価するよう指示される。この試験では、数値尺度７．５は、有意又は明確な冷却を示す。
【００４３】
本発明の１つの実施形態では、ネオ異性体冷却剤を単独で、又は対応するｌ−異性体及び所望により更なる冷却剤と混合して、典型的には着香剤系の一部として口腔ケア組成物に組み込む。例えば、Ｇ−１８０及びネオＧ−１８０の混合物が、着香剤系に含まれる。口腔ケア組成物の着香剤系及び他の構成成分又は成分を、非限定的な実施例と共に以下の段落に記載する。これら成分としては、活性剤、及び局所口腔投与に好適な経口に許容できる担体物質が挙げられる。「適合性のある」とは、組成物の構成成分が、組成物の安定性及び／又は有効性を実質的に低減する様態で、相互作用することなく混合することができることを意味する。好適な活性剤、担体、又は賦形剤物質は、当該技術分野において周知である。これらの選択は、所望の活性、製品形態、及び風味、コスト、及び貯蔵安定性等の二次的要素に依存する。
【００４４】
練り歯磨き、歯用ゲル等の好適な担体物質又は構成成分としては、例えば米国特許第３，９８８，４３３号（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ）に開示されている研磨剤物質、起泡剤、結合剤、保湿剤、着香剤、及び甘味剤が挙げられる。二相歯磨剤製剤のための担体物質は、米国特許第５，２１３，７９０号、同第５，１４５，６６６号、及び同第５，２８１，４１０号（全てＬｕｋａｃｏｖｉｃら）、並びに米国特許第４，８４９，２１３号及び同第４，５２８，１８０号（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ）に開示されている。洗口液、口内洗浄剤、又は口内スプレーの担体物質には、典型的には、例えば米国特許第３，９８８，４３３号（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ）に開示されるような、水、着香剤、及び甘味剤などが挙げられる。ロゼンジ剤担体物質は典型的に、キャンディーベースを包含し；チューインガム担体物質は、例えば、米国特許第４，０８３，９５５号（Ｇｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒら）のようにガムベース、着香剤及び甘味剤を包含する。サッシェの担体物質には、典型的には、サッシェ袋、着香剤、及び甘味剤が挙げられる。歯周ポケットの中又は歯周ポケットの周りに活性物質を送達するために歯肉縁下用ゲルを使用する場合、例えば、米国特許第５，１９８，２２０号及び同第５，２４２，９１０号（共にＤａｍａｎｉ）に開示されているように、「歯肉縁下用ゲル担体」が選択される。
【００４５】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、練り歯磨き、歯用ゲル、及び歯磨き粉のような歯磨剤の形態である。こうした練り歯磨き及び歯用ゲルの構成成分は、一般に、歯用研磨剤（約６％〜約５０％）、界面活性剤（約０．５％〜約１０％）、増粘剤（約０．１％〜約５％）、保湿剤（約１０％〜約５５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、及び水（約２％〜約４５％）の１つ以上を含む。このような練り歯磨き又は歯磨きゲルはまた、抗カリエス剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、及び抗結石剤（約０．１％〜約１３％）を１つ以上含んでもよい。歯磨き粉はもちろん、実質的に全ての非液体の構成成分を含有する。
【００４６】
本発明の他の実施形態は液体製品であり、洗口液又は口内洗浄剤、口内スプレー、歯科用溶液及び洗浄液が挙げられる。そのような洗口液及び口内スプレーの構成成分は、典型的には、水（約４５％〜約９５％）、エタノール（約０％〜約２５％）、保湿剤（約０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．０１％〜約７％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、及び着色剤（約０．００１％〜約０．５％）の１つ以上を包含する。このような洗口液及び口内スプレーはまた、抗カリエス剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）及び抗結石剤（約０．１％〜約３％）の１つ以上を含む。歯科用溶液の構成成分は、一般に、水（約９０％〜約９９％）、防腐剤（約０．０１％〜約０．５％）、増粘剤（０％〜約５％）、着香剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、及び界面活性剤（０％〜約５％）の１つ以上を包含する。
【００４７】
本発明の組成物はまた、非研磨剤ゲル及び歯肉縁下用ゲルの形態であってよく、これは水性であっても非水性であってもよい。更に別の態様では、本発明は、本発明の組成物を含浸させた歯科用器具を提供する。歯科用器具は、歯及び口腔内のその他の組織に接触するための器具を含み、前記器具には、本発明の組成物が含浸されている。歯科用器具は、デンタルフロス又はテープ、チップ、ストリップ、フィルム、及びポリマー繊維を含む、含浸された繊維であってもよい。
【００４８】
着香剤系
ネオ異性体メンタン冷却剤、並びに所望によりメントール及びＧ−１８０等の上記合成冷却剤を含む他の冷却剤は、典型的には、着香剤系の一部、好ましくは、抗微生物活性物質又はペルオキシド等の組成物の特定の構成成分に起因する任意の不快な風味及び感覚を有効にマスキングするものである。好ましい味の組成物は、口腔ケア製品の指示又は推奨された使用に対するユーザのコンプライアンスを改善する。本着香剤系は、従来の着香剤成分、特に、通常の口腔ケア製品担体物質又は賦形剤の存在下で比較的安定していることが認められているものを含んでもよい。冷却剤（１又は複数）を含む選択された着香剤成分の組み合わせは、調和のとれた着香剤プロファイルと共に印象の強い爽快感を提供する。
【００４９】
口腔ケア組成物は、約０．００１重量％〜１．５重量％の合成メンタン冷却剤（１又は複数）を含む。メンタン冷却剤のネオ異性体及びｌ−異性体の混合比、例えばネオＧ−１８０及びＧ−１８０の混合比は、１：９９〜９９：１の範囲である。存在する場合、典型的には、最終組成物中のメントールの濃度は、約０．０１０％〜約１．０％の範囲である。
【００５０】
上記冷却剤（１又は複数）に加えて、着香剤系は、ペパーミンント油、コーンミント油、スペアミント油、冬緑油、クローブ芽油、カシア、セージ、パセリ油、マジョラム、レモン、ライム、オレンジ、シスジャスモン、２，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−３（２Ｈ）−フラノン、５−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン、バニリン、エチルバニリン、アニスアルデヒド、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−メトキシベンズアルデヒド、ベンズアルデヒド；シンナムアルデヒド、ヘキシルシンナムアルデヒド、α−メチルシンナムアルデヒド、オルト−メトキシシンナムアルデヒド、α−アミルシンナムアルデヒド、プロペニルグエトール、ヘリオトロピン、４−シス−ヘプテナール、ジアセチル、メチル−ρ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアセテート、メントール、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、１−メンチルアセテート、オキサノン、α−イリソン、メチルシンナメート、エチルシンナメート、ブチルシンナメート、エチルブチラート、エチルアセテート、メチルアントラニレート、イソ−アミルアセテート、イソ−アミルブチラート、アリルカプロエート、オイゲノール、ユーカリプトール、チモール、ケイ皮アルコール、オクタノール、オクタナール、デカノール、デカナール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、α−テルピネオール、リナロール、リモネン、シトラール、マルトール、エチルマルトール、アネトール、ジヒドロアネトール、カルボン、メントン、β−ダマセノン、イオノン、γ−デカラクトン、γ−ノナラクトン、γ−ウンデカラクトン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない更なる着香成分を含み得る。一般に好適な着香成分は、酸化還元反応される傾向が少ない構造的特徴及び官能基を含有するものである。これらとしては、飽和した着香化学物質の誘導体、又は安定な芳香環若しくはエステル基を含有する着香化学物質の誘導体が挙げられる。多少の酸化又は分解を受ける場合があっても着香の特徴又はプロフィールに著しい変化を生じない着香化学物質もまた好適である。着香成分は、単一若しくは精製化学物質として供給されるか、又は、天然油又は抽出物の添加によって構成成分中に供給されてもよい（相対的に不安定で所望の着香プロファイルを劣化又は変える恐れがあり、その結果、感覚刺激の観点からはあまり許容できない生成物を生じる構成成分が、精製によって天然油又は抽出物から取り除かれていることが好ましい）。着香剤は、一般に組成物中で、組成物の約０．００１重量％〜約５重量％の濃度で用いられる。
【００５１】
着香剤系は、典型的には、甘味剤を含む。好適な甘味剤としては、天然甘味剤及び人工甘味剤の両方を含む、当該技術分野において周知のものが挙げられる。好適な水溶性甘味剤としては、キシロース、リボース、グルコース（ブドウ糖）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（果糖）、ショ糖（砂糖）、マルトース、転化糖（フルクトースとショ糖由来のグルコースとの混合物）、部分的に加水分解したデンプン、コーンシロップ固形物、ジヒドロカルコン類、モネリン、ステビオシド類、及びグリチルリチンのような単糖類、二糖類、及び多糖類が挙げられる。好適な水溶性人工甘味剤としては、可溶性サッカリン塩類、即ち、サッカリンナトリウム又はカルシウム塩類、シクラメート塩類、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのナトリウム塩、アンモニウム塩、又はカルシウム塩、３，４−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、サッカリンの遊離酸型等が挙げられる。他の好適な甘味剤としては、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）及び米国特許第３，４９２，１３１号に記載された物質のようなＬ−アスパラギン酸由来の甘味剤、Ｌ−α−アスパルチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラメチル−３−チエタニル）−Ｄ−アラニンアミド水和物、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリン及びＬ−アスパルチル−Ｌ−２，５，ジヒドロフェニル−グリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−２，５−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−（１−シクロヘキシエン）−アラニン等のようなジペプチド系甘味剤が挙げられる。例えば、スクラロースの製品銘柄で既知である通常の砂糖（スクロース）の塩素化誘導体のような、天然素材の水溶性甘味剤由来の水溶性甘味剤、並びにタウマトコッカス・ダニエリ（thaumatoccous danielli）（タウマチンＩ及びＩＩ）のようなタンパク質系甘味剤が使用できる。組成物は、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の甘味剤を含有するのが好ましい。
【００５２】
更に着香剤系は、唾液分泌剤、温感剤、及び麻酔剤を含んでよい。これらの剤は、組成物中に、組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の濃度で存在する。好適な唾液分泌剤としては、Ｔａｋａｓａｇｏにより製造されているＪａｍｂｕ（登録商標）が挙げられる。好適な麻酔剤には、ベンゾカイン、リドカイン、クローブの芽の油、及びエタノールが挙げられる。加温剤の例としては、エタノール、トウガラシ、及びニコチン酸ベンジルのようなニコチン酸エステルが挙げられる。加温効果を有する剤の使用は、当然のことながら、冷却剤の冷却効果を改変する可能性があり、特に冷却剤の濃度を最適化する上で配慮する必要がある。
【００５３】
カルシウムイオン源
本組成物はまた、カルシウムイオン源を含んでもよい。同一出願人による米国特許出願第６１／００３８６３号に記載されているように、カルシウムイオンは、発現、強度又は印象、及び持続時間の観点で冷却剤の活性を高める。冷却剤、特に合成メンタンカルボキサミド誘導体に対するカルシウムイオンの増強効果は、メントールの存在下で更に高まることが見出されている。カルシウムイオン源は、ハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物）、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、ポリリン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、次亜塩素酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸、マレイン酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩、グリセロリン酸塩、酪酸塩、イソブチレート、シュウ酸塩等の有機又は無機塩、ペプチド、リンペプチド、又はオキシド若しくは水酸化物由来の任意の生理学的に許容可能なカルシウム化合物であってもよい。カルシウムイオン源は、水溶性、難溶性、又は不溶性であってもよく、増強効果について少なくとも約５０ｐｐｍのカルシウムイオンという最低濃度を提供することができる。カルシウムイオン源の濃度も、無論、組成物の外観及び安定性等の二次的要素に依存している。いくつかのカルシウム化合物は、例えば「粉っぽい（chalky）」と記載されている組成物の全体の風味を変化させることができ、したがって、かかる効果を生じさせる濃度では望ましくない。
【００５４】
フッ化物供給源
抗う食効果を提供するために、約０．００２５重量％〜約５．０重量％、好ましくは約０．００５重量％〜約２．０重量％の組成物におけるフッ化物イオン濃度を与えるのに十分な量で、歯磨剤及び他の口腔用組成物に存在するフッ化物化合物を有することは一般的である。上述のとおり、虫歯の予防は、全般的な歯の健康及び一体性に必須である。多種多様なフッ化物イオン生成物質が、本発明の組成物中の可溶性フッ化物の供給源として使用され得る。好適なフッ化物生成物質の例は、Ｂｒｉｎｅｒらの米国特許第３，５３５，４２１号及びＷｉｄｄｅｒらの米国特許第３，６７８，１５４号に見られる。代表的なフッ化物イオン源としては、フッ化スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アミン、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化インジウム、及び多くの他のものが挙げられる。
【００５５】
抗菌剤
本組成物は、殺菌効力、即ち、殺滅及び／又は代謝の改変、及び／又は歯垢、虫歯、歯肉炎、及び歯周病等の口腔の局所的に治療可能な感染及び疾患を引き起こす、微生物の成長の抑制を提供するための、第四級アンモニウム抗菌剤等の抗菌剤を含んでもよい。本発明の組成物で有用な抗菌性第四級アンモニウム化合物は、第四級窒素上の置換体のうちの１つ又は２つが、約８〜約２０、典型的には約１０〜約１８個の炭素原子の炭素鎖長（典型的にアルキル基）を有する一方で、残りの置換体（典型的にはアルキル又はベンジル基）が、約１〜約７個の炭素原子等のより少ない数の炭素原子を有する（典型的にはメチル若しくはエチル基）ものが含まれる。臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、臭化ドミフェン、Ｎ−テトラデシル−４−塩化エチルピリジニウム、ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）臭化アンモニウム、ベンジルジメチルスチレン臭化アンモニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化５−アミノ−１，３−ビス（２−エチル−ヘキシル）−５−メチルヘキサジヒドロピリミジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及び塩化メチルベンゼトニウムが、典型的な第四級アンモニウム抗菌剤の例示的なものである。他の化合物は、Ｂａｉｌｅｙの１９８０年６月３日の米国特許第４，２０６，２１５号に開示されるビス［４−（Ｒ−アミノ）−１−ピリジニウム］アルカンである。ピリジニウム化合物は、好ましい第四級アンモニウム化合物であり、特に好ましいのは、セチルピリジニウム、又はテトラデシルピリジニウムハロゲン化物塩（即ち、塩化物、臭化物、フッ化物、及びヨウ化物）である。最も好ましいのは、塩化セチルピリジニウムである。第四級アンモニウム抗菌剤は、組成物の少なくとも約０．０３５重量％、好ましくは約０．０４５重量％〜約１．０重量％、より好ましくは約０．０５重量％〜約０．１０重量％の濃度で本発明に含まれる。
【００５６】
本組成物は、抗菌剤として、スズイオン、亜鉛イオン、銅イオン、又はこれらの混合物を提供する、金属イオン源を含んでもよい。金属イオン源は、無機若しくは有機対イオンを有する、スズ、亜鉛、又は銅の可溶性又は難溶性化合物であることが可能である。例としては、スズ、亜鉛、及び銅のフッ化物、塩化物、塩化フッ化物、アセタート、ヘキサフルオロジルコニウム酸、硫酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、グリシン酸、ピロリン酸、メタリン酸、シュウ酸、リン酸、炭酸塩、及びオキシドが挙げられる。
【００５７】
スズ、亜鉛、及び銅イオンは、歯肉炎、歯垢、過敏の低減、及び改善された呼気効果に役立つことが示されている。有効量は、合計組成物の少なくとも約５０ｐｐｍ〜約２０，０００ｐｐｍ、好ましくは約５００ｐｐｍ〜約１５，０００ｐｐｍの金属イオンとして定義される。より好ましくは、金属イオンは、約３，０００ｐｐｍ〜約１３，０００ｐｐｍ、及び更により好ましくは約５，０００ｐｐｍ〜約１０，０００ｐｐｍの量で存在する。これは、歯の表面への送達のための金属イオン（スズ、亜鉛、銅、及びこれらの混合物）の合計量である。
【００５８】
スズ塩類、特にフッ化スズ及び塩化第一スズを含有する歯磨剤については、米国特許第５，００４，５９７号（Ｍａｊｅｔｉら）に記載されている。スズ塩のその他の記述は、米国特許第５，５７８，２９３号（Ｐｒｅｎｃｉｐｅらに発行）、及び同第５，２８１，４１０号（Ｌｕｋａｃｏｖｉｃらに発行）に見出される。Ｍａｊｅｔｉら及びＰｒｅｎｃｉｐｅらに記載されている成分のような、第一スズを安定化するために必要な他の成分が包含されてもよい。
【００５９】
好ましいスズ塩は、フッ化スズ及び塩化第一スズ二水和物である。他の好適なスズ塩としては、クエン酸スズ、酒石酸スズ、及びクエン酸スズナトリウムが挙げられる。好適な亜鉛イオン源の例は、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、酒石酸亜鉛、炭酸亜鉛、リン酸亜鉛、及び米国特許第４，０２２，８８０号に記載される他の塩である。クエン酸亜鉛及び乳酸亜鉛が、特に好ましい。好適な銅イオン源の例は、米国特許第５，５３４，２４３号に記載されている。複合金属イオン源（複数を含む）は、最終組成物の約０．０５重量％〜約１１重量％の量で存在する。好ましくは、金属イオン源は、約０．５〜約７％、より好ましくは約１％〜約５％の量で存在する。好ましくは、スズ塩は、合計組成物の約０．１〜約７重量％、より好ましくは約１重量％〜約５重量％、及び最も好ましくは約１．５重量％〜約３重量％の量で存在し得る。本発明で使用される亜鉛又は銅塩の量は、約０．０１〜約５％、好ましくは約０．０５〜約４％、より好ましくは約０．１〜約３．０％の範囲である。
【００６０】
また、本発明は、ハロゲン化ジフェニルエーテル、フェノール及びその同族体を含むフェノール化合物、モノアルキル及びポリアルキル並びに芳香族ハロフェノール、レゾルシノール及びその誘導体、キシリトール、フェノール化合物及びハロゲン化サルチルアニリド、安息香酸エステル及びハロゲン化カルバニリド等の非カチオン性抗菌剤を含む、他の抗菌剤を含んでもよい。エンドグリコシダーゼ、パパイン、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、及びこれらの混合物を含む酵素も、有用な抗菌剤である。こうした剤は、米国特許第２，９４６，７２５号（Ｎｏｒｒｉｓら、１９６０年７月２６日）、及び同第４，０５１，２３４号（Ｇｉｅｓｋｅら）に開示されている。他の抗菌剤の例としては、クロルヘキシジン、トリクロサン、トリクロサンモノホスフェート、及びチモールなどの着香油が挙げられる。トリクロサン及びこの種の他の剤は、米国特許第５，０１５，４６６号（Ｐａｒｒａｎ，Ｊｒ．ら）及び同第４，８９４，２２０号（Ｎａｂｉら）に記載されている。これらの剤は、歯磨剤組成物の約０．０１重量％〜約１．５重量％の濃度で存在してもよい。
【００６１】
抗結石剤
本組成物は任意に、ピロホスフェートイオン供給源としてのピロリン酸塩など、抗結石剤を含んでもよい。本組成物に有用なピロリン酸塩としては、ピロリン酸一、二、及び四アルカリ金属塩、及びこれらの混合物が挙げられる。無水和物並びに水和物の形の、二水素ピロリン酸二ナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、酸性ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、及びピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）が好ましい種である。本発明の組成物において、ピロホスフェート塩は次の３通りのうちの１つの形態で存在してもよい：即ち、主に溶解した形態、主に溶解していない形態、又は溶解した形態と溶解していない形態のピロホスフェート塩の混合物のいずれかである。
【００６２】
主に溶解したピロホスフェートを含む組成物とは、少なくとも１つのピロホスフェートイオン供給源が、少なくとも約０．０２５％の遊離ピロホスフェートイオンを提供するのに十分な量である組成物を指す。遊離ピロホスフェートイオンの量は、約１％〜約１５％、１つの実施形態においては約１．５％〜約１０％、及び、他の実施形態では約２％〜約６％としてもよい。遊離ピロホスフェートイオンは、組成物のｐＨに依存して多様なプロトン化状態で存在してもよい。
【００６３】
主に溶解していないピロホスフェートを含む組成物とは、組成物中に溶解している約２０％以下の合計ピロホスフェート塩、好ましくは組成物中に溶解している約１０％未満の合計ピロホスフェートを含有する組成物を指す。ピロリン酸四ナトリウム塩は、これらの組成物中の好ましいピロリン酸塩である。ピロリン酸四ナトリウムは、無水塩形態若しくは十水和物の形態、又は歯磨剤組成物中において固体形態で安定なその他のいずれの種であってもよい。塩はその固体粒子状形態であり、その結晶性及び／又は非晶性状態であってもよく、その塩の粒径は、好ましくは、審美的に受け入れられるように、そして使用時に容易に溶解するように十分に小さい。これらの組成物の製造に有用なピロホスフェート塩の量は、歯石抑制に有効な任意の量であり、一般に、歯磨剤組成物の約１．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％、最も好ましくは約３重量％〜約８重量％である。
【００６４】
組成物はまた、溶解したピロホスフェート塩と溶解していないピロホスフェート塩との混合物を含んでもよい。前述のピロホスフェート塩のいずれを用いてもよい。
【００６５】
ピロリン酸塩は、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒの「工業化学百科事典（Encyclopedia of Chemical Technology）」（第３版、第１７巻、ワイリー−インターサイエンス・パブリッシャーズ（Wiley-Interscience Publishers）、１９８２年）に、より詳細に記載されている。
【００６６】
ピロリン酸塩の代わりに又はピロリン酸塩と組み合わせて用いられる任意の剤としては、より長い鎖（３以上）のポリリン酸塩（トリポリリン酸塩、テトラポリリン酸塩、及びヘキサメタリン酸を含む）、合成アニオン性ポリマー（例えば、米国特許第４，６２７，９７７号（Ｇａｆｆａｒら）に記載されている、ポリアクリレート及び無水マレイン酸又はマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）、並びに、例えば、ポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、ジホスホネート（例えば、ＥＨＤＰ；ＡＨＰ）、ポリペプチド（ポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸など）を含む）、並びにこれらの混合物として既知の物質が挙げられる。
【００６７】
その他の活性剤
本組成物に含まれていもよい更に別の活性剤は、過酸化物、過ホウ酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸、過硫酸塩、及びこれらの組み合わせからからなる群から選択される歯漂白活性物質である。好適な過酸化化合物類としては、過酸化水素、過酸化尿素、過酸化カルシウム、過酸化ナトリウム、過酸化亜鉛、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい過炭酸塩は、過炭酸ナトリウムである。好ましい過硫酸塩は、オキソンである。
【００６８】
歯磨剤製剤での使用に好ましい過酸化物源は、過酸化カルシウム及び過酸化尿素である。過酸化水素及び過酸化尿素は、口内洗浄剤製剤で用いるために好ましい。以下の量は過酸化物原料物質の量を示すが、過酸化物源は過酸化物原料物質以外の成分を含有してもよい。本組成物は、組成物の約０．０１重量％〜約３０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の過酸化物源を含有してよい。
【００６９】
白化に加えて、過酸化物はまた口腔に他の効果も提供する。過酸化水素及び他の過酸素化合物は、虫歯、歯垢、歯肉炎、歯周炎、口臭、慢性再発性アフター性潰瘍、義歯の炎症、歯列矯正装置の損傷、抜歯後及び歯根膜手術後、外傷性口腔病変、並びに粘膜感染、ヘルペス口内炎等に対する治療的及び／又は予防的処理に有効であると長い間認められてきた。口腔内で過酸化物含有剤は、組織と唾液酵素との相互作用により生成される、何千もの小さな酸素の気泡を発生させる化学機械的作用を及ぼす。口内洗浄剤を口の中でガラガラする動作により、この特有の化学機械的作用が増強される。かかる動作は、感染した歯肉溝に他の剤を送達するために推奨されている。したがって、過酸化物口内洗浄剤は、歯周病に関連していることが既知である嫌気性細菌の定着及び増殖を防ぐ。
【００７０】
本組成物に添加してよい別の任意活性剤は、硝酸塩、塩化物、フッ化物、リン酸塩、ピロリン酸塩、ポリリン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、及び硫酸塩を含む、カリウム塩類、カルシウム塩類、ストロンチウム塩類、及びスズ塩類のような過敏性を制御する象牙質減感剤である。
【００７１】
歯直接剤（Tooth Substantive Agent）
本発明は、高分子界面活性剤（ＰＭＳＡ）のような歯直接剤を含んでよく、これは高分子電解質であり、より具体的にはアニオン性ポリマーである。ＰＭＳＡは、アニオン基、例えば、リン酸、ホスホン酸、カルボキシ、又はこれらの混合物を含有し、したがって、カチオン性又は正に荷電した実体と相互作用する能力を有する。「無機質」記述子は、ポリマーの界面活性又は直接性が歯のリン酸カルシウム無機質のような無機質表面に向かうことを伝えることを意図する。
【００７２】
歯直接剤は、歯のカルシウム無機質の結合に由来する侵食及び摩耗に対する歯の保護及び抵抗性の付与、及び／又は保護表面コーティングの歯表面への沈着を含む多くの効果を提供する。歯の侵食は、粗い研磨剤及び酸等の化学物質の作用により、表面から歯の物質が永久に失われることである。保護表面コーティングは、表面の親水性及び疎水性特性の変性を含む、歯の表面特性の制御、並びに酸の攻撃に対する抵抗を提供する。また、歯直接剤は、１）望ましくない吸収された外皮タンパク質の部分、特に歯の汚れ結合、歯石の発達、及び微生物種の誘引に関連するものの効果的な脱着、並びに２）表面コンディショニング効果の維持、及び歯磨き後を含む製品使用後の長期間、及びより長期にわたる外皮膜の制御を含む、所望の表面コンディショニング効果を提供し得る。表面の親水性及び疎水性特性の変性効果は、水接触角の変化に関して測定することができ、相対的減少は、より親水性の表面であることを示し、相対的増加は、より疎水性の表面であることを示す。歯直接剤の多くは、更に、歯石制御、又は抗ステイン／ホワイトニング若しくは表面コンディショニング活性を提供し、したがって、歯の外見及び触感と同様に、全体的な歯の健康及び構造の改善において複数の臨床的作用を提供する。歯直接剤は、その反応性又は直接性により、無機質表面に着色汚れ予防効果を提供し、望ましくない吸着外被タンパク質、具体的には、歯を着色する色素体（color body）の結合、結石の発達、及び望ましくない微生物種の誘引と関連するものの一部を脱離させると考えられる。これらの剤の歯上での保持は、また、歯の表面上の色素体の結合部位を壊すため、ステインの発生を防止することもできる。
【００７３】
ＰＭＳＡ歯直接剤の好適な例は、縮合リン酸化ポリマーのような高分子電解質；ポリホスホネート類；ホスフェート若しくはホスホネート含有モノマー若しくはポリマーと、エチレン性不飽和モノマー及びアミノ酸のような他のモノマーとのコポリマー、又はタンパク質、ポリペプチド、多糖類、ポリ（アクリレート）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（エタクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（無水マレイン酸）、ポリ（マレエート）、ポリ（アミド）、ポリ（エチレンアミン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート）、及びポリ（ビニルベンジルクロライド）のような他のポリマーとのコポリマー；ポリカルボキシレート及びカルボキシ置換ポリマー；並びにこれらの混合物である。好適な高分子無機質表面活性剤としては、米国特許第５，２９２，５０１号、同第５，２１３，７８９号、同第５，０９３，１７０号、同第５，００９，８８２号、及び同第４，９３９，２８４号（全て、Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔら）に記載されるカルボキシ置換アルコールポリマー；並びに米国特許第５，０１１，９１３号（Ｂｅｎｅｄｉｃｔら）のジホスホネート誘導ポリマー；例えば、米国特許第４，６２７，９７７号（Ｇａｆｆａｒら）に記載のポリアクリレート及び無水マレイン酸又はマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）を含む、合成アニオン性ポリマーが挙げられる。好ましいポリマーは、ジホスホネート修飾ポリアクリル酸である。活性を有するポリマーは、薄膜タンパク質を脱着しかつエナメル質表面に結合したままにするのに十分な表面結合性を有しなければならない。歯の表面では、末端又は側鎖にホスフェート又はホスホネート官能基を有するポリマーが好ましいが、無機質結合活性を有する他のポリマーも吸着親和性に依存して有効であることを示す場合がある。
【００７４】
高分子無機質界面活性剤を含有する好適なホスホン酸塩の追加の例としては、Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔらの米国特許第４，８７７，６０３号に抗結石剤として開示される、ジェム状ジホスホネートポリマー、洗剤及び洗浄組成物における使用に好適な、Ｄｕｒｓｃｈらの米国特許第４，７４９，７５８号及び独国特許第１，２９０，７２４号（共にＨｏｅｃｈｓｔに譲渡）に開示されるコポリマーを含有するホスホン酸塩基、並びにＺａｋｉｋｈａｎｉらの米国特許第５，９８０，７７６号及びＤａｖｉｓらの米国特許第６，０７１，４３４号の歯石及び腐食の抑制、コーティング、セメント及びイオン交換樹脂を含む用途に有用であるとして開示される、コポリマー及びコテロマーが挙げられる。追加のポリマーとしては、英国特許第１，２９０，７２４号に開示されているビニルホスホン酸、アクリル酸及びこれらの塩類の水溶性コポリマーが挙げられ、これらのコポリマーは、約１０重量％〜約９０重量％のビニルホスホン酸及び約９０重量％〜約１０重量％のアクリル酸を含有し、より詳細にはこれらのコポリマーは、ビニルホスホン酸とアクリル酸との重量比が７０％ビニルホスホン酸対３０％アクリル酸；５０％ビニルホスホン酸対５０％アクリル酸；又は３０％ビニルホスホン酸対７０％アクリル酸である。他の好適なポリマーとしては、１個以上の不飽和Ｃ＝Ｃ結合を有するジホスホネート又はポリホスホネートモノマー（例えば、ビニリデン−１，１−ジホスホン酸及び２−（ヒドロキシホスフィノ）エチリデン−１，１−ジホスホン酸）と、不飽和Ｃ＝Ｃ結合を有する少なくとも１種の更なる化合物（例えば、アクリレート及びメタクリレートモノマー）と、を共重合することにより調製される、Ｚａｋｉｋｈａｎｉ及びＤａｖｉｓにより開示された水溶性ポリマーが挙げられる。好適なポリマー類としては、Ｒｈｏｄｉａから表記ＩＴＣ １０８７（平均分子量３０００〜６０，０００）及びポリマー１１５４（平均分子量６０００〜５５，０００）として供給されているジホスホネート／アクリレートポリマー類が挙げられる。
【００７５】
好ましいＰＭＳＡは、ポリホスフェートである。ポリホスフェートは一般に、主に直鎖構造に配置された２つ以上のホスフェート分子からなると理解されているが、いくつかの環状誘導体が存在する場合もある。ピロホスフェート（ｎ＝２）は理論的にはポリホスフェートであるが、所望のポリホスフェートは、有効濃度での表面吸着により十分な非結合のホスフェート官能基を生成し、これがアニオン性表面電荷並びに表面の親水性特徴を強化するように、およそ３以上のホスフェート基を有するものである。所望の無機ポリホスフェート塩類としては、特に、トリポリホスフェート、テトラポリホスフェート、及びヘキサメタホスフェートが挙げられる。テトラポリホスフェートよりも大きいポリホスフェート類は、通常は無定形のガラス状物質として生じる。以下の式を有する直鎖ポリホスフェート類が、本発明で好ましい。
【００７６】
ＸＯ（ＸＰＯ３）ｎＸ
式中、Ｘはナトリウム、カリウム、又はアンモニウムであり、ｎの平均は約３〜約１２５である。好ましいポリホスフェートは、Ｓｏｄａｐｈｏｓ（ｎ≒６）、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（ｎ≒１３）、及びＧｌａｓｓ Ｈ（ｎ≒２１）として市場で知られているもの、並びにＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＡｓｔａｒｉｓにより製造されているような平均して約６〜約２１のｎを有するものである。これらのポリホスフェート類は、単独で又は組み合わせて用いることができる。ポリホスフェート類は、酸性ｐＨ、具体的にはｐＨ ５未満で、高含水製剤中の加水分解の影響を受けやすい。したがって、長鎖ポリホスフェート、具体的には、平均鎖長約２１のＧｌａｓｓ Ｈを使用することが好ましい。かかる長鎖ポリホスフェートは、加水分解を受けている際、依然として歯上に沈着し、着色汚れ予防効果を提供するのに有効な短鎖ポリホスフェートを生成すると考えられている。表面改質効果の作製に加えて、歯直接剤はまた、不溶性塩類を可溶化する機能も有する。例えば、グラスＨは不溶性スズ塩類を可溶化することが見出されている。したがって、フッ化スズを含有する組成物では、例えばグラスＨはスズの着色汚れ促進効果低下の一因となる。
【００７７】
他のポリリン酸化化合物を、ポリホスフェート、具体的には、フィチン酸、ミオ−イノシトールペンタキス（二水素リン酸）；ミオ−イノシトールテトラキス（二水素リン酸）、ミオ−イノシトールトリキス（二水素リン酸）、及びこれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム塩のような、ポリリン酸化イノシトール化合物に加えて又はその代わりに用いてよい。本明細書では、ミオ−イノシトール１，２，３，４，５，６−ヘキサキス（二水素リン酸）としても既知であるフィチン酸又はイノシトール六リン酸、及びそのアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム塩が好ましい。本明細書では、用語「フィチン酸塩」は、フィチン酸及びその塩、並びにその他ポリリン酸化イノシトール化合物を包含する。
【００７８】
歯直接剤として有用な更に他の界面活性有機リン酸塩化合物としては、以下の一般式：
【化１１】
（式中、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３は、同一若しくは異なってもよく、少なくとも１つが、所望により１つ以上のリン酸基によって任意に置換される６〜２２個の炭素原子の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若しくはアルケニル基、アルコキシル化されたアルキル若しくはアルケニル、（多）単糖類、ポリオール又はポリエーテル基より選択される有機部分である）により表されるリン酸モノ−、ジ−、又はトリエステルが挙げられる。
【００７９】
いくつかの好ましい薬剤には、以下の構造によって表されるアルキル又はアルケニルリン酸エステルが含まれ、
【化１２】
式中、Ｒ１が、１つ以上のリン酸基によって任意に置換される６〜２２個の炭素原子の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若しくはアルケニル基を表し、ｎ及びｍが、個々かつ別個に２〜４であり、ａ及びｂが、個々かつ別個に０〜２０であり、Ｚ２及びＺ３が、同一若しくは異なってもよく、それぞれが、水素、アルカリ金属、アンモニウム、アルカノールアミン等のプロトン化したアルキルアミン若しくはプロトン化した機能的アルキルアミン、又はａＲ１−（ＯＣｎＨ２ｎ）ａ（ＯＣｍＨ２ｍ）ｂ−基を表す。好適な薬剤の例としては、リン酸ラウリル等のアルキル及びアルキル（ポリ）リン酸アルコキシ（Ｃｒｏｄａからの商標名ＭＡＰ ２３０Ｋ及びＭＡＰ ２３０Ｔ）、ＰＰＧ５セテアレス−１０ホスフェート（商標名Ｃｒｏｄａｐｈｏｓ ＳＧでＣｒｏｄａより入手可能）、ラウレス−１ホスフェート（Ｒｈｏｄｉａからの商標名ＭＡＰ Ｌ２１０、Ｎｉｋｋｏｌ ＣｈｅｍｉｃａｌからのＰｈｏｓｔｅｎ ＨＬＰ−１、又はＳｕｎｊｉｎからのＳｕｎｍａｅｐ Ｌ）、ラウレス−３ホスフェート（Ｒｈｏｄｉａからの商標名ＭＡＰ Ｌ１３０又はＡｌｚｏからのＦｏａｍｐｈｏｓ Ｌ−３、又はＨｕｎｔｓｍａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌからのＥｍｐｈｉｐｈｏｓ ＤＦ １３２６）、ラウレス−９ホスフェート（Ａｌｚｏからの商標名Ｆｏａｍｐｈｏｓ Ｌ−９）、トリラウレス−４ホスフェート（Ｃｌａｒｉａｎｔからの商標名Ｈｏｓｔａｐｈａｔ ＫＬ ３４０Ｄ又はＮｉｋｋｏｌ ＣｈｅｍｉｃａｌからのＴＬＰ−４）、Ｃ１２〜１８ ＰＥＧ ９ホスフェート（Ｃｏｇｎｉｓからの商標名Ｃｒａｆｏｌ ＡＰ２６１）、ジラウレス−１０ホスフェートナトリウム（Ｎｉｋｋｏｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌからの商標名ＤＬＰ−１０）が挙げられる。特に好ましい薬剤は、高分子剤であり、例えば、ポリマー部分として反復アルコキシ基、特に３つ以上のエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又はブトキシ基を含むものである。
【００８０】
更なる好適な高分子有機リン酸薬剤としては、リン酸デキストラン、リン酸ポリグルコシド、リン酸アルキルポリグルコシド、リン酸ポリグリセリル、リン酸アルキルポリグリセリル、リン酸ポリエーテル、及びリン酸アルコキシル化ポリオールが挙げられる。いくつかの特定の例は、ＰＥＧリン酸、ＰＰＧリン酸、アルキルＰＰＧリン酸、ＰＥＧ／ＰＰＧリン酸、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧリン酸、ＰＥＧ／ＰＰＧ／ＰＥＧリン酸、リン酸ジプロピレングリコール、ＰＥＧリン酸グリセリル、ＰＢＧリン酸（ポリブチレングリコール）、ＰＥＧリン酸シクロデキストリン、ＰＥＧリン酸ソルビタン、ＰＥＧリン酸アルキルソルビタン、及びＰＥＧリン酸メチルグルコシドである。
【００８１】
好適な非高分子リン酸としては、リン酸アルキルモノグリセリド、リン酸アルキルソルビタン、リン酸アルキルメチルグルコシド、リン酸アルキルスクロースが挙げられる。
【００８２】
歯直接剤の量は、典型的には、総口腔用組成物の約０．１重量％〜約３５重量％である。歯磨剤製剤では、その量は好ましくは約２％〜約３０％、より好ましくは約５％〜約２５％、最も好ましくは約６％〜約２０％である。口内洗浄剤組成物では、歯直接剤の量は好ましくは約０．１％〜５％、より好ましくは約０．５％〜約３％である。
【００８３】
キレート化剤
その他の任意の剤はキレート化剤であり、隔離剤とも呼ばれ、例えば、グルコン酸、酒石酸、クエン酸、及びこれらの製薬上許容できる塩類である。キレート化剤は、細菌の細胞壁に見出されるカルシウムを錯化し得る。キレート化剤はまた、このバイオマスが損なわれないように保持するのを助けるカルシウムの架橋からカルシウムを取り除くことにより歯垢を崩壊させることができる。しかしながら、カルシウムが高すぎる親和性を有するキレート化剤を用いることは、結果として歯の脱鉱質化をもたらす可能性があり、これは本発明の目的及び意図に反するために、望ましくない。好適なキレート化剤は、通常はカルシウム結合定数が約１０１〜１０５であり、洗浄を改善し、歯垢及び結石の形成を減少させる。キレート化剤はまた、金属イオンと錯体を形成することができ、それにより、安定性又は製品の外観に対する弊害を予防するのに役立つ。鉄又は銅などのイオンのキレート化により、最終製品の酸化による変質抑制に役立つ。
【００８４】
好適なキレート化剤の例は、グルコン酸及びクエン酸のナトリウム又はカリウム塩、クエン酸／クエン酸アルカリ金属塩混合物、酒石酸二ナトリウム、酒石酸二カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、酒石酸水素ナトリウム、酒石酸水素カリウム、ナトリウムポリホスフェート、カリウムポリホスフェート、又はアンモニウムポリホスフェート、及びこれらの混合物である。キレート化剤は、約０．１％〜約２．５％、好ましくは約０．５％〜約２．５％、及びより好ましくは約１．０％〜約２．５％で使用されてもよい。
【００８５】
本発明で使用するのに好適な更に別のキレート化剤は、陰イオン性高分子ポリカルボキシレートである。こうした物質は当該技術分野において周知であり、その遊離酸又は部分的に若しくは好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属塩（例えばカリウム、好ましくはナトリウム）若しくはアンモニウム塩の形態で使用される。例としては、無水マレイン酸又はマレイン酸と、別の重合可能なエチレン性不飽和モノマー、好ましくは約３０，０００〜約１，０００，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．）を有するメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との１：４〜４：１のコポリマーである。これらのコポリマーは、例えば、ＧＡＦ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＧａｎｔｒｅｚ ＡＮ １３９（分子量５００，０００）、ＡＮ １１９（分子量２５０，０００）、及びＳ−９７医薬品等級（分子量７０，０００）として入手可能である。
【００８６】
他の有効な高分子ポリカルボキシレートには、無水マレイン酸とエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、又はエチレンとの１：１コポリマーであって、後者は、例えばＭｏｎｓａｎｔｏ ＥＭＡ Ｎｏ．１１０３、分子量１０，０００及びＥＭＡ等級６１として入手可能であるもの、及びアクリル酸とメチル若しくはヒドロキシエチルメタクリレート、メチル若しくはエチルアクリレート、イソブチルビニルエーテル又はＮ−ビニル−２−ピロリドンとの１：１コポリマー等が挙げられる。追加の有効な高分子ポリカルボキシレートは、Ｇａｆｆａｒの米国特許第４，１３８，４７７号及びＧａｆｆａｒらの同第４，１８３，９１４号に開示されており、スチレン、イソブチレン又はエチルビニルエーテル、ポリアクリル、ポリイタコン、及びポリマレイン酸を有する無水マレイン酸のコポリマー、並びにＵｎｉｒｏｙａｌ ＮＤ−２として入手可能な１，０００と低い分子量のスルホアクリルオリゴマーが挙げられる。
【００８７】
界面活性剤
本組成物はまた、典型的に、一般的に起泡剤とも呼ばれる界面活性剤を含む。好適な界面活性剤は、広いｐＨ範囲にわたって適度に安定で泡立つものである。界面活性剤は、陰イオン性、非イオン性、両性、双性イオン性、陽イオン性、又はこれらの混合物であってもよい。好ましい界面活性剤又は界面活性剤混合物は、特に活性が高い他の成分と、その活性を損なわせる場合のある機能性賦形剤とに適合しているものである。例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、及びココアミドプロピルベタイン等の両性界面活性剤は、ポリリン酸塩及び有機リン酸塩等の陰イオン性剤が組成物中に含まれているときに使用するのが好ましい場合がある。
【００８８】
本明細書で有用な陰イオン性界面活性剤としては、アルキルラジカルに８個〜２０個の炭素原子を有するアルキルスルフェートの水溶性塩（例えば、アルキル硫酸ナトリウム）、及び８個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、この種類の陰イオン性界面活性剤の例である。他の好適な陰イオン性界面活性剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、タウレート、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、ラウロイルイセチオン酸ナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム及びドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのようなサルコシネートである。陰イオン性界面活性剤の混合物も使用できる。多くの好適なアニオン性界面活性剤が、米国特許第３，９５９，４５８号（Ａｇｒｉｃｏｌａら）によって開示されている。本組成物は、約０．０２５％〜約９％、約０．０５％〜約５％、又は約０．１％〜約１％の濃度でアニオン性界面活性剤を含む。
【００８９】
別の好適な界面活性剤は、サルコシネート界面活性剤、イセチオネート界面活性剤、及びタウレート界面活性剤からなる群から選択されるものである。本明細書で用いるのに好ましいのは、サルコシン酸ラウロイル、サルコシン酸ミリストイル、サルコシン酸パルミトイル、サルコシン酸ステアロイル、及びサルコシン酸オレオイルの、ナトリウム塩及びカリウム塩のような、これらの界面活性剤のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩である。
【００９０】
本発明で有用な双性イオン性又は両性界面活性剤としては、脂肪族四級アンモニウム、ホスホニウム及びスルホニウム化合物の誘導体が挙げられ、その脂肪族ラジカルは直鎖又は分枝鎖であることができ、その際脂肪族置換基の１つは約８個〜約１８個の炭素原子を含有し、１つは例えばカルボキシ、スルホネート、硫酸塩、ホスフェート、又はホスホネートのようなアニオン性水溶性基を含有する。好適なベタイン界面活性剤は、米国特許第５，１８０，５７７号（Ｐｏｌｅｆｋａら）に開示されている。典型的なアルキルジメチルベタイン類としては、デシルベタイン又は２−（Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ココベタイン、又は２−（Ｎ−ココ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ミリスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリルベタイン、セチルベタイン、セチルベタイン、ステアリルベタイン等が挙げられる。アミノベタインは、ココアミドエチルベタイン、コカミドプロピルベタイン（ＣＡＰＢ）、及びラウラミドプロピルベタインによって例示される。
【００９１】
本発明に有用なカチオン性界面活性剤としては、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ココナツアルキルトリメチルアンモニウムブロミド、フッ化セチルピリジニウム等のような、約８〜１８個の炭素原子を含有する１つのアルキル長鎖を有する第四級アンモニウム化合物の誘導体が挙げられる。好ましい化合物は、Ｂｒｉｎｅｒらの米国特許第３，５３５，４２１号に説明される洗剤特性を有する第四級アンモニウムフッ化物である。特定のカチオン性界面活性剤はまた、本明細書に開示された組成物中で抗菌剤として作用する場合もある。
【００９２】
有用な非イオン性界面活性剤としては、アルキレンオキシド基（本質的には親水性）と、本質的に脂肪族又はアルキル芳香族であることもある有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物が挙げられる。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、プロピレンオキシドとエチレンジアミンとの反応生成物とエチレンオキシドとの縮合から得られた生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖三級アミンオキシド、長鎖三級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシド、及びこのような物質の混合物が挙げられる。
【００９３】
研磨剤
本発明の組成物において有用な歯研磨剤には、種々様々な物質が含まれる。選択される物質は、対象組成物中で適合性があり、象牙質を過度に削らないものでなければならない。好適な研磨剤には、例えば、ゲル及び沈殿物を包含するシリカ、不溶性のポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、及び尿素とホルムアルデヒドの粒子状縮合生成物のような樹脂性研磨剤物質が挙げられる。
【００９４】
本組成物に用いられる別の部類の研磨剤は、米国特許第３，０７０，５１０号（Ｃｏｏｌｅｙ及びＧｒａｂｅｎｓｔｅｔｔｅｒ）に説明される粒子状熱硬化性重合樹脂である。好適な樹脂には、例えば、メラミン類、フェノール樹脂、尿素類、メラミン−尿素類、メラミン−ホルムアルデヒド類、尿素−ホルムアルデヒド、メラミン−尿素−ホルムアルデヒド類、架橋エポキシド類、及び架橋ポリエステル類が挙げられる。
【００９５】
様々な種類のシリカ歯科用研磨剤は、歯のエナメル質又は象牙質を過度に研磨させない優れた歯の洗浄及び艶出性能という独特の効果があるので好ましい。他の研磨剤と同様に、本明細書のシリカ研磨艶出物質は、一般に、約０．１マイクロメートルと約３０マイクロメートルの間、好ましくは約５マイクロメートル〜約１５マイクロメートルの範囲の平均粒径を有する。研磨剤は、沈殿シリカ、又は、Ｐａｄｅｒらの米国特許第３，５３８，２３０号、及びＤｉＧｉｕｌｉｏの同第３，８６２，３０７号で説明されているシリカキセロゲルなどのシリカゲルであり得る。例としては、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙから「Ｓｙｌｏｉｄ」の商品名で販売されているシリカキセロゲル、及びＪ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＺｅｏｄｅｎｔ（登録商標）の商品名で販売されている沈殿シリカ材料、具体的には表記Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１１９、Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１１８、Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１０９、及びＺｅｏｄｅｎｔ（登録商標）１２９を有するシリカが挙げられる。本発明の練り歯磨きに有用なシリカの歯科用研磨剤のタイプは、Ｗａｓｏｎの米国特許第４，３４０，５８３号に、並びに同一出願人に譲渡された同第５，６０３，９２０号、同第５，５８９，１６０号、同第５，６５８，５５３号、同第５，６５１，９５８号、及び同第６，７４０，３１１号にてより詳細に記載されている。本明細書に記載されているシリカ研磨剤は、標準的な又は基本的なシリカ、及び高洗浄力又は高研磨力シリカ等のシリカの種々の等級が挙げられる。
【００９６】
上に列挙された様々な等級のＺｅｏｄｅｎｔ（登録商標）シリカ研磨剤の混合物など、研磨剤の混合物を用いることができる。本発明の歯磨剤組成物中の研磨剤の合計量は、典型的には約６重量％〜約７０重量％の範囲であり、練り歯磨きは、好ましくは組成物の約１０重量％〜約５０重量％の範囲の研磨剤を含有する。本発明の歯科用溶液、口内スプレー、洗口液、及び非研磨剤ゲル組成物は、典型的には、少量の研磨剤を含む、又は研磨剤を含まない。
【００９７】
種々の担体物質
商業的に好適な口腔用組成物の調製に用いられる水は、好ましくは、イオン含量が少なく、有機不純物を含まないべきである。水は、本明細書の水性組成物の約９９重量％まで含まれてよい。この水の量は、添加される遊離水に加えて、ソルビトールのような他の物質と共に導入される水を包含する。
【００９８】
本発明はまた、アルカリ金属重炭酸塩を包含してもよく、研磨、脱臭、ｐＨの緩衝、及び調整を含むいくつかの機能を提供できる。アルカリ金属重炭酸塩類は水に可溶性であり、安定化されていない場合には、水性系で二酸化炭素を放出する傾向がある。重曹として既知である重炭酸ナトリウムは、よく使用される重炭酸塩である。本組成物は、約０．５重量％〜約３０重量％のアルカリ金属重炭酸塩を含有してもよい。
【００９９】
練り歯磨き、歯磨剤及びゲル形態の本組成物は、典型的に、望ましい稠度を提供するために、いくらかの増粘物質又は結合剤を含有する。好ましい増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースナトリウムのようなセルロースエーテルの水溶性塩が挙げられる。カラヤゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、及びトラガカントゴムのような天然ゴム類も使用することができる。更に質感を改善するために、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム又は超微粒子状シリカが、増粘剤の一部として使用できる。増粘剤は、典型的に、約０．１重量％〜約１５重量％の量で使用される。
【０１００】
本組成物の別の任意成分は保湿剤であり、これは空気に曝露されたとき練り歯磨き組成物を硬化から保護する機能を有する。特定の保湿剤はまた、着香剤の所望の甘味を練り歯磨き組成物に付与することができる。本発明に用いるのに適した保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及び他の食用多価アルコールが挙げられる。保湿剤は、一般に組成物の約０重量％〜７０重量％、好ましくは約１５重量％〜５５重量％含まれる。
【０１０１】
本組成物のｐＨを、緩衝剤を用いて調整してもよい。緩衝剤とは、本明細書で使用するとき、口内洗浄剤及び歯科用溶液のような水性組成物のｐＨを、好ましくは約ｐＨ ４．０〜約ｐＨ ８．０の範囲に調整するために用いることができる剤を指す。緩衝剤としては、重炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムが挙げられ、典型的に、約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で含まれる。
【０１０２】
ポロキサマーを本組成物に使用してもよい。ポロキサマーは、非イオン性界面活性剤に分類され、乳化剤、結合剤、安定剤、及びその他関連する機能性剤としても作用してよい。ポロキサマーは、一級ヒドロキシル基で終端をなす二官能性ブロックポリマーであり、分子量が１，０００〜１５，０００の範囲である。ポロキサマーは、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７及びＰｌｕｒａｆｌｏ Ｌ４３７０を含む、商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ及びＰｌｕｒａｆｌｏでＢＡＳＦより市販されている。
【０１０３】
用いることができる他の乳化剤としては、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）シリーズ等のポリマー乳化剤が挙げられ、これは主に、疎水性物質の乳化剤として有用な高分子量ポリアクリル酸ポリマーである。
【０１０４】
二酸化チタンもまた、典型的に約０．２５重量％〜約５重量％の濃度で、冷却剤又は不透明化剤として本組成物に添加されてもよい。
【０１０５】
本組成物中に使用してもよい他の任意の剤としては、肯定的な歯感効果を提供するのに役立つものとして、Ｃ１２〜Ｃ２０のアルキルジメチコンコポリオール及びそれらの混合物のようなアルキル−及びアルコキシージメチコンコポリオールから選択されるジメチコンコポリオールが挙げられる。非常に好ましいものは、商品名Ａｂｉｌ ＥＭ９０で市販されているセチルジメチコンコポリオールである。ジメチコンコポリオールは、一般的に、約０．０１重量％〜約２５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約５重量％で存在する。
【０１０６】
使用方法
本明細書の使用又は処理方法は、被験体の歯のエナメル質表面及び口内粘膜に、本発明による口腔用組成物を接触させることを含む。方法は、歯磨剤を用いる歯磨き、又は歯磨剤スラリー若しくは口内洗浄剤を用いるすすぎによってであってよい。他の方法としては、局所用口腔ゲル、義歯製品、口腔スプレー、又は他の形態を、被験体の歯及び口腔粘膜に接触させることが挙げられる。対象者は、その口腔が口腔用組成物に接触する、いずれのヒト又は他の動物であってもよい。「動物」とは、家庭用ペット若しくは他の家畜、又は捕獲されている動物を含むことを意味する。
【０１０７】
例えば、治療方法としては、イヌの歯を歯磨剤組成物で歯磨きすることを挙げることができる。別の例としては、効果を確認するのに十分な時間、ネコの口を口腔用組成物で口内洗浄することが挙げられる。ペットのケア製品、例えばチューズ（chews）及びおもちゃを、本口腔組成物を含有するように配合してもよい。組成物は、生皮、天然繊維又は合成繊維製のロープ、及びナイロン、ポリエステル又は熱可塑性ポリウレタン製の高分子物品のような、比較的柔軟であるが強くて丈夫な材料に組み込まれてもよい。動物が製品を噛む、なめる又はかじる時に、組み込まれた活性要素が動物の口腔の唾液媒体中に放出され、これは効果的な歯磨き又はすすぎに匹敵する。
【０１０８】
本発明の１つの実施形態では、使用方法は、冷却剤（１又は複数）を含有する歯磨剤で歯磨きし、続いて冷却剤（１又は複数）の増強剤を含有するすすぎ液ですすぐことを含むレジメンを含む。または、歯磨剤は、増強剤を含有してもよく、すすぎ液は、冷却剤（１又は複数）を含有する。このレジメンのアプローチは、例えば、カルシウムイオン源等の増強剤が歯磨剤若しくはすすぎ液のいずれかの成分に安定性の問題を呈する場合があるとき、又は増強効果の開始を遅らせることが望ましいとき、有利である。更に、すすぎは、口腔全体に冷却剤及び増強剤を確実に分布させて、口腔全体に爽快な冷却感をもたらす。別の実施形態では、レジメンは、カルシウムイオン源を含有する製品で歯磨き又はすすぎを行い、続いてガムを噛んで、又は冷却剤（１又は複数）を含有するロゼンジ剤を吸って、持続性冷却感を送達することを含む。あるいは、冷却剤（１又は複数）及び増強剤は、レジメンで用いられる全ての製品に存在してもよい。
【実施例】
【０１０９】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある実施形態を更に説明し、かつ、実証する。これらの実施例は単に例示することが目的であり、これらの多くの変更が発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく可能であるので、本発明の制限として解釈されるべきではない。
【０１１０】
実施例Ｉ．Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シアノヘキサンカルボキサミドの調製
Ａ．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの調製
２５０ｍＬのフラスコを窒素でパージし、窒素雰囲気下に放置し、１３．０ｇ（０．０６４１モル）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボニル塩化物を充填した。撹拌しながら１３０ｍＬの２９％水酸化アンモニウム溶液をフラスコに添加した。白色沈殿が速やかに形成され、一晩撹拌した後、細かい白色スラリーを吸引濾過した。濾塊を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン（ＲＴ、５ｍｍ Ｈｇ、３日間）で乾燥させて、以下の分光特性を有する白色固体として（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。
【０１１１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６３〜１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔｄ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０１１２】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．２６，２１．６５，２２．５７，２３．９８，２８．８４，３２．５２，３４．８０，３９．７３，４４．６５，４９．３０，１７８．８２。
【０１１３】
ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ １８４（ＭＨ＋，１００％）
Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドと４−（シアノメチル）フェニルヨウ化物とのカップリング
２５０ｍＬの３つ口フラスコに凝縮器を取り付け、窒素口に１０．００ｇ（０．０５４６モル）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、０．５２２ｇ（０．００２７モル）のヨウ化銅（Ｉ）、１３．２６ｇ（０．０５４６モル）の４−（シアノメチル）フェニルヨウ化物、２３．１８ｇ（０．１０９モル）のリン酸カリウムを充填した。系に窒素をパージし、電磁撹拌棒を添加した。１７０ｍＬのトルエン、３．４２ｇ（０．１９０モル）の水、及び０．９６４ｇ（０．０１０９モル）のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを添加した後、混合物を１００℃に加熱し、窒素下で２１時間撹拌した。粗反応混合物を５０ｇのシリカゲル（１：１の酢酸エチル／塩化メチレンで湿潤）を通して濾過し、床を１：１の酢酸エチル／塩化メチレンで３回すすいだ（１５０＋７５＋７５ｍＬ）。減圧下で混合物を濃縮すると、濃厚な油としてＮ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドが得られ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及びヘキサンの混合物で溶出した。生成物は、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化したサンプルのＸ線結晶構造を得ることにより確認された構造と共に、以下の特性を有する。
【０１１４】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），０．９５〜１．０６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｔ，１Ｈ），１．７１〜１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），２．２０（ｔｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ）。
【０１１５】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．５４，２１．６４，２２．５５，２３．３３，２４．１０，２９．０９，３２．５２，３４．７１，３９．６３，４４．７６，５０．９０，１１８．２４，１２０．６８，１２５．４８，１２８．７４，１３８．２２，１７４．８６。
【０１１６】
ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ ２９９（ＭＨ＋，１００％）
Ｍｐ：１４６．０〜１４９．５℃
［α］２７．５Ｄ−４２．９°（０．０１０３ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）
結晶データ及び構造精密化：
【表２】
【０１１７】
実施例ＩＩ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド及びＮ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの調製
Ａ．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルトシレートの調製
１Ｌの三角フラスコ中で、５０．１０ｇ（０．３２１モル）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールの３００ｍＬのピリジン溶液を、氷浴で０℃に冷却し、撹拌しながら９１．０ｇ（０．４７７モル）のｐ−トルエンスルホニル塩化物（ＴｓＣｌ）を添加した。溶液を０〜１０℃の氷浴中に２時間放置し、次いで封止し、５℃の冷蔵庫に２３時間保存した。反応混合物を５Ｌの氷／水混合物に撹拌しながら注ぎ、沈殿させ、３０分後に吸引濾過した。白色沈殿を漏斗上で３×５００ｍＬの水ですすぎ、次いで真空オーブン（ＲＴ、５ｍｍＨｇ）内で３日間乾燥させて、Ｃ−１位に反対の立体異性体を有する以下のカルボニトリル（工程Ｂ）の調製で用いるための所望の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルトシレートを得た。
【０１１８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．５５（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０１１９】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．４６，２１．０９，２１．８７，２２．１１，２３．１７，２５．７０，３１．９０，３３．９９，４２．１９，４７．８０，８３．９２，１２７．９２，１２９．９１，１３４．９８，１４４．５６。
【０１２０】
Ｂ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボニトリルの調製
室温の、６．３３ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルトシレートの１００ｍＬジメチルスルホキシド溶液に、２．００ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを添加した。混合物を窒素雰囲気下で５時間９０℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を２５０ｍＬの水で希釈し、３×２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を１００ｍＬの水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体として（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボニトリルを得た。
【０１２１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０〜１．００（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ），１．１１．１７（ｔ，１Ｈ），１．２９（ｑ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８０（２，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），２．００（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０．８２，２０．９５，２２．０１，２７．１５，２８．７０，３１．３４，３１．４６，３４．７２，３７．５６，４５．８２，１２１．２７。
【０１２３】
Ｃ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの調製
０．１０５ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボニトリルの４．９ｍＬジメチルスルホキシド溶液を、電磁撹拌棒を備える１０ｍＬのフラスコに入れた。０．６０ｍＬの３５％過酸化水素及び０．０９７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム溶液を添加した後、フラスコに蓋をし、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、１０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。まとめた塩化メチレン層を３×２０ｍＬの水で逆抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５：２５ヘキサン：酢酸エチル）で更に精製して、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。
【０１２４】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），０．９４〜１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔｄ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．９０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０１２５】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２１．６５，２１．８３，２２．７３，２５．７４，２７．４０，３０．６２，３５．５４，３９．５０，４２．８０，４６．７４，１７８．０４。
【０１２６】
ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ １８４（ＭＨ＋，１００％）
Ｄ．Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの調製
Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを、Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド異性体の調製について上記したように、即ち、上記工程Ａ〜Ｃで調製された（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを４−（シアノメチル）フェニルヨウ化物とカップリングすることにより、調製した。（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−物質（ネオ異性体）は、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化したサンプルのＸ線結晶構造を得ることにより確認された構造と共に、以下の特性を有する。
【０１２７】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），０．９３〜１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．９５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０１２８】
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２１．６５，２１．８３，２２．７３，２５．７４，２７．４０，３０．６２，３５．５４，３９．５０，４２．８０，４６．７４，１７８．０４。
【０１２９】
ＭＳ（イオンスプレー）：ｍ／ｅ ２９９（ＭＨ＋，１００％）
Ｍｐ：１６７．０〜１６９．０℃
［α］２７．５Ｄ＋９．７°（０．０１００ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）
結晶データ及び構造精密化：
【表３】
【０１３０】
実施例ＩＩＩ．歯磨剤組成物
それぞれ実施例Ｉ及びＩＩで作製されたＧ−１８０及びネオ異性体冷却剤を含む歯磨剤組成物（Ａ〜Ｃ）を、従来の方法を用いて調製した。成分を重量％で示す。３人の試験員による組成物の官能評価の結果を以下に示す。試験員は、各歯磨剤で歯磨きし、次いで１０分後に５が一番強い強度を示す５点尺度法を用いて感覚を点数付けした。持続期間中、冷却／感覚が生じなくなるまで、冷却感、並びに場合によってはピリッとする感じ／刺激／灼熱感も含む全体の感覚を記録した。
【表４】
【０１３１】
実施例ＩＶ．ネオ異性体の冷却剤活性
本明細書に概説した経路に従って合成されたネオ異性体を試験して、以下のプロトコルを用いて対応するｌ−異性体（市販サンプル）と比較した冷却力を評価した。対照及び試験冷却剤を、以下の式に従って種々の濃度で歯磨剤に製剤した。
【表５】
【０１３２】
官能試験員（ｎ＝９）は、対照歯磨剤（１５００ｐｐｍのｌ−ＷＳ−３、３０００ｐｐｍのメントール、３０００ｐｐｍのＭＧＡ、及び１０００ｐｐｍのＷＳ−２３の冷却剤の混合物を含有）で３０秒間歯磨きした後、吐き出し、対照歯磨剤の冷却を１〜９０の尺度で６０に点数付けするよう指示された。次いで、官能試験員は、ランダムな順番で試験歯磨剤を与えられ、歯磨きし、６０分間の期間にわたって対照に対して各サンプルを点数付けするよう指示された。対照に対する冷却の評価を以下に要約する。
【表６】
【０１３３】
ＷＳ−５及びメンチルラクテートのネオ異性体は、ｌ−異性体に比べて高い冷却能を示した。ＷＳ−３のようにネオ異性体が高い冷却能を示さなかった場合、２種の異性体をブレンドすることが、使用中より良好な体験をもたらすのに更に有利である場合がある。例えば、Ｇ−１８０及びネオ−Ｇ−１８０ブレンドでは、Ｇ−１８０単独を用いたときの負の感覚効果がネオ異性体により調節されることが示された。これは、同一の冷却剤受容体部位において２つの異なる結合パターンを有することにより生じたと考えられる。メンチルラクテートのネオ誘導体は、驚くべき冷却力を示した。具体的には、ネオ−メンチルラクテート（２Ｓ）及びネオ−メンチルラクテートアセテート［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロへキシル−２（Ｓ）−アセトキシプロパノエート］は、ｌ−メンチルラクテートに比べて、非常に強い初期冷却及び６０分間にわたる非常に強い冷却をもたらした。他のメンチルラクテート誘導体も同様の傾向を示した。
【０１３４】
本明細書に開示される寸法及び値は、列挙された正確な数値に厳しく制限されるものとして理解されるべきでない。それよりむしろ、特に指定されない限り、こうした各寸法は、列挙された値とその値周辺の機能的に同等の範囲の両方を意味することを意図する。例えば、「４０ｍｍ」として開示された寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することを意図する。
【０１３５】
「発明を実施するための形態」で引用した全ての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に関して先行技術であることを容認するものとして解釈されるべきではない。この文書における用語の任意の意味又は定義が、参照として組み込まれる文献における用語の任意の意味又は定義と矛盾する範囲については、本文書における用語に与えられた意味又は定義が適用される。
【０１３６】
本発明の特定の実施形態について説明し記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正が可能であることが当業者には自明である。したがって、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式：
【化１】
のＮ−置換メンタンカルボキサミドを調製する方法であって、
一級メンタンカルボキサミドと、以下の一般式：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一であってもよく異なっていてもよく、またそれぞれが水素であってもよく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つが、ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アセチル、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシレートから選択される基であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであってもよく、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はこれらの混合物である）のアリールハロゲン化物と、を銅触媒の存在下でカップリング反応させることを含んでなる、調製方法。
【請求項２】
前記反応が、リン酸カリウムの存在下で行われ、前記銅触媒が、銅ハロゲン化物、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記一級メンタンカルボキサミドが、
（ａ）水性条件下でメンタン酸塩化物とアンモニアとを反応させること、又は
（ｂ）対応するメンタンニトリルの加水分解、
により調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
出発メンタンカルボキサミドの立体化学が、アリールハロゲン化物とのカップリング反応を通じて維持されて、Ｎ−置換メンタンカルボキサミドを生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンカルボキサミドが、アリールハロゲン化物と反応して、Ｎ−アリール置換メンタンカルボキサミドの１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するネオ異性体を生成する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
メンタン誘導体の特定の異性体を調製する方法であって、
（ａ）出発メンタンアルコールをスルホネートエステル又は他の脱離基に誘導体化する工程と、
（ｂ）工程（ａ）から得られるメンタンアルコール誘導体をシアン化ナトリウムと反応させて、前記出発メンタンアルコールからＣ−１位に反対の立体化学を有するメンタンニトリルを得る工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記メンタンニトリルを、
（ｉ）前記メンタンニトリルを、過酸化水素及びジメチルスルホキシドを含む加水分解条件に供して、前記ニトリルと同一つの立体化学を有するメンタンカルボキサミドを得ること、又は
（ｉｉ）前記メンタンニトリルを、臭化水素を含む加水分解条件に供して、前記ニトリルと同一つの立体化学を有するメンタンカルボン酸を得ること、又は
（ｉｉｉ）（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンニトリルを、水酸化カリウムを含む加水分解条件に供して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンカルボン酸を得ること、
により誘導体化する工程と、
を含み、
好ましくは、１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するｌ−メントールを前記出発メンタンアルコールとして用いて、メンタンニトリル、メンタンカルボン酸、及びメンタンカルボキサミドの１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するネオ異性体を得る、方法。
【請求項７】
アミノ化合物と反応させることによりネオ−メンタンカルボン酸又はネオ−メンタン酸塩化物を誘導体化して、以下の一般式：
【化３】
（式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及び置換又は非置換アリール又はヘテロアリールから選択される）の冷却剤特性を有するＮ−置換−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド化合物を調製することを更に含み、好ましくは、前記アミノ化合物が、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、又はグリシンエチルエステルから選択されて、それぞれＮ−エチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、及びＮ−エトキシカルボニルメチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを調製する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アルキルハロゲン化物と反応させることにより、ネオ−メンタンカルボキサミドを誘導体化して、冷却剤特性を有するＮ−アルキル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド化合物を調製することを更に含み、好ましくは、前記アルキルハロゲン化物がヨウ化エチルであって、Ｎ−エチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを調製する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
アルコールと反応させることにより、ネオ−メンタンカルボン酸又はネオ−メンタン酸塩化物を誘導体化して、ネオ−メンタンカルボキシエステルを調製することを更に含み、好ましくは、前記アルコールが、１，２−エタンジオール又は１，２，３−プロパントリオールであって、それぞれ（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸−２−ヒドロキシエチルエステル（ネオ−ＷＳ−４）及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸−２，３−ジヒドロキシプロピルエステル（ネオ−ＷＳ−３０）を調製する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するネオ−メンチル中間体及び誘導体を調製する方法であって、
（ａ）ネオ−メンチルアセテートを、塩基を含む加水分解条件に供して、ネオ−メントールを得る工程であって、前記ネオ−メンチルアセテートが、
（ｉ）ｌ−メントールを塩化トシルと反応させて、メンチルトシレートを得て、次いで前記メンチルトシレートを酢酸ナトリウムと反応させること、又は
（ｉｉ）酢酸、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＥｔＯ２Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ２Ｅｔ）を含む媒体中でｌ−メントールを反応させること、
により１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するｌ−メントールから調製される工程と、
（ｂ）工程（ａ）から得られるネオ−メントールを誘導体化する工程であって、好ましくは、前記ネオ−メントールと、カルボン酸、カルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、又はカルボン酸塩化物から選択される誘導体化剤とを反応させて、冷却剤特性を有するネオ−メンチルエステルを得る工程と、
を含む、方法。
【請求項１１】
前記誘導体化剤が、乳酸、ピルビン酸、コハク酸、２−アセトキシ−プロパン酸塩化物、及び無水コハク酸のうちの１つ又は混合物を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
冷却剤特性を有する、メンチルエステル、メンチルエーテル、メンタンカルボキシエステル、又はメンタンカルボキサミドから選択されるメンタン誘導体の１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するネオ異性体。
【請求項１３】
ネオ−メンチルラクテート、ネオ−メンチルラクテートアセテート、ネオ−メンチルピルベート、ネオ−モノメチルスクシネート、及び３−（ネオ−メントキシ）−１，２−プロパンジオールから選択される、請求項１２に記載のメンチルエステル又はメンチルエーテル誘導体のネオ異性体。
【請求項１４】
以下の一般式：
【化４】
（式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及び置換又は非置換アリール又はヘテロアリールから選択され、好ましくは、Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−４−メトキシフェニル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−エチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、及びＮ−ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドから選択される）の、請求項１２に記載のメンタンカルボキサミド誘導体のネオ異性体。
【請求項１５】
ネオ−メンチルエステル、ネオ−メンチルエーテル、ネオ−メンタンカルボキシエステル、又はネオ−メンタンカルボキサミドから選択されるネオ−メンタン誘導体を、口腔、咽喉、又は皮膚に冷却感を与えるのに有効な量含む、口腔、咽喉、又は皮膚に適用するための製品。
【請求項１６】
ネオ−メンチルエステル、ネオ−メンチルエーテル、ネオ−メンタンカルボキシエステル、又はネオ−メンタンカルボキサミド化合物と対応するｌ−異性体とのブレンドを１：９９〜９９：１の比で含む、請求項１５に記載の製品。
【請求項１７】
口腔ケア、咽喉ケア、ヘルスケア、及びパーソナルケア用組成物、食用組成物、並びに着香剤又は香料組成物から選択され、好ましくは、洗口液、含嗽剤、歯磨剤、練り歯磨き、歯用錠剤、歯用粉剤、歯用液剤、チューインガム、デンタルフロス又はテープ、爪楊枝、咽喉用ロゼンジ剤、咳止めシロップ、制酸錠剤、及び消化助剤から選択される形態である、請求項１５に記載の製品。
【請求項１８】
口腔、咽喉、又は皮膚に冷却効果を付与するためのネオ−メンチルエステル、ネオ−メンチルエーテル、ネオ−メンタンカルボキサミド、又はネオ−メンタンカルボキシエステル化合物を含む製品の使用。
【請求項１】
以下の一般式：
【化１】
のＮ−置換メンタンカルボキサミドを調製する方法であって、
一級メンタンカルボキサミドと、以下の一般式：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一であってもよく異なっていてもよく、またそれぞれが水素であってもよく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つが、ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アセチル、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキシレートから選択される基であってもよく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの２つがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであってもよく、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はこれらの混合物である）のアリールハロゲン化物と、を銅触媒の存在下でカップリング反応させることを含んでなる、調製方法。
【請求項２】
前記反応が、リン酸カリウムの存在下で行われ、前記銅触媒が、銅ハロゲン化物、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記一級メンタンカルボキサミドが、
（ａ）水性条件下でメンタン酸塩化物とアンモニアとを反応させること、又は
（ｂ）対応するメンタンニトリルの加水分解、
により調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
出発メンタンカルボキサミドの立体化学が、アリールハロゲン化物とのカップリング反応を通じて維持されて、Ｎ−置換メンタンカルボキサミドを生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンカルボキサミドが、アリールハロゲン化物と反応して、Ｎ−アリール置換メンタンカルボキサミドの１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するネオ異性体を生成する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
メンタン誘導体の特定の異性体を調製する方法であって、
（ａ）出発メンタンアルコールをスルホネートエステル又は他の脱離基に誘導体化する工程と、
（ｂ）工程（ａ）から得られるメンタンアルコール誘導体をシアン化ナトリウムと反応させて、前記出発メンタンアルコールからＣ−１位に反対の立体化学を有するメンタンニトリルを得る工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた前記メンタンニトリルを、
（ｉ）前記メンタンニトリルを、過酸化水素及びジメチルスルホキシドを含む加水分解条件に供して、前記ニトリルと同一つの立体化学を有するメンタンカルボキサミドを得ること、又は
（ｉｉ）前記メンタンニトリルを、臭化水素を含む加水分解条件に供して、前記ニトリルと同一つの立体化学を有するメンタンカルボン酸を得ること、又は
（ｉｉｉ）（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンニトリルを、水酸化カリウムを含む加水分解条件に供して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンタンカルボン酸を得ること、
により誘導体化する工程と、
を含み、
好ましくは、１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するｌ−メントールを前記出発メンタンアルコールとして用いて、メンタンニトリル、メンタンカルボン酸、及びメンタンカルボキサミドの１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するネオ異性体を得る、方法。
【請求項７】
アミノ化合物と反応させることによりネオ−メンタンカルボン酸又はネオ−メンタン酸塩化物を誘導体化して、以下の一般式：
【化３】
（式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及び置換又は非置換アリール又はヘテロアリールから選択される）の冷却剤特性を有するＮ−置換−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド化合物を調製することを更に含み、好ましくは、前記アミノ化合物が、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、又はグリシンエチルエステルから選択されて、それぞれＮ−エチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、及びＮ−エトキシカルボニルメチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを調製する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アルキルハロゲン化物と反応させることにより、ネオ−メンタンカルボキサミドを誘導体化して、冷却剤特性を有するＮ−アルキル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド化合物を調製することを更に含み、好ましくは、前記アルキルハロゲン化物がヨウ化エチルであって、Ｎ−エチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを調製する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
アルコールと反応させることにより、ネオ−メンタンカルボン酸又はネオ−メンタン酸塩化物を誘導体化して、ネオ−メンタンカルボキシエステルを調製することを更に含み、好ましくは、前記アルコールが、１，２−エタンジオール又は１，２，３−プロパントリオールであって、それぞれ（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸−２−ヒドロキシエチルエステル（ネオ−ＷＳ−４）及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸−２，３−ジヒドロキシプロピルエステル（ネオ−ＷＳ−３０）を調製する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するネオ−メンチル中間体及び誘導体を調製する方法であって、
（ａ）ネオ−メンチルアセテートを、塩基を含む加水分解条件に供して、ネオ−メントールを得る工程であって、前記ネオ−メンチルアセテートが、
（ｉ）ｌ−メントールを塩化トシルと反応させて、メンチルトシレートを得て、次いで前記メンチルトシレートを酢酸ナトリウムと反応させること、又は
（ｉｉ）酢酸、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、及びジエチルアゾジカルボキシレート（ＥｔＯ２Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ２Ｅｔ）を含む媒体中でｌ−メントールを反応させること、
により１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するｌ−メントールから調製される工程と、
（ｂ）工程（ａ）から得られるネオ−メントールを誘導体化する工程であって、好ましくは、前記ネオ−メントールと、カルボン酸、カルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、又はカルボン酸塩化物から選択される誘導体化剤とを反応させて、冷却剤特性を有するネオ−メンチルエステルを得る工程と、
を含む、方法。
【請求項１１】
前記誘導体化剤が、乳酸、ピルビン酸、コハク酸、２−アセトキシ−プロパン酸塩化物、及び無水コハク酸のうちの１つ又は混合物を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
冷却剤特性を有する、メンチルエステル、メンチルエーテル、メンタンカルボキシエステル、又はメンタンカルボキサミドから選択されるメンタン誘導体の１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ構造を有するネオ異性体。
【請求項１３】
ネオ−メンチルラクテート、ネオ−メンチルラクテートアセテート、ネオ−メンチルピルベート、ネオ−モノメチルスクシネート、及び３−（ネオ−メントキシ）−１，２−プロパンジオールから選択される、請求項１２に記載のメンチルエステル又はメンチルエーテル誘導体のネオ異性体。
【請求項１４】
以下の一般式：
【化４】
（式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及び置換又は非置換アリール又はヘテロアリールから選択され、好ましくは、Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−４−メトキシフェニル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−エチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、及びＮ−ｔ−ブチル−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドから選択される）の、請求項１２に記載のメンタンカルボキサミド誘導体のネオ異性体。
【請求項１５】
ネオ−メンチルエステル、ネオ−メンチルエーテル、ネオ−メンタンカルボキシエステル、又はネオ−メンタンカルボキサミドから選択されるネオ−メンタン誘導体を、口腔、咽喉、又は皮膚に冷却感を与えるのに有効な量含む、口腔、咽喉、又は皮膚に適用するための製品。
【請求項１６】
ネオ−メンチルエステル、ネオ−メンチルエーテル、ネオ−メンタンカルボキシエステル、又はネオ−メンタンカルボキサミド化合物と対応するｌ−異性体とのブレンドを１：９９〜９９：１の比で含む、請求項１５に記載の製品。
【請求項１７】
口腔ケア、咽喉ケア、ヘルスケア、及びパーソナルケア用組成物、食用組成物、並びに着香剤又は香料組成物から選択され、好ましくは、洗口液、含嗽剤、歯磨剤、練り歯磨き、歯用錠剤、歯用粉剤、歯用液剤、チューインガム、デンタルフロス又はテープ、爪楊枝、咽喉用ロゼンジ剤、咳止めシロップ、制酸錠剤、及び消化助剤から選択される形態である、請求項１５に記載の製品。
【請求項１８】
口腔、咽喉、又は皮膚に冷却効果を付与するためのネオ−メンチルエステル、ネオ−メンチルエーテル、ネオ−メンタンカルボキサミド、又はネオ−メンタンカルボキシエステル化合物を含む製品の使用。
【公表番号】特表２０１１−５３０６０８（Ｐ２０１１−５３０６０８Ａ）
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２３１５５（Ｐ２０１１−５２３１５５）
【出願日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５３６３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１９７３０
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５９０００５０５８）ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー (2,280)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５３６３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１９７３０
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５９０００５０５８）ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー (2,280)
【Ｆターム（参考）】
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