液剤
【課題】 酸性領域下において、構造変換を起こすことなくルチンを溶解させ、長期間にわたりルチンを澄明に溶解した液剤を提供すること。
【解決手段】以下の成分（Ａ）ないし（Ｃ）、
（Ａ）ルチン
（Ｂ）非イオン界面活性剤
（Ｃ）ポビドン
を含有することを特徴とする液剤。
【解決手段】以下の成分（Ａ）ないし（Ｃ）、
（Ａ）ルチン
（Ｂ）非イオン界面活性剤
（Ｃ）ポビドン
を含有することを特徴とする液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はルチンを含有する液剤に関し、更に詳細には、長期間にわたり、ルチンを澄明に溶解した液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ルチンは、ミカン科のヘンルーダ（Ｒｕｔａ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）から発見された柑橘フラボノイドの一種で、クエルセチンの３位の酸素にβ−ルチノース（６−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシル−Ｄ−β−グルコース）が結合した配糖体である。また、ルチンは、柑橘類のみならず、マメ科のエンジュやタデ科のソバにも存在することが確認されている。
【０００３】
ルチンは、コレステロールに対する抗酸化作用や、損傷した毛細血管の修復作用を有することが報告されており、動脈硬化の予防に効果があると言われている。ところが、ルチンは、一般の液剤等で好ましいとされる酸性の領域（ｐＨ２〜５）では難溶であるため、液剤の製剤化に当たっては、溶解性を向上させ、更には配合後の経時的な安定性を確保することが要望されていた。
【０００４】
ルチンを可溶化させる方法としては、既に報告されているフラボノイドを強アルカリ溶液で溶解し、それを増粘多糖類溶液に添加する方法（特許文献１）や、水性媒体中にフラボノイドと大豆サポニン及び／又はマロニルイソフラボン配糖体を共存させることによりフラボノイドを可溶化する方法（特許文献２）またはアセトン等の有機溶媒を用いて、予めルチンとポビドンの複合体を形成して可溶化する方法（特許文献３）の利用が想定される。
【０００５】
しかしながら、これら方法は、構造変換により溶解性を高める方法であったり、中性〜アルカリ性の液性のみに適用可能な方法であるため、ルチン本来の構造を維持ながら、酸性条件下で可溶化する方法としては適していなかった。加えて、アセトン等の溶媒を用いる場合には、提供される液剤が飲用される際において、溶媒の残留が懸念されるという問題もあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１０−１０１７０５号公報
【特許文献２】再公表２００５−００３１１２号公報
【特許文献３】再公表２００１−０５１０８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、酸性領域下において、構造変換を起こすことなくルチンを溶解させる技術の開発が求められており、本発明はこのような技術を利用した、長期間にわたりルチンを澄明に溶解した液剤の提供をその課題するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ルチンの溶解性の向上について鋭意検討を行った結果、ルチン配合液剤に、非イオン界面活性剤及びポビドンを配合することで所期の目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は、以下の成分（Ａ）ないし（Ｃ）、
（Ａ）ルチン
（Ｂ）非イオン界面活性剤
（Ｃ）ポビドン
を含有することを特徴とする液剤である。
【００１０】
また本発明は、成分（Ｂ）の非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポリエチレングリコール脂肪酸エステルよりなる群から選択される１種又は２種以上である上記の液剤である。
【００１１】
更に本発明は、ｐＨが２〜５である前記の液剤である。
【００１２】
更にまた本発明は、内用液剤である前記の液剤である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明にかかるルチンを配合した液剤は、長期間における広範囲の温度変化等の苛酷条件下での保存においても、外観上で沈殿や濁りが認められず、澄明な状態を安定に維持することができる。さらに、一般的な内用液剤の液性とされる酸性領域下においても、澄明な状態を安定に維持することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の液剤は、その成分として、ルチン（成分（Ａ））、ポビドン（成分（Ｂ））および非イオン界面活性剤（成分（Ｂ））を含有するものである。
【００１５】
本発明における成分（Ａ）のルチンとは、フラボノイドの一種で、マメ科のエンジュのつばみ又は花に多く含んでおり、外観は淡黄色〜淡黄緑色の結晶性の粉末で、においはないか又はわずかに特異なにおいを有すると言われている。また、医薬部外品原料規格２００６に収載されており、用途として、医薬品、化粧品、食品添加物等に幅広く使用されている。
【００１６】
本発明におけるルチンの配合量は、液剤として配合が必要とされる量であって、長期間該ルチンを澄明に可溶化可能な範囲であれば、その程度は問わないが、例えば、液剤が、内服ドリンク剤の場合では、通例０．０００１〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０００５〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％である。
【００１７】
本発明において使用するルチンは、予め有機溶媒に溶解するなどして、他成分との複合体を形成していないものであることが好ましい。予め有機溶媒に溶解させて、他成分と複合体を形成していると、先述のように、残留溶媒の問題が懸念されることに加え、ルチンの化学的な状態が変化することによって、服用時に、ルチン本来の薬学的効果が発現しないおそれがあるため好ましくない。特に本液剤が、医薬品として用いられる場合には可能な限り避けなければならない。
【００１８】
一方、本発明において成分（Ｂ）として使用されるポビドンは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの直鎖重合体で、白色ないし僅かに黄色の結晶である。このポビドンとしては、例えばプラスドンＫ−２５（Ｋ値：２５）、プラスドンＫ−２９／３２（Ｋ値：２９〜３２）、プラスドンＫ−９０（Ｋ値：９０）、プラスドンＫ−９０Ｄ（Ｋ値：９０）、プラスドンＫ−９０Ｍ（Ｋ値：９０）（アイエスピー・ジャパン製）、コリドン２５（Ｋ値：２５）、コリドン３０（Ｋ値：３０）、コリドン９０Ｆ（Ｋ値：９０）（ビーエーエスエフ・ジャパン製）等が挙げられる。これらの中でも、特にＫ値が２５〜３２であれば速やかな溶解性が得られるため、使用上において好ましい。ここで、Ｋ値とは、フィケンチャーのＫ値を意味する。また、ポビドンの分子量としては、通例４０,０００〜４００,０００、好ましくは１００,０００〜３８０,０００、より好ましくは２００,０００〜３６０,０００である。ポビドンの分子量が上記範囲を下回ると、使用量が増え、ｐＨが低下するために好ましくなく、また、上記範囲を上回ると液の粘性が高くなりすぎるため好ましくない。
【００１９】
本発明の液剤において、ポビドンは上記の化合物より１種または２種以上を任意の組み合わせで用いることができ、その配合量は、通例０．００１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜５．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１〜２．０ｗ／ｖ％である。上記範囲を下回ると、ルチンの溶解が著しく低下する場合があるために好ましくなく、また、上記範囲を上回ると、服用時における苦みが増すことがあるために好ましくない。
【００２０】
更に、本発明において成分（Ｃ）として使用される非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００２１】
このうち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンソルビタンラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート（ポリソルベート８０）などが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などがそれぞれ例示される。
【００２２】
また、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）などが、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコールなどがそれぞれ例示される。
【００２３】
これらの中でも、特にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルが好ましく、更にその中でもポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい。
【００２４】
本発明の液剤において、非イオン界面活性剤は上記の化合物より１種または２種以上を任意の組み合わせで用いることができ、その配合量は、通例０．００１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜５．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１〜２．０ｗ／ｖ％である。上記範囲を下回ると、ルチンの溶解性が著しく低下することがあるために好ましくなく、また、上記範囲を上回ると、服用時における苦みが増す場合があるので好ましくない。
【００２５】
本発明の液剤は、液状であれば任意の剤型、任意の目的の製剤とすることができるが、中でも内服液剤（一般的に内服ドリンク剤と呼ばれることがある。）として好適に製することができる。
【００２６】
本発明の液剤の製造に当たっては、上記各成分の他に本発明の効果を損なわない範囲で、他の薬物や、他の任意成分を本発明の効果を妨げない範囲で適宜配合することができる。
【００２７】
上記の他の薬物としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。具体的にはビタミンＢ群、ビタミンＣ類などの水溶性ビタミン、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類などの脂溶性ビタミン等を例示できる。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、各薬物に適した有効量を、本発明の効果を妨げない範囲で配合することができる。
【００２８】
また、他の任意成分としては、甘味剤、安定化剤、ｐＨ調整剤・緩衝剤、防腐剤、溶解補助剤、酸化防止剤、溶剤、可溶化剤、懸濁剤、着香剤・香料、着色剤等の添加剤や、水等が挙げられる。
【００２９】
このうち、添加剤としての甘味剤には特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。具体的にはエリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マルトース、マンニトール等の糖アルコール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物、ソーマチン、グリシン、グリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸類等の甘味剤を例示でき、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３０】
また、添加剤としての安定化剤には、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。具体的にはカルボキシビニルポリマー、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、メチルセルロース等の安定化剤を例示でき、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３１】
更に、ｐＨ調整剤や緩衝剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。具体的には塩酸、希塩酸、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、酢酸、酢酸ナトリウム、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸、乳酸カルシウム、ホウ酸、リンゴ酸、リン酸等のｐＨ調整剤を例示でき、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３２】
更にまた、防腐剤としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、具体的には安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、エデト酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、プロピレングリコール、ホウ酸、ｌ−メントール、ユーカリ油等が例示され、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３３】
添加剤のうち、溶解補助剤としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、具体的には、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等が例示され、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３４】
添加剤のうち、酸化防止剤としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、具体的にはアスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、トコフェロール酢酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等が例示され、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３５】
添加剤のうち、溶剤としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、具体的にはエタノール、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール等が例示され、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３６】
本発明の液剤の製造は、常法に従って行うことができ、その方法は特に制限されないが、特にルチン以外の成分、中でもポビドンと非イオン界面活性剤を予め精製水に加え、加温・撹拌して溶解した後、ルチンを加え、必要に応じて濾過、滅菌処理をすることによって得ることが好ましい。
【実施例】
【００３７】
以下に本発明を実施例および比較例をあげて詳細に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００３８】
実 施 例 １
精製水３００ｍＬを８０℃に加熱し、ルチン０．１ｇ、ポビドン（Ｋ値：３０）１．２５ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ２．５ｇを加えた後に攪拌溶解し、更に精製白糖６０ｇを加えて攪拌溶解する。この液を放冷した後、クエン酸０．５ｇ及び安息香酸ナトリウム０．２５ｇを加えて攪拌溶解した後、精製水を加えて全量を５００ｍＬとし、ルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．３８であった。
【００３９】
実 施 例 ２
精製水３００ｍＬを８０℃に加熱し、ルチン０．１ｇ、ポビドン（Ｋ値：３０）１．２５ｇ及びポリソルベート８０ ２．５ｇを加えた後に攪拌溶解し、更に精製白糖６０ｇを加えて攪拌溶解する。この液を放冷した後、クエン酸０．５ｇ及び安息香酸ナトリウム０．２５ｇを加えて攪拌溶解した後、精製水を加えて全量を５００ｍＬとし、ルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．４０であった。
【００４０】
実 施 例 ３
精製水３００ｍＬを８０℃に加熱し、ルチン０．１ｇ、ポビドン（Ｋ値：３０）１．２５ｇ及びモノステアリンポリエチレングリコール２５ ２．５ｇを加えた後に攪拌溶解し、更に精製白糖６０ｇを加えて攪拌溶解する。この液を放冷した後、クエン酸０．５ｇ及び安息香酸ナトリウム０．２５ｇを加えて攪拌溶解した後、精製水を加えて全量を５００ｍＬとし、ルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．４１であった。
【００４１】
実 施 例 ４
精製水３００ｍＬを８０℃に加熱し、ルチン０．１ｇ、ポビドン（Ｋ値：２５）１．２５ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ２．５ｇを加えた後に攪拌溶解し、更に精製白糖６０ｇを加えて攪拌溶解する。この液を放冷した後、クエン酸０．５ｇ及び安息香酸ナトリウム０．２５ｇを加えて攪拌溶解した後、精製水を加えて全量を５００ｍＬとし、ルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．４１であった。
【００４２】
比 較 例 １
比較例１として、ポビドンを使用しない他は、実施例１と同様に製造してルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．３８であった。
【００４３】
比 較 例 ２
比較例２もポリエチレン硬化ヒマシ油６０を使用しない他は、実施例２と同様に製造してルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．３８であった。
【００４４】
比 較 例 ３
比較例３もポビドン及びポリエチレン硬化ヒマシ油６０を使用しない他は、実施例３と同様に製造してルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．３７であった。
【００４５】
試 験 例
実施例１〜４及び比較例１〜３で得られたルチン配合の内用液剤について、調製直後並びに５℃及び２５℃の温度で２週間保存後の時点での、外観（沈殿や濁りの生成）観察を行った。その結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
実施例１〜４で製造したルチン配合の内用液剤は、調製直後においても、また、５℃及び２５℃で２週間保存後においても、沈殿や濁りの発生が認められなかった。これに対し、比較例１〜３で製造したルチン配合の内用液剤は、調製直後の時点で溶解しないか、もしくは経時的に沈殿や濁りの発生が認められた。
【００４８】
以上より、ルチンを配合した液剤において、非イオン界面活性剤及びポビドンを配合することにより、ルチンを長期間にわたり、澄明に溶解できることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
非イオン界面活性剤及びポビドンを添加した、本発明のルチンを配合した液剤は、ルチンを長期間にわたり、澄明に溶解することができるものである。従って本発明は、例えば、内服ドリンク剤等の分野において有用なものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明はルチンを含有する液剤に関し、更に詳細には、長期間にわたり、ルチンを澄明に溶解した液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ルチンは、ミカン科のヘンルーダ（Ｒｕｔａ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）から発見された柑橘フラボノイドの一種で、クエルセチンの３位の酸素にβ−ルチノース（６−Ｏ−α−Ｌ−ラムノシル−Ｄ−β−グルコース）が結合した配糖体である。また、ルチンは、柑橘類のみならず、マメ科のエンジュやタデ科のソバにも存在することが確認されている。
【０００３】
ルチンは、コレステロールに対する抗酸化作用や、損傷した毛細血管の修復作用を有することが報告されており、動脈硬化の予防に効果があると言われている。ところが、ルチンは、一般の液剤等で好ましいとされる酸性の領域（ｐＨ２〜５）では難溶であるため、液剤の製剤化に当たっては、溶解性を向上させ、更には配合後の経時的な安定性を確保することが要望されていた。
【０００４】
ルチンを可溶化させる方法としては、既に報告されているフラボノイドを強アルカリ溶液で溶解し、それを増粘多糖類溶液に添加する方法（特許文献１）や、水性媒体中にフラボノイドと大豆サポニン及び／又はマロニルイソフラボン配糖体を共存させることによりフラボノイドを可溶化する方法（特許文献２）またはアセトン等の有機溶媒を用いて、予めルチンとポビドンの複合体を形成して可溶化する方法（特許文献３）の利用が想定される。
【０００５】
しかしながら、これら方法は、構造変換により溶解性を高める方法であったり、中性〜アルカリ性の液性のみに適用可能な方法であるため、ルチン本来の構造を維持ながら、酸性条件下で可溶化する方法としては適していなかった。加えて、アセトン等の溶媒を用いる場合には、提供される液剤が飲用される際において、溶媒の残留が懸念されるという問題もあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１０−１０１７０５号公報
【特許文献２】再公表２００５−００３１１２号公報
【特許文献３】再公表２００１−０５１０８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、酸性領域下において、構造変換を起こすことなくルチンを溶解させる技術の開発が求められており、本発明はこのような技術を利用した、長期間にわたりルチンを澄明に溶解した液剤の提供をその課題するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ルチンの溶解性の向上について鋭意検討を行った結果、ルチン配合液剤に、非イオン界面活性剤及びポビドンを配合することで所期の目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は、以下の成分（Ａ）ないし（Ｃ）、
（Ａ）ルチン
（Ｂ）非イオン界面活性剤
（Ｃ）ポビドン
を含有することを特徴とする液剤である。
【００１０】
また本発明は、成分（Ｂ）の非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポリエチレングリコール脂肪酸エステルよりなる群から選択される１種又は２種以上である上記の液剤である。
【００１１】
更に本発明は、ｐＨが２〜５である前記の液剤である。
【００１２】
更にまた本発明は、内用液剤である前記の液剤である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明にかかるルチンを配合した液剤は、長期間における広範囲の温度変化等の苛酷条件下での保存においても、外観上で沈殿や濁りが認められず、澄明な状態を安定に維持することができる。さらに、一般的な内用液剤の液性とされる酸性領域下においても、澄明な状態を安定に維持することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の液剤は、その成分として、ルチン（成分（Ａ））、ポビドン（成分（Ｂ））および非イオン界面活性剤（成分（Ｂ））を含有するものである。
【００１５】
本発明における成分（Ａ）のルチンとは、フラボノイドの一種で、マメ科のエンジュのつばみ又は花に多く含んでおり、外観は淡黄色〜淡黄緑色の結晶性の粉末で、においはないか又はわずかに特異なにおいを有すると言われている。また、医薬部外品原料規格２００６に収載されており、用途として、医薬品、化粧品、食品添加物等に幅広く使用されている。
【００１６】
本発明におけるルチンの配合量は、液剤として配合が必要とされる量であって、長期間該ルチンを澄明に可溶化可能な範囲であれば、その程度は問わないが、例えば、液剤が、内服ドリンク剤の場合では、通例０．０００１〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０００５〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％である。
【００１７】
本発明において使用するルチンは、予め有機溶媒に溶解するなどして、他成分との複合体を形成していないものであることが好ましい。予め有機溶媒に溶解させて、他成分と複合体を形成していると、先述のように、残留溶媒の問題が懸念されることに加え、ルチンの化学的な状態が変化することによって、服用時に、ルチン本来の薬学的効果が発現しないおそれがあるため好ましくない。特に本液剤が、医薬品として用いられる場合には可能な限り避けなければならない。
【００１８】
一方、本発明において成分（Ｂ）として使用されるポビドンは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの直鎖重合体で、白色ないし僅かに黄色の結晶である。このポビドンとしては、例えばプラスドンＫ−２５（Ｋ値：２５）、プラスドンＫ−２９／３２（Ｋ値：２９〜３２）、プラスドンＫ−９０（Ｋ値：９０）、プラスドンＫ−９０Ｄ（Ｋ値：９０）、プラスドンＫ−９０Ｍ（Ｋ値：９０）（アイエスピー・ジャパン製）、コリドン２５（Ｋ値：２５）、コリドン３０（Ｋ値：３０）、コリドン９０Ｆ（Ｋ値：９０）（ビーエーエスエフ・ジャパン製）等が挙げられる。これらの中でも、特にＫ値が２５〜３２であれば速やかな溶解性が得られるため、使用上において好ましい。ここで、Ｋ値とは、フィケンチャーのＫ値を意味する。また、ポビドンの分子量としては、通例４０,０００〜４００,０００、好ましくは１００,０００〜３８０,０００、より好ましくは２００,０００〜３６０,０００である。ポビドンの分子量が上記範囲を下回ると、使用量が増え、ｐＨが低下するために好ましくなく、また、上記範囲を上回ると液の粘性が高くなりすぎるため好ましくない。
【００１９】
本発明の液剤において、ポビドンは上記の化合物より１種または２種以上を任意の組み合わせで用いることができ、その配合量は、通例０．００１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜５．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１〜２．０ｗ／ｖ％である。上記範囲を下回ると、ルチンの溶解が著しく低下する場合があるために好ましくなく、また、上記範囲を上回ると、服用時における苦みが増すことがあるために好ましくない。
【００２０】
更に、本発明において成分（Ｃ）として使用される非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００２１】
このうち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンソルビタンラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）、ポリオキシエチレンソルビタンオレエート（ポリソルベート８０）などが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などがそれぞれ例示される。
【００２２】
また、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）などが、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコールなどがそれぞれ例示される。
【００２３】
これらの中でも、特にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルが好ましく、更にその中でもポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０がより好ましい。
【００２４】
本発明の液剤において、非イオン界面活性剤は上記の化合物より１種または２種以上を任意の組み合わせで用いることができ、その配合量は、通例０．００１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜５．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１〜２．０ｗ／ｖ％である。上記範囲を下回ると、ルチンの溶解性が著しく低下することがあるために好ましくなく、また、上記範囲を上回ると、服用時における苦みが増す場合があるので好ましくない。
【００２５】
本発明の液剤は、液状であれば任意の剤型、任意の目的の製剤とすることができるが、中でも内服液剤（一般的に内服ドリンク剤と呼ばれることがある。）として好適に製することができる。
【００２６】
本発明の液剤の製造に当たっては、上記各成分の他に本発明の効果を損なわない範囲で、他の薬物や、他の任意成分を本発明の効果を妨げない範囲で適宜配合することができる。
【００２７】
上記の他の薬物としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。具体的にはビタミンＢ群、ビタミンＣ類などの水溶性ビタミン、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類などの脂溶性ビタミン等を例示できる。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、各薬物に適した有効量を、本発明の効果を妨げない範囲で配合することができる。
【００２８】
また、他の任意成分としては、甘味剤、安定化剤、ｐＨ調整剤・緩衝剤、防腐剤、溶解補助剤、酸化防止剤、溶剤、可溶化剤、懸濁剤、着香剤・香料、着色剤等の添加剤や、水等が挙げられる。
【００２９】
このうち、添加剤としての甘味剤には特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。具体的にはエリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マルトース、マンニトール等の糖アルコール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物、ソーマチン、グリシン、グリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸類等の甘味剤を例示でき、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３０】
また、添加剤としての安定化剤には、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。具体的にはカルボキシビニルポリマー、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、メチルセルロース等の安定化剤を例示でき、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３１】
更に、ｐＨ調整剤や緩衝剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。具体的には塩酸、希塩酸、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、酢酸、酢酸ナトリウム、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸、乳酸カルシウム、ホウ酸、リンゴ酸、リン酸等のｐＨ調整剤を例示でき、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３２】
更にまた、防腐剤としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、具体的には安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、エデト酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、プロピレングリコール、ホウ酸、ｌ−メントール、ユーカリ油等が例示され、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３３】
添加剤のうち、溶解補助剤としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、具体的には、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等が例示され、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３４】
添加剤のうち、酸化防止剤としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、具体的にはアスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、トコフェロール酢酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等が例示され、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３５】
添加剤のうち、溶剤としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、具体的にはエタノール、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール等が例示され、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３６】
本発明の液剤の製造は、常法に従って行うことができ、その方法は特に制限されないが、特にルチン以外の成分、中でもポビドンと非イオン界面活性剤を予め精製水に加え、加温・撹拌して溶解した後、ルチンを加え、必要に応じて濾過、滅菌処理をすることによって得ることが好ましい。
【実施例】
【００３７】
以下に本発明を実施例および比較例をあげて詳細に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００３８】
実 施 例 １
精製水３００ｍＬを８０℃に加熱し、ルチン０．１ｇ、ポビドン（Ｋ値：３０）１．２５ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ２．５ｇを加えた後に攪拌溶解し、更に精製白糖６０ｇを加えて攪拌溶解する。この液を放冷した後、クエン酸０．５ｇ及び安息香酸ナトリウム０．２５ｇを加えて攪拌溶解した後、精製水を加えて全量を５００ｍＬとし、ルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．３８であった。
【００３９】
実 施 例 ２
精製水３００ｍＬを８０℃に加熱し、ルチン０．１ｇ、ポビドン（Ｋ値：３０）１．２５ｇ及びポリソルベート８０ ２．５ｇを加えた後に攪拌溶解し、更に精製白糖６０ｇを加えて攪拌溶解する。この液を放冷した後、クエン酸０．５ｇ及び安息香酸ナトリウム０．２５ｇを加えて攪拌溶解した後、精製水を加えて全量を５００ｍＬとし、ルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．４０であった。
【００４０】
実 施 例 ３
精製水３００ｍＬを８０℃に加熱し、ルチン０．１ｇ、ポビドン（Ｋ値：３０）１．２５ｇ及びモノステアリンポリエチレングリコール２５ ２．５ｇを加えた後に攪拌溶解し、更に精製白糖６０ｇを加えて攪拌溶解する。この液を放冷した後、クエン酸０．５ｇ及び安息香酸ナトリウム０．２５ｇを加えて攪拌溶解した後、精製水を加えて全量を５００ｍＬとし、ルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．４１であった。
【００４１】
実 施 例 ４
精製水３００ｍＬを８０℃に加熱し、ルチン０．１ｇ、ポビドン（Ｋ値：２５）１．２５ｇ及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ２．５ｇを加えた後に攪拌溶解し、更に精製白糖６０ｇを加えて攪拌溶解する。この液を放冷した後、クエン酸０．５ｇ及び安息香酸ナトリウム０．２５ｇを加えて攪拌溶解した後、精製水を加えて全量を５００ｍＬとし、ルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．４１であった。
【００４２】
比 較 例 １
比較例１として、ポビドンを使用しない他は、実施例１と同様に製造してルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．３８であった。
【００４３】
比 較 例 ２
比較例２もポリエチレン硬化ヒマシ油６０を使用しない他は、実施例２と同様に製造してルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．３８であった。
【００４４】
比 較 例 ３
比較例３もポビドン及びポリエチレン硬化ヒマシ油６０を使用しない他は、実施例３と同様に製造してルチン配合の内用液剤を得た。この液のｐＨは３．３７であった。
【００４５】
試 験 例
実施例１〜４及び比較例１〜３で得られたルチン配合の内用液剤について、調製直後並びに５℃及び２５℃の温度で２週間保存後の時点での、外観（沈殿や濁りの生成）観察を行った。その結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】
実施例１〜４で製造したルチン配合の内用液剤は、調製直後においても、また、５℃及び２５℃で２週間保存後においても、沈殿や濁りの発生が認められなかった。これに対し、比較例１〜３で製造したルチン配合の内用液剤は、調製直後の時点で溶解しないか、もしくは経時的に沈殿や濁りの発生が認められた。
【００４８】
以上より、ルチンを配合した液剤において、非イオン界面活性剤及びポビドンを配合することにより、ルチンを長期間にわたり、澄明に溶解できることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
非イオン界面活性剤及びポビドンを添加した、本発明のルチンを配合した液剤は、ルチンを長期間にわたり、澄明に溶解することができるものである。従って本発明は、例えば、内服ドリンク剤等の分野において有用なものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分（Ａ）ないし（Ｃ）、
（Ａ）ルチン
（Ｂ）非イオン界面活性剤
（Ｃ）ポビドン
を含有することを特徴とする液剤。
【請求項２】
成分（Ｂ）の非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポリエチレングリコール脂肪酸エステルよりなる群から選択される１種又は２種以上である請求項１に記載の液剤。
【請求項３】
ｐＨが２〜５である、請求項１又は２に記載の液剤。
【請求項４】
内用液剤である、請求項１ないし３の何れかに記載の液剤。
【請求項１】
以下の成分（Ａ）ないし（Ｃ）、
（Ａ）ルチン
（Ｂ）非イオン界面活性剤
（Ｃ）ポビドン
を含有することを特徴とする液剤。
【請求項２】
成分（Ｂ）の非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポリエチレングリコール脂肪酸エステルよりなる群から選択される１種又は２種以上である請求項１に記載の液剤。
【請求項３】
ｐＨが２〜５である、請求項１又は２に記載の液剤。
【請求項４】
内用液剤である、請求項１ないし３の何れかに記載の液剤。
【公開番号】特開２０１２−３６１１０（Ｐ２０１２−３６１１０Ａ）
【公開日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１７５９０５（Ｐ２０１０−１７５９０５）
【出願日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（３９００３１０９３）テイカ製薬株式会社 (38)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（３９００３１０９３）テイカ製薬株式会社 (38)
【Ｆターム（参考）】
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