深部浸透性抗菌剤組成物
【課題】
優れた抗菌作用効果を示す抗菌剤組成物を提供する。
【解決手段】
本抗菌剤組成物は、（ａ）アルコールと、（ｂ）有効量のカチオン性第四級アンモニウム化合物、フェノキシエタノール、および随意的に用いるビグアニド化合物と、（ｃ）有効量の界面活性剤システムを含み、当該システムがアニオン性界面活性剤以外の界面活性剤を含有している。
優れた抗菌作用効果を示す抗菌剤組成物を提供する。
【解決手段】
本抗菌剤組成物は、（ａ）アルコールと、（ｂ）有効量のカチオン性第四級アンモニウム化合物、フェノキシエタノール、および随意的に用いるビグアニド化合物と、（ｃ）有効量の界面活性剤システムを含み、当該システムがアニオン性界面活性剤以外の界面活性剤を含有している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本特許出願は本発明の譲受人に譲渡されていて、本明細書に参考文献として含まれる１９９８年１月２０日に出願されている「抗菌剤組成物（ANTIMICROBIAL COMPOSITION）」を発明の名称とする米国特許出願第０９／００９，５９６号の一部継続出願である。さらに、本出願は「新規な皮膚消毒方法（NOVEL SKIN DISINFECTION PROCEDURES）」を発明の名称とする米国特許第０９／（ ）号（代理人整理番号：ＪＪＭ−５１１）、「安定化した抗菌剤システムおよびその作成方法（STABILIZED ANTIMICROBIAL SYSTEMS AND METHODS OF MAKING THE SAME）」を発明の名称とする米国特許第０９／（４６０，０１２）号（代理人整理番号：ＪＪＭ−５１２）、「治療用抗菌剤組成物（THERAPEUTIC ANTIMICROBIALS COMPOSITIONS）」を発明の名称とする米国特許第０９／（４６０，０３１）号（代理人整理番号：ＪＪＭ−５１３）に関連しており、これらは全て同時に出願されており、本発明の譲受人に譲渡されていて、それぞれの全体が本明細書に参考文献として含まれる。
【０００２】
本発明は即効性および持続性の抗菌特性を示す抗菌剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
通常の皮膚の微生物叢は内在性および一過性の細菌の母集団により構成されている。病院環境内における病原体に対する慢性の曝露は角質層の内在性微生物叢の一部に進展する可能性があると考えられている。健康管理施設においては、院内感染が比較的管理の緩い一過性の微生物叢に対する付着により広がる場合が多い。大抵の一過性の生物体は非抗菌性の石鹸による単純な手洗いにより機械的にすすぎ落とすことができる。外科的な環境内においては、病因となる場合の多い細菌の内在的な母集団を減少することが重要な問題になっている。比較的深部に存在していて付着性の高い細菌を著しく減少するためには、効力の高い防腐薬または化学的な消毒が必要である。作用効果の残留性は細菌の再集落形成を防止するための角質層内への抗菌剤の浸透、放出および保持に依存する。
【０００４】
今日における外科的な手洗い洗浄剤において最も一般的に使用されている活性成分はクロルヘキシジン・グルコネート（ＣＨＧ）およびポビドン−ヨード（ＰＶＰ−ヨード）のようなヨードフォアである。ＣＨＧは一定の持続時間にわたり若い上皮細胞に結合することにより、広いスペクトルまたは範囲の抗菌活性および持続された抗菌性の維持を示す。一般的には安全であると考えられているが、アレルギー反応が生じる。さらに、ＰＶＰ−ヨードの抗菌活性は極めて良好であるが、その維持性は低く、血液および生物体の物質により容易に活性を失う。また、ヨウ素の酸化性はヨードフォア型の手洗い洗浄剤において典型的なザラザラ感を生じる。
【０００５】
アルコールおよびヨウ素の２種類のカテゴリーＩ（Category I）の活性成分だけがSurgical Hand Scrubs（21CFR 333.414、５９巻、１１６号）に対応する論文において特別に記載されている。
【０００６】
最も安全で即効性および広いスペクトルの抗菌剤は確実にアルコールであると言える。このアルコールはグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方の細胞壁を化学的に溶解して分裂する。この残留活性は極めて制限されているが、細菌の対数減少率（log10 reduction）は供給後数時間にわたり母集団を再生不能にする程度に厳しい。現在において、アルコールによる手の消毒は米国よりも欧州における外科病棟において広く一般的に採用されている。アルコールの強力な防腐作用および相当に良好な皮膚に対する許容性の故に、適正に配合されている場合には、高いアルコール含有量の製品が一般消費者および健康管理業者の市場における防腐性ハンド・ゲルへの最近の人気の高まりにより示されるように、米国においても十分に認められつつある。
【０００７】
従って、現在の技術段階と同等またはこれに優る極めて良好な即効性の殺菌作用および持続的な抗菌活性を示す効力の高い簡便な外科用ハンドウォッシュ剤が要望されている。この改善された抗菌剤組成物は、冗長な外科用手洗い洗浄処理を必要とすること、機械的な磨耗により皮膚をあらす手洗い洗浄用ブラシの使用を必要とすること、皮膚を乾燥させること、ＣＨＧの場合のようにアレルギー反応の可能性を生じること、または、特にＣＨＧまたはヨードフォアを使用する場合における刺激または感作の可能性を生じることを含む既知の欠陥および不都合を生じることなく達成する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
すなわち、改善された抗菌剤組成物は無刺激性で、湿潤化性を有しており、ラテックス性のタンパク質遮断能力に拡張する可能性のある、保護性のバリヤを洗浄処理後に皮膚に残すことが必要である。このような製品の許容性は外科医および健康管理作業者にとって優れた品質であり、ハンドウォッシュ・プロトコルにおける柔軟な適応性を高める。本発明（または本発明による製品）はＣＨＧ、ヘキサクロロフェン、ヨードフォア、およびパラクロロメタキシレノール（クロロキシレノール）を含有する従来の手術前手洗い洗浄剤に置き換わることを目的としている。
【０００９】
本発明は、（ａ）アルコールと、（ｂ）有効量のカチオン性第四級アンモニウム化合物、フェノキシエタノール、および随意的なビグアニド化合物と、（ｃ）有効量の界面活性剤システムを含有し、当該界面活性剤システムがアニオン性界面活性剤以外の界面活性剤を含有している抗菌剤組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
実施形態の一例において、上記カチオン性第四級アンモニウム化合物は塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、およびこれらの混合物から成る群から選択され、上記界面活性剤システムは非イオン性およびカチオン性の界面活性剤の混合物であり、随意的に両性界面活性剤を含み、さらに、随意的なビグアニド化合物が存在している。
【００１１】
望ましくは、本発明の組成物は有効量の相溶性を有するスキン・コンディショニング・システムを含有しており、当該システムはグリセリン、フェニルエチル・ジメチコーン、シリコーン第四級化合物（例えば、Lambent Technologies社から入手可能なLAMBENT QUAT AD）、およびプロピレン・グリコール等のスキン・コンディショナーおよび皮膚浸透性向上剤を含有している。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は抗菌剤と界面活性剤の特定の組み合せ物との混合物を含有し、当該界面活性剤がアニオン性界面活性剤を含まない抗菌剤組成物に関する。
【００１３】
本発明の組成物はアルコール含有システム（または系）および非アルコール含有システム（または系）の両方において優れた抗菌作用効果を示すことが分かった。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明の抗菌剤組成物はアルコールを含有しており、当該アルコール含有組成物は洗い落とし型（wash-off）製品として使用する場合においても極めて高い抗菌性の作用効果を有する。それゆえ、活性な抗菌剤をすすぎ落とすという理由により洗い落とし型の製品を不都合とする当該技術分野における熟練者の傾向に拘わらず、本発明の組成物は向上した浸透性および付着性を提供することによりすすぎ処理による活性な抗菌剤の損失を補うと考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の抗菌剤組成物は有効量のカチオン性第四級アンモニウム化合物、および非イオン性、カチオン性、および随意的な両性界面活性剤を含む界面活性剤システム、および必要に応じてビグアニド化合物を含有する。
【００１６】
カチオン性第四級アンモニウム化合物の例は塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、ポリマー状塩化アンモニウム、およびビス−第四級アンモニウム化合物を含む。
【００１７】
ビグアニド化合物の例はクロルヘキシジン、またはクロルヘキシジン・グルコネート、クロルヘキシジン・ジグルコネート、クロルヘキシジン・ジアセテート、クロルヘキシジン・ジヒドロクロリド、およびポリヘキサメチレン・ビグアニド等の誘導体を含む。
【００１８】
別の随意的な抗菌性化合物は塩化セチルピリジニウムのようなアルキル・ピリジニウム塩、ナイシン（Nisin）（３４個アミノ酸ペプチド）のような抗菌性ポリペプチド、およびベータ・シート・ペプチド（ディフェンシン）を含有する両親媒性システイン、システイン−ジスルフィド・リング・ペプチド（環状ドデカペプチド、ランレキシン（Ranlexin）、ブレビニン（Brevinins））、両親媒性アルファ・ヘリクス・ペプチド（マガイニン（Magainins）、セクロピン（Cecropins））、１種類または２種類の主アミノ酸を含む線形ペプチド、哺乳類および鳥類のジスルフィド架橋抗菌性分子（ヒト好中球ペプチド、ヒト・ディフェンシン、好中球ペプチド、マクロファージ・カチオン性ペプチドおよびベータ−ディフェンシン）等の異なる種族の抗菌性ペプチドを含む。
【００１９】
好ましい抗菌性化合物は塩化ベンズアルコニウムおよび／または塩化ベンゼトニウム、ポリヘキサメチレン・ビグアニド、フェノキシエタノール、プロピレン・グリコール、ココ・ＰＧ−ジモニウム・クロリド・ホスフェート（リン脂質ＣＤＭ）、クロルヘキシジン・グルコネートおよび／または塩化セチルピリジニウムを含む。
【００２０】
上記の抗菌剤の有効量は一般に以下の各重量範囲であるが、当該技術分野における熟練者においては、以下の各重量範囲における変更が可能であり、この変更においても本発明を達成することができることが理解される。すなわち、塩化ベンズアルコニウムは一般に０．０２％乃至２．０％、好ましくは０．０５％乃至１．０％、最も好ましくは０．０５％乃至０．１５％であり、塩化ベンゼトニウムは一般に０．０２％乃至５．０％、好ましくは０．０２％乃至１．０％、最も好ましくは０．０５％乃至０．１２％であり、ポリヘキサメチレン・ビグアニドは一般に０．０１％乃至５．０％、好ましくは０．０２％乃至１．０％、最も好ましくは０．０３％乃至０．５％であり、フェノキシエタノールは一般に０．１％乃至５．０％、好ましくは０．２％乃至３．０％、最も好ましくは０．５％乃至２．０％であり、プロピレン・グリコールは一般に０．１％乃至４０％、好ましくは１．０％乃至２０．０％、最も好ましくは５．０％乃至１５．０％であり、ココ−ＰＧ・ジモニウム・クロリド・ホスフェートは一般に０．１％乃至５．０％、好ましくは０．２％乃至２．５％、最も好ましくは０．５％乃至２．０％であり、塩化セチルピリジニウムは一般に０．０１％乃至０．５％、好ましくは０．０２％乃至０．３５％、最も好ましくは０．０５％乃至０．３％である。
【００２１】
上記の抗菌剤に加えて、以下の随意的な抗菌剤が使用できる。すなわち、一般に０．１％乃至１．０％のクォーターニウム−１５（Dowcil-200）、一般に０．１％乃至２．０％のボレゲアミドプロフィル（Boregeamidoprophyl）・ホスファチジル・ＰＧ−ジモニウム・クロリド（リン脂質ＧＬＡ）、一般に０．１％乃至５．０％のココ・ＰＧ−ジモニウム・クロリド・ホスフェート（リン脂質ＣＤＭ）、一般に０．１％乃至２．０％のトリクロサン、一般に０．０１％乃至５．０％のクロルヘキシジン・グルコネート、一般に０．０２％乃至５％の塩酸ポリヘキサメチレン・ビグアニド、および０．０５％乃至２．０重量％の塩化メチルベンゼトニウムである。
【００２２】
本発明において有用な界面活性剤システムは両性、非イオン性、およびカチオン性の界面活性剤により構成されている。これらの界面活性剤はそれぞれ一般に０．１重量％乃至１５重量％、好ましくは０．１重量％乃至８重量％、最も好ましくは０．２重量％乃至５重量％の範囲で本発明の抗菌剤システム中に存在している。
【００２３】
適当な両性界面活性剤はアミン・ベタインおよびアミド・ベタインのようなベタイン関連物質またはベタイン誘導物質を含む。さらに、有用な両性界面活性剤はグリシネート、および／またはココ−イミダゾリン・モノ−カルボキシレートおよび／またはジカルボキシレートのようなイミダゾール誘導体を含む。本発明における使用において好ましい両性界面活性剤はヒドロキシサルテイン、コカミドロプロピル・ベタイン、およびラウリミノ二プロピオン酸ナトリウム（sodium laurimino-dipropionate）、ラウロアムホ二酢酸二ナトリウムを含む。
【００２４】
非イオン性界面活性剤は電荷を有していない中性分子であり、これらの化合物は極めて穏やかな性質で発泡性に乏しい。非イオン性化合物は表面張力を減少して、水に極めて容易に溶けるが、一般の塩と同一の状態ではない。これらの化合物はオイル中において同等に溶解し、この性質はエマルジョンを製造する場合に重要である。水の存在下において、これらの化合物は単純な溶液を形成するのではなく、水和物として知られる錯体を形成する。非イオン性物質の用途は可溶化を含み、カチオン性物質の場合はコンディショニングを含む。これらの例はアルキル・フェノール・エトキシレート、脂肪酸ジアルカノールアミド、脂肪酸モノアルカノールアミド、脂肪酸エトキシレート、脂肪族アルコール・エトキシレート、脂肪族アミン・エトキシレート、置換フェノール・エトキシレート、植物油エトキシレート、ポリアルキルグリコシド、スクロース・エステルおよびラウリン酸グリセリルを含む。
【００２５】
一般に、好ましい非イオン性界面活性剤は１種類以上のアルキレン・オキシド基と脂肪族またはアルキル芳香族化合物のような有機疎水性化合物との縮合生成物を含む。これらの非イオン性界面活性剤の例はポリエトキシル化、ポリプロポキシル化、またはポリグリセロキシル化したアルコール、アルキルフェノール、または脂肪酸を基本材料とする。
【００２６】
さらに、非イオン性界面活性剤の特異的な例は、例えば、約７個乃至１８個の炭素原子のアルキル基および約６個乃至約６０個のオキシエチレン・ユニットを有する、例えば、ペプチル・フェノキシポリエトキシエタノール等のアルキル・フェノキシポリエトキシ・エタノール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸等の長鎖カルボン酸のエチレン・オキシド誘導体、または約６個乃至６０個のオキシエチレン・ユニットを含有するトール油中に見られるような各種酸の混合物、６個乃至６０個のオキシエチレン・ユニットを含有するオクチル、デシル、ラウリル、またはセチル・アルコール等の長鎖アルコールのエチレン・オキシド縮合物、約６個乃至６０個のオキシエチレン・ユニットを含有するドデシル・アミン、ヘキサデシル・アミン、およびオクタデシル・アミン等の長鎖アミンまたは分岐鎖アミンのエチレン・オキシド縮合物、および１種類以上の疎水性プロピレン・オキシド部分と組み合わせたエチレン・オキシド部分のブロック・コポリマーを含む。
【００２７】
カチオン性界面活性剤の例は、例えば、塩化ラウリル・ピリジニウム、セチルジメチル・アミン・アセテート、および塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウムを含み、この場合のアルキル基は８個乃至１８個の炭素原子を有している。
【００２８】
別の有用なカチオン性界面活性剤は脂肪族アミンおよびこれらの誘導体、ドデシルアニリン等の脂肪族鎖を有する芳香族アミンの同族体、脂肪族ジアミンから誘導した脂肪族アミド、二置換アミンから誘導した脂肪族アミド、第四級アンモニウム化合物、アミノアルコールから誘導したアミドおよびこれらの第四級アンモニウム誘導体、二置換ジアミンの脂肪族アミドから誘導した第四級アンモニウム塩基性物質、ベンズイミダゾリンの第四級アンモニウム塩基性物質、ピリジニウムの塩基性化合物およびその誘導体、ベタインの第四級アンモニウム化合物、塩化ジメチルフェニルベンジル・アンモニウム、ウレタンまたはエチレン・ジアミンの塩基性塩、ポリエチレン・ジアミンおよびこれらの第四級アンモニウム化合物を含む。
【００２９】
上記の各界面活性剤の特に有用な混合物は約０．１％乃至約１０％の活性重量％（active weight %）のコカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（両性界面活性剤）、約０．１％乃至約１０％の活性重量％のポリアルキルグリコシド（好ましくは、Henkel社からのPlantaren 2000）（非イオン性界面活性剤）、および約０．１％乃至約１０％の活性重量％のＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（好ましくは、Witco Chem.社からのEmcol CC-42）（カチオン性界面活性剤）により構成されている。
【００３０】
本発明の上記の両性、非イオン性、およびカチオン性界面活性剤の混合物はアルコール含有量が高く水含有量の低いシステムまたは系に対して相溶性を有しているので安定な配合物を形成することが分かっている。
【００３１】
本発明の組成物と共に使用するアルコールは当該組成物に対して一般に約２０容量％乃至約８０容量％、好ましくは約４０容量％乃至約８０容量％、最も好ましくは約６０容量％乃至約７０容量％の範囲の量で存在する。本発明において有用なアルコールはエチル・アルコール、イソプロピル・アルコール、ｎ−プロピル・アルコール、およびこれらの組み合せ物を含む。エチル・アルコールは単一のアルコールとして使用可能であるが、上記のアルコールは約１０容量％乃至約７０容量％のエチル・アルコール、約１０容量％乃至約７０容量％のイソプロピル・アルコール、および約１０容量％乃至約７０容量％のｎ−プロピル・アルコールの混合物とすることができる。
【００３２】
さらに、上記組成物のスキン・コンディショニング性および湿潤化性等の特性を改善するために別の材料を本発明の組成物に加えることができる。従って、グリセリンのような保湿剤、イソレン（Ｃ12乃至Ｃ18のジグリセリド）のような抗炎症／抗刺激剤、定着剤（anchoring agents）、フェニルエチル・ジメチコーン（Witco OSi社からのSilsoft PEDM）のようなコンディショナー、シリコーン第四級化合物（例えば、Lambent Technologies社のA Petroferm CompanyからのLambent Quat AD）、塩化セトリモニウム（cetrimonuim chloride）、およびラウリン酸グリセリル等が添加可能である。ラウリン酸グリセリル（非イオン性界面活性剤）は本明細書おいて開示する抗菌剤組成物のコンディショニング性および浸透性に寄与するだけでなく、発泡増進剤として作用する。
【００３３】
一般的に、上記の付加的な薬剤は本発明の組成物の重量に基づいて以下のような量で本発明の組成物中に存在し得る。すなわち、約０．１重量％乃至約４０重量％のグリセリン、約０．０１重量％乃至約０．５重量％のフェニルエチル・ジメチコーン、約０．１重量％乃至約５重量％のシリコーン・クォーターニウム−８、約０．１重量％乃至約５重量％の塩化セトリモニウム、および約０．５重量％乃至約１０重量％のラウリン酸グリセリルである。
【００３４】
本発明の抗菌剤組成物は、有効量の当該組成物を手、アクネ症部位、患者の前処理部位、またはカテーテルにおける注入部位等を含む基質または場所に対して局所的に供給した場合に、微生物を調整するのに効果的である。効果的に供給される量は供給の時間的な長さ、抗菌剤組成物および基質の接触量、基質の状態（例えば、通常のまたは乾燥した皮膚等）、および温度および蒸発速度等の環境的ファクターにより決まる。当該技術分野における熟練者であれば、このような微生物を調整するために必要な有効量を容易に決定できる。一般的に約０．５ミリリットル乃至約１０ミリリットル、好ましくは約１．０ミリリットル乃至約９ミリリットル、最も好ましくは約２．５ミリリットル乃至約５ミリリットルの抗菌剤組成物が供給される。この抗菌剤組成物の量は微生物母集団における１．０またはそれ以上の対数減少率を示すことにより有効であると考えられる。さらに、この量は内在性の皮膚微生物叢に対して残留的および累積的な抗菌作用を示すのに十分な量でもある。
【００３５】
本発明は当業界において周知の技法によりエマルジョンとして調製することもできる。例えば、米国特許第５，３０８，８９０号を参照されたい。すなわち、上記の活性成分、賦形剤等は上述したそれぞれの量で両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤と共に乳化できる。
【実施例】
【００３６】
以下の各実施例は本発明を例示するものであり、本発明を以下の各組成物に制限することを目的としていない。特別に説明しない限り、本明細書において記載する全てのパーセント（％）値は重量％値と考えるべきである。
【００３７】
開示の全体が本明細書に参考文献として含まれる「新規な皮膚消毒処理方法（Novel Skin Disinfection Procedures）」を発明の名称とする同時係属で共通の譲受人に譲渡されている米国特許出願第（ ）号における手洗い洗浄法１（Scrub Procedure One）として認識されて記載されている改良した外科的な手洗い洗浄処理方法に従って皮膚に以下の各配合物を供給した。各配合物はそれぞれの抗菌作用効果について以下に説明する各方法により連続的に試験した。
【００３８】
手洗い洗浄法１（乾燥供給、擦り処理、乾燥供給、擦り処理、濡らし処理、泡立て処理、すすぎ）
工程１．１：志願者の指の爪を調べてその自由端部が１．０ｍｍ以下であるか否かを決定した。１．０ｍｍ以下でない場合は、その爪を切った。手および腕から全ての装身具を取り除いた。
工程１．２：各被験者は３０秒間にわたり４０±２℃の流れる水道水の中において各前腕部の２／３を含む手の部分を濡らした。各爪の下部およびクチクラ領域の周囲をネイル・クリーナーにより洗浄した。指の爪、クチクラ領域、および手をすすいだ。
工程１．３：各被験者はペーパー・タオルにより手を完全に乾燥した。
工程１．４：５ｍｌの割り当てられた試験品を各被験者の手の中に分配した。各被験者はその材料をこぼさないように注意しながらそれぞれの手および前腕部の下方の２／３の部分における全表面部に広げた。
工程１．５：各試験材料を手および前腕部の下方の２／３の部分において強く擦り付けた。特に、爪、クチクラ領域、および指間の空間部に注意した。なお、この工程は約１分間かけて行った。
工程１．６：第２の５ｍｌ分量の試験品を各被験者のカップ状にした手の中に分配した。各被験者はその材料をこぼさないように注意しながらそれぞれの手および前腕部の下方の２／３の部分における全表面部に広げた。
工程１．７：上記の手洗い洗浄処理を手および前腕部の可能の１／３に制限したことを除いて上記工程１．５において説明した処理方法を繰り返した。（さらに１分の擦り時間を加えた。）
工程１．８：各被験者は水道水の中に１回または２回手を通してそれぞれの手を濡らした。
工程１．９：指の爪の領域に特に注意しながら手および前腕部の下方の１／３において試験品を強く擦り付けた。なお、この泡立て処理は１分間かけて行った。
工程１．１０：それぞれの手および前腕部をそれぞれの手について１分間かけてすすいでから振って過剰の水を除去した。
工程１．１１：抗菌作用効果試験による試験段階に進む。
合計の擦り処理／泡立て処理の時間：３分
【００３９】
以下の各組成物を以下に説明する各配合物において使用した。
・AMP 95はAngus Chemical Companyから市販されている約９０：５：５の比率における２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−（メチルアミノ）−２−メチル−１−プロパノールおよび水の混合物である。
・ACRITAMER（登録商標）505E：イリノイ州、クリスタル・レイクのR.I.T.A社から入手可能なペンタエリスリトールのエーテルにより架橋したポリビニル・カルボキシ・ポリマー
・AMPHOTERGE K-2：Lonza社から入手可能なココ・イミダゾリン・ジカルボキシレート
・ESS 9090ICはGivuan-Roure Corporationから入手可能な芳香剤である。
・CERAPHYL 28はISP Van Dyk社から市販されているワックス状の固体であるセチル・アルコールおよび乳酸セチルの混合物である。
・CERAPHYL 41はISP Van Dyk社から入手可能なＣ12乃至Ｃ15のアルコール乳酸エステルの混合物である。
・CETIOL HE- PEG-7：Henkel社からのグリセリル・ココエート
・COSMOCIL CQ：Zeneca社から入手可能なポリヘキサメチレン・ビグアニドである。
・DISODIUM EDTA, U.S.P.（ＥＤＴＡ二ナトリウム、米国薬局方）：Versene NAとしてDow Chemical社から入手可能
・DOW CORNING（登録商標）580ワックス：ステアロキシ・トリメトキシ・シランおよびステアリル・アルコールの混合物
・DOWICIL 200：Dow Chemical社のクォーターニウム−１５
・EMCOL CC42： Witco社から入手可能なＰＰＧ−４０・ジモニウム・クロリド、またはクォーターニウム−２１
・GERMABEN II：Sutton Laboratories社から入手可能なジアゾリジニル尿素（約３０％）、メチル・パラベン（約１１％）、プロピル・パラベン（約３％）およびプロピレン・グリコール（約５６％）の混合物である。
・GERMALL PLUS：Sutton Laboratories社から入手可能な３−ヨード−プロピニルブチルカルバメートであるジアゾリジニル尿素（約９９％）の混合物である。
・INCROMECTANT LAMEA：アセトアミド・モノエタノールアミンおよびラクトアミド・モノエタノールアミンの混合物（Croda社）
・LEXOREZ：飽和架橋ヒドロキシ官能性ポリエステルであり、グリセリン、ジエチレン・グリコール、室温で粘性の疎水性液体であるアジペート架橋ポリマーを含み、多くの脂質および軟化剤中において分散可能である。
・LEXQUAT AMG-IS：イソステアラミドプロピル・ＰＧ・ジモニウム・クロリド（Inolex Chemical Company）
・MACKAM CBS-50G：コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン、５０％（McIntyre社）
・MEARLMAID OL：アルコール、グアニン、およびポリソルベート８０を含有している（Engelhard社）。
・MIRATAINE CB：コカミドプロピル・ベタイン（Rhone-Poulenc社）
・NATROSOL 250 HHR：ヒドロキシエチルセルロース（Hercules社の事業部であるAqualon社）
・NISIN：Applied Microbiology社により販売されている３４個アミノ酸ポリペプチド
・ORANGE ZEST B FRAGRANCE：Firmenich社により販売されている油性の揮発性化合物の混合物
・PEG-7：グリセリル・ココエート（Cetiol HEを参照されたい）
・PEO-1：ポリエチレン・グリコール、分子量：２１，０００、ＩＮＣＩ：PEG-5M（R.I.T.A社）
・PHOSPOLIPID CDM：Mona Industries社から入手可能な同時合成物であるリン脂質のココホスファチジル（ＰＧ）−ジモニウム・クロリドである。
・PHOSPHOLIPID GLA：ボラゲアミドプロピル・ホスファチジル・ＰＧ−ジモニウム・クロリド（Mona社）
・PHOSPOLIPID PTC：Mona Industries社から入手可能なコカミドプロピル・ホスファチジル・ＰＧ−ジモニウム・クロリドである。
・PLANTAREN 2000：Henkel/Cospha社から入手可能なデシル・ポリグルコース
・SILSOFT PEDM：Witco Cooperation, Osi Specialties社から入手可能なフェニルエチル・ジメチコーン
・SEAFOAM 143.258/GGE：Firmenich社から入手可能な芳香剤
・TOCOPHEROL（ｄｌ−アルファ−トコフェロール）：Roche Vitamine社およびFine Chemicals社から入手可能なビタミンＥ
・TRICLOSAN：２，４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシジフェニル・エーテル
・ULTREZ（登録商標）：オハイオ州、クリーブランドのBF Goodrich社から入手可能なカーボマー・ポリマーであり、内容全体が本明細書に参考文献として含まれる米国特許第５，００４，５９８号に開示されている。
・VAROX 270：Witco社から入手可能な３０％活性で７０％がＣ12であるラウラミド・オキシド
【００４０】
［実施例１］
この実施例は持続性（すなわち、６時間）の抗菌作用効果を有する配合物を形成する場合にアニオン性界面活性剤（すなわち、アンモニウム・ラウレス・サルフェート）を含有している抗菌剤システムを使用することにおける欠陥を示すための比較例である。
【００４１】
配合物１−１：エタノール（５３．１％、６２％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（２３．２％）、酸化亜鉛（０．５％）、グリセリン（５％）、ＰＥＧ−７・グリセリル・ココエート（１．０％）、Lexorez 100（１．５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Lexquat AMG-IS（１％）、Incromectant LAMEA（１．５％）、Tocopherol（０．２％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（１％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Plantaren 2000（４％）、アンモニウム・ラウレス・サルフェート（５％）、エタノール（５３．１％（重量／重量））、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）
【００４２】
配合物１−２（ｗ／トリクロサン）：エタノール（４６．２％、５５％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（２９．２４％）、酸化亜鉛（０．５％）、グリセリン（５％）、Cetiol HE（１．０％）、Lexorez 100（１．５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Lexquat AMG-IS（１％）、Incromectant LAMEA（１．５％）、Tocopherol（０．２％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（１％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Plantaren 2000（４％）、アンモニウム・ラウレス・サルフェート（５％）、エタノール（４６．２％（重量／重量））、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、トリクロサン（１．０％）
【００４３】
配合物１−３（ｗ／オーストラリアン・ティー・ツリー・オイル）：エタノール（５３．２％、６２％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（２２．４％）、酸化亜鉛（０．５％）、グリセリン（５％）、Cetiol HE（１．０％）、Lexorez 100（１．５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Lexquat AMG-IS（１％）、Incromectant LAMEA（１．５％）、Tocopherol（０．２％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（１％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Plantaren 2000（４％）、アンモニウム・ラウレス・サルフェート（５％）、エタノール（５３．１％（重量／重量））、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、オーストラリアン・ティー・ツリー・オイル（１．０％）
【００４４】
上記の各配合物のｐＨ値をリン酸により６．５に調節した。
【００４５】
上記の各配合物の抗菌作用効果の評価結果を対数減少率（log10 reductions）により測定した場合の１日目、２日目および５日目の０時間および６時間における累積的活性および持続的活性について表１にまとめた。この対数減少率の試験はこの試験の開始前の少なくとも２週間にわたりあらゆる抗菌剤の使用を控えた一群の志願者から選択した被験者について行った。それぞれの手における細菌の基準線時測定により決定した１×１０5 個の高い初期的な細菌数に基づいて上記の群から十分な数の被験者を選択した。
【００４６】
選択された各被験者は感染予防技法によりそれぞれの対応者の監視下で模擬的な外科的手洗い処理を行った。この外科的手洗い処理の後に一方の手をサンプリングし、６時間後に別の手をサンプリングした。基準線時と外科的手洗い処理後に回復した微生物との間の差により各試験配合物の抗菌作用効果を評価した。
【００４７】
当該技術分野における熟練者であれば、高い対数減少率値を有する組成物ほど改善された作用効果を示すことが理解できると考える。この対数減少率は初期的な細菌数と各処理後に回復した計数値との間の差である。
【００４８】
【表１】
【００４９】
さらに、１日目の０時間において得た対数減少率値を２日目および５日目における０時間において得た対数減少率値に対して比較することにより各試験配合物の累積的活性を評価した。これらの比較において対比した「ｔ−検定（t-test）」結果により、配合物１−３の場合の１日目における０時間に対する２日目および５日目における０時間において大幅に高い抗菌活性が示された。また、配合物１−１および配合物１−２の場合の１日目における０時間に対する５日目において大幅に高い抗菌活性が示されたが、２日目における０時間においては示されなかった。当該技術分野における熟練者であれば、上記の「ｔ−検定」が０．０５の有意差レベルにおける有意差を設定するための試験材料と対照物とを比較するために採用した統計学的方法であることが理解できると考える。この方法は２個の分布の平均値をこれらの平均値の周囲のフラックス（flux）で割った値の差を比較する。この値がその差に対応する「ｔ」値である。この「ｔ」値が大きいほど、無作為なサンプリングのみの場合よりもこれら２個の平均値が明瞭に区別できるので、これら２個の平均値が異なっている確率が高くなる。
【００５０】
数学的に言う「ｔ」値は、（１）２個の平均値の間の差が大きいほど、および（２）平均値の周囲のフラックス（標準偏差）が小さいほど、大きくなる。
【００５１】
しかしながら、外科用手洗い洗浄剤に対するＦＤＡの各要件を大幅に満たさない全ての試験配合物における低い対数減少率および弱い持続性活性は抗菌剤組成物の不活性化、すなわち、高い発泡性のアニオン性を基本的性質とする界面活性剤システム、すなわち、アンモニウム・ラウレス・サルフェートに起因すると考えられる。それゆえ、上記の各配合物は持続性の抗菌作用効果を示す場合における問題の適当な解消法を提供しない。
【００５２】
［実施例２］
実施例１の結果に基づいて、（累積的または持続的な作用効果について試験するために）０時間および６時間の両方におけるイン・ビボ（生体内）での抗菌作用効果についてアニオン性界面活性剤を含有しない以下の各配合物を選別した。
【００５３】
配合物２−１：エタノール（６１．８％（重量／重量）または７０％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（１８．５１％）、Mirataine CB（６．０％）、グリセリン（２．５％）、Amphoterge K-2（２％）、１規定塩酸（１．８％）、Cetiol HE（１．０％）、酸化亜鉛（０．５％）、Lexorez 100（０．７５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（０．８％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Varox 270（０．５％）、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、プロピレン・グリコール（０．５％）、およびプロピレン・カーボネート（０．５％）
【００５４】
配合物２−２：エタノール（５２．９％（重量／重量）または６０％（容量／容量））、イソプロピル・アルコール（４．３８％（重量／重量）または５％（容量／容量））、ｎ−プロピル・アルコール（４．４９％（重量／重量）または５％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（１８．５１％）、Mirataine CB（６．０％）、グリセリン（２．５％）、Amphoterge K-2（２％）、１規定塩酸（１．８％）、Cetiol HE（１．０％）、酸化亜鉛（０．５％）、Lexorez 100（０．７５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Tocopherol（０．２％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（０．８％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Varox 270（０．５％）、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、プロピレン・グリコール（０．５％）、およびプロピレン・カーボネート（０．５％）
【００５５】
配合物２−３（ｗ／トリクロサン）：エタノール（４８．４２％（重量／重量）または５５％（容量／容量））、イソプロピル・アルコール（８．７６％（重量／重量）または１０％（容量／容量））、ｎ−プロピル・アルコール（４．４８％（重量／重量）または５％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（１８．５１％）、Mirataine CB（６．０％）、グリセリン（２．５％）、Amphoterge K-2（２％）、１規定塩酸（１．８％）、Cetiol HE（１．０％）、酸化亜鉛（０．５％）、Lexorez 100（０．７５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Tocopherol（０．２％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（０．８％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Varox 270（０．５％）、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、プロピレン・グリコール（０．５％）、プロピレン・カーボネート（０．５％）、およびトリクロサン（１．０％）
【００５６】
配合物２−４（ｗ／トリクロサンおよびオーストラリアン・ティー・ツリー・オイル）：エタノール（４８．４２％（重量／重量）または５５％（容量／容量））、イソプロピル・アルコール（８．７６％（重量／重量）または１０％（容量／容量））、ｎ−プロピル・アルコール（４．４８％（重量／重量）または５％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（１８．５１％）、Mirataine CB（６．０％）、グリセリン（２．５％）、Amphoterge K-2（２％）、１規定塩酸（１．８％）、Cetiol HE（１．０％）、酸化亜鉛（０．５％）、Lexorez 100（０．７５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Tocopherol（０．２％）、Natrosol 250 HHR（０．８％）、PEO-1（０．１％）、Orange Zest fragrance（０．２％）、Varox 270（０．５％）、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、プロピレン・グリコール（０．５％）、プロピレン・カーボネート（０．５％）、オーストラリアン・ティー・ツリー・オイル（１．０％）、およびトリクロサン（１．０％）
【００５７】
上記の各配合物の抗菌作用効果についての結果を表２にまとめた。
【００５８】
【表２】
【００５９】
表２から、これらの配合物が１日目における０時間においてさえも１の対数減少率に対するＦＤＡの要件を満たしていたことが予想外に分かった。表２において示していないが、トリクロサンを含む各配合物、すなわち、配合物２−３および２−４は２日目および５日目においてその他の配合物よりも高い抗菌活性を示した。従って、アニオン性界面活性剤を単に除去することは抗菌活性に影響を及ぼす要因だけではないように思われる。各０時間の結果が配合物２−１乃至２−４においてそれぞれ（ＦＤＡの要件を）達成しているので、６時間における結果を示していない。
【００６０】
［実施例３］
上記の実施例１および実施例２の結果に基づいて、また、それぞれの結果をさらに迅速に得て評価するために、種々の界面活性剤および抗菌剤の組み合せにおけるイン・ビトロ（生体外）での評価を行うことを決めた。
【００６１】
このイン・ビトロでの時間−殺菌調査は各試験品内への８種類の対数細菌接種による細菌の計数における対数減少率を評価することにより９種類の微生物を用いて行った。その後のブラシ無し手洗い洗浄処理の場合の時間−殺菌調査をこのプロトコルに従って行った。試験する各微生物（ＡＴＣＣおよび臨床的単離体）を一般的に使用されている各微生物の記述名およびＡＴＣＣ識別番号の両方により以下の表に示した。
【００６２】
既に述べた各配合物２−１，２−２，２−３および２−４、並びに、アルコール含有配合物２−５および２−６をこの時間−殺菌法により評価した。配合物２−５は重量／重量％の割合に基づいてエチル・アルコール（４９．１％）、イソプロピル・アルコール（８．９％）、ｎ−プロピル・アルコール（４．５％）、および水（３７．５％）を含み、配合物２−６は水中において単に７０容量／容量％のエタノールを含む。表３は対数減少率および殺菌率について上記の各配合物の抗菌作用効果の結果を示している。
【００６３】
【表３】
【００６４】
表３において、１５秒間における対数減少率は、当該対数減少率が１５秒間において測定した全ての配合物について一般に３であるニガー（niger）（ＡＴＣＣ番号１６４０４）微生物Ａの場合を除いて、各配合物に対応する表の全体において５乃至６であることが明らかに分かる。これらの殺菌作用効果はアルコールの存在により優れており（一般に１５秒間において６の対数）、これらの間における差は見られなかった。
【００６５】
［実施例４］
実施例３の結果に基づき、アルコールが存在しない抗菌剤システムの作用効果を分離するために、以下に示すイン・ビトロ（生体外）サンプルは水性物質のみを基本材料とし、アルコールを含まない。この一連の配合物４においては、共通の抗菌性基本材料を３種類の界面活性剤の変更物と共に組み合わせた。この基本材料は塩化ベンズアルコニウム（０．０９％活性）、塩化ベンゼトニウム（０．０９％活性）、フェノキシエタノール（０．５％）、リン脂質ＣＤＭ（Phospholipid CDM）（１．０％）、プロピレン・グリコール（３．３３％）、グリセリン（１．６７％）、および水を含有している。さらに、配合物４−１はアニオン界面活性剤であるアンモニウム・ラウレス・サルフェート（２％）、および０．１％の塩化セチルピリジニウムを含有している。配合物４−２は上記の基本材料と共にコカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（Mackam CBS 50G、２．０％）および塩化セチルピリジニウム（０．２５％）を含有している。配合物４−３は上記の基本材料と共にＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（Emcol CC42、２．０％）および塩化セチルピリジニウム（０．５％）を含有している。
【００６６】
配合物４−１は沈殿物を生じることが分かった。このことはカチオン性の第四級化合物（塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム）のアニオン性アンモニウム・ラウレス・サルフェートに対する非相溶性に起因すると考えられる。配合物４−２および配合物４−３は透明のままであった。上記の各配合物についての抗菌作用効果の結果を表４に示す。
【００６７】
【表４】
【００６８】
表４において、配合物４−１が配合物４−２および配合物４−３に比較して時間−殺菌調査において極めて低い殺菌作用効果を示し、カチオン性抗菌剤の非活性度に近いことが確認できることが明らかである。
【００６９】
以上の結果から、２．０％の各レベルにおけるコカミドプロピル・ヒドロキシサルテインおよびＰＰＧ−４０・ジモニウム・クロリドによる抗菌剤システムの完全な相溶性および有望な（作用効果の）向上性が見られた。
【００７０】
発泡性および穏和性を改善するために、配合物４−２におけるコカミドプロピル・ヒドロキシサルテインをPlantaren 2000（ポリアルキルグリコシド）に変えた配合物４−２Ａにおける第３の界面活性剤について試験した。これらの結果により、この配合物における優れた活性が同様に示され、明らかな抗菌作用の低下は見られなかった（表４を参照されたい）。
【００７１】
この時点で、本発明者は本発明の抗菌剤システムに対して相溶性を有するPlantaren 2000（非イオン性）、コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（両性）、およびＰＰＧ−４０・ジモニウム・クロリド（カチオン性）の３週類の界面活性剤を得た。これら３種類の組み合せは良好な発泡性および泡立ち性を示すことが分かった。
【００７２】
［実施例５］
この実施例において本発明の抗菌剤システムにおけるｐＨ値の影響を調べた。この時点までにおいて、試験した全ての配合物は６乃至７のｐＨ値の範囲内であった。既に述べた抗菌剤システムである配合物４−２と共に、ナイシン（０．１％）、ＥＤＴＡ二ナトリウム（０．１％）、Plantaren 2000（非イオン性）およびMackam CBS-50G（両性）から成る界面活性剤システム、およびｐＨ調節剤のグリコール酸（０．１９％の７０％溶液）を含有する新規配合物である配合物５−１を作成した。このバッチのｐＨ値は３．５であった。
【００７３】
上記配合物の時間−殺菌効果についての結果は弱い活性を示した。また、１５秒間における多くの微生物についての対数減少率は１よりも低かった。このことは上記の抗菌剤システムにおいて低いｐＨ値により効果的でない多分に有害な影響が作用効果に及ぼされることを意味する。さらに、本発明者は重量％に基づいて以下の成分、すなわち、脱イオン水（９７％）、ＰＥＧ−４・セルロース（０．５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％濃度）（０．１８％）、塩化ベンゼトニウム（０．０９％）、コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（２．０％）を含有し、１０％水酸化ナトリウムにより８．３に調節したｐＨ値を有する高ｐＨ値の配合物である配合物５−２を試みた。このｐＨ値における作用効果もまた約７の見かけ上最適なｐＨ値の場合よりも低かった。さらに、本発明者は約７のｐＨ値の配合物から優れた作用効果を確認していたので、この目的のｐＨ値を実現することにした。加えて、このｐＨ値は上記の界面活性剤および抗菌剤を含有する特定のシステムを最も安定にしてそれ以上の調節を必要としなくなる値でもある。従って、最良の抗菌特性は７の近辺、最も一般的には約５．５乃至約８のｐＨ領域と予想できる。
【００７４】
［実施例６］
イン・ビトロ試験により優れた界面活性剤システム（Plantaren 2000、コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン、およびＰＰＧ−４０・ジモニウム・クロリドの組み合せ）を認識したので、２種類のさらに別の配合物６−１および配合物６−２によるイン・ビボの外科用手洗い洗浄剤の調査により上記の課題について幾つかの変形例を試験することにした。配合物６−１はエタノール（２６．５％（重量／重量）または３０％（容量／容量））、ｎ−プロピル・アルコール（２５．１％（重量／重量）または２８％（容量／容量））、トリクロサン（１．０％）、脱イオン水（２７．６７％）、不透明化剤（Opacifier-295（Morton））であるヒドロキシプロピルセルロース（１．０％）、Plantaren 2000（３．０％）、コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（Mackam CBS50G）（２．０％）、ＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（Emcol CC42）（１．０％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．１８％）、塩化ベンゼトニウム（０．０９％）、フェノキシエタノール（０．５％）、リン脂質ＣＤＭ（０．５％）、リン脂質ＧＬＡ（０．５％）、塩化セトリモニウム（０．８６％の２９％溶液）、Dowicil 200（０．１％）、塩化セチルピリジニウム（０．２５％）、グリセリン（５％）、プロピレン・グリコール（０．５％）、芳香剤（０．１５％）を含有している。一方、配合物６−２は配合物６−１と同一の組成を含有しているが、当該配合物６−２は高グリセリン配合物（２５％）、高アルコール配合物（６５％（容量／容量）の活性レベル）、および低含水配合物であり、配合物６−１は混合アルコール配合物（合計で５８％（容量／容量）、または非活性レベル）であって、グリセリンは５％に減少されている。
【００７５】
この調査においてさらに試験したものはプレバケア・アンチマイクロバイアル・ハンド・ゲル（Prevacare Antimicrobial Hand Gel（ロット番号：Ｐ８−００６））、ヘルスポイント・トリセプチン・サージカル・スクラブ（Healthpoint’s Triseptin Surgical Scrub）、および７０％（容量／容量）の純水エタノールであった。１日目の０時間における結果のみを評価して表５に示した。
【００７６】
【表５】
【００７７】
表５の結果から、エタノール７０％を除いて、０時間における細菌の１の対数減少率というＦＤＡの外科用手洗い洗浄剤についての要件を全ての配合物が満たすことが分かった。
【００７８】
これらは即効的な殺菌作用についてのＦＤＡの諸要件を満たすイン・ビボ（生体内）において試験した最初の配合物である。また、このことにより、上記特定の界面活性剤混合物の抗菌剤混合物に対する相溶性が確認できる。アルコールの存在下において、上記の組み合せ物は二重の乾燥処理、泡立て処理、およびすすぎ処理の方法を利用することにより上記の外科用手洗い洗浄剤についての諸要件を満たす。
【００７９】
さらに、以上の結果から、上記の各配合物が少なくとも０時間においてトリクロサンの存在による活性における統計学的に有意差のある作用効果を示さないことが分かった。尚、０時間の結果のみを評価したこの調査から各配合物の累積的な作用効果を知ることはできない。
【００８０】
［実施例７］
上記配合物の抗菌作用および湿潤化性をさらに高めるために、さらに別の調整を当該配合物に加えた。
【００８１】
このように改善した配合物は以下のものである。
配合物７−１：エタノール（６２．２５％（重量／重量）または７０％（容量／容量））、脱イオン水（１２．７４％）、ラウリン酸グリセリル（１．０％）、イソレン（１．０％）、Silsoft PEDM（０．０５％）、Mearlmaid OL（０．１％）、ヒドロキシプロピルセルロース（１．０％）、Plantaren 2000（３．０％）、コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（Mackam CBS50G）（２．０％）、ＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（Emcol CC42）（１．０％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．１８％）、塩化ベンゼトニウム（０．０９％）、フェノキシエタノール（０．５％）、リン脂質ＣＤＭ（０．５％）、リン脂質ＧＬＡ（０．５％）、塩化セトリモニウム（０．８６％の２９％溶液）、Dowicil 200（０．２５％）、塩化セチルピリジニウム（０．２５％）、グリセリン（５％）、プロピレン・グリコール（５％）、および芳香剤。
【００８２】
Silsoft PEDMおよびイソレンは共に外観および触感の改善に寄与する。これらは共に水−アルコール系のシステムに部分的に可溶性であって、小さな液滴を形成し、製品の不透明化およびローション状の外観の形成を補助する。ラウリン酸グリセリルは発泡性を高めて配合物の経皮的な浸透性を改善するために１．０％の濃度で添加した。さらに、リン脂質ＣＤＭおよび塩化ベンズアルコニウムも作用効果および湿潤化性を高めるためにこの配合物において増加した。また、イソレンおよびリン脂質ＣＤＭは塩化ベンズアルコニウムの量の増加に対応する抗刺激性を有している。表６において０時間および６時間にそれぞれ対応する配合物７−１の対数減少率のデータを示す。
【００８３】
【表６】
【００８４】
従って、表６の結果により、本発明に含まれる構成要素、特に表１の各配合物を含有しない既に試験した各配合物において測定した諸特性に比べて、０時間および６時間の両方において極めて改善された対数減少率が示された。
【００８５】
［実施例８］
２種類の配合物（配合物８−１および配合物８−２）を評価した。配合物８−２はカチオン性および非イオン性の界面活性剤のみから成る界面活性剤システムである。配合物８−１は（重量／重量％に基づいて）８．１５％の脱イオン水、６２．００％のエタノール（２００プルーフ）、５．００％のグリセリン、１０．００％のプロピレン・グリコール、５．００％のコカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（５０％濃度）（Mackam CBS-50G）（両性）、１．００％のリン脂質ＣＤＭ、０．５０％リン脂質ＧＬＡ、１．２０％のＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（Emcol CC-42）（カチオン性）、０．８０％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＸＦグレード）、１．００％のフェノキシエタノール、１．５０％のラウリン酸グリセリル（非イオン性）（Monomuls 90-L12）、１．７０％の塩化セトリモニウム（２９％−Varisoft 300）、０．２０％の塩化ベンズアルコニウム（５０％）、０．１０％の塩化ベンゼトニウム、０．５０％のLambent Quat AD、０．１５％の芳香剤（Seafoam GGE）、１．００％のCosmocil CQ（ポリヘキサメチレン・ビグアニド（０．２％））、０．０５％のSilsoft PEDM、０．１５％のMearlmaid OLを含有している。また、配合物８−２は（重量／重量％に基づいて）９．８３％の脱イオン水、６２．７５％のエタノール（２００プルーフ）、１０．００％のプロピレン・グリコール、５．０％のグリセリン、１．５％のリン脂質ＣＤＭ、１．５％のＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（Emcol CC-42）、０．８０％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＸＦグレード）、１．０％のフェノキシエタノール、２．５％のラウリン酸グリセリル、２．５％の塩化セトリモニウム（２９％−Varisoft 300）、０．２％の塩化ベンズアルコニウム（５０％）、０．１％の塩化ベンゼトニウム、０．５％のLambent Quat AD、０．１５％の芳香剤（Seafoam GGE）、１．５％のCosmocil CQ、０．０７％のSilsoft PEDM、０．１００％のMearlmaid OLを含有している。予想外に、配合物８−２は両性、非イオン性、およびカチオン性の各界面活性剤を含有している界面活性剤システムと同等の優れた発泡性を示した。この予想外の発見とは、当該技術分野における熟練者であればシステム内における比較的高いカチオン性界面活性剤の比率ために発泡性が低下すると予測できるからである。しかしながら、両性／非イオン性／カチオン性の界面活性剤システムに比べた場合に、非イオン性／カチオン性の界面活性剤システムの増加した量においては評価に値する発泡の差は見られなかった。実際に、発泡性およびその考えられる皮膚浸透性に対する相関性における観察結果は配合物８−１および市販の４％クロルヘキシジン・グルコネートおよび７０％エチル・アルコールを基本材料とする製品と比較した場合の表７に示す優れた抗菌作用効果に少なくとも結びつくと考えられる。
【００８６】
【表７】
【００８７】
配合物８−１は一連の外科的処理に基づく上述した新規なブラシ無し外科手洗い法（ブラシ無しでの３分間処理）に従って評価し、４％のクロルヘキシジン・グルコネートの製品による従来法（ブラシ有りの６分間の手洗い処理）に対して比較した。さらに、上記の結果をブラシ無しの３分間の外科的手洗い処理に従って７０％アルコールを基本材料とする製品に対して比較した。予想外に、配合物８−１は０時間においてわずかに優れた結果を示し、６時間においてもこれに匹敵する活性を示した。これらの結果から、配合物８−１は比較的達成困難である内在性の微生物叢に対する即効的および残留的な抗菌活性を示すための適当な濃度における適正な抗菌剤諸成分の組み合せであることが明らかに分かる。この作用効果の高さは磨耗性の高いブラシ有りの外科的手洗い処理を排除すること、特に、ブラシ有りの慣用的な外科的手洗い処理の半分の時間において基準に達している諸製品の作用効果と同等のレベルを示すために、ブラシ無しの適用例において重要である。
【００８８】
上記の本発明の説明および開示は本発明の例示および説明のためのものであり、寸法、形状、および材料、並びに、このましい実施形態の説明における種々の変更が本発明の範囲および趣旨に逸脱することなく可能であると理解するべきである。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本特許出願は本発明の譲受人に譲渡されていて、本明細書に参考文献として含まれる１９９８年１月２０日に出願されている「抗菌剤組成物（ANTIMICROBIAL COMPOSITION）」を発明の名称とする米国特許出願第０９／００９，５９６号の一部継続出願である。さらに、本出願は「新規な皮膚消毒方法（NOVEL SKIN DISINFECTION PROCEDURES）」を発明の名称とする米国特許第０９／（ ）号（代理人整理番号：ＪＪＭ−５１１）、「安定化した抗菌剤システムおよびその作成方法（STABILIZED ANTIMICROBIAL SYSTEMS AND METHODS OF MAKING THE SAME）」を発明の名称とする米国特許第０９／（４６０，０１２）号（代理人整理番号：ＪＪＭ−５１２）、「治療用抗菌剤組成物（THERAPEUTIC ANTIMICROBIALS COMPOSITIONS）」を発明の名称とする米国特許第０９／（４６０，０３１）号（代理人整理番号：ＪＪＭ−５１３）に関連しており、これらは全て同時に出願されており、本発明の譲受人に譲渡されていて、それぞれの全体が本明細書に参考文献として含まれる。
【０００２】
本発明は即効性および持続性の抗菌特性を示す抗菌剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
通常の皮膚の微生物叢は内在性および一過性の細菌の母集団により構成されている。病院環境内における病原体に対する慢性の曝露は角質層の内在性微生物叢の一部に進展する可能性があると考えられている。健康管理施設においては、院内感染が比較的管理の緩い一過性の微生物叢に対する付着により広がる場合が多い。大抵の一過性の生物体は非抗菌性の石鹸による単純な手洗いにより機械的にすすぎ落とすことができる。外科的な環境内においては、病因となる場合の多い細菌の内在的な母集団を減少することが重要な問題になっている。比較的深部に存在していて付着性の高い細菌を著しく減少するためには、効力の高い防腐薬または化学的な消毒が必要である。作用効果の残留性は細菌の再集落形成を防止するための角質層内への抗菌剤の浸透、放出および保持に依存する。
【０００４】
今日における外科的な手洗い洗浄剤において最も一般的に使用されている活性成分はクロルヘキシジン・グルコネート（ＣＨＧ）およびポビドン−ヨード（ＰＶＰ−ヨード）のようなヨードフォアである。ＣＨＧは一定の持続時間にわたり若い上皮細胞に結合することにより、広いスペクトルまたは範囲の抗菌活性および持続された抗菌性の維持を示す。一般的には安全であると考えられているが、アレルギー反応が生じる。さらに、ＰＶＰ−ヨードの抗菌活性は極めて良好であるが、その維持性は低く、血液および生物体の物質により容易に活性を失う。また、ヨウ素の酸化性はヨードフォア型の手洗い洗浄剤において典型的なザラザラ感を生じる。
【０００５】
アルコールおよびヨウ素の２種類のカテゴリーＩ（Category I）の活性成分だけがSurgical Hand Scrubs（21CFR 333.414、５９巻、１１６号）に対応する論文において特別に記載されている。
【０００６】
最も安全で即効性および広いスペクトルの抗菌剤は確実にアルコールであると言える。このアルコールはグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方の細胞壁を化学的に溶解して分裂する。この残留活性は極めて制限されているが、細菌の対数減少率（log10 reduction）は供給後数時間にわたり母集団を再生不能にする程度に厳しい。現在において、アルコールによる手の消毒は米国よりも欧州における外科病棟において広く一般的に採用されている。アルコールの強力な防腐作用および相当に良好な皮膚に対する許容性の故に、適正に配合されている場合には、高いアルコール含有量の製品が一般消費者および健康管理業者の市場における防腐性ハンド・ゲルへの最近の人気の高まりにより示されるように、米国においても十分に認められつつある。
【０００７】
従って、現在の技術段階と同等またはこれに優る極めて良好な即効性の殺菌作用および持続的な抗菌活性を示す効力の高い簡便な外科用ハンドウォッシュ剤が要望されている。この改善された抗菌剤組成物は、冗長な外科用手洗い洗浄処理を必要とすること、機械的な磨耗により皮膚をあらす手洗い洗浄用ブラシの使用を必要とすること、皮膚を乾燥させること、ＣＨＧの場合のようにアレルギー反応の可能性を生じること、または、特にＣＨＧまたはヨードフォアを使用する場合における刺激または感作の可能性を生じることを含む既知の欠陥および不都合を生じることなく達成する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
すなわち、改善された抗菌剤組成物は無刺激性で、湿潤化性を有しており、ラテックス性のタンパク質遮断能力に拡張する可能性のある、保護性のバリヤを洗浄処理後に皮膚に残すことが必要である。このような製品の許容性は外科医および健康管理作業者にとって優れた品質であり、ハンドウォッシュ・プロトコルにおける柔軟な適応性を高める。本発明（または本発明による製品）はＣＨＧ、ヘキサクロロフェン、ヨードフォア、およびパラクロロメタキシレノール（クロロキシレノール）を含有する従来の手術前手洗い洗浄剤に置き換わることを目的としている。
【０００９】
本発明は、（ａ）アルコールと、（ｂ）有効量のカチオン性第四級アンモニウム化合物、フェノキシエタノール、および随意的なビグアニド化合物と、（ｃ）有効量の界面活性剤システムを含有し、当該界面活性剤システムがアニオン性界面活性剤以外の界面活性剤を含有している抗菌剤組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
実施形態の一例において、上記カチオン性第四級アンモニウム化合物は塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、およびこれらの混合物から成る群から選択され、上記界面活性剤システムは非イオン性およびカチオン性の界面活性剤の混合物であり、随意的に両性界面活性剤を含み、さらに、随意的なビグアニド化合物が存在している。
【００１１】
望ましくは、本発明の組成物は有効量の相溶性を有するスキン・コンディショニング・システムを含有しており、当該システムはグリセリン、フェニルエチル・ジメチコーン、シリコーン第四級化合物（例えば、Lambent Technologies社から入手可能なLAMBENT QUAT AD）、およびプロピレン・グリコール等のスキン・コンディショナーおよび皮膚浸透性向上剤を含有している。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は抗菌剤と界面活性剤の特定の組み合せ物との混合物を含有し、当該界面活性剤がアニオン性界面活性剤を含まない抗菌剤組成物に関する。
【００１３】
本発明の組成物はアルコール含有システム（または系）および非アルコール含有システム（または系）の両方において優れた抗菌作用効果を示すことが分かった。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明の抗菌剤組成物はアルコールを含有しており、当該アルコール含有組成物は洗い落とし型（wash-off）製品として使用する場合においても極めて高い抗菌性の作用効果を有する。それゆえ、活性な抗菌剤をすすぎ落とすという理由により洗い落とし型の製品を不都合とする当該技術分野における熟練者の傾向に拘わらず、本発明の組成物は向上した浸透性および付着性を提供することによりすすぎ処理による活性な抗菌剤の損失を補うと考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の抗菌剤組成物は有効量のカチオン性第四級アンモニウム化合物、および非イオン性、カチオン性、および随意的な両性界面活性剤を含む界面活性剤システム、および必要に応じてビグアニド化合物を含有する。
【００１６】
カチオン性第四級アンモニウム化合物の例は塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、ポリマー状塩化アンモニウム、およびビス−第四級アンモニウム化合物を含む。
【００１７】
ビグアニド化合物の例はクロルヘキシジン、またはクロルヘキシジン・グルコネート、クロルヘキシジン・ジグルコネート、クロルヘキシジン・ジアセテート、クロルヘキシジン・ジヒドロクロリド、およびポリヘキサメチレン・ビグアニド等の誘導体を含む。
【００１８】
別の随意的な抗菌性化合物は塩化セチルピリジニウムのようなアルキル・ピリジニウム塩、ナイシン（Nisin）（３４個アミノ酸ペプチド）のような抗菌性ポリペプチド、およびベータ・シート・ペプチド（ディフェンシン）を含有する両親媒性システイン、システイン−ジスルフィド・リング・ペプチド（環状ドデカペプチド、ランレキシン（Ranlexin）、ブレビニン（Brevinins））、両親媒性アルファ・ヘリクス・ペプチド（マガイニン（Magainins）、セクロピン（Cecropins））、１種類または２種類の主アミノ酸を含む線形ペプチド、哺乳類および鳥類のジスルフィド架橋抗菌性分子（ヒト好中球ペプチド、ヒト・ディフェンシン、好中球ペプチド、マクロファージ・カチオン性ペプチドおよびベータ−ディフェンシン）等の異なる種族の抗菌性ペプチドを含む。
【００１９】
好ましい抗菌性化合物は塩化ベンズアルコニウムおよび／または塩化ベンゼトニウム、ポリヘキサメチレン・ビグアニド、フェノキシエタノール、プロピレン・グリコール、ココ・ＰＧ−ジモニウム・クロリド・ホスフェート（リン脂質ＣＤＭ）、クロルヘキシジン・グルコネートおよび／または塩化セチルピリジニウムを含む。
【００２０】
上記の抗菌剤の有効量は一般に以下の各重量範囲であるが、当該技術分野における熟練者においては、以下の各重量範囲における変更が可能であり、この変更においても本発明を達成することができることが理解される。すなわち、塩化ベンズアルコニウムは一般に０．０２％乃至２．０％、好ましくは０．０５％乃至１．０％、最も好ましくは０．０５％乃至０．１５％であり、塩化ベンゼトニウムは一般に０．０２％乃至５．０％、好ましくは０．０２％乃至１．０％、最も好ましくは０．０５％乃至０．１２％であり、ポリヘキサメチレン・ビグアニドは一般に０．０１％乃至５．０％、好ましくは０．０２％乃至１．０％、最も好ましくは０．０３％乃至０．５％であり、フェノキシエタノールは一般に０．１％乃至５．０％、好ましくは０．２％乃至３．０％、最も好ましくは０．５％乃至２．０％であり、プロピレン・グリコールは一般に０．１％乃至４０％、好ましくは１．０％乃至２０．０％、最も好ましくは５．０％乃至１５．０％であり、ココ−ＰＧ・ジモニウム・クロリド・ホスフェートは一般に０．１％乃至５．０％、好ましくは０．２％乃至２．５％、最も好ましくは０．５％乃至２．０％であり、塩化セチルピリジニウムは一般に０．０１％乃至０．５％、好ましくは０．０２％乃至０．３５％、最も好ましくは０．０５％乃至０．３％である。
【００２１】
上記の抗菌剤に加えて、以下の随意的な抗菌剤が使用できる。すなわち、一般に０．１％乃至１．０％のクォーターニウム−１５（Dowcil-200）、一般に０．１％乃至２．０％のボレゲアミドプロフィル（Boregeamidoprophyl）・ホスファチジル・ＰＧ−ジモニウム・クロリド（リン脂質ＧＬＡ）、一般に０．１％乃至５．０％のココ・ＰＧ−ジモニウム・クロリド・ホスフェート（リン脂質ＣＤＭ）、一般に０．１％乃至２．０％のトリクロサン、一般に０．０１％乃至５．０％のクロルヘキシジン・グルコネート、一般に０．０２％乃至５％の塩酸ポリヘキサメチレン・ビグアニド、および０．０５％乃至２．０重量％の塩化メチルベンゼトニウムである。
【００２２】
本発明において有用な界面活性剤システムは両性、非イオン性、およびカチオン性の界面活性剤により構成されている。これらの界面活性剤はそれぞれ一般に０．１重量％乃至１５重量％、好ましくは０．１重量％乃至８重量％、最も好ましくは０．２重量％乃至５重量％の範囲で本発明の抗菌剤システム中に存在している。
【００２３】
適当な両性界面活性剤はアミン・ベタインおよびアミド・ベタインのようなベタイン関連物質またはベタイン誘導物質を含む。さらに、有用な両性界面活性剤はグリシネート、および／またはココ−イミダゾリン・モノ−カルボキシレートおよび／またはジカルボキシレートのようなイミダゾール誘導体を含む。本発明における使用において好ましい両性界面活性剤はヒドロキシサルテイン、コカミドロプロピル・ベタイン、およびラウリミノ二プロピオン酸ナトリウム（sodium laurimino-dipropionate）、ラウロアムホ二酢酸二ナトリウムを含む。
【００２４】
非イオン性界面活性剤は電荷を有していない中性分子であり、これらの化合物は極めて穏やかな性質で発泡性に乏しい。非イオン性化合物は表面張力を減少して、水に極めて容易に溶けるが、一般の塩と同一の状態ではない。これらの化合物はオイル中において同等に溶解し、この性質はエマルジョンを製造する場合に重要である。水の存在下において、これらの化合物は単純な溶液を形成するのではなく、水和物として知られる錯体を形成する。非イオン性物質の用途は可溶化を含み、カチオン性物質の場合はコンディショニングを含む。これらの例はアルキル・フェノール・エトキシレート、脂肪酸ジアルカノールアミド、脂肪酸モノアルカノールアミド、脂肪酸エトキシレート、脂肪族アルコール・エトキシレート、脂肪族アミン・エトキシレート、置換フェノール・エトキシレート、植物油エトキシレート、ポリアルキルグリコシド、スクロース・エステルおよびラウリン酸グリセリルを含む。
【００２５】
一般に、好ましい非イオン性界面活性剤は１種類以上のアルキレン・オキシド基と脂肪族またはアルキル芳香族化合物のような有機疎水性化合物との縮合生成物を含む。これらの非イオン性界面活性剤の例はポリエトキシル化、ポリプロポキシル化、またはポリグリセロキシル化したアルコール、アルキルフェノール、または脂肪酸を基本材料とする。
【００２６】
さらに、非イオン性界面活性剤の特異的な例は、例えば、約７個乃至１８個の炭素原子のアルキル基および約６個乃至約６０個のオキシエチレン・ユニットを有する、例えば、ペプチル・フェノキシポリエトキシエタノール等のアルキル・フェノキシポリエトキシ・エタノール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸等の長鎖カルボン酸のエチレン・オキシド誘導体、または約６個乃至６０個のオキシエチレン・ユニットを含有するトール油中に見られるような各種酸の混合物、６個乃至６０個のオキシエチレン・ユニットを含有するオクチル、デシル、ラウリル、またはセチル・アルコール等の長鎖アルコールのエチレン・オキシド縮合物、約６個乃至６０個のオキシエチレン・ユニットを含有するドデシル・アミン、ヘキサデシル・アミン、およびオクタデシル・アミン等の長鎖アミンまたは分岐鎖アミンのエチレン・オキシド縮合物、および１種類以上の疎水性プロピレン・オキシド部分と組み合わせたエチレン・オキシド部分のブロック・コポリマーを含む。
【００２７】
カチオン性界面活性剤の例は、例えば、塩化ラウリル・ピリジニウム、セチルジメチル・アミン・アセテート、および塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウムを含み、この場合のアルキル基は８個乃至１８個の炭素原子を有している。
【００２８】
別の有用なカチオン性界面活性剤は脂肪族アミンおよびこれらの誘導体、ドデシルアニリン等の脂肪族鎖を有する芳香族アミンの同族体、脂肪族ジアミンから誘導した脂肪族アミド、二置換アミンから誘導した脂肪族アミド、第四級アンモニウム化合物、アミノアルコールから誘導したアミドおよびこれらの第四級アンモニウム誘導体、二置換ジアミンの脂肪族アミドから誘導した第四級アンモニウム塩基性物質、ベンズイミダゾリンの第四級アンモニウム塩基性物質、ピリジニウムの塩基性化合物およびその誘導体、ベタインの第四級アンモニウム化合物、塩化ジメチルフェニルベンジル・アンモニウム、ウレタンまたはエチレン・ジアミンの塩基性塩、ポリエチレン・ジアミンおよびこれらの第四級アンモニウム化合物を含む。
【００２９】
上記の各界面活性剤の特に有用な混合物は約０．１％乃至約１０％の活性重量％（active weight %）のコカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（両性界面活性剤）、約０．１％乃至約１０％の活性重量％のポリアルキルグリコシド（好ましくは、Henkel社からのPlantaren 2000）（非イオン性界面活性剤）、および約０．１％乃至約１０％の活性重量％のＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（好ましくは、Witco Chem.社からのEmcol CC-42）（カチオン性界面活性剤）により構成されている。
【００３０】
本発明の上記の両性、非イオン性、およびカチオン性界面活性剤の混合物はアルコール含有量が高く水含有量の低いシステムまたは系に対して相溶性を有しているので安定な配合物を形成することが分かっている。
【００３１】
本発明の組成物と共に使用するアルコールは当該組成物に対して一般に約２０容量％乃至約８０容量％、好ましくは約４０容量％乃至約８０容量％、最も好ましくは約６０容量％乃至約７０容量％の範囲の量で存在する。本発明において有用なアルコールはエチル・アルコール、イソプロピル・アルコール、ｎ−プロピル・アルコール、およびこれらの組み合せ物を含む。エチル・アルコールは単一のアルコールとして使用可能であるが、上記のアルコールは約１０容量％乃至約７０容量％のエチル・アルコール、約１０容量％乃至約７０容量％のイソプロピル・アルコール、および約１０容量％乃至約７０容量％のｎ−プロピル・アルコールの混合物とすることができる。
【００３２】
さらに、上記組成物のスキン・コンディショニング性および湿潤化性等の特性を改善するために別の材料を本発明の組成物に加えることができる。従って、グリセリンのような保湿剤、イソレン（Ｃ12乃至Ｃ18のジグリセリド）のような抗炎症／抗刺激剤、定着剤（anchoring agents）、フェニルエチル・ジメチコーン（Witco OSi社からのSilsoft PEDM）のようなコンディショナー、シリコーン第四級化合物（例えば、Lambent Technologies社のA Petroferm CompanyからのLambent Quat AD）、塩化セトリモニウム（cetrimonuim chloride）、およびラウリン酸グリセリル等が添加可能である。ラウリン酸グリセリル（非イオン性界面活性剤）は本明細書おいて開示する抗菌剤組成物のコンディショニング性および浸透性に寄与するだけでなく、発泡増進剤として作用する。
【００３３】
一般的に、上記の付加的な薬剤は本発明の組成物の重量に基づいて以下のような量で本発明の組成物中に存在し得る。すなわち、約０．１重量％乃至約４０重量％のグリセリン、約０．０１重量％乃至約０．５重量％のフェニルエチル・ジメチコーン、約０．１重量％乃至約５重量％のシリコーン・クォーターニウム−８、約０．１重量％乃至約５重量％の塩化セトリモニウム、および約０．５重量％乃至約１０重量％のラウリン酸グリセリルである。
【００３４】
本発明の抗菌剤組成物は、有効量の当該組成物を手、アクネ症部位、患者の前処理部位、またはカテーテルにおける注入部位等を含む基質または場所に対して局所的に供給した場合に、微生物を調整するのに効果的である。効果的に供給される量は供給の時間的な長さ、抗菌剤組成物および基質の接触量、基質の状態（例えば、通常のまたは乾燥した皮膚等）、および温度および蒸発速度等の環境的ファクターにより決まる。当該技術分野における熟練者であれば、このような微生物を調整するために必要な有効量を容易に決定できる。一般的に約０．５ミリリットル乃至約１０ミリリットル、好ましくは約１．０ミリリットル乃至約９ミリリットル、最も好ましくは約２．５ミリリットル乃至約５ミリリットルの抗菌剤組成物が供給される。この抗菌剤組成物の量は微生物母集団における１．０またはそれ以上の対数減少率を示すことにより有効であると考えられる。さらに、この量は内在性の皮膚微生物叢に対して残留的および累積的な抗菌作用を示すのに十分な量でもある。
【００３５】
本発明は当業界において周知の技法によりエマルジョンとして調製することもできる。例えば、米国特許第５，３０８，８９０号を参照されたい。すなわち、上記の活性成分、賦形剤等は上述したそれぞれの量で両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤と共に乳化できる。
【実施例】
【００３６】
以下の各実施例は本発明を例示するものであり、本発明を以下の各組成物に制限することを目的としていない。特別に説明しない限り、本明細書において記載する全てのパーセント（％）値は重量％値と考えるべきである。
【００３７】
開示の全体が本明細書に参考文献として含まれる「新規な皮膚消毒処理方法（Novel Skin Disinfection Procedures）」を発明の名称とする同時係属で共通の譲受人に譲渡されている米国特許出願第（ ）号における手洗い洗浄法１（Scrub Procedure One）として認識されて記載されている改良した外科的な手洗い洗浄処理方法に従って皮膚に以下の各配合物を供給した。各配合物はそれぞれの抗菌作用効果について以下に説明する各方法により連続的に試験した。
【００３８】
手洗い洗浄法１（乾燥供給、擦り処理、乾燥供給、擦り処理、濡らし処理、泡立て処理、すすぎ）
工程１．１：志願者の指の爪を調べてその自由端部が１．０ｍｍ以下であるか否かを決定した。１．０ｍｍ以下でない場合は、その爪を切った。手および腕から全ての装身具を取り除いた。
工程１．２：各被験者は３０秒間にわたり４０±２℃の流れる水道水の中において各前腕部の２／３を含む手の部分を濡らした。各爪の下部およびクチクラ領域の周囲をネイル・クリーナーにより洗浄した。指の爪、クチクラ領域、および手をすすいだ。
工程１．３：各被験者はペーパー・タオルにより手を完全に乾燥した。
工程１．４：５ｍｌの割り当てられた試験品を各被験者の手の中に分配した。各被験者はその材料をこぼさないように注意しながらそれぞれの手および前腕部の下方の２／３の部分における全表面部に広げた。
工程１．５：各試験材料を手および前腕部の下方の２／３の部分において強く擦り付けた。特に、爪、クチクラ領域、および指間の空間部に注意した。なお、この工程は約１分間かけて行った。
工程１．６：第２の５ｍｌ分量の試験品を各被験者のカップ状にした手の中に分配した。各被験者はその材料をこぼさないように注意しながらそれぞれの手および前腕部の下方の２／３の部分における全表面部に広げた。
工程１．７：上記の手洗い洗浄処理を手および前腕部の可能の１／３に制限したことを除いて上記工程１．５において説明した処理方法を繰り返した。（さらに１分の擦り時間を加えた。）
工程１．８：各被験者は水道水の中に１回または２回手を通してそれぞれの手を濡らした。
工程１．９：指の爪の領域に特に注意しながら手および前腕部の下方の１／３において試験品を強く擦り付けた。なお、この泡立て処理は１分間かけて行った。
工程１．１０：それぞれの手および前腕部をそれぞれの手について１分間かけてすすいでから振って過剰の水を除去した。
工程１．１１：抗菌作用効果試験による試験段階に進む。
合計の擦り処理／泡立て処理の時間：３分
【００３９】
以下の各組成物を以下に説明する各配合物において使用した。
・AMP 95はAngus Chemical Companyから市販されている約９０：５：５の比率における２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−（メチルアミノ）−２−メチル−１−プロパノールおよび水の混合物である。
・ACRITAMER（登録商標）505E：イリノイ州、クリスタル・レイクのR.I.T.A社から入手可能なペンタエリスリトールのエーテルにより架橋したポリビニル・カルボキシ・ポリマー
・AMPHOTERGE K-2：Lonza社から入手可能なココ・イミダゾリン・ジカルボキシレート
・ESS 9090ICはGivuan-Roure Corporationから入手可能な芳香剤である。
・CERAPHYL 28はISP Van Dyk社から市販されているワックス状の固体であるセチル・アルコールおよび乳酸セチルの混合物である。
・CERAPHYL 41はISP Van Dyk社から入手可能なＣ12乃至Ｃ15のアルコール乳酸エステルの混合物である。
・CETIOL HE- PEG-7：Henkel社からのグリセリル・ココエート
・COSMOCIL CQ：Zeneca社から入手可能なポリヘキサメチレン・ビグアニドである。
・DISODIUM EDTA, U.S.P.（ＥＤＴＡ二ナトリウム、米国薬局方）：Versene NAとしてDow Chemical社から入手可能
・DOW CORNING（登録商標）580ワックス：ステアロキシ・トリメトキシ・シランおよびステアリル・アルコールの混合物
・DOWICIL 200：Dow Chemical社のクォーターニウム−１５
・EMCOL CC42： Witco社から入手可能なＰＰＧ−４０・ジモニウム・クロリド、またはクォーターニウム−２１
・GERMABEN II：Sutton Laboratories社から入手可能なジアゾリジニル尿素（約３０％）、メチル・パラベン（約１１％）、プロピル・パラベン（約３％）およびプロピレン・グリコール（約５６％）の混合物である。
・GERMALL PLUS：Sutton Laboratories社から入手可能な３−ヨード−プロピニルブチルカルバメートであるジアゾリジニル尿素（約９９％）の混合物である。
・INCROMECTANT LAMEA：アセトアミド・モノエタノールアミンおよびラクトアミド・モノエタノールアミンの混合物（Croda社）
・LEXOREZ：飽和架橋ヒドロキシ官能性ポリエステルであり、グリセリン、ジエチレン・グリコール、室温で粘性の疎水性液体であるアジペート架橋ポリマーを含み、多くの脂質および軟化剤中において分散可能である。
・LEXQUAT AMG-IS：イソステアラミドプロピル・ＰＧ・ジモニウム・クロリド（Inolex Chemical Company）
・MACKAM CBS-50G：コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン、５０％（McIntyre社）
・MEARLMAID OL：アルコール、グアニン、およびポリソルベート８０を含有している（Engelhard社）。
・MIRATAINE CB：コカミドプロピル・ベタイン（Rhone-Poulenc社）
・NATROSOL 250 HHR：ヒドロキシエチルセルロース（Hercules社の事業部であるAqualon社）
・NISIN：Applied Microbiology社により販売されている３４個アミノ酸ポリペプチド
・ORANGE ZEST B FRAGRANCE：Firmenich社により販売されている油性の揮発性化合物の混合物
・PEG-7：グリセリル・ココエート（Cetiol HEを参照されたい）
・PEO-1：ポリエチレン・グリコール、分子量：２１，０００、ＩＮＣＩ：PEG-5M（R.I.T.A社）
・PHOSPOLIPID CDM：Mona Industries社から入手可能な同時合成物であるリン脂質のココホスファチジル（ＰＧ）−ジモニウム・クロリドである。
・PHOSPHOLIPID GLA：ボラゲアミドプロピル・ホスファチジル・ＰＧ−ジモニウム・クロリド（Mona社）
・PHOSPOLIPID PTC：Mona Industries社から入手可能なコカミドプロピル・ホスファチジル・ＰＧ−ジモニウム・クロリドである。
・PLANTAREN 2000：Henkel/Cospha社から入手可能なデシル・ポリグルコース
・SILSOFT PEDM：Witco Cooperation, Osi Specialties社から入手可能なフェニルエチル・ジメチコーン
・SEAFOAM 143.258/GGE：Firmenich社から入手可能な芳香剤
・TOCOPHEROL（ｄｌ−アルファ−トコフェロール）：Roche Vitamine社およびFine Chemicals社から入手可能なビタミンＥ
・TRICLOSAN：２，４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシジフェニル・エーテル
・ULTREZ（登録商標）：オハイオ州、クリーブランドのBF Goodrich社から入手可能なカーボマー・ポリマーであり、内容全体が本明細書に参考文献として含まれる米国特許第５，００４，５９８号に開示されている。
・VAROX 270：Witco社から入手可能な３０％活性で７０％がＣ12であるラウラミド・オキシド
【００４０】
［実施例１］
この実施例は持続性（すなわち、６時間）の抗菌作用効果を有する配合物を形成する場合にアニオン性界面活性剤（すなわち、アンモニウム・ラウレス・サルフェート）を含有している抗菌剤システムを使用することにおける欠陥を示すための比較例である。
【００４１】
配合物１−１：エタノール（５３．１％、６２％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（２３．２％）、酸化亜鉛（０．５％）、グリセリン（５％）、ＰＥＧ−７・グリセリル・ココエート（１．０％）、Lexorez 100（１．５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Lexquat AMG-IS（１％）、Incromectant LAMEA（１．５％）、Tocopherol（０．２％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（１％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Plantaren 2000（４％）、アンモニウム・ラウレス・サルフェート（５％）、エタノール（５３．１％（重量／重量））、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）
【００４２】
配合物１−２（ｗ／トリクロサン）：エタノール（４６．２％、５５％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（２９．２４％）、酸化亜鉛（０．５％）、グリセリン（５％）、Cetiol HE（１．０％）、Lexorez 100（１．５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Lexquat AMG-IS（１％）、Incromectant LAMEA（１．５％）、Tocopherol（０．２％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（１％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Plantaren 2000（４％）、アンモニウム・ラウレス・サルフェート（５％）、エタノール（４６．２％（重量／重量））、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、トリクロサン（１．０％）
【００４３】
配合物１−３（ｗ／オーストラリアン・ティー・ツリー・オイル）：エタノール（５３．２％、６２％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（２２．４％）、酸化亜鉛（０．５％）、グリセリン（５％）、Cetiol HE（１．０％）、Lexorez 100（１．５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Lexquat AMG-IS（１％）、Incromectant LAMEA（１．５％）、Tocopherol（０．２％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（１％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Plantaren 2000（４％）、アンモニウム・ラウレス・サルフェート（５％）、エタノール（５３．１％（重量／重量））、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、オーストラリアン・ティー・ツリー・オイル（１．０％）
【００４４】
上記の各配合物のｐＨ値をリン酸により６．５に調節した。
【００４５】
上記の各配合物の抗菌作用効果の評価結果を対数減少率（log10 reductions）により測定した場合の１日目、２日目および５日目の０時間および６時間における累積的活性および持続的活性について表１にまとめた。この対数減少率の試験はこの試験の開始前の少なくとも２週間にわたりあらゆる抗菌剤の使用を控えた一群の志願者から選択した被験者について行った。それぞれの手における細菌の基準線時測定により決定した１×１０5 個の高い初期的な細菌数に基づいて上記の群から十分な数の被験者を選択した。
【００４６】
選択された各被験者は感染予防技法によりそれぞれの対応者の監視下で模擬的な外科的手洗い処理を行った。この外科的手洗い処理の後に一方の手をサンプリングし、６時間後に別の手をサンプリングした。基準線時と外科的手洗い処理後に回復した微生物との間の差により各試験配合物の抗菌作用効果を評価した。
【００４７】
当該技術分野における熟練者であれば、高い対数減少率値を有する組成物ほど改善された作用効果を示すことが理解できると考える。この対数減少率は初期的な細菌数と各処理後に回復した計数値との間の差である。
【００４８】
【表１】
【００４９】
さらに、１日目の０時間において得た対数減少率値を２日目および５日目における０時間において得た対数減少率値に対して比較することにより各試験配合物の累積的活性を評価した。これらの比較において対比した「ｔ−検定（t-test）」結果により、配合物１−３の場合の１日目における０時間に対する２日目および５日目における０時間において大幅に高い抗菌活性が示された。また、配合物１−１および配合物１−２の場合の１日目における０時間に対する５日目において大幅に高い抗菌活性が示されたが、２日目における０時間においては示されなかった。当該技術分野における熟練者であれば、上記の「ｔ−検定」が０．０５の有意差レベルにおける有意差を設定するための試験材料と対照物とを比較するために採用した統計学的方法であることが理解できると考える。この方法は２個の分布の平均値をこれらの平均値の周囲のフラックス（flux）で割った値の差を比較する。この値がその差に対応する「ｔ」値である。この「ｔ」値が大きいほど、無作為なサンプリングのみの場合よりもこれら２個の平均値が明瞭に区別できるので、これら２個の平均値が異なっている確率が高くなる。
【００５０】
数学的に言う「ｔ」値は、（１）２個の平均値の間の差が大きいほど、および（２）平均値の周囲のフラックス（標準偏差）が小さいほど、大きくなる。
【００５１】
しかしながら、外科用手洗い洗浄剤に対するＦＤＡの各要件を大幅に満たさない全ての試験配合物における低い対数減少率および弱い持続性活性は抗菌剤組成物の不活性化、すなわち、高い発泡性のアニオン性を基本的性質とする界面活性剤システム、すなわち、アンモニウム・ラウレス・サルフェートに起因すると考えられる。それゆえ、上記の各配合物は持続性の抗菌作用効果を示す場合における問題の適当な解消法を提供しない。
【００５２】
［実施例２］
実施例１の結果に基づいて、（累積的または持続的な作用効果について試験するために）０時間および６時間の両方におけるイン・ビボ（生体内）での抗菌作用効果についてアニオン性界面活性剤を含有しない以下の各配合物を選別した。
【００５３】
配合物２−１：エタノール（６１．８％（重量／重量）または７０％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（１８．５１％）、Mirataine CB（６．０％）、グリセリン（２．５％）、Amphoterge K-2（２％）、１規定塩酸（１．８％）、Cetiol HE（１．０％）、酸化亜鉛（０．５％）、Lexorez 100（０．７５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（０．８％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Varox 270（０．５％）、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、プロピレン・グリコール（０．５％）、およびプロピレン・カーボネート（０．５％）
【００５４】
配合物２−２：エタノール（５２．９％（重量／重量）または６０％（容量／容量））、イソプロピル・アルコール（４．３８％（重量／重量）または５％（容量／容量））、ｎ−プロピル・アルコール（４．４９％（重量／重量）または５％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（１８．５１％）、Mirataine CB（６．０％）、グリセリン（２．５％）、Amphoterge K-2（２％）、１規定塩酸（１．８％）、Cetiol HE（１．０％）、酸化亜鉛（０．５％）、Lexorez 100（０．７５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Tocopherol（０．２％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（０．８％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Varox 270（０．５％）、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、プロピレン・グリコール（０．５％）、およびプロピレン・カーボネート（０．５％）
【００５５】
配合物２−３（ｗ／トリクロサン）：エタノール（４８．４２％（重量／重量）または５５％（容量／容量））、イソプロピル・アルコール（８．７６％（重量／重量）または１０％（容量／容量））、ｎ−プロピル・アルコール（４．４８％（重量／重量）または５％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（１８．５１％）、Mirataine CB（６．０％）、グリセリン（２．５％）、Amphoterge K-2（２％）、１規定塩酸（１．８％）、Cetiol HE（１．０％）、酸化亜鉛（０．５％）、Lexorez 100（０．７５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Tocopherol（０．２％）、Ceraphyl 41（０．５％）、Natrosol 250 HHR（０．８％）、PEO-1（０．１％）、Seafoam fragrance（０．１５％）、Varox 270（０．５％）、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、プロピレン・グリコール（０．５％）、プロピレン・カーボネート（０．５％）、およびトリクロサン（１．０％）
【００５６】
配合物２−４（ｗ／トリクロサンおよびオーストラリアン・ティー・ツリー・オイル）：エタノール（４８．４２％（重量／重量）または５５％（容量／容量））、イソプロピル・アルコール（８．７６％（重量／重量）または１０％（容量／容量））、ｎ−プロピル・アルコール（４．４８％（重量／重量）または５％（容量／容量））、脱イオン水（D.I. Water）（１８．５１％）、Mirataine CB（６．０％）、グリセリン（２．５％）、Amphoterge K-2（２％）、１規定塩酸（１．８％）、Cetiol HE（１．０％）、酸化亜鉛（０．５％）、Lexorez 100（０．７５％）、Silsoft A-843（０．５％）、Tocopherol（０．２％）、Natrosol 250 HHR（０．８％）、PEO-1（０．１％）、Orange Zest fragrance（０．２％）、Varox 270（０．５％）、フェノキシエタノール（０．５５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．２２％）、Germall Plus（０．１１％）、Germaben II（０．１１％）、Phospholipid CDM（０．５％）、Phospholipid GLA（０．１％）、プロピレン・グリコール（０．５％）、プロピレン・カーボネート（０．５％）、オーストラリアン・ティー・ツリー・オイル（１．０％）、およびトリクロサン（１．０％）
【００５７】
上記の各配合物の抗菌作用効果についての結果を表２にまとめた。
【００５８】
【表２】
【００５９】
表２から、これらの配合物が１日目における０時間においてさえも１の対数減少率に対するＦＤＡの要件を満たしていたことが予想外に分かった。表２において示していないが、トリクロサンを含む各配合物、すなわち、配合物２−３および２−４は２日目および５日目においてその他の配合物よりも高い抗菌活性を示した。従って、アニオン性界面活性剤を単に除去することは抗菌活性に影響を及ぼす要因だけではないように思われる。各０時間の結果が配合物２−１乃至２−４においてそれぞれ（ＦＤＡの要件を）達成しているので、６時間における結果を示していない。
【００６０】
［実施例３］
上記の実施例１および実施例２の結果に基づいて、また、それぞれの結果をさらに迅速に得て評価するために、種々の界面活性剤および抗菌剤の組み合せにおけるイン・ビトロ（生体外）での評価を行うことを決めた。
【００６１】
このイン・ビトロでの時間−殺菌調査は各試験品内への８種類の対数細菌接種による細菌の計数における対数減少率を評価することにより９種類の微生物を用いて行った。その後のブラシ無し手洗い洗浄処理の場合の時間−殺菌調査をこのプロトコルに従って行った。試験する各微生物（ＡＴＣＣおよび臨床的単離体）を一般的に使用されている各微生物の記述名およびＡＴＣＣ識別番号の両方により以下の表に示した。
【００６２】
既に述べた各配合物２−１，２−２，２−３および２−４、並びに、アルコール含有配合物２−５および２−６をこの時間−殺菌法により評価した。配合物２−５は重量／重量％の割合に基づいてエチル・アルコール（４９．１％）、イソプロピル・アルコール（８．９％）、ｎ−プロピル・アルコール（４．５％）、および水（３７．５％）を含み、配合物２−６は水中において単に７０容量／容量％のエタノールを含む。表３は対数減少率および殺菌率について上記の各配合物の抗菌作用効果の結果を示している。
【００６３】
【表３】
【００６４】
表３において、１５秒間における対数減少率は、当該対数減少率が１５秒間において測定した全ての配合物について一般に３であるニガー（niger）（ＡＴＣＣ番号１６４０４）微生物Ａの場合を除いて、各配合物に対応する表の全体において５乃至６であることが明らかに分かる。これらの殺菌作用効果はアルコールの存在により優れており（一般に１５秒間において６の対数）、これらの間における差は見られなかった。
【００６５】
［実施例４］
実施例３の結果に基づき、アルコールが存在しない抗菌剤システムの作用効果を分離するために、以下に示すイン・ビトロ（生体外）サンプルは水性物質のみを基本材料とし、アルコールを含まない。この一連の配合物４においては、共通の抗菌性基本材料を３種類の界面活性剤の変更物と共に組み合わせた。この基本材料は塩化ベンズアルコニウム（０．０９％活性）、塩化ベンゼトニウム（０．０９％活性）、フェノキシエタノール（０．５％）、リン脂質ＣＤＭ（Phospholipid CDM）（１．０％）、プロピレン・グリコール（３．３３％）、グリセリン（１．６７％）、および水を含有している。さらに、配合物４−１はアニオン界面活性剤であるアンモニウム・ラウレス・サルフェート（２％）、および０．１％の塩化セチルピリジニウムを含有している。配合物４−２は上記の基本材料と共にコカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（Mackam CBS 50G、２．０％）および塩化セチルピリジニウム（０．２５％）を含有している。配合物４−３は上記の基本材料と共にＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（Emcol CC42、２．０％）および塩化セチルピリジニウム（０．５％）を含有している。
【００６６】
配合物４−１は沈殿物を生じることが分かった。このことはカチオン性の第四級化合物（塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム）のアニオン性アンモニウム・ラウレス・サルフェートに対する非相溶性に起因すると考えられる。配合物４−２および配合物４−３は透明のままであった。上記の各配合物についての抗菌作用効果の結果を表４に示す。
【００６７】
【表４】
【００６８】
表４において、配合物４−１が配合物４−２および配合物４−３に比較して時間−殺菌調査において極めて低い殺菌作用効果を示し、カチオン性抗菌剤の非活性度に近いことが確認できることが明らかである。
【００６９】
以上の結果から、２．０％の各レベルにおけるコカミドプロピル・ヒドロキシサルテインおよびＰＰＧ−４０・ジモニウム・クロリドによる抗菌剤システムの完全な相溶性および有望な（作用効果の）向上性が見られた。
【００７０】
発泡性および穏和性を改善するために、配合物４−２におけるコカミドプロピル・ヒドロキシサルテインをPlantaren 2000（ポリアルキルグリコシド）に変えた配合物４−２Ａにおける第３の界面活性剤について試験した。これらの結果により、この配合物における優れた活性が同様に示され、明らかな抗菌作用の低下は見られなかった（表４を参照されたい）。
【００７１】
この時点で、本発明者は本発明の抗菌剤システムに対して相溶性を有するPlantaren 2000（非イオン性）、コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（両性）、およびＰＰＧ−４０・ジモニウム・クロリド（カチオン性）の３週類の界面活性剤を得た。これら３種類の組み合せは良好な発泡性および泡立ち性を示すことが分かった。
【００７２】
［実施例５］
この実施例において本発明の抗菌剤システムにおけるｐＨ値の影響を調べた。この時点までにおいて、試験した全ての配合物は６乃至７のｐＨ値の範囲内であった。既に述べた抗菌剤システムである配合物４−２と共に、ナイシン（０．１％）、ＥＤＴＡ二ナトリウム（０．１％）、Plantaren 2000（非イオン性）およびMackam CBS-50G（両性）から成る界面活性剤システム、およびｐＨ調節剤のグリコール酸（０．１９％の７０％溶液）を含有する新規配合物である配合物５−１を作成した。このバッチのｐＨ値は３．５であった。
【００７３】
上記配合物の時間−殺菌効果についての結果は弱い活性を示した。また、１５秒間における多くの微生物についての対数減少率は１よりも低かった。このことは上記の抗菌剤システムにおいて低いｐＨ値により効果的でない多分に有害な影響が作用効果に及ぼされることを意味する。さらに、本発明者は重量％に基づいて以下の成分、すなわち、脱イオン水（９７％）、ＰＥＧ−４・セルロース（０．５％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％濃度）（０．１８％）、塩化ベンゼトニウム（０．０９％）、コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（２．０％）を含有し、１０％水酸化ナトリウムにより８．３に調節したｐＨ値を有する高ｐＨ値の配合物である配合物５−２を試みた。このｐＨ値における作用効果もまた約７の見かけ上最適なｐＨ値の場合よりも低かった。さらに、本発明者は約７のｐＨ値の配合物から優れた作用効果を確認していたので、この目的のｐＨ値を実現することにした。加えて、このｐＨ値は上記の界面活性剤および抗菌剤を含有する特定のシステムを最も安定にしてそれ以上の調節を必要としなくなる値でもある。従って、最良の抗菌特性は７の近辺、最も一般的には約５．５乃至約８のｐＨ領域と予想できる。
【００７４】
［実施例６］
イン・ビトロ試験により優れた界面活性剤システム（Plantaren 2000、コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン、およびＰＰＧ−４０・ジモニウム・クロリドの組み合せ）を認識したので、２種類のさらに別の配合物６−１および配合物６−２によるイン・ビボの外科用手洗い洗浄剤の調査により上記の課題について幾つかの変形例を試験することにした。配合物６−１はエタノール（２６．５％（重量／重量）または３０％（容量／容量））、ｎ−プロピル・アルコール（２５．１％（重量／重量）または２８％（容量／容量））、トリクロサン（１．０％）、脱イオン水（２７．６７％）、不透明化剤（Opacifier-295（Morton））であるヒドロキシプロピルセルロース（１．０％）、Plantaren 2000（３．０％）、コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（Mackam CBS50G）（２．０％）、ＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（Emcol CC42）（１．０％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．１８％）、塩化ベンゼトニウム（０．０９％）、フェノキシエタノール（０．５％）、リン脂質ＣＤＭ（０．５％）、リン脂質ＧＬＡ（０．５％）、塩化セトリモニウム（０．８６％の２９％溶液）、Dowicil 200（０．１％）、塩化セチルピリジニウム（０．２５％）、グリセリン（５％）、プロピレン・グリコール（０．５％）、芳香剤（０．１５％）を含有している。一方、配合物６−２は配合物６−１と同一の組成を含有しているが、当該配合物６−２は高グリセリン配合物（２５％）、高アルコール配合物（６５％（容量／容量）の活性レベル）、および低含水配合物であり、配合物６−１は混合アルコール配合物（合計で５８％（容量／容量）、または非活性レベル）であって、グリセリンは５％に減少されている。
【００７５】
この調査においてさらに試験したものはプレバケア・アンチマイクロバイアル・ハンド・ゲル（Prevacare Antimicrobial Hand Gel（ロット番号：Ｐ８−００６））、ヘルスポイント・トリセプチン・サージカル・スクラブ（Healthpoint’s Triseptin Surgical Scrub）、および７０％（容量／容量）の純水エタノールであった。１日目の０時間における結果のみを評価して表５に示した。
【００７６】
【表５】
【００７７】
表５の結果から、エタノール７０％を除いて、０時間における細菌の１の対数減少率というＦＤＡの外科用手洗い洗浄剤についての要件を全ての配合物が満たすことが分かった。
【００７８】
これらは即効的な殺菌作用についてのＦＤＡの諸要件を満たすイン・ビボ（生体内）において試験した最初の配合物である。また、このことにより、上記特定の界面活性剤混合物の抗菌剤混合物に対する相溶性が確認できる。アルコールの存在下において、上記の組み合せ物は二重の乾燥処理、泡立て処理、およびすすぎ処理の方法を利用することにより上記の外科用手洗い洗浄剤についての諸要件を満たす。
【００７９】
さらに、以上の結果から、上記の各配合物が少なくとも０時間においてトリクロサンの存在による活性における統計学的に有意差のある作用効果を示さないことが分かった。尚、０時間の結果のみを評価したこの調査から各配合物の累積的な作用効果を知ることはできない。
【００８０】
［実施例７］
上記配合物の抗菌作用および湿潤化性をさらに高めるために、さらに別の調整を当該配合物に加えた。
【００８１】
このように改善した配合物は以下のものである。
配合物７−１：エタノール（６２．２５％（重量／重量）または７０％（容量／容量））、脱イオン水（１２．７４％）、ラウリン酸グリセリル（１．０％）、イソレン（１．０％）、Silsoft PEDM（０．０５％）、Mearlmaid OL（０．１％）、ヒドロキシプロピルセルロース（１．０％）、Plantaren 2000（３．０％）、コカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（Mackam CBS50G）（２．０％）、ＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（Emcol CC42）（１．０％）、塩化ベンズアルコニウム（５０％溶液）（０．１８％）、塩化ベンゼトニウム（０．０９％）、フェノキシエタノール（０．５％）、リン脂質ＣＤＭ（０．５％）、リン脂質ＧＬＡ（０．５％）、塩化セトリモニウム（０．８６％の２９％溶液）、Dowicil 200（０．２５％）、塩化セチルピリジニウム（０．２５％）、グリセリン（５％）、プロピレン・グリコール（５％）、および芳香剤。
【００８２】
Silsoft PEDMおよびイソレンは共に外観および触感の改善に寄与する。これらは共に水−アルコール系のシステムに部分的に可溶性であって、小さな液滴を形成し、製品の不透明化およびローション状の外観の形成を補助する。ラウリン酸グリセリルは発泡性を高めて配合物の経皮的な浸透性を改善するために１．０％の濃度で添加した。さらに、リン脂質ＣＤＭおよび塩化ベンズアルコニウムも作用効果および湿潤化性を高めるためにこの配合物において増加した。また、イソレンおよびリン脂質ＣＤＭは塩化ベンズアルコニウムの量の増加に対応する抗刺激性を有している。表６において０時間および６時間にそれぞれ対応する配合物７−１の対数減少率のデータを示す。
【００８３】
【表６】
【００８４】
従って、表６の結果により、本発明に含まれる構成要素、特に表１の各配合物を含有しない既に試験した各配合物において測定した諸特性に比べて、０時間および６時間の両方において極めて改善された対数減少率が示された。
【００８５】
［実施例８］
２種類の配合物（配合物８−１および配合物８−２）を評価した。配合物８−２はカチオン性および非イオン性の界面活性剤のみから成る界面活性剤システムである。配合物８−１は（重量／重量％に基づいて）８．１５％の脱イオン水、６２．００％のエタノール（２００プルーフ）、５．００％のグリセリン、１０．００％のプロピレン・グリコール、５．００％のコカミドプロピル・ヒドロキシサルテイン（５０％濃度）（Mackam CBS-50G）（両性）、１．００％のリン脂質ＣＤＭ、０．５０％リン脂質ＧＬＡ、１．２０％のＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（Emcol CC-42）（カチオン性）、０．８０％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＸＦグレード）、１．００％のフェノキシエタノール、１．５０％のラウリン酸グリセリル（非イオン性）（Monomuls 90-L12）、１．７０％の塩化セトリモニウム（２９％−Varisoft 300）、０．２０％の塩化ベンズアルコニウム（５０％）、０．１０％の塩化ベンゼトニウム、０．５０％のLambent Quat AD、０．１５％の芳香剤（Seafoam GGE）、１．００％のCosmocil CQ（ポリヘキサメチレン・ビグアニド（０．２％））、０．０５％のSilsoft PEDM、０．１５％のMearlmaid OLを含有している。また、配合物８−２は（重量／重量％に基づいて）９．８３％の脱イオン水、６２．７５％のエタノール（２００プルーフ）、１０．００％のプロピレン・グリコール、５．０％のグリセリン、１．５％のリン脂質ＣＤＭ、１．５％のＰＰＧ−４０・ジエチルモニウム・クロリド（Emcol CC-42）、０．８０％のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＸＦグレード）、１．０％のフェノキシエタノール、２．５％のラウリン酸グリセリル、２．５％の塩化セトリモニウム（２９％−Varisoft 300）、０．２％の塩化ベンズアルコニウム（５０％）、０．１％の塩化ベンゼトニウム、０．５％のLambent Quat AD、０．１５％の芳香剤（Seafoam GGE）、１．５％のCosmocil CQ、０．０７％のSilsoft PEDM、０．１００％のMearlmaid OLを含有している。予想外に、配合物８−２は両性、非イオン性、およびカチオン性の各界面活性剤を含有している界面活性剤システムと同等の優れた発泡性を示した。この予想外の発見とは、当該技術分野における熟練者であればシステム内における比較的高いカチオン性界面活性剤の比率ために発泡性が低下すると予測できるからである。しかしながら、両性／非イオン性／カチオン性の界面活性剤システムに比べた場合に、非イオン性／カチオン性の界面活性剤システムの増加した量においては評価に値する発泡の差は見られなかった。実際に、発泡性およびその考えられる皮膚浸透性に対する相関性における観察結果は配合物８−１および市販の４％クロルヘキシジン・グルコネートおよび７０％エチル・アルコールを基本材料とする製品と比較した場合の表７に示す優れた抗菌作用効果に少なくとも結びつくと考えられる。
【００８６】
【表７】
【００８７】
配合物８−１は一連の外科的処理に基づく上述した新規なブラシ無し外科手洗い法（ブラシ無しでの３分間処理）に従って評価し、４％のクロルヘキシジン・グルコネートの製品による従来法（ブラシ有りの６分間の手洗い処理）に対して比較した。さらに、上記の結果をブラシ無しの３分間の外科的手洗い処理に従って７０％アルコールを基本材料とする製品に対して比較した。予想外に、配合物８−１は０時間においてわずかに優れた結果を示し、６時間においてもこれに匹敵する活性を示した。これらの結果から、配合物８−１は比較的達成困難である内在性の微生物叢に対する即効的および残留的な抗菌活性を示すための適当な濃度における適正な抗菌剤諸成分の組み合せであることが明らかに分かる。この作用効果の高さは磨耗性の高いブラシ有りの外科的手洗い処理を排除すること、特に、ブラシ有りの慣用的な外科的手洗い処理の半分の時間において基準に達している諸製品の作用効果と同等のレベルを示すために、ブラシ無しの適用例において重要である。
【００８８】
上記の本発明の説明および開示は本発明の例示および説明のためのものであり、寸法、形状、および材料、並びに、このましい実施形態の説明における種々の変更が本発明の範囲および趣旨に逸脱することなく可能であると理解するべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌剤組成物において、
（ａ）アルコールと、
（ｂ）有効量のカチオン性第四級アンモニウム化合物、フェノキシエタノール、および随意的に用いるビグアニド化合物と、
（ｃ）有効量の界面活性剤システムを含み、当該システムがアニオン性界面活性剤以外の界面活性剤を含有している抗菌剤組成物。
【請求項１】
抗菌剤組成物において、
（ａ）アルコールと、
（ｂ）有効量のカチオン性第四級アンモニウム化合物、フェノキシエタノール、および随意的に用いるビグアニド化合物と、
（ｃ）有効量の界面活性剤システムを含み、当該システムがアニオン性界面活性剤以外の界面活性剤を含有している抗菌剤組成物。
【公開番号】特開２０１２−１５３７１３（Ｐ２０１２−１５３７１３Ａ）
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−９６５５７（Ｐ２０１２−９６５５７）
【出願日】平成２４年４月２０日（２０１２．４．２０）
【分割の表示】特願２００１−５４２７５２（Ｐ２００１−５４２７５２）の分割
【原出願日】平成１２年１２月１３日（２０００．１２．１３）
【出願人】（５９１２８６５７９）エシコン・インコーポレイテッド (170)
【氏名又は名称原語表記】ＥＴＨＩＣＯＮ， ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年４月２０日（２０１２．４．２０）
【分割の表示】特願２００１−５４２７５２（Ｐ２００１−５４２７５２）の分割
【原出願日】平成１２年１２月１３日（２０００．１２．１３）
【出願人】（５９１２８６５７９）エシコン・インコーポレイテッド (170)
【氏名又は名称原語表記】ＥＴＨＩＣＯＮ， ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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