溶出安定性を有するコーティング固形製剤
【課題】 本発明の目的は、無包装状態での保存による溶出安定性を有するプランルカスト水和物を含有する固形製剤を提供することにある。
【解決手段】 プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングしてなる固形製剤は、防湿性に優れ、かつ胃で容易に崩壊するコーティング層を有し、そして保存による溶出安定性を有するコーティング固形製剤である。
【解決手段】 プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングしてなる固形製剤は、防湿性に優れ、かつ胃で容易に崩壊するコーティング層を有し、そして保存による溶出安定性を有するコーティング固形製剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含むコーティング剤でコーティングをしてなることを特徴とする、保存による溶出安定性を有するコーティング固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プランルカスト水和物はロイコトリエン拮抗薬として知られており（特許文献１参照）、気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療剤として上市されている。また、プランルカスト水和物は強い付着凝集性を有しており、それを低減する方法としてプランルカスト水和物を糖類と共に噴霧乾燥する方法が知られている（特許文献２参照）。
【０００３】
一方、プランルカスト水和物を含有するカプセル剤は無包装状態で放置すると、１週間で溶出性が不安定になることが報告されている（「錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性情報」（改訂３版、医薬ジャーナル社発行）２００３年２月５日、ｐ．１３６参照）。
【０００４】
このような状況下、無包装状態または簡易包装状態での保存によっても溶出性が不安定になることがない、プランルカスト水和物を含有する保存による溶出安定性を有する製剤が求められていた。今までプランルカスト水和物を含有する製剤の溶出性が不安定になる原因については解明されていなかったが、本発明者らは製剤の吸湿が原因の１つであることを見出し、プランルカスト水和物を含有する製剤にコーティングを施すことで前記問題点を解決しようとした。しかし、フィルムコーティングによって防湿効果が現れるまでコーティングを施すと層が厚くなり、胃中でコーティング層が崩壊しにくくなるため、速やかに溶出しないという問題点があった。
【０００５】
【特許文献１】特開昭６１−０５０９７７号公報
【特許文献２】特許第２９５８８６３号公報
【非特許文献１】錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性情報（医薬ジャーナル社発行）２００３年２月５日、ｐ．１３６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、製剤に工夫がなされずに包装体によってのみ防湿した固形製剤ではなく、防湿性に優れ、かつ胃で容易に崩壊するコーティング層を有し、そして無包装状態での保存による溶出安定性を有するプランルカスト水和物を含有する新規なコーティング固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、驚くべきことにアクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含んでなるコーティング剤でコーティングすることによって、防湿性に優れ、かつ胃で容易に崩壊するコーティング層を有し、そして無包装状態での保存による溶出安定性を有する固形製剤となることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は
（１）プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングしてなることを特徴とする、保存による溶出安定性を有するコーティング固形製剤、
（２）アクリレート系高分子がアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥであり、ポリビニル系高分子がポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種または２種であり、水溶性物質が水溶性セルロース類および糖類から選ばれる１種または２種以上であり、油脂がステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびカルナウバロウから選ばれる１種または２種以上である前記（１）に記載の固形製剤、
（３）未コーティング固形製剤１００重量部に対して、コーティング層の重量部が約２〜約１２重量部である前記（１）に記載の固形製剤、
（４）未コーティング固形製剤１００重量部に対して、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を０〜約５重量部を含んでなるコーティング剤である前記（１）に記載の固形製剤、
（５）(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、および水溶性物質を約０．５〜約８重量部含んでなるコーティング剤であるか、あるいは(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を約０．５〜約５重量部含んでなるコーティング剤である前記（４）に記載の固形製剤、
（６）未コーティング固形製剤１００重量部中に、プランルカスト水和物を約５０〜約９０重量部含む前記（１）に記載の固形製剤、
（７）プランルカスト水和物１００重量部に対して、賦形剤を約５〜約８０重量部含む前記（１）に記載の固形製剤、
（８）賦形剤が乳糖および白糖から選ばれる１種または２種である前記（１）に記載の固形製剤、
（９）コーティング固形製剤が、コーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤である前記（１）に記載の固形製剤、
（１０）プランルカスト水和物を、１カプセル、１錠または１包あたりそれぞれ約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇ含有する前記（９）に記載の固形製剤、
（１１）コーティング層の厚さが、カプセル剤では約７〜約４２μｍであり、錠剤では約１４〜約８４μｍであり、顆粒剤では約０．３〜約１．８μｍである前記（９）に記載の固形製剤、
（１２）無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内である前記（１）に記載の固形製剤、
（１３）差が１５％以内である前記（１２）に記載の固形製剤、
（１４）前記（９）に記載のコーティング顆粒剤を充填してなる、保存による溶出安定性を有するカプセル剤、
（１５）カプセル剤が未コーティングカプセル剤である前記（１４）に記載のカプセル剤、
（１６）カプセル剤がコーティングカプセル剤であり、未コーティングカプセル剤１００重量部に対して、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、および水溶性物質を約０．５〜約８重量部含んでなるコーティング剤であるか、あるいは(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を約０．５〜約５重量部含んでなるコーティング剤でコーティングしてなる前記（１４）に記載のカプセル剤、
（１７）無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内である前記（１４）に記載のカプセル剤、
（１８）差が１５％以内である前記（１７）に記載のカプセル剤、
（１９）プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤１００重量部に対して、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部および水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部含んでなるコーティング剤か、(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部、水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部および油脂を約０．５〜約４重量部含んでなるコーティング剤でコーティングしてなることを特徴とする、無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内であるコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤、
（２０）差が１５％以内である前記（１９）に記載のコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤、および
（２１）プランルカスト水和物を、１カプセル、１錠または１包あたりそれぞれ約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇ含有する前記（１９）に記載のコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤に関する。
【０００９】
本発明において、「プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤」とは、プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティングの散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤または用時溶解／懸濁型製剤（ドライシロップ剤等）等を意味する。好ましくは、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤である。
【００１０】
本発明に用いられるプランルカスト水和物は式（Ａ）
【００１１】
【化１】
【００１２】
で示される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物である。プランルカスト水和物の製造は、例えば、特開昭６１−０５０９７７号明細書記載に準じて行なうことができる。
【００１３】
本発明において賦形剤としては、例えば、糖類（例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、白糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン等）、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、およびケイ酸カルシウムが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。好ましくは乳糖または白糖であり、さらに好ましくは乳糖である。また「プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤」において、プランルカスト水和物１００重量部に対して、賦形剤を約５〜約８０重量部含んでいることが好ましく、より好ましくは約１０〜約６０重量部であり、特に好ましくは約２０〜約４５重量部である。
【００１４】
本発明の「コーティング固形製剤」とは、前記の「プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤」に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤をコーティングしてなる固形製剤であって、具体的には、コーティングされた散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤または用時溶解／懸濁型製剤（ドライシロップ剤等）を意味する。好ましくは、コーティング顆粒剤、コーティング錠剤またはコーティングカプセル剤である。上記コーティングは、通常の方法、例えばコーティングパン、流動層造粒機、転動流動層造粒機、ワースターコーティング機、遠心流動型転動造粒機等を用いて行われる。
【００１５】
本発明におけるコーティング剤としては、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含んでなる水系および有機溶媒系コーティング剤のいずれも使用できる。前記高分子を溶剤、例えば、水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン、メタノール、メチレンクロライド）、またはそれらから選ばれる２種以上の混合液に分散させて用いられる。前記高分子に加えて、さらに水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤の場合は、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上および水溶性物質、またはアクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上、水溶性物質および油脂を含んでなる水系および有機溶媒系コーティング剤が用いられる。溶剤は前記と同じものが好ましい。また、本コーティング剤にはその他の添加剤を加えることができ、例えば、可塑剤、着色剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、光沢化剤、付着防止剤等が挙げられる。
【００１６】
本発明には、コーティング固形製剤がコーティング顆粒剤である場合、そのコーティング顆粒剤を充填してなる未コーティングのカプセル剤、またはコーティング顆粒剤を打錠してなる未コーティングの錠剤も含まれる。さらに、その未コーティングのカプセル剤または未コーティングの錠剤は、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングを施して、それぞれコーティングカプセル剤、またはコーティング錠剤としてもよい。好ましくは、コーティング顆粒剤を充填してなる未コーティングのカプセル剤であり、その未コーティングのカプセル剤にさらにコーティングを施してコーティングカプセル剤にすることも好ましい。
【００１７】
本発明においてアクリレート系高分子としては、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが挙げられる。
【００１８】
本発明においてポリビニル系高分子としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコールが挙げられる。中でも、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートが好ましい。
【００１９】
本発明において水溶性物質としては、例えば、水溶性セルロース類および糖類から選ばれる１種または２種以上が挙げられる。本発明で用いられる水溶性セルロース類とは、セルロースの水酸基の水素原子の一部をメチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基またはヒドロキシエチル基等で置換することにより、水素結合を消失させた水溶性高分子である。例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が挙げられる。水溶性セルロース類としてはいずれも好ましいが、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、好適に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８等が挙げられ、具体的にはメトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（信越化学工業（株）製）等が挙げられる。ＴＣ−５としては、例えば、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＥＷ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５ＲＷ、ＴＣ−５ＭＷ、ＴＣ−５Ｓが挙げられる。
【００２０】
本発明において糖類としては、例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、白糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプンが挙げられる。中でも、乳糖または白糖が好ましい。
【００２１】
本発明において油脂としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびカルナウバロウが挙げられる。中でも、ステアリン酸が好ましい。
【００２２】
アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上のみを含んでなるコーティング剤でコーティングした固形製剤に比べ、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上に、さらに水溶性物質を含んでなるコーティング剤でコーティングした固形製剤は、さらにコーティング層の崩壊性が優れ、溶出性に優れたコーティング固形製剤となり得る。また、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含むコーティング剤に、さらに油脂を加えたコーティング剤でコーティングした固形製剤は、さらにコーティング層の防湿性が高まり、無包装状態での保存による溶出安定性がより高まったコーティング固形製剤となり得る。本発明においては、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上のみを含んでなるコーティング剤、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上および水溶性物質を含んでなるコーティング剤、またはアクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上、水溶性物質および油脂を含んでなるコーティング剤が好ましい。
【００２３】
本発明のコーティング固形製剤におけるコーティング層の重量部は、未コーティング固形製剤１００重量部に対して、約２〜約１２重量部が好ましく、さらに好ましくは約２．４〜約１０重量部であり、特に好ましくは約３．２〜約８重量部である。また、その際のコーティング層の厚さは、カプセル剤では約７〜約４２μｍであり、錠剤では約１４〜約８４μｍであり、顆粒剤では約０．３〜約１．８μｍであることが好ましい。本発明の重量部および厚さを有するコーティング層は防湿性に優れ、かつ胃での崩壊性に優れ、保存による溶出安定性を有する。また、本発明における「胃で容易に崩壊するコーティング層」とは、投与から３０分以内に崩壊するコーティング層を意味する。
【００２４】
本発明のコーティング剤は、未コーティング固形製剤１００重量部に対して、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約２〜約９重量部含んでなることが好ましく、さらに好ましくは、約２．４〜約７．２重量部であり、特に好ましくは約３．２〜６．４重量部である。
【００２５】
本発明のコーティング剤は、未コーティング固形製剤１００重量部に対して、水溶性物質を含んでいないか、あるいは約０．５〜約８重量部含んでなることが好ましく、さらに好ましくは、約０．８〜約５．６重量部含んでなること、特に好ましくは約０．８〜４．８重量部含んでなることである。
【００２６】
本発明のコーティング剤は、未コーティング固形製剤１００重量部に対して、油脂を含んでいないか、あるいは約０．５〜約５重量部含んでなることが好ましく、さらに好ましくは、含んでいないか、あるいは約０．５〜約４重量部含んでなることである。
【００２７】
本発明において、未コーティング固形製剤１００重量部に対して、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部を含み、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を０〜約５重量部を含んでなるコーティング剤が好ましい。より好ましくは、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、および水溶性物質を約０．５〜約８重量部含んでなるコーティング剤か、あるいは(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を約０．５〜約５重量部含んでなるコーティング剤である。
【００２８】
本発明における「未コーティング固形製剤１００重量部」において、未コーティング固形製剤が未コーティングカプセル剤の場合は、未コーティングカプセル剤の内容物１００重量部を意味する。
【００２９】
本発明において、「プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤」は、プランルカスト水和物および賦形剤を含有する造粒物から製造することができる。また該造粒物以外に、一般的に使用される添加剤を含んでいてもよく、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤、溶出補助剤を１種または２種以上適宜配合することができる。好ましくは、滑沢剤および／または流動化剤を含んでいる。
【００３０】
本発明において、「プランルカスト水和物および賦形剤を含有する造粒物」は、いかなる製造方法によって製造された造粒物であってもよく、例えば、押出し造粒法、撹拌造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、流動層造粒法、撹拌流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、乾式（圧縮）造粒法、破砕造粒法、噴霧乾燥造粒法等が挙げられる。「プランルカスト水和物および賦形剤を含有する造粒物」は、賦形剤以外に、一般的に使用される添加剤を含んでいてもよく、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤および溶出補助剤から選ばれる１種または２種以上を適宜配合することができる。好ましくは、さらに崩壊剤を含んでいる。より好ましくは、さらに崩壊剤および／または結合剤を含んでいる。
【００３１】
本発明の「プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤」は、例えば、
（１）プランルカスト水和物、賦形剤、流動化剤および結合剤を含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、プランルカスト水和物、賦形剤（乳糖、白糖等）および流動化剤（軽質無水ケイ酸等）を（高速）撹拌造粒機に投入し、結合剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等）の水溶液または水および有機溶媒（エタノール等）との混合溶液を投入し練合し、押出し造粒機により造粒し、球形整粒機等で整粒後、乾燥して製造した造粒物から製造されるものである；
（２）プランルカスト水和物、賦形剤、流動化剤、および結合剤を含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、これはプランルカスト水和物、賦形剤（乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール等）および流動化剤（軽質無水ケイ酸等）を混合して流動層造粒機に投入し、結合剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等）の水溶液または水および有機溶媒（エタノール等）との混合溶液を噴霧して製造した造粒物から製造されるものである。また所望により、さらに崩壊剤を添加して造粒物を製造してもよい；
（３）プランルカスト水和物、賦形剤および崩壊剤、さらに所望により流動化剤を含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、これはプランルカスト水和物、賦形剤（乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール等）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、および所望により流動化剤（軽質無水ケイ酸等）を撹拌造粒機に投入し、所望により結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等）の水溶液または水および有機溶媒（エタノール等）との混合溶液を添加して湿性品を製造し、流動層造粒機で乾燥後、整粒して製造した造粒物から製造されるものである。また、この造粒物はプランルカスト水和物１重量部に対して、崩壊剤を約０．０２〜約０．３０重量部および賦形剤を約０．０５〜約０．４５重量部含むものが好ましい；
（４）プランルカスト水和物、および１種またはそれ以上の賦形剤（糖類）、さらに１種またはそれ以上の水溶性高分子および／または１種またはそれ以上の界面活性剤を含有する噴霧乾燥造粒物を含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、これはプランルカスト水和物および糖類（乳糖、Ｄ−マンニトール、白糖等）と、さらに水溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等）および／または界面活性剤（ポリソルベート等）を適当な溶媒（水または水とアルコール等の有機溶媒混合液）に懸濁し、この懸濁液をスプレードライヤーで噴霧乾燥することにより製造した造粒物から製造されるものである；
（５）プランルカスト水和物、賦形剤（糖類）および水溶性セルロース類を含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、プランルカスト水和物、糖類（乳糖、マンニトール、白糖等）、水溶性セルロース類（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、および必要に応じて他の添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、界面活性剤、香料、滑沢剤、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤、矯臭剤、溶出補助剤等）を混合するか、もしくは公知の造粒法（例えば、押出し造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、転動造粒法、乾式（圧縮）造粒法、破砕造粒法、噴霧乾燥造粒法等）に付すことによって製造した造粒物から製造されるものである。また、該造粒物は、造粒物１重量部中にプランルカスト水和物を０．７０〜０．９８重量部含むものが好ましく、より好ましくは０．７５〜０．８７重量部であり、プランルカスト水和物１重量部に対して、糖類が０．０５〜０．３０重量部であるものが好ましく、より好ましくは０．１０〜０．２５重量部である；
（６）プランルカスト水和物、賦形剤および水溶性セルロースを含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、これはプランルカスト水和物、賦形剤（乳糖等）および水溶性セルロース（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等）を撹拌造粒機、撹拌流動層造粒機または撹拌転動流動層造粒機に投入し、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース等）の水溶液を添加して湿性品を製造し、流動層造粒機で乾燥後、整粒して製造した造粒物から製造されるものである。該造粒物は、プランルカスト水和物１００重量部に対して、水溶性セルロース類を約０．１〜３０重量部含むものが好ましい；が挙げられる。
【００３２】
本発明において「プランルカスト水和物」としては、プランルカスト水和物、プランルカスト水和物含有固体分散体、プランルカスト水和物含有複合粒子、またはプランルカスト水和物含有微細粒子等を用いることができる。例えば、以下のものが挙げられる。
（１）プランルカスト水和物は、例えば特開昭６１−０５０９７７号明細書記載の方法および／または公知の方法を組み合わせることによって製造されたものが用いられる。また、本発明に用いられるプランルカスト水和物はどのような粒子径のものでもよい。
（２）プランルカスト水和物含有固体分散体とは、プランルカスト水和物が担体中に微細結晶状態および／または非晶質状態で分散した固体を意味する。微細結晶とは、平均粒子径が約０．０１〜１．０μｍである微細な結晶である。非晶質とは、プランルカスト水和物分子が規則正しい空間配置をもつ結晶を作らずに集合した固体状態を意味する。
【００３３】
プランルカスト水和物含有固体分散体に含まれるプランルカスト水和物に対する、プランルカスト水和物の微細結晶の割合として好ましくは約６０〜１００％であり、より好ましくは約７０〜１００％であり、さらに好ましくは約８０〜１００％である。また、プランルカスト水和物１００重量部に対して、担体が１０〜１０００重量部であるものが好ましく、より好ましくは２５〜７５０重量部、さらに好ましくは５０〜５００重量部である。プランルカスト水和物含有固体分散体は、例えば溶媒法、溶融法、溶融−溶媒法および混合粉砕法等によって製造される。中でも混合粉砕法が好ましく、例えば、ボールミル（例えば、遊星ボールミルなど）、ロッドミル、振動ミルなどの装置を用いて、約１〜１８時間処理する方法が挙げられる。好ましい処理時間は約１．５〜１７時間であり、より好ましくは約２〜１６時間である。担体としては、例えば、水溶性高分子や非水溶性高分子などが挙げられる。水溶性高分子としては、例えば、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、デキストリン、ゼラチンなどが挙げられる。非水溶性高分子としては、例えば、架橋結合ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポピドンなど）、アミノアルキルメタアルキレートコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、メタクリル酸コポリマー（例えば、メタクリル酸コポリマーＬなど）、セラックなどが挙げられる。中でも、セルロース誘導体が好ましく、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、セルロースアセテートフタレート、結晶セルロースなどが挙げられる。中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースであり、さらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
（３）プランルカスト水和物含有複合粒子とは、平均粒子径が０.０１〜２.０μｍのプランルカスト水和物、および水溶性賦形剤を含有する平均粒子径が０.５〜５０μｍである複合粒子を意味する。プランルカスト水和物１質量部に対して水溶性賦形剤２〜５０質量部である複合粒子が好ましい。水溶性賦形剤としては、糖あるいは糖アルコール類等が挙げられ、具体的はグルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等が、水溶性の多糖類としては、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン等が挙げられる。該複合粒子は、例えば、プランルカスト水和物を含有するスプレー液および水溶性賦形剤を含有するスプレー液を調製し、該スプレー液を４流体ノズル噴霧乾燥装置（ＭＤＬ−０５０、藤崎電気社製）の２つの液体流路から別々に送液して、２つの気体流路からでる圧縮空気によってスプレー液を流体流動面で薄く引き伸ばし、４流体ノズルのエッジ先端の焦点で生じる強い衝撃波によって微小ミストを生成させた後に乾燥することにより製造することができる。スプレー液に用いられる溶媒としては、例えば、水、アセトン、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等）、酢酸エチル、クロロホルム、ジオキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタンなどが用いられる。異なる流路からのスプレー液に用いられる溶媒の組み合わせとしては、水とエタノール、水とアセトン、水とメタノール、水とメタノール・アセトン混液、エタノールとアセトン、エタノールとメタノール、メタノールとアセトン、メタノールと酢酸エチル、メタノールとジクロロメタンなどが好ましい。
（４）プランルカスト水和物含有微細粒子とは、プランルカスト水和物および高分子担体を含有してなる、平均粒子径が０．１〜１５μｍである球形の微細粒子を意味する。該微細粒子はプランルカスト水和物１重量部に対し、高分子担体が１〜８重量部であることが好ましい。高分子担体としては、水溶性セルロース類（ヒドロキシメチルセルロース等）、合成高分子類（ポリビニルピロリドン等）および軽質無水ケイ酸が挙げられる。該微細粒子は、例えば、プランルカスト水和物および高分子担体を水および有機溶媒（エタノール等）から選択される１種以上に溶解または懸濁後、該溶液または懸濁液をパルス瞬間乾燥法によって破砕乾燥させることにより製造することができる。パルス瞬間乾燥法とは、パルス燃焼器（ハイパルコン（パルテック（株）製））によって生じるパルス衝撃波（超音波と熱風）中に、プランルカスト水和物および高分子担体の溶液または懸濁液を噴霧し、その衝撃波と熱により、瞬間的に固体と液体を分離・乾燥させる方法である。また、該微細粒子は、平均円形度が０．９〜１．０のものが好ましい。
【００３４】
本発明において、「コーティング顆粒剤を充填してなる未コーティングのカプセル剤」または「コーティング顆粒剤を打錠してなる未コーティングの錠剤」は、コーティング顆粒剤以外に、一般的に使用される添加剤を含んでいてもよく、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤、溶出補助剤を１種または２種以上適宜配合することができる。
【００３５】
本発明において結合剤としては、例えば、水溶性セルロース（ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、およびゼラチンが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
【００３６】
本発明において崩壊剤としては、例えば、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンゾウ末、カンテン末、グァーガム、クエン酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、精製白糖、セスキオレイン酸ソルビタンゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、タルク、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、デヒドロ酢酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、ハチミツ、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリソルソルベート４０、ポリソルベート８０、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、Ｄ−マンニトール、無水クエン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびリン酸二水素カルシウムが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。より好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチまたはトウモロコシデンプンである。
【００３７】
本発明において滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびポリエチレングリコールが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
【００３８】
本発明において付着防止剤としては、例えばタルクが挙げられる。
【００３９】
本発明において矯味剤としては、例えば、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、および５’−グアニル酸ナトリウムが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
【００４０】
本発明において界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
【００４１】
本発明において香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、およびはっか油が挙げられる。
【００４２】
本発明において着色剤としては、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
【００４３】
本発明において抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。
【００４４】
本発明において隠蔽剤としては、例えば、酸化チタンが挙げられる。
【００４５】
本発明において静電気防止剤としては、例えば、タルク、酸化チタンが挙げられる。
【００４６】
本発明において流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素が挙げられる。
【００４７】
本発明において湿潤剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が挙げられる。
【００４８】
本発明において溶出補助剤としては、例えば、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられる。
【００４９】
本発明において、上記以外にも、公知の文献、例えば薬事日報社２００５年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような添加剤を用いてもよい。
【００５０】
一般的に、保存の時間経過による溶出率の変化が大きく、溶出性が不安定な製剤は、生体内投与後における生物学的利用能の変化が生じることになり、薬効発現が不十分になったり、副作用を伴ったりするおそれがあるため好ましくない。
【００５１】
本発明において「保存による溶出安定性」とは、保存前のコーティング固形製剤の溶出率に比べて、加温および／または加湿条件下で一定時間保存後のコーティング固形製剤の溶出率に遅延や加速が起こりにくいことを意味する。例えば、コーティング固形製剤の（i）保存前の溶出率と、無包装状態で（ii）室温保存、（iii）加速試験、または（iｖ）苛酷試験に付した後の溶出率の差が少ないことである。その差は、例えば後記する溶出性試験に付して算出される。詳しくは、後記する溶出試験において、コーティング固形製剤の（i）保存前の溶出率と、無包装状態で（ii）室温で３年間、（iii）温度２５℃または４０℃、相対湿度７５％条件下の恒温恒湿器内で７日間または１ヶ月間、または（iｖ）温度６０℃条件下の恒温器内で７日間保存後の溶出率の差が２５％以内であることを意味する。好ましくは２０％以内であり、より好ましくは１５％以内であり、特に好ましくは１０％以内である。
【００５２】
本発明において、プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤１００重量部に対して、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部、水溶性物質約０．８〜約４．８重量部および油脂０〜約４重量部を含んでなるコーティング剤でコーティングをしてなることを特徴とする、無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内であるコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤が好ましい。差が好ましくは２０％以内であり、より好ましくは１５％以内であり、特に好ましくは１０％以内である。溶出試験は、後記する溶出試験で行われることが好ましい。
【００５３】
その際、プランルカスト水和物を、１カプセル、１錠または１包あたり約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇ含有するコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤がより好ましい。
【００５４】
また、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部および水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部含んでなるコーティング剤か、(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部、水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部および油脂を約０．５〜約４重量部含んでなるコーティング剤であることが特に好ましい。
【００５５】
本発明のコーティング固形製剤中のプランルカスト水和物含量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、本発明の所望の効果が得られるように製することが好ましい。例えば、成人１日当たりのプランルカスト水和物の投与量として好ましくは約２５ｍｇ〜２５００ｍｇ、より好ましくは約１１２．５ｍｇ〜４５０ｍｇである。具体的には、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２８０ｍｇまたは約４５０ｍｇが好ましい。
【００５６】
本発明のコーティング固形製剤に含まれるプランルカスト水和物の量は、未コーティング固形製剤１００重量部中に、約５０〜約９０重量部含まれていることが好ましく、さらに好ましくは約５０〜約８０重量部であり、特に好ましくは約５５〜約７０重量部である。また、本発明のコーティング固形製剤に含まれるプランルカスト水和物の含量としては、１製剤中、つまり１カプセル中、１錠剤中、または顆粒剤の場合は１包あたり約１１２．５ｍｇ〜４５０ｍｇが好ましく、より好ましくは約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇである。
【００５７】
また、本発明のコーティング固形製剤を小児に対して投与するには、コーティングされた散剤、顆粒剤またはドライシロップ剤として用いるのが好ましい。小児患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりのプランルカスト水和物の投与量としては、約２ｍｇ〜約１０ｍｇが好ましく、より好ましくは約５ｍｇ〜約８ｍｇであり、さらに好ましくは約７ｍｇである。また、体重１２ｋｇ以上１８ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約５０ｍｇまたは約１００ｍｇである。体重１８ｋｇ以上２５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約７０ｍｇまたは約１４０ｍｇである。体重２５ｋｇ以上３５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。体重３５ｋｇ以上４５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約１４０ｍｇまたは約２８０ｍｇである。
【００５８】
本発明の固形製剤のうち、例えば錠剤としては、服用する患者に負担を与えない形状や大きさのものが好ましい。例えば、円形錠や異形錠（例えば、カプレット錠等）等が挙げられる。錠剤の形状は特に限定されないが、円柱状で曲率面を有することが好ましい。また、カプセル剤としては、その大きさが１号、２号、３号または４号カプセルであることが好ましい。例えば、プランルカスト水和物を２２５ｍｇ含有する２号カプセル剤または３号カプセル剤、もしくはプランルカスト水和物を１１２．５ｍｇ含有する３号カプセル剤または４号カプセル剤等が、服用患者のコンプライアンスの観点から好ましい。カプセルの材皮としては、通常用いられる材皮であればいかなるものでもよいが、例えば、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ポリエチレングリコール配合ゼラチン、コラーゲン、デンプン、寒天、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランが挙げられる。特にゼラチンが好ましい。
【００５９】
本発明の固形製剤は、所望によって任意の包装が施される。固形製剤がカプセル剤または錠剤である場合の包装は、例えば、個別に包装されていない非単位包装（例えば、バルク包装）等であってもよい。また、固形製剤がカプセル剤、錠剤または顆粒剤である場合の包装は、例えば、ＰＴＰ（Press Through Package）包装、ＳＰ（Strip Package）包装、スティック包装、分包包装（三方シール、四方シール）、オブラート包装またはアルミニウム箔包装等であってよいが、特に、カプセル剤および錠剤の場合はＰＴＰ包装が好ましい。材質としては、プラスチックシート、アルミシート、防水シート等が挙げられる。プラスチックシートとしては、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン、無延伸ポリプロピレン（ＣＰＰまたはＩＰＰ）、環状ポリオレフィン、ポリエチレン、無延伸ナイロン（ＣＮｙ）、二軸延伸ナイロン（ＯＮｙ）、二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、硬質塩化ビニル（ＶＳＣ）、ポリエチレンテレフタラート、ポリアクリロニトリル共重合体（ＰＡＮ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエステル（ＰＥＴ）、エチレン・酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、アイオノマー（ＩＯ）、ポリアミド（ＰＡまたはＮｙ）、エチレン・ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）等が挙げられる。これらは２種以上を適宜組み合わせた複合体を用いてもよい。シートは、アルミニウム、酸化ケイ素、酸化アルミニウム等の無機物を蒸着した蒸着フィルム、紙、アルミ箔、セロファンフィルム等の通常の包装材料として用いられているものの中から２種以上を、適宜組み合わせて貼り合わせて用いてもよい。
【００６０】
さらに本発明の固形製剤は、前記のＰＴＰ包装やＳＰ包装等を施した後、その一定数量を缶、ビン、袋（カートナー包装、シュリンク包装、ピロー包装等）で二次包装してもよい。袋の場合の材質は、アルミフィルム、ポリエチレンフィルム、高密度ポリエチレンフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、高密度ポリエチレンラミネート紙、ポリ塩化ビニリデンラミネート、セロハン等が挙げられる。好ましくはアルミフィルム製のピロー包装である。さらに、チャック（シングルチャック、ダブルチャック等）を有する袋であってもよい。さらに、二次包装体中に乾燥剤を入れて、包装体中の湿度が調節されたものも好ましい。乾燥剤としては、一般的に医薬品の保存時に用いられるものであれば特に限定されないが、そのような乾燥剤としては、酸化アルミニウム、カルシウム、塩化カルシウム、水素化カルシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸銅、水素化リチウムアルミニウム、マグネシウム、酸化マグネシウム、過塩素酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ等）、天然ゼオライト、五酸化二リン、炭酸カリウム、水酸化カリウム、シリカゲル、シリカアルミナゲル、ナトリウム、水酸化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、活性炭等が挙げられる。これらは、必要に応じて、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、乾燥剤の形態としては、粒状、もしくはフィルム状、プレート状およびシート状に成形したもの、または粒状のものを通気性のある袋に充填したもの等が挙げられ、その形態は特に限定されない。好ましくは、シート状に成形したもの等である。
［医薬品への適用］
本発明の製剤はプランルカスト水和物を有効成分として含有するため、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患、メニエール病、偏頭痛、咳嗽、滲出性中耳炎、月経困難症等の種々の疾患等の予防および／または治療薬として有用である。
［毒性］
本発明が提供するプランルカスト水和物を含有するコーティング固形製剤は低毒性であり、医薬として使用するために十分に安全である。
【発明の効果】
【００６１】
本発明のプランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングした固形製剤は、防湿性に優れ、かつ胃で容易に崩壊するコーティング層を有し、そして保存による溶出安定性を有するコーティング固形製剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明をよく理解するためのものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１
プランルカスト水和物、乳糖（賦形剤；ＦＯＮＴＥＲＲＡ社）、軽質無水ケイ酸（流動化剤；フロイント産業（株））を高速撹拌造粒機（ＳＰＧ−２；不二パウダル（株）製）に投入して混合し、ポリビニルピロリドン（結合剤；ＢＡＳＦ武田ビタミン（株））およびポリエチレングリコール（結合剤；日本油脂（株））の６％水溶液を投入して練合する。これを押出し造粒機（ＭＧ−５５；不二パウダル（株）製）に投入して造粒した顆粒を、球形整粒機（Ｑ−２３０Ｔ；不二パウダル（株）製）で整粒する。これを７０℃で３０分間乾燥し、プランルカスト水和物を含有する未コーティング顆粒剤を製造する。
［未コーティング顆粒剤（１７３ｍｇ中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
製剤例２
プランルカスト水和物、乳糖、軽質無水ケイ酸をポリエチレン袋内で混合し、流動層造粒機（ＳＴＲＥＡ；パウレック（株）製）に投入する。ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールの６％水溶液を噴霧して、給気温度約７０℃、排気温度約３０℃の条件で造粒する。造粒物を７０℃で乾燥して、１ｍｍの篩を用いて篩過して、プランルカスト水和物を含有する造粒物を得る。
【００６３】
ボーレコンテナミキサー（コトブキ技研工業（株）製）に、前記で得られる造粒物、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤；太平化学産業（株））を入れて混合した後、カプセル充填機（ＬＩＱＦＩＬ Ｆ４０；シオノギクオリカプス（株）製）を用いて３号カプセルに充填して、以下の処方のプランルカスト水和物を含有する未コーティングカプセル剤を製造する。
［未コーティングカプセル剤（１カプセル剤中１７５ｍｇ）：２２０．４ｍｇ（カプセルの重量込み）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
製剤例３
プランルカスト水和物、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を撹拌造粒機（ＶＧ２５；パウレック（株）製）に入れて混合し、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールの６％水溶液を添加して撹拌造粒法にて造粒する。造粒物を７０℃で３０分間乾燥し、３２メッシュ篩を通して、プランルカスト水和物を含有する造粒物を得る。
【００６４】
ボーレコンテナミキサー（コトブキ技研工業（株）製）に、前記で得られる造粒物、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸を入れて混合し、杵径７．５ｍｍの打錠機（ＶＩＲＧ；菊水（株）製）により打錠し、以下の処方のプランルカスト水和物を含有する未コーティング錠剤を製造する。
［未コーティング錠剤（１錠中）：計１７５ｍｇ］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例４（１）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３．２ｇ；水溶性物質；ＴＣ−５Ｅ（信越化学工業（株））を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（２８．８ｇ；アクリレート系高分子；オイドラギッドＥ１００（ＤＥＧＵＳＳＡ社））のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（１）を製造する。
【００６５】
製剤例１で製造する未コーティング顆粒剤（４００ｇ）をコーティング機（ＮＱ１２５；不二パウダル（株）製）に仕込み、以下の条件で、コーティング剤（１）を噴霧して、コーティング顆粒剤を製造する。
（コーティング条件）
ローター回転数：２００ｒｐｍ
風量：１．０ｍ３／分
吸気温度：排気温度３０℃に調整
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例４（２）〜４（１３）
製剤例１で製造した未コーティング顆粒剤（４００ｇ）に、コーティング剤（１）の代わりに、以下のコーティング剤（２）〜（１３）を用いて、製剤例４（１）と同様にコーティングすることによって、以下のコーティング顆粒剤を製造する。
製剤例４（２）
コーティング剤（２）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；９．６ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；２２．４ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（２）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例４（３）
コーティング剤（３）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；１６ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；１６ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（３）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例４（４）
コーティング剤（４）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；２２．４ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；９．６ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（４）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例４（５）
コーティング剤（５）：乳糖（３．２ｇ；水溶性物質）を水（１１８ｇ）に溶解し、そこにステアリン酸（１６ｇ；油脂；日本油脂（株））を加えて懸濁する。懸濁液に、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；２８．８ｇ；アクリレート系高分子）のエタノール（４７４ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（５）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例４（６）
コーティング剤（６）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；３．２ｇ；水溶性物質）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（２８．８ｇ；ポリビニル系高分子；ＡＥＡ（三共（株）））のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（６）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例４（７）
コーティング（７）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；９．６ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ；２２．４ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（７）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例４（８）
コーティング剤（８）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；１６ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ；１６ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（８）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例４（９）
コーティング剤（９）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；２２．４ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ；９．６ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（９）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例４（１０）
コーティング剤（１０）：乳糖（３．２ｇ；水溶性物質）を水（１１８ｇ）に溶解し、そこにステアリン酸（１６ｇ；油脂）を加えて懸濁する。懸濁液に、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ；２８．８ｇ；ポリビニル系高分子）のエタノール（４７４ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（６）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例４（１１）
コーティング剤（１１）：ポリビニルアルコール（２２．４ｇ；ポリビニル系高分子；オパドライＡＭＢ（ＣＯＬＯＲＣＯＮ社））およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；９．６ｇ；水溶性物質）を水（４５３ｇ）に溶解し、そこにタルク（１５ｇ；付着防止剤；ＭＥＲＣＫ社）を加え懸濁して、コーティング剤（１１）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１１．７５重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
タルク：３．７５重量部
製剤例４（１２）
コーティング剤（１２）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；３．２ｇ）を水（９０．８ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；１６ｇ）のエタノール（３４０ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（１２）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：４．８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例４（１３）
コーティング剤（１３）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；３．２ｇ）を水（１００．４ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；２２．４ｇ）のエタノール（３８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（１３）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：６．４重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例５（１）
ボーレコンテナミキサー（コトブキ技研工業（株）製）に、製剤例４（１）で製造するコーティング顆粒剤（４３２ｇ）およびステアリン酸マグネシウムを入れて混合し、カプセル充填機（ＬＩＱＦＩＬ Ｆ４０；シオノギクオリカプス（株）製）を用いてカプセルに充填して、コーティング顆粒剤含有の未コーティングカプセル剤を製造する。
コーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（２）〜５（１３）
製剤例４（１）のコーティング顆粒剤の代わりに、それぞれ製剤例４（２）〜４（１３）のコーティング顆粒剤を用いて、製剤例５（１）と同様に操作することによって、以下のコーティング顆粒剤含有の未コーティングカプセル剤を製造する。
製剤例５（２）：製剤例４（２）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（３）：製剤例４（３）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（４）：製剤例４（４）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（５）：製剤例４（５）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（６）：製剤例４（６）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（７）：製剤例４（７）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（８）：製剤例４（８）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（９）：製剤例４（９）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（１０）：製剤例４（１０）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（１１）：製剤例４（１１）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（１２）：製剤例４（１２）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（１３）：製剤例４（１３）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例６（１）
製剤例２で製造する未コーティングカプセル剤（５０３．７ｇ）をコーティング機（ハイコーターラボ；フロイント産業（株）製）に仕込み、以下の条件で前記のコーティング剤（１）を噴霧して、コーティングされたカプセル剤を製造する。
（コーティング条件）
ローター回転数：２０ｒｐｍ
風量：０．５ｍ３／分
吸気温度：排気温度３０℃に調整
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ １２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例６（２）〜６（１３）
製剤例２で製造する未コーティングカプセル剤（５０３．７ｇ）に、コーティング剤（１）の代わりに、前記のコーティング剤（２）〜（１３）を用いて、製剤例６（１）と同様にコーティングすることによって、以下のコーティングカプセル剤を製造する。
製剤例６（２）：コーティング剤（２）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例６（３）：コーティング剤（３）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例６（４）：コーティング剤（４）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ４．２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．８ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例６（５）：コーティング剤（５）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ １２．６ｍｇ
乳糖 １．４ｍｇ
ステアリン酸 ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例６（６）：コーティング剤（６）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート １２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例６（７）：コーティング剤（７）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例６（８）：コーティング剤（８）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例６（９）：コーティング剤（９）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ４．２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．８ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例６（１０）：コーティング剤（１０）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート １２．６ｍｇ
乳糖 １．４ｍｇ
ステアリン酸 ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例６（１１）：コーティング剤（１１）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアルコール ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
タルク ６．５ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１１．７５重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアルコール：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
タルク：３．７５重量部
製剤例６（１２）：コーティング剤（１２）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：４．８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例６（１３）：コーティング剤（１３）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：６．４重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例７（１）
製剤例３で製造する未コーティング錠剤（４００ｇ）をコーティング機（ハイコーターラボ；フロイント産業（株）製）に仕込み、以下の条件で前記したコーティング剤（１）を噴霧して、コーティング錠剤を製造する。
（コーティング条件）
ローター回転数：２０ｒｐｍ
風量：０．５ｍ３／分
吸気温度：排気温度３０℃に調整
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ １２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例７（２）〜７（１３）
製剤例３で製造する未コーティング錠剤（４００ｇ）に、コーティング剤（１）に代えて、前記のコーティング剤（２）〜（１３）を製剤例７（１）と同様にコーティングすることによって、以下のコーティング錠剤を製造する。
製剤例７（２）：コーティング剤（２）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例７（３）：コーティング剤（３）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例７（４）：コーティング剤（４）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ４．２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．８ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例７（５）：コーティング剤（５）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ １２．６ｍｇ
乳糖 １．４ｍｇ
ステアリン酸 ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例７（６）：コーティング剤（６）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート １２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例７（７）：コーティング剤（７）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例７（８）：コーティング剤（８）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例７（９）：コーティング剤（９）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ４．２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．８ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例７（１０）：コーティング剤（１０）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート １２．６ｍｇ
乳糖 １．４ｍｇ
ステアリン酸 ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例７（１１）：コーティング剤（１１）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアルコール ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ６．５ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１１．７５重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアルコール：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
タルク：３．７５重量部
製剤例７（１２）：コーティング剤（１２）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：４．８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例７（１３）：コーティング剤（１３）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：６．４重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
比較例１
ポリエチレングリコール（４５．２ｇ、日本油脂（株））を精製水（１０２７ｍＬ）に溶解し、さらに乳糖（２１０．８ｇ；ＦＯＮＴＥＲＲＡ社）およびプランルカスト水和物（４５０ｇ）を加えて懸濁液とした。この懸濁液をスプレードライヤー（給気（入り口）温度：１８０℃、排気温度：１００〜１１０℃、送液速度：３０〜４０ｇ／分、アトマイザー回転速度：１２０００ｒｐｍ）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥造粒物を得た。この噴霧乾燥造粒物に、ステアリン酸マグネシウム（１４．４ｇ；太平化学産業（株））を添加し、混合して、カプセルに充填した。
比較例１の処方（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ５２．７ｍｇ
ポリエチレングリコール １１．３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．６ｍｇ
溶出性試験１
本発明の製剤および比較例１で製造した製剤について、０．５％ポリソルベート８０のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を用いる崩壊試験器を用いて、溶出性試験を行なった。試験開始４５分後に、溶出試験液を採取し、ろ過して試料溶液とした。試料溶液を吸光度法（測定波長３５０ｎｍ）で測定し、試験開始４５分後の溶出率を算出した。
溶出性試験２
本発明の製剤および比較例１で製造した製剤を、無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下の恒温恒湿器内に保存した。１ヶ月間保存後、上記溶出性試験１と同様に溶出率を測定した。
【００６６】
その結果、比較例１で製造した製剤は、溶出性試験１、つまり保存前の溶出試験開始４５分後の溶出率は９１．２％であり、溶出性試験２、つまり保存後のそれは３６．４％であった。このように比較例１で製造した製剤は、溶出試験開始４５分後において、温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率が低く、保存前との差は５０％以上もあり、保存による溶出率の差が大変大きかった。それに対し、本発明の製剤は、溶出性試験１および溶出性試験２において溶出率が高く、そして保存前と保存後の溶出率の差が少なく、保存による溶出安定性を有する製剤である。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明のプランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングしてなる固形製剤は、防湿性に優れ、かつ胃で容易に崩壊するコーティング層を有し、そして保存による溶出安定性を有する製剤である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含むコーティング剤でコーティングをしてなることを特徴とする、保存による溶出安定性を有するコーティング固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プランルカスト水和物はロイコトリエン拮抗薬として知られており（特許文献１参照）、気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療剤として上市されている。また、プランルカスト水和物は強い付着凝集性を有しており、それを低減する方法としてプランルカスト水和物を糖類と共に噴霧乾燥する方法が知られている（特許文献２参照）。
【０００３】
一方、プランルカスト水和物を含有するカプセル剤は無包装状態で放置すると、１週間で溶出性が不安定になることが報告されている（「錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性情報」（改訂３版、医薬ジャーナル社発行）２００３年２月５日、ｐ．１３６参照）。
【０００４】
このような状況下、無包装状態または簡易包装状態での保存によっても溶出性が不安定になることがない、プランルカスト水和物を含有する保存による溶出安定性を有する製剤が求められていた。今までプランルカスト水和物を含有する製剤の溶出性が不安定になる原因については解明されていなかったが、本発明者らは製剤の吸湿が原因の１つであることを見出し、プランルカスト水和物を含有する製剤にコーティングを施すことで前記問題点を解決しようとした。しかし、フィルムコーティングによって防湿効果が現れるまでコーティングを施すと層が厚くなり、胃中でコーティング層が崩壊しにくくなるため、速やかに溶出しないという問題点があった。
【０００５】
【特許文献１】特開昭６１−０５０９７７号公報
【特許文献２】特許第２９５８８６３号公報
【非特許文献１】錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性情報（医薬ジャーナル社発行）２００３年２月５日、ｐ．１３６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、製剤に工夫がなされずに包装体によってのみ防湿した固形製剤ではなく、防湿性に優れ、かつ胃で容易に崩壊するコーティング層を有し、そして無包装状態での保存による溶出安定性を有するプランルカスト水和物を含有する新規なコーティング固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、驚くべきことにアクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含んでなるコーティング剤でコーティングすることによって、防湿性に優れ、かつ胃で容易に崩壊するコーティング層を有し、そして無包装状態での保存による溶出安定性を有する固形製剤となることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は
（１）プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングしてなることを特徴とする、保存による溶出安定性を有するコーティング固形製剤、
（２）アクリレート系高分子がアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥであり、ポリビニル系高分子がポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種または２種であり、水溶性物質が水溶性セルロース類および糖類から選ばれる１種または２種以上であり、油脂がステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびカルナウバロウから選ばれる１種または２種以上である前記（１）に記載の固形製剤、
（３）未コーティング固形製剤１００重量部に対して、コーティング層の重量部が約２〜約１２重量部である前記（１）に記載の固形製剤、
（４）未コーティング固形製剤１００重量部に対して、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を０〜約５重量部を含んでなるコーティング剤である前記（１）に記載の固形製剤、
（５）(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、および水溶性物質を約０．５〜約８重量部含んでなるコーティング剤であるか、あるいは(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を約０．５〜約５重量部含んでなるコーティング剤である前記（４）に記載の固形製剤、
（６）未コーティング固形製剤１００重量部中に、プランルカスト水和物を約５０〜約９０重量部含む前記（１）に記載の固形製剤、
（７）プランルカスト水和物１００重量部に対して、賦形剤を約５〜約８０重量部含む前記（１）に記載の固形製剤、
（８）賦形剤が乳糖および白糖から選ばれる１種または２種である前記（１）に記載の固形製剤、
（９）コーティング固形製剤が、コーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤である前記（１）に記載の固形製剤、
（１０）プランルカスト水和物を、１カプセル、１錠または１包あたりそれぞれ約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇ含有する前記（９）に記載の固形製剤、
（１１）コーティング層の厚さが、カプセル剤では約７〜約４２μｍであり、錠剤では約１４〜約８４μｍであり、顆粒剤では約０．３〜約１．８μｍである前記（９）に記載の固形製剤、
（１２）無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内である前記（１）に記載の固形製剤、
（１３）差が１５％以内である前記（１２）に記載の固形製剤、
（１４）前記（９）に記載のコーティング顆粒剤を充填してなる、保存による溶出安定性を有するカプセル剤、
（１５）カプセル剤が未コーティングカプセル剤である前記（１４）に記載のカプセル剤、
（１６）カプセル剤がコーティングカプセル剤であり、未コーティングカプセル剤１００重量部に対して、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、および水溶性物質を約０．５〜約８重量部含んでなるコーティング剤であるか、あるいは(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を約０．５〜約５重量部含んでなるコーティング剤でコーティングしてなる前記（１４）に記載のカプセル剤、
（１７）無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内である前記（１４）に記載のカプセル剤、
（１８）差が１５％以内である前記（１７）に記載のカプセル剤、
（１９）プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤１００重量部に対して、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部および水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部含んでなるコーティング剤か、(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部、水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部および油脂を約０．５〜約４重量部含んでなるコーティング剤でコーティングしてなることを特徴とする、無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内であるコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤、
（２０）差が１５％以内である前記（１９）に記載のコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤、および
（２１）プランルカスト水和物を、１カプセル、１錠または１包あたりそれぞれ約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇ含有する前記（１９）に記載のコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤に関する。
【０００９】
本発明において、「プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤」とは、プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティングの散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤または用時溶解／懸濁型製剤（ドライシロップ剤等）等を意味する。好ましくは、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤である。
【００１０】
本発明に用いられるプランルカスト水和物は式（Ａ）
【００１１】
【化１】
【００１２】
で示される４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物である。プランルカスト水和物の製造は、例えば、特開昭６１−０５０９７７号明細書記載に準じて行なうことができる。
【００１３】
本発明において賦形剤としては、例えば、糖類（例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、白糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン等）、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、およびケイ酸カルシウムが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。好ましくは乳糖または白糖であり、さらに好ましくは乳糖である。また「プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤」において、プランルカスト水和物１００重量部に対して、賦形剤を約５〜約８０重量部含んでいることが好ましく、より好ましくは約１０〜約６０重量部であり、特に好ましくは約２０〜約４５重量部である。
【００１４】
本発明の「コーティング固形製剤」とは、前記の「プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤」に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤をコーティングしてなる固形製剤であって、具体的には、コーティングされた散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤または用時溶解／懸濁型製剤（ドライシロップ剤等）を意味する。好ましくは、コーティング顆粒剤、コーティング錠剤またはコーティングカプセル剤である。上記コーティングは、通常の方法、例えばコーティングパン、流動層造粒機、転動流動層造粒機、ワースターコーティング機、遠心流動型転動造粒機等を用いて行われる。
【００１５】
本発明におけるコーティング剤としては、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含んでなる水系および有機溶媒系コーティング剤のいずれも使用できる。前記高分子を溶剤、例えば、水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン、メタノール、メチレンクロライド）、またはそれらから選ばれる２種以上の混合液に分散させて用いられる。前記高分子に加えて、さらに水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤の場合は、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上および水溶性物質、またはアクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上、水溶性物質および油脂を含んでなる水系および有機溶媒系コーティング剤が用いられる。溶剤は前記と同じものが好ましい。また、本コーティング剤にはその他の添加剤を加えることができ、例えば、可塑剤、着色剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、光沢化剤、付着防止剤等が挙げられる。
【００１６】
本発明には、コーティング固形製剤がコーティング顆粒剤である場合、そのコーティング顆粒剤を充填してなる未コーティングのカプセル剤、またはコーティング顆粒剤を打錠してなる未コーティングの錠剤も含まれる。さらに、その未コーティングのカプセル剤または未コーティングの錠剤は、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングを施して、それぞれコーティングカプセル剤、またはコーティング錠剤としてもよい。好ましくは、コーティング顆粒剤を充填してなる未コーティングのカプセル剤であり、その未コーティングのカプセル剤にさらにコーティングを施してコーティングカプセル剤にすることも好ましい。
【００１７】
本発明においてアクリレート系高分子としては、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが挙げられる。
【００１８】
本発明においてポリビニル系高分子としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコールが挙げられる。中でも、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートが好ましい。
【００１９】
本発明において水溶性物質としては、例えば、水溶性セルロース類および糖類から選ばれる１種または２種以上が挙げられる。本発明で用いられる水溶性セルロース類とは、セルロースの水酸基の水素原子の一部をメチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基またはヒドロキシエチル基等で置換することにより、水素結合を消失させた水溶性高分子である。例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が挙げられる。水溶性セルロース類としてはいずれも好ましいが、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、好適に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８等が挙げられ、具体的にはメトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（信越化学工業（株）製）等が挙げられる。ＴＣ−５としては、例えば、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＥＷ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５ＲＷ、ＴＣ−５ＭＷ、ＴＣ−５Ｓが挙げられる。
【００２０】
本発明において糖類としては、例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、白糖、異性化乳糖、還元乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプンが挙げられる。中でも、乳糖または白糖が好ましい。
【００２１】
本発明において油脂としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびカルナウバロウが挙げられる。中でも、ステアリン酸が好ましい。
【００２２】
アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上のみを含んでなるコーティング剤でコーティングした固形製剤に比べ、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上に、さらに水溶性物質を含んでなるコーティング剤でコーティングした固形製剤は、さらにコーティング層の崩壊性が優れ、溶出性に優れたコーティング固形製剤となり得る。また、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含むコーティング剤に、さらに油脂を加えたコーティング剤でコーティングした固形製剤は、さらにコーティング層の防湿性が高まり、無包装状態での保存による溶出安定性がより高まったコーティング固形製剤となり得る。本発明においては、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上のみを含んでなるコーティング剤、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上および水溶性物質を含んでなるコーティング剤、またはアクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上、水溶性物質および油脂を含んでなるコーティング剤が好ましい。
【００２３】
本発明のコーティング固形製剤におけるコーティング層の重量部は、未コーティング固形製剤１００重量部に対して、約２〜約１２重量部が好ましく、さらに好ましくは約２．４〜約１０重量部であり、特に好ましくは約３．２〜約８重量部である。また、その際のコーティング層の厚さは、カプセル剤では約７〜約４２μｍであり、錠剤では約１４〜約８４μｍであり、顆粒剤では約０．３〜約１．８μｍであることが好ましい。本発明の重量部および厚さを有するコーティング層は防湿性に優れ、かつ胃での崩壊性に優れ、保存による溶出安定性を有する。また、本発明における「胃で容易に崩壊するコーティング層」とは、投与から３０分以内に崩壊するコーティング層を意味する。
【００２４】
本発明のコーティング剤は、未コーティング固形製剤１００重量部に対して、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約２〜約９重量部含んでなることが好ましく、さらに好ましくは、約２．４〜約７．２重量部であり、特に好ましくは約３．２〜６．４重量部である。
【００２５】
本発明のコーティング剤は、未コーティング固形製剤１００重量部に対して、水溶性物質を含んでいないか、あるいは約０．５〜約８重量部含んでなることが好ましく、さらに好ましくは、約０．８〜約５．６重量部含んでなること、特に好ましくは約０．８〜４．８重量部含んでなることである。
【００２６】
本発明のコーティング剤は、未コーティング固形製剤１００重量部に対して、油脂を含んでいないか、あるいは約０．５〜約５重量部含んでなることが好ましく、さらに好ましくは、含んでいないか、あるいは約０．５〜約４重量部含んでなることである。
【００２７】
本発明において、未コーティング固形製剤１００重量部に対して、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部を含み、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を０〜約５重量部を含んでなるコーティング剤が好ましい。より好ましくは、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、および水溶性物質を約０．５〜約８重量部含んでなるコーティング剤か、あるいは(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を約０．５〜約５重量部含んでなるコーティング剤である。
【００２８】
本発明における「未コーティング固形製剤１００重量部」において、未コーティング固形製剤が未コーティングカプセル剤の場合は、未コーティングカプセル剤の内容物１００重量部を意味する。
【００２９】
本発明において、「プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤」は、プランルカスト水和物および賦形剤を含有する造粒物から製造することができる。また該造粒物以外に、一般的に使用される添加剤を含んでいてもよく、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤、溶出補助剤を１種または２種以上適宜配合することができる。好ましくは、滑沢剤および／または流動化剤を含んでいる。
【００３０】
本発明において、「プランルカスト水和物および賦形剤を含有する造粒物」は、いかなる製造方法によって製造された造粒物であってもよく、例えば、押出し造粒法、撹拌造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、流動層造粒法、撹拌流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、乾式（圧縮）造粒法、破砕造粒法、噴霧乾燥造粒法等が挙げられる。「プランルカスト水和物および賦形剤を含有する造粒物」は、賦形剤以外に、一般的に使用される添加剤を含んでいてもよく、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤および溶出補助剤から選ばれる１種または２種以上を適宜配合することができる。好ましくは、さらに崩壊剤を含んでいる。より好ましくは、さらに崩壊剤および／または結合剤を含んでいる。
【００３１】
本発明の「プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤」は、例えば、
（１）プランルカスト水和物、賦形剤、流動化剤および結合剤を含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、プランルカスト水和物、賦形剤（乳糖、白糖等）および流動化剤（軽質無水ケイ酸等）を（高速）撹拌造粒機に投入し、結合剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等）の水溶液または水および有機溶媒（エタノール等）との混合溶液を投入し練合し、押出し造粒機により造粒し、球形整粒機等で整粒後、乾燥して製造した造粒物から製造されるものである；
（２）プランルカスト水和物、賦形剤、流動化剤、および結合剤を含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、これはプランルカスト水和物、賦形剤（乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール等）および流動化剤（軽質無水ケイ酸等）を混合して流動層造粒機に投入し、結合剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等）の水溶液または水および有機溶媒（エタノール等）との混合溶液を噴霧して製造した造粒物から製造されるものである。また所望により、さらに崩壊剤を添加して造粒物を製造してもよい；
（３）プランルカスト水和物、賦形剤および崩壊剤、さらに所望により流動化剤を含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、これはプランルカスト水和物、賦形剤（乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール等）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、および所望により流動化剤（軽質無水ケイ酸等）を撹拌造粒機に投入し、所望により結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等）の水溶液または水および有機溶媒（エタノール等）との混合溶液を添加して湿性品を製造し、流動層造粒機で乾燥後、整粒して製造した造粒物から製造されるものである。また、この造粒物はプランルカスト水和物１重量部に対して、崩壊剤を約０．０２〜約０．３０重量部および賦形剤を約０．０５〜約０．４５重量部含むものが好ましい；
（４）プランルカスト水和物、および１種またはそれ以上の賦形剤（糖類）、さらに１種またはそれ以上の水溶性高分子および／または１種またはそれ以上の界面活性剤を含有する噴霧乾燥造粒物を含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、これはプランルカスト水和物および糖類（乳糖、Ｄ−マンニトール、白糖等）と、さらに水溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等）および／または界面活性剤（ポリソルベート等）を適当な溶媒（水または水とアルコール等の有機溶媒混合液）に懸濁し、この懸濁液をスプレードライヤーで噴霧乾燥することにより製造した造粒物から製造されるものである；
（５）プランルカスト水和物、賦形剤（糖類）および水溶性セルロース類を含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、プランルカスト水和物、糖類（乳糖、マンニトール、白糖等）、水溶性セルロース類（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、および必要に応じて他の添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、界面活性剤、香料、滑沢剤、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤、矯臭剤、溶出補助剤等）を混合するか、もしくは公知の造粒法（例えば、押出し造粒法、混合撹拌造粒法、高速混合撹拌造粒法、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、転動造粒法、乾式（圧縮）造粒法、破砕造粒法、噴霧乾燥造粒法等）に付すことによって製造した造粒物から製造されるものである。また、該造粒物は、造粒物１重量部中にプランルカスト水和物を０．７０〜０．９８重量部含むものが好ましく、より好ましくは０．７５〜０．８７重量部であり、プランルカスト水和物１重量部に対して、糖類が０．０５〜０．３０重量部であるものが好ましく、より好ましくは０．１０〜０．２５重量部である；
（６）プランルカスト水和物、賦形剤および水溶性セルロースを含有してなる未コーティング固形製剤であり、例えば、これはプランルカスト水和物、賦形剤（乳糖等）および水溶性セルロース（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等）を撹拌造粒機、撹拌流動層造粒機または撹拌転動流動層造粒機に投入し、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース等）の水溶液を添加して湿性品を製造し、流動層造粒機で乾燥後、整粒して製造した造粒物から製造されるものである。該造粒物は、プランルカスト水和物１００重量部に対して、水溶性セルロース類を約０．１〜３０重量部含むものが好ましい；が挙げられる。
【００３２】
本発明において「プランルカスト水和物」としては、プランルカスト水和物、プランルカスト水和物含有固体分散体、プランルカスト水和物含有複合粒子、またはプランルカスト水和物含有微細粒子等を用いることができる。例えば、以下のものが挙げられる。
（１）プランルカスト水和物は、例えば特開昭６１−０５０９７７号明細書記載の方法および／または公知の方法を組み合わせることによって製造されたものが用いられる。また、本発明に用いられるプランルカスト水和物はどのような粒子径のものでもよい。
（２）プランルカスト水和物含有固体分散体とは、プランルカスト水和物が担体中に微細結晶状態および／または非晶質状態で分散した固体を意味する。微細結晶とは、平均粒子径が約０．０１〜１．０μｍである微細な結晶である。非晶質とは、プランルカスト水和物分子が規則正しい空間配置をもつ結晶を作らずに集合した固体状態を意味する。
【００３３】
プランルカスト水和物含有固体分散体に含まれるプランルカスト水和物に対する、プランルカスト水和物の微細結晶の割合として好ましくは約６０〜１００％であり、より好ましくは約７０〜１００％であり、さらに好ましくは約８０〜１００％である。また、プランルカスト水和物１００重量部に対して、担体が１０〜１０００重量部であるものが好ましく、より好ましくは２５〜７５０重量部、さらに好ましくは５０〜５００重量部である。プランルカスト水和物含有固体分散体は、例えば溶媒法、溶融法、溶融−溶媒法および混合粉砕法等によって製造される。中でも混合粉砕法が好ましく、例えば、ボールミル（例えば、遊星ボールミルなど）、ロッドミル、振動ミルなどの装置を用いて、約１〜１８時間処理する方法が挙げられる。好ましい処理時間は約１．５〜１７時間であり、より好ましくは約２〜１６時間である。担体としては、例えば、水溶性高分子や非水溶性高分子などが挙げられる。水溶性高分子としては、例えば、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、デキストリン、ゼラチンなどが挙げられる。非水溶性高分子としては、例えば、架橋結合ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポピドンなど）、アミノアルキルメタアルキレートコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、メタクリル酸コポリマー（例えば、メタクリル酸コポリマーＬなど）、セラックなどが挙げられる。中でも、セルロース誘導体が好ましく、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、セルロースアセテートフタレート、結晶セルロースなどが挙げられる。中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースであり、さらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
（３）プランルカスト水和物含有複合粒子とは、平均粒子径が０.０１〜２.０μｍのプランルカスト水和物、および水溶性賦形剤を含有する平均粒子径が０.５〜５０μｍである複合粒子を意味する。プランルカスト水和物１質量部に対して水溶性賦形剤２〜５０質量部である複合粒子が好ましい。水溶性賦形剤としては、糖あるいは糖アルコール類等が挙げられ、具体的はグルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等が、水溶性の多糖類としては、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン等が挙げられる。該複合粒子は、例えば、プランルカスト水和物を含有するスプレー液および水溶性賦形剤を含有するスプレー液を調製し、該スプレー液を４流体ノズル噴霧乾燥装置（ＭＤＬ−０５０、藤崎電気社製）の２つの液体流路から別々に送液して、２つの気体流路からでる圧縮空気によってスプレー液を流体流動面で薄く引き伸ばし、４流体ノズルのエッジ先端の焦点で生じる強い衝撃波によって微小ミストを生成させた後に乾燥することにより製造することができる。スプレー液に用いられる溶媒としては、例えば、水、アセトン、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等）、酢酸エチル、クロロホルム、ジオキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタンなどが用いられる。異なる流路からのスプレー液に用いられる溶媒の組み合わせとしては、水とエタノール、水とアセトン、水とメタノール、水とメタノール・アセトン混液、エタノールとアセトン、エタノールとメタノール、メタノールとアセトン、メタノールと酢酸エチル、メタノールとジクロロメタンなどが好ましい。
（４）プランルカスト水和物含有微細粒子とは、プランルカスト水和物および高分子担体を含有してなる、平均粒子径が０．１〜１５μｍである球形の微細粒子を意味する。該微細粒子はプランルカスト水和物１重量部に対し、高分子担体が１〜８重量部であることが好ましい。高分子担体としては、水溶性セルロース類（ヒドロキシメチルセルロース等）、合成高分子類（ポリビニルピロリドン等）および軽質無水ケイ酸が挙げられる。該微細粒子は、例えば、プランルカスト水和物および高分子担体を水および有機溶媒（エタノール等）から選択される１種以上に溶解または懸濁後、該溶液または懸濁液をパルス瞬間乾燥法によって破砕乾燥させることにより製造することができる。パルス瞬間乾燥法とは、パルス燃焼器（ハイパルコン（パルテック（株）製））によって生じるパルス衝撃波（超音波と熱風）中に、プランルカスト水和物および高分子担体の溶液または懸濁液を噴霧し、その衝撃波と熱により、瞬間的に固体と液体を分離・乾燥させる方法である。また、該微細粒子は、平均円形度が０．９〜１．０のものが好ましい。
【００３４】
本発明において、「コーティング顆粒剤を充填してなる未コーティングのカプセル剤」または「コーティング顆粒剤を打錠してなる未コーティングの錠剤」は、コーティング顆粒剤以外に、一般的に使用される添加剤を含んでいてもよく、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤、溶出補助剤を１種または２種以上適宜配合することができる。
【００３５】
本発明において結合剤としては、例えば、水溶性セルロース（ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、およびゼラチンが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
【００３６】
本発明において崩壊剤としては、例えば、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンゾウ末、カンテン末、グァーガム、クエン酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、精製白糖、セスキオレイン酸ソルビタンゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、タルク、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、デヒドロ酢酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、ハチミツ、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリソルソルベート４０、ポリソルベート８０、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、Ｄ−マンニトール、無水クエン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびリン酸二水素カルシウムが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。より好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチまたはトウモロコシデンプンである。
【００３７】
本発明において滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびポリエチレングリコールが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
【００３８】
本発明において付着防止剤としては、例えばタルクが挙げられる。
【００３９】
本発明において矯味剤としては、例えば、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、および５’−グアニル酸ナトリウムが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
【００４０】
本発明において界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ、これらを１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
【００４１】
本発明において香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、およびはっか油が挙げられる。
【００４２】
本発明において着色剤としては、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
【００４３】
本発明において抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。
【００４４】
本発明において隠蔽剤としては、例えば、酸化チタンが挙げられる。
【００４５】
本発明において静電気防止剤としては、例えば、タルク、酸化チタンが挙げられる。
【００４６】
本発明において流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素が挙げられる。
【００４７】
本発明において湿潤剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が挙げられる。
【００４８】
本発明において溶出補助剤としては、例えば、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられる。
【００４９】
本発明において、上記以外にも、公知の文献、例えば薬事日報社２００５年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような添加剤を用いてもよい。
【００５０】
一般的に、保存の時間経過による溶出率の変化が大きく、溶出性が不安定な製剤は、生体内投与後における生物学的利用能の変化が生じることになり、薬効発現が不十分になったり、副作用を伴ったりするおそれがあるため好ましくない。
【００５１】
本発明において「保存による溶出安定性」とは、保存前のコーティング固形製剤の溶出率に比べて、加温および／または加湿条件下で一定時間保存後のコーティング固形製剤の溶出率に遅延や加速が起こりにくいことを意味する。例えば、コーティング固形製剤の（i）保存前の溶出率と、無包装状態で（ii）室温保存、（iii）加速試験、または（iｖ）苛酷試験に付した後の溶出率の差が少ないことである。その差は、例えば後記する溶出性試験に付して算出される。詳しくは、後記する溶出試験において、コーティング固形製剤の（i）保存前の溶出率と、無包装状態で（ii）室温で３年間、（iii）温度２５℃または４０℃、相対湿度７５％条件下の恒温恒湿器内で７日間または１ヶ月間、または（iｖ）温度６０℃条件下の恒温器内で７日間保存後の溶出率の差が２５％以内であることを意味する。好ましくは２０％以内であり、より好ましくは１５％以内であり、特に好ましくは１０％以内である。
【００５２】
本発明において、プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤１００重量部に対して、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部、水溶性物質約０．８〜約４．８重量部および油脂０〜約４重量部を含んでなるコーティング剤でコーティングをしてなることを特徴とする、無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内であるコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤が好ましい。差が好ましくは２０％以内であり、より好ましくは１５％以内であり、特に好ましくは１０％以内である。溶出試験は、後記する溶出試験で行われることが好ましい。
【００５３】
その際、プランルカスト水和物を、１カプセル、１錠または１包あたり約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇ含有するコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤がより好ましい。
【００５４】
また、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部および水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部含んでなるコーティング剤か、(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部、水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部および油脂を約０．５〜約４重量部含んでなるコーティング剤であることが特に好ましい。
【００５５】
本発明のコーティング固形製剤中のプランルカスト水和物含量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、本発明の所望の効果が得られるように製することが好ましい。例えば、成人１日当たりのプランルカスト水和物の投与量として好ましくは約２５ｍｇ〜２５００ｍｇ、より好ましくは約１１２．５ｍｇ〜４５０ｍｇである。具体的には、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２８０ｍｇまたは約４５０ｍｇが好ましい。
【００５６】
本発明のコーティング固形製剤に含まれるプランルカスト水和物の量は、未コーティング固形製剤１００重量部中に、約５０〜約９０重量部含まれていることが好ましく、さらに好ましくは約５０〜約８０重量部であり、特に好ましくは約５５〜約７０重量部である。また、本発明のコーティング固形製剤に含まれるプランルカスト水和物の含量としては、１製剤中、つまり１カプセル中、１錠剤中、または顆粒剤の場合は１包あたり約１１２．５ｍｇ〜４５０ｍｇが好ましく、より好ましくは約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇである。
【００５７】
また、本発明のコーティング固形製剤を小児に対して投与するには、コーティングされた散剤、顆粒剤またはドライシロップ剤として用いるのが好ましい。小児患者の体重１ｋｇ当たりの１日当たりのプランルカスト水和物の投与量としては、約２ｍｇ〜約１０ｍｇが好ましく、より好ましくは約５ｍｇ〜約８ｍｇであり、さらに好ましくは約７ｍｇである。また、体重１２ｋｇ以上１８ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約５０ｍｇまたは約１００ｍｇである。体重１８ｋｇ以上２５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約７０ｍｇまたは約１４０ｍｇである。体重２５ｋｇ以上３５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。体重３５ｋｇ以上４５ｋｇ未満の小児患者に対しては、プランルカスト水和物を１日当たり約１４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ投与するのが好ましく、より好ましくは約１４０ｍｇまたは約２８０ｍｇである。
【００５８】
本発明の固形製剤のうち、例えば錠剤としては、服用する患者に負担を与えない形状や大きさのものが好ましい。例えば、円形錠や異形錠（例えば、カプレット錠等）等が挙げられる。錠剤の形状は特に限定されないが、円柱状で曲率面を有することが好ましい。また、カプセル剤としては、その大きさが１号、２号、３号または４号カプセルであることが好ましい。例えば、プランルカスト水和物を２２５ｍｇ含有する２号カプセル剤または３号カプセル剤、もしくはプランルカスト水和物を１１２．５ｍｇ含有する３号カプセル剤または４号カプセル剤等が、服用患者のコンプライアンスの観点から好ましい。カプセルの材皮としては、通常用いられる材皮であればいかなるものでもよいが、例えば、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ポリエチレングリコール配合ゼラチン、コラーゲン、デンプン、寒天、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランが挙げられる。特にゼラチンが好ましい。
【００５９】
本発明の固形製剤は、所望によって任意の包装が施される。固形製剤がカプセル剤または錠剤である場合の包装は、例えば、個別に包装されていない非単位包装（例えば、バルク包装）等であってもよい。また、固形製剤がカプセル剤、錠剤または顆粒剤である場合の包装は、例えば、ＰＴＰ（Press Through Package）包装、ＳＰ（Strip Package）包装、スティック包装、分包包装（三方シール、四方シール）、オブラート包装またはアルミニウム箔包装等であってよいが、特に、カプセル剤および錠剤の場合はＰＴＰ包装が好ましい。材質としては、プラスチックシート、アルミシート、防水シート等が挙げられる。プラスチックシートとしては、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン、無延伸ポリプロピレン（ＣＰＰまたはＩＰＰ）、環状ポリオレフィン、ポリエチレン、無延伸ナイロン（ＣＮｙ）、二軸延伸ナイロン（ＯＮｙ）、二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、硬質塩化ビニル（ＶＳＣ）、ポリエチレンテレフタラート、ポリアクリロニトリル共重合体（ＰＡＮ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエステル（ＰＥＴ）、エチレン・酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、アイオノマー（ＩＯ）、ポリアミド（ＰＡまたはＮｙ）、エチレン・ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）等が挙げられる。これらは２種以上を適宜組み合わせた複合体を用いてもよい。シートは、アルミニウム、酸化ケイ素、酸化アルミニウム等の無機物を蒸着した蒸着フィルム、紙、アルミ箔、セロファンフィルム等の通常の包装材料として用いられているものの中から２種以上を、適宜組み合わせて貼り合わせて用いてもよい。
【００６０】
さらに本発明の固形製剤は、前記のＰＴＰ包装やＳＰ包装等を施した後、その一定数量を缶、ビン、袋（カートナー包装、シュリンク包装、ピロー包装等）で二次包装してもよい。袋の場合の材質は、アルミフィルム、ポリエチレンフィルム、高密度ポリエチレンフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、高密度ポリエチレンラミネート紙、ポリ塩化ビニリデンラミネート、セロハン等が挙げられる。好ましくはアルミフィルム製のピロー包装である。さらに、チャック（シングルチャック、ダブルチャック等）を有する袋であってもよい。さらに、二次包装体中に乾燥剤を入れて、包装体中の湿度が調節されたものも好ましい。乾燥剤としては、一般的に医薬品の保存時に用いられるものであれば特に限定されないが、そのような乾燥剤としては、酸化アルミニウム、カルシウム、塩化カルシウム、水素化カルシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸銅、水素化リチウムアルミニウム、マグネシウム、酸化マグネシウム、過塩素酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ等）、天然ゼオライト、五酸化二リン、炭酸カリウム、水酸化カリウム、シリカゲル、シリカアルミナゲル、ナトリウム、水酸化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、活性炭等が挙げられる。これらは、必要に応じて、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、乾燥剤の形態としては、粒状、もしくはフィルム状、プレート状およびシート状に成形したもの、または粒状のものを通気性のある袋に充填したもの等が挙げられ、その形態は特に限定されない。好ましくは、シート状に成形したもの等である。
［医薬品への適用］
本発明の製剤はプランルカスト水和物を有効成分として含有するため、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患、メニエール病、偏頭痛、咳嗽、滲出性中耳炎、月経困難症等の種々の疾患等の予防および／または治療薬として有用である。
［毒性］
本発明が提供するプランルカスト水和物を含有するコーティング固形製剤は低毒性であり、医薬として使用するために十分に安全である。
【発明の効果】
【００６１】
本発明のプランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングした固形製剤は、防湿性に優れ、かつ胃で容易に崩壊するコーティング層を有し、そして保存による溶出安定性を有するコーティング固形製剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明をよく理解するためのものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１
プランルカスト水和物、乳糖（賦形剤；ＦＯＮＴＥＲＲＡ社）、軽質無水ケイ酸（流動化剤；フロイント産業（株））を高速撹拌造粒機（ＳＰＧ−２；不二パウダル（株）製）に投入して混合し、ポリビニルピロリドン（結合剤；ＢＡＳＦ武田ビタミン（株））およびポリエチレングリコール（結合剤；日本油脂（株））の６％水溶液を投入して練合する。これを押出し造粒機（ＭＧ−５５；不二パウダル（株）製）に投入して造粒した顆粒を、球形整粒機（Ｑ−２３０Ｔ；不二パウダル（株）製）で整粒する。これを７０℃で３０分間乾燥し、プランルカスト水和物を含有する未コーティング顆粒剤を製造する。
［未コーティング顆粒剤（１７３ｍｇ中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
製剤例２
プランルカスト水和物、乳糖、軽質無水ケイ酸をポリエチレン袋内で混合し、流動層造粒機（ＳＴＲＥＡ；パウレック（株）製）に投入する。ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールの６％水溶液を噴霧して、給気温度約７０℃、排気温度約３０℃の条件で造粒する。造粒物を７０℃で乾燥して、１ｍｍの篩を用いて篩過して、プランルカスト水和物を含有する造粒物を得る。
【００６３】
ボーレコンテナミキサー（コトブキ技研工業（株）製）に、前記で得られる造粒物、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤；太平化学産業（株））を入れて混合した後、カプセル充填機（ＬＩＱＦＩＬ Ｆ４０；シオノギクオリカプス（株）製）を用いて３号カプセルに充填して、以下の処方のプランルカスト水和物を含有する未コーティングカプセル剤を製造する。
［未コーティングカプセル剤（１カプセル剤中１７５ｍｇ）：２２０．４ｍｇ（カプセルの重量込み）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
製剤例３
プランルカスト水和物、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を撹拌造粒機（ＶＧ２５；パウレック（株）製）に入れて混合し、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールの６％水溶液を添加して撹拌造粒法にて造粒する。造粒物を７０℃で３０分間乾燥し、３２メッシュ篩を通して、プランルカスト水和物を含有する造粒物を得る。
【００６４】
ボーレコンテナミキサー（コトブキ技研工業（株）製）に、前記で得られる造粒物、ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸を入れて混合し、杵径７．５ｍｍの打錠機（ＶＩＲＧ；菊水（株）製）により打錠し、以下の処方のプランルカスト水和物を含有する未コーティング錠剤を製造する。
［未コーティング錠剤（１錠中）：計１７５ｍｇ］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例４（１）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３．２ｇ；水溶性物質；ＴＣ−５Ｅ（信越化学工業（株））を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（２８．８ｇ；アクリレート系高分子；オイドラギッドＥ１００（ＤＥＧＵＳＳＡ社））のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（１）を製造する。
【００６５】
製剤例１で製造する未コーティング顆粒剤（４００ｇ）をコーティング機（ＮＱ１２５；不二パウダル（株）製）に仕込み、以下の条件で、コーティング剤（１）を噴霧して、コーティング顆粒剤を製造する。
（コーティング条件）
ローター回転数：２００ｒｐｍ
風量：１．０ｍ３／分
吸気温度：排気温度３０℃に調整
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例４（２）〜４（１３）
製剤例１で製造した未コーティング顆粒剤（４００ｇ）に、コーティング剤（１）の代わりに、以下のコーティング剤（２）〜（１３）を用いて、製剤例４（１）と同様にコーティングすることによって、以下のコーティング顆粒剤を製造する。
製剤例４（２）
コーティング剤（２）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；９．６ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；２２．４ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（２）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例４（３）
コーティング剤（３）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；１６ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；１６ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（３）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例４（４）
コーティング剤（４）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；２２．４ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；９．６ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（４）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例４（５）
コーティング剤（５）：乳糖（３．２ｇ；水溶性物質）を水（１１８ｇ）に溶解し、そこにステアリン酸（１６ｇ；油脂；日本油脂（株））を加えて懸濁する。懸濁液に、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；２８．８ｇ；アクリレート系高分子）のエタノール（４７４ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（５）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例４（６）
コーティング剤（６）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；３．２ｇ；水溶性物質）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（２８．８ｇ；ポリビニル系高分子；ＡＥＡ（三共（株）））のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（６）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例４（７）
コーティング（７）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；９．６ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ；２２．４ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（７）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例４（８）
コーティング剤（８）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；１６ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ；１６ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（８）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例４（９）
コーティング剤（９）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；２２．４ｇ）を水（１２２ｇ）に溶解し、そこにポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ；９．６ｇ）のエタノール（４８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（９）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例４（１０）
コーティング剤（１０）：乳糖（３．２ｇ；水溶性物質）を水（１１８ｇ）に溶解し、そこにステアリン酸（１６ｇ；油脂）を加えて懸濁する。懸濁液に、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ；２８．８ｇ；ポリビニル系高分子）のエタノール（４７４ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（６）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例４（１１）
コーティング剤（１１）：ポリビニルアルコール（２２．４ｇ；ポリビニル系高分子；オパドライＡＭＢ（ＣＯＬＯＲＣＯＮ社））およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；９．６ｇ；水溶性物質）を水（４５３ｇ）に溶解し、そこにタルク（１５ｇ；付着防止剤；ＭＥＲＣＫ社）を加え懸濁して、コーティング剤（１１）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１１．７５重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
タルク：３．７５重量部
製剤例４（１２）
コーティング剤（１２）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；３．２ｇ）を水（９０．８ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；１６ｇ）のエタノール（３４０ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（１２）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：４．８重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例４（１３）
コーティング剤（１３）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ；３．２ｇ）を水（１００．４ｇ）に溶解し、そこにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ１００；２２．４ｇ）のエタノール（３８６ｇ）溶液を添加し混合して、コーティング剤（１３）を製造する。
［コーティング層の重量部］
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：６．４重量部
・未コーティング顆粒剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例５（１）
ボーレコンテナミキサー（コトブキ技研工業（株）製）に、製剤例４（１）で製造するコーティング顆粒剤（４３２ｇ）およびステアリン酸マグネシウムを入れて混合し、カプセル充填機（ＬＩＱＦＩＬ Ｆ４０；シオノギクオリカプス（株）製）を用いてカプセルに充填して、コーティング顆粒剤含有の未コーティングカプセル剤を製造する。
コーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（２）〜５（１３）
製剤例４（１）のコーティング顆粒剤の代わりに、それぞれ製剤例４（２）〜４（１３）のコーティング顆粒剤を用いて、製剤例５（１）と同様に操作することによって、以下のコーティング顆粒剤含有の未コーティングカプセル剤を製造する。
製剤例５（２）：製剤例４（２）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（３）：製剤例４（３）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（４）：製剤例４（４）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（５）：製剤例４（５）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（６）：製剤例４（６）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（７）：製剤例４（７）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（８）：製剤例４（８）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（９）：製剤例４（９）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（１０）：製剤例４（１０）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（１１）：製剤例４（１１）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（１２）：製剤例４（１２）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例５（１３）：製剤例４（１３）のコーティング顆粒剤を含有する未コーティングカプセル剤（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
製剤例６（１）
製剤例２で製造する未コーティングカプセル剤（５０３．７ｇ）をコーティング機（ハイコーターラボ；フロイント産業（株）製）に仕込み、以下の条件で前記のコーティング剤（１）を噴霧して、コーティングされたカプセル剤を製造する。
（コーティング条件）
ローター回転数：２０ｒｐｍ
風量：０．５ｍ３／分
吸気温度：排気温度３０℃に調整
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ １２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例６（２）〜６（１３）
製剤例２で製造する未コーティングカプセル剤（５０３．７ｇ）に、コーティング剤（１）の代わりに、前記のコーティング剤（２）〜（１３）を用いて、製剤例６（１）と同様にコーティングすることによって、以下のコーティングカプセル剤を製造する。
製剤例６（２）：コーティング剤（２）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例６（３）：コーティング剤（３）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例６（４）：コーティング剤（４）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ４．２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．８ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例６（５）：コーティング剤（５）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ １２．６ｍｇ
乳糖 １．４ｍｇ
ステアリン酸 ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例６（６）：コーティング剤（６）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート １２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例６（７）：コーティング剤（７）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例６（８）：コーティング剤（８）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例６（９）：コーティング剤（９）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ４．２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．８ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例６（１０）：コーティング剤（１０）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート １２．６ｍｇ
乳糖 １．４ｍｇ
ステアリン酸 ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例６（１１）：コーティング剤（１１）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアルコール ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
タルク ６．５ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１１．７５重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアルコール：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
タルク：３．７５重量部
製剤例６（１２）：コーティング剤（１２）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：４．８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例６（１３）：コーティング剤（１３）を使用。
［コーティングカプセル剤（１カプセル中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：６．４重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例７（１）
製剤例３で製造する未コーティング錠剤（４００ｇ）をコーティング機（ハイコーターラボ；フロイント産業（株）製）に仕込み、以下の条件で前記したコーティング剤（１）を噴霧して、コーティング錠剤を製造する。
（コーティング条件）
ローター回転数：２０ｒｐｍ
風量：０．５ｍ３／分
吸気温度：排気温度３０℃に調整
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ １２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例７（２）〜７（１３）
製剤例３で製造する未コーティング錠剤（４００ｇ）に、コーティング剤（１）に代えて、前記のコーティング剤（２）〜（１３）を製剤例７（１）と同様にコーティングすることによって、以下のコーティング錠剤を製造する。
製剤例７（２）：コーティング剤（２）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例７（３）：コーティング剤（３）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例７（４）：コーティング剤（４）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ４．２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．８ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例７（５）：コーティング剤（５）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ １２．６ｍｇ
乳糖 １．４ｍｇ
ステアリン酸 ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例７（６）：コーティング剤（６）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート １２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例７（７）：コーティング剤（７）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
製剤例７（８）：コーティング剤（８）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：４重量部
製剤例７（９）：コーティング剤（９）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート ４．２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９．８ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：２．４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：５．６重量部
製剤例７（１０）：コーティング剤（１０）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート １２．６ｍｇ
乳糖 １．４ｍｇ
ステアリン酸 ７．０ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１２重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート：７．２重量部
乳糖：０．８重量部
ステアリン酸：４重量部
製剤例７（１１）：コーティング剤（１１）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
ポリビニルアルコール ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ６．５ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：１１．７５重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
ポリビニルアルコール：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．４重量部
タルク：３．７５重量部
製剤例７（１２）：コーティング剤（１２）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：４．８重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
製剤例７（１３）：コーティング剤（１３）を使用。
［コーティング錠剤（１錠中）］
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
Ｌ−ＨＰＣ １０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
ポリエチレングリコール ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０．５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ ９．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ
［コーティング層の重量部］
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対するコーティング層の重量部：６．４重量部
・未コーティングカプセル剤１００重量部に対する各コーティング組成の重量部
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ：５．６重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．８重量部
比較例１
ポリエチレングリコール（４５．２ｇ、日本油脂（株））を精製水（１０２７ｍＬ）に溶解し、さらに乳糖（２１０．８ｇ；ＦＯＮＴＥＲＲＡ社）およびプランルカスト水和物（４５０ｇ）を加えて懸濁液とした。この懸濁液をスプレードライヤー（給気（入り口）温度：１８０℃、排気温度：１００〜１１０℃、送液速度：３０〜４０ｇ／分、アトマイザー回転速度：１２０００ｒｐｍ）で噴霧乾燥し、プランルカスト水和物の噴霧乾燥造粒物を得た。この噴霧乾燥造粒物に、ステアリン酸マグネシウム（１４．４ｇ；太平化学産業（株））を添加し、混合して、カプセルに充填した。
比較例１の処方（１カプセル中）
プランルカスト水和物 １１２．５ｍｇ
乳糖 ５２．７ｍｇ
ポリエチレングリコール １１．３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．６ｍｇ
溶出性試験１
本発明の製剤および比較例１で製造した製剤について、０．５％ポリソルベート８０のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を用いる崩壊試験器を用いて、溶出性試験を行なった。試験開始４５分後に、溶出試験液を採取し、ろ過して試料溶液とした。試料溶液を吸光度法（測定波長３５０ｎｍ）で測定し、試験開始４５分後の溶出率を算出した。
溶出性試験２
本発明の製剤および比較例１で製造した製剤を、無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下の恒温恒湿器内に保存した。１ヶ月間保存後、上記溶出性試験１と同様に溶出率を測定した。
【００６６】
その結果、比較例１で製造した製剤は、溶出性試験１、つまり保存前の溶出試験開始４５分後の溶出率は９１．２％であり、溶出性試験２、つまり保存後のそれは３６．４％であった。このように比較例１で製造した製剤は、溶出試験開始４５分後において、温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率が低く、保存前との差は５０％以上もあり、保存による溶出率の差が大変大きかった。それに対し、本発明の製剤は、溶出性試験１および溶出性試験２において溶出率が高く、そして保存前と保存後の溶出率の差が少なく、保存による溶出安定性を有する製剤である。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明のプランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングしてなる固形製剤は、防湿性に優れ、かつ胃で容易に崩壊するコーティング層を有し、そして保存による溶出安定性を有する製剤である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングしてなることを特徴とする、保存による溶出安定性を有するコーティング固形製剤。
【請求項２】
アクリレート系高分子がアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥであり、ポリビニル系高分子がポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種または２種であり、水溶性物質が水溶性セルロース類および糖類から選ばれる１種または２種以上であり、油脂がステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびカルナウバロウから選ばれる１種または２種以上である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
未コーティング固形製剤１００重量部に対して、コーティング層の重量部が約２〜約１２重量部である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項４】
未コーティング固形製剤１００重量部に対して、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を０〜約５重量部を含んでなるコーティング剤である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項５】
(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、および水溶性物質を約０．５〜約８重量部含んでなるコーティング剤であるか、あるいは(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を約０．５〜約５重量部含んでなるコーティング剤である請求項４に記載の固形製剤。
【請求項６】
未コーティング固形製剤１００重量部中に、プランルカスト水和物を約５０〜約９０重量部含む請求項１に記載の固形製剤。
【請求項７】
プランルカスト水和物１００重量部に対して、賦形剤を約５〜約８０重量部含む請求項１に記載の固形製剤。
【請求項８】
賦形剤が乳糖および白糖から選ばれる１種または２種である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項９】
コーティング固形製剤が、コーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１０】
プランルカスト水和物を、１カプセル、１錠または１包あたりそれぞれ約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇ含有する請求項９に記載の固形製剤。
【請求項１１】
コーティング層の厚さが、カプセル剤では約７〜約４２μｍであり、錠剤では約１４〜約８４μｍであり、顆粒剤では約０．３〜約１．８μｍである請求項９に記載の固形製剤。
【請求項１２】
無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１３】
差が１５％以内である請求項１２に記載の固形製剤。
【請求項１４】
請求項９に記載のコーティング顆粒剤を充填してなる、保存による溶出安定性を有するカプセル剤。
【請求項１５】
カプセル剤が未コーティングカプセル剤である請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項１６】
カプセル剤がコーティングカプセル剤であり、未コーティングカプセル剤１００重量部に対して、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、および水溶性物質を約０．５〜約８重量部含んでなるコーティング剤であるか、あるいは(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を約０．５〜約５重量部含んでなるコーティング剤でコーティングしてなる請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項１７】
無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内である請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項１８】
差が１５％以内である請求項１７に記載のカプセル剤。
【請求項１９】
プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤１００重量部に対して、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部および水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部含んでなるコーティング剤か、(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部、水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部および油脂を約０．５〜約４重量部含んでなるコーティング剤でコーティングしてなることを特徴とする、無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内であるコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤。
【請求項２０】
差が１５％以内である請求項１９に記載のコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤。
【請求項２１】
プランルカスト水和物を、１カプセル、１錠または１包あたりそれぞれ約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇ含有する請求項１９に記載のコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤。
【請求項１】
プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤に、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を含み、さらに所望により水溶性物質および／または油脂を含んでなるコーティング剤でコーティングしてなることを特徴とする、保存による溶出安定性を有するコーティング固形製剤。
【請求項２】
アクリレート系高分子がアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥであり、ポリビニル系高分子がポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種または２種であり、水溶性物質が水溶性セルロース類および糖類から選ばれる１種または２種以上であり、油脂がステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびカルナウバロウから選ばれる１種または２種以上である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
未コーティング固形製剤１００重量部に対して、コーティング層の重量部が約２〜約１２重量部である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項４】
未コーティング固形製剤１００重量部に対して、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を０〜約５重量部を含んでなるコーティング剤である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項５】
(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、および水溶性物質を約０．５〜約８重量部含んでなるコーティング剤であるか、あるいは(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を約０．５〜約５重量部含んでなるコーティング剤である請求項４に記載の固形製剤。
【請求項６】
未コーティング固形製剤１００重量部中に、プランルカスト水和物を約５０〜約９０重量部含む請求項１に記載の固形製剤。
【請求項７】
プランルカスト水和物１００重量部に対して、賦形剤を約５〜約８０重量部含む請求項１に記載の固形製剤。
【請求項８】
賦形剤が乳糖および白糖から選ばれる１種または２種である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項９】
コーティング固形製剤が、コーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１０】
プランルカスト水和物を、１カプセル、１錠または１包あたりそれぞれ約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇ含有する請求項９に記載の固形製剤。
【請求項１１】
コーティング層の厚さが、カプセル剤では約７〜約４２μｍであり、錠剤では約１４〜約８４μｍであり、顆粒剤では約０．３〜約１．８μｍである請求項９に記載の固形製剤。
【請求項１２】
無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項１３】
差が１５％以内である請求項１２に記載の固形製剤。
【請求項１４】
請求項９に記載のコーティング顆粒剤を充填してなる、保存による溶出安定性を有するカプセル剤。
【請求項１５】
カプセル剤が未コーティングカプセル剤である請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項１６】
カプセル剤がコーティングカプセル剤であり、未コーティングカプセル剤１００重量部に対して、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、および水溶性物質を約０．５〜約８重量部含んでなるコーティング剤であるか、あるいは(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上の合計を約２〜約９重量部、水溶性物質を約０．５〜約８重量部および油脂を約０．５〜約５重量部含んでなるコーティング剤でコーティングしてなる請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項１７】
無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内である請求項１４に記載のカプセル剤。
【請求項１８】
差が１５％以内である請求項１７に記載のカプセル剤。
【請求項１９】
プランルカスト水和物および賦形剤を含有してなる未コーティング固形製剤１００重量部に対して、(1)油脂を含まず、アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部および水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部含んでなるコーティング剤か、(2)アクリレート系高分子およびポリビニル系高分子から選ばれる１種または２種以上を合計約３．２〜約６．４重量部、水溶性物質を約０．８〜約４．８重量部および油脂を約０．５〜約４重量部含んでなるコーティング剤でコーティングしてなることを特徴とする、無包装状態で温度２５℃、相対湿度７５％条件下で１ヶ月間保存後の溶出率と、保存前の溶出率との差が２５％以内であるコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤。
【請求項２０】
差が１５％以内である請求項１９に記載のコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤。
【請求項２１】
プランルカスト水和物を、１カプセル、１錠または１包あたりそれぞれ約１１２．５ｍｇまたは約２２５ｍｇ含有する請求項１９に記載のコーティングカプセル剤、コーティング錠剤またはコーティング顆粒剤。
【公開番号】特開２００７−２１１００６（Ｐ２００７−２１１００６Ａ）
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−４０５６（Ｐ２００７−４０５６）
【出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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