説明

溶融三環系スルホンアミドγセクレターゼ阻害剤

本発明は、化学式Iの化合物:


又はその薬理的な塩を提供し、R、R及びA、B、及びC環はここに定義されているとおりである。化学式Iの化合物はアルツハイマー病などの認識力障害の治療又は防止に有用である。本発明は、さらに、化学式Iの化合物又は塩からなる医薬組成物、目的とする化合物の生成方法、及び化学式Iの化合物又は塩を用いたアルツハイマー病などの認識力障害を治療する方法を網羅する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学式:
【化1】

の化合物、立体異性体、互変異性体、立体異性体及び/又は互変異性体の混合物又は薬事的に許容されるその塩であり、
そのC環はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール、それぞれは個々にハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、アリールオキシ、アリール−(C−Cアルコキシ)、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、−NR’R”、−(C−Cアルキル)−NR’R”、−NR’C(O)OR’、−COR’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR’C(O)NR’R”;−(C−Cアルキル)−C(O)OR’、−(C−Cアルキル)−C(O)NR’R”、−NR’C(O)R”、NO、CN、オキソ、アリール−(C−Cアルキル)、アリール、ヘテロアリール、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−NR’SOR”、−SO−NR’R”、−S(O)アリール又は−S(O)(C−Cアルキル)である1、2、3、又は4基と任意で置換され、上記のアルキル、アルケニル及びアルキニル部は、個々にハロゲン、ヒドロキシル、−NR’R”又はC−Cアルコキシである1、2又は3基と非置換又は置換され、及び上記のアリール又はヘテロアリール部は任意で個々にC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロゲン、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、又は−NR’R”である1、2、3、又は4基と置換され;
又は2つの隣接した置換基は−O−(CH1−3−O−を形成し;
そのA環はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれの環は置換可能な位置でハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、CN、NO2、アリールオキシ、アリール−(C−Cアルコキシ)、−SO−(C−Cアルキル)、−NR’R”、C−Cアルカノイル、−C(O)OR’、−(C−Cアルキル)−C(O)OR’、ヘテロアリール、アリール、アリール−(C−Cアルキル)、−SO−NR’R”、−C(O)NR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR’C(O)R”、−NR’C(O)NR’R”、又は−NR’C(O)OR’と任意で置換され;
そのB環はヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環であり、それぞれは置換可能な位置で個々にC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、−NR’R”、−SO−NR’R”、−C(O)NR’R”、−NR’SOR”、−NR’SONR’R”、−NR’SO−(C−Cアルキル)、−NR’SO−フェニル、−NR’C(O)R”、−NR’C(O)NR’R”、−NR’C(O)OR’、−(C−Cアルキル)−NR’R”、−(C−Cアルキル)−C(O)OR’、−(C−Cアルキル)−C(O)NR’R”、NO、CN、−C(O)OR’、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、−S(O)アリール、−S(O)(C−Cアルキル)、ハロゲン、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、フェニル、C−Cアルカノイル、アリール−C−Cアルカノイル、アリール−(C−Cアルキル)、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、又はヘテロアリール−C−Cアルカノイルである1基と任意で置換され、そのアリール又はヘテロアリール基は任意で個々にハロゲン、ヒドロキシル、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルカノイル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、CN又はNOである1〜5基と置換され;及び
それぞれのzは個々に0、1、又は2であり;
は水素又はC−Cアルキルであり;
は水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、−NO、−CN、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルカノイル、−C(O)OR’、−NR’R”、−X(CO)Y、−(C(R301−4X(CO)Y、非置換のC−Cシクロアルキル、1〜4のR50基と置換されたC−Cシクロアルキル、非置換のアリール、1〜4のR50基と置換されたアリール、非置換のヘテロアリール;又は1〜4のR50基と置換されたヘテロアリール、非置換のヘテロシクロアルキルであり;又は1〜4のR50基と置換されたヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのR30は個々に水素又はC−Cアルキルであり;
それぞれのR50は個々に以下から選択され:ハロゲン、C−CアルキルC−Cハロアルキル、−OH、−O−(C−Cアルキル)、−OCF、−CN、−NR6070、−C(O)O−C−Cアルキル、−CONR6070、−(C−Cアルキル)−NR6070、−NR60COアルキル、−NR60COアリール、−NR60COヘテロアリール、−NR60CONR6070
Xは:−O−、−NH−、又は−N(アルキル)−であり;
Yは−O−(C−Cアルキル)、−O−フェニル、−NR6070、又は−N(R30)(CH2−6NR6070から選択され;
60及びR70は個々に以下から選択され:水素、C−Cアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;
【化2】

又は
60及びR70はそれらが結合しているその窒素原子と共に以下から選択されたヘテロシクロアルキル基を形成し:
【化3】

それぞれのR80は個々に非置換のC−Cアルキル又はヒドロキシル又はハロゲンと置換されたC−Cアルキルであり;
それぞれのR90は個々にH;非置換のC−Cアルキル;ヒドロキシル又はハロゲンと置換されたC−Cアルキル;非置換のシクロアルキルであり;1〜4のR50基と置換されたシクロアルキルであり;アリール−(C−Cアルキル);ヘテロアリールアルキル;−C(O)O−(C−Cアルキル);−C(O)O−アリール;−SO−(C−Cアルキル);−SO−アリール;非置換のアリール;1〜4のR50基と置換されたアリール;ヘテロアリール;又は1〜4のR50基と置換されたヘテロアリールであり;
それぞれのR100は個々に水素又はC−Cアルキルであり;
それぞれのrは0〜4であり;
それぞれのsは0〜3であり;
又はR及びRは合わせてオキソ又は=N−ORであり、Rは水素、C−Cアルキル、アリール又はアリールアルキルであり;
又はR及びRはそれらが付着している炭素と共にC−Cシクロアルキル基を形成し、炭素のうちの一つはN、O又はSから選択されたヘテロ原子と置き換えることができ、そのC−Cシクロアルキル環は任意でC−Cアルキルと置換することができ;及び
R’及びR”は個々に水素、C−Cアルキル、又はフェニルであり、そのフェニルは任意で個々にハロゲン、ヒドロキシル、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルカノイル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、CN又はNOである1〜5基と置換され、又は
R’及びR”はそれらが結合しているその窒素原子と共にN、O又はSから選択された追加のヘテロ原子を持つことができ、任意で1〜3のR80又はR90基と置換することができる3〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
ただし、5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、2−フェニル−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、7−メトキシ−2−フェニル−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、8−メトキシ−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、8−メトキシ−2−フェニル−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、3−(メチルチオ)−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、7−メトキシ−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、エチル1−(4−スルファモイルフェニル)−5−トシル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸、1−(4−スルファモイルフェニル)−5−トシル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミド及びエチル1−メチル−5−トシル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸、は化学式Iに網羅されていない。
【請求項2】
請求項1の化合物又は塩であり、
そのB環はピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、又はイソキサゾリルであり、それぞれは置換可能な位置で個々にC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、−NR’R”、−SO−NR’R”、−C(O)NR’R”、−NR’C(O)R”、−NR’C(O)NR’R”、−NR’C(O)O−(C−Cアルキル)、−NR’C(O)O−フェニル、NO、CN、−C(O)OR’、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、ハロゲン、−S(O)(C−Cアルキル)、−S(O)アリール、ハロゲン、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、ベンジル、又はフェニルである1基と任意で置換される。
【請求項3】
請求項1の化合物又は塩であり、
そのC環はシクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ナフチル、チエニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、フラニル、チアゾリル、又はピリジル、それぞれは個々にハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、アリールオキシ、アリール−(C−Cアルコキシ)、C−Cハロアルキル、(例えばCF)、C−Cハロアルコキシ(例えばOCF)、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、−NR’R”、−(C−Cアルキル)−NR’R”、−NR’C(O)O−(C−Cアルキル)、−NR’C(O)O−フェニル、−COR’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR’C(O)NR’R”、−(C−Cアルキル)−C(O)OR’、−(C−Cアルキル)−C(O)NR’R”、−NR’C(O)R”、NO、CN、オキソ、ベンジル、フェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、フラニル、チエニル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−NR’SOR”、−SO−NR’R”、−S(O)(C−Cアルキル)、又は−S(O)アリールである基とそれぞれの置換可能な位置で置換され、上記のアルキル、アルケニル及びアルキニル部は個々にハロゲン、ヒドロキシル、−NR’R”又はC−Cアルコキシである1、2又は3基と非置換又は置換され、及び上記のアリール又はヘテロアリール部は任意で個々にC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロゲン、C−Cハロアルキル(例えばCF)、C−Cハロアルコキシ(例えばOCF)、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、又は−NR’R”である1、2、3、又は4基と置換され;又はそのC環の2つの隣接した置換基はC−O−(CH1−3−O−。
【請求項4】
請求項3の化合物又は塩であり、そのB環は次の化学式:
【化4】

であり
20は水素、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、−NR’R”、−(C−Cアルキル)−NR’R”、−S(O)(C−Cアルキル)、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、NO、CHF、CHF、CF、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、−(C−Cアルキル)−C(O)OR’、−(C−Cアルキル)−C(O)NR’R”、又はフェニルであり、
75は水素、C−Cアルキル、C−Cアルカノイル、フェニル−(C−Cアルカノイル)−、−C(O)NR’R”、−S(O)(C−Cアルキル)、−S(O)−アリール、−SONR’R”、フェニル、フェニル−(C−Cアルキル)(望ましくはフェネチル又はベンジルであり、さらに望ましくはベンジルである)、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、又はヘテロアリールカルボニルであり、そのヘテロアリール基はピリジル、ピリミジル、チエニル又はフラニルである。
【請求項5】
請求項4の化合物又は塩であり、次の化学式:
【化5】

を持ち、
、R3’、R、R10又はR11は個々に水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、CN、NO、アリールオキシ(例えばフェニルオキシ)、ベンジルオキシなどのアリール−(C−Cアルコキシ)、−SO−(C−Cアルキル)、−NR’R”、C−Cアルカノイル、−C(O)OR’、−(C−Cアルキル)−C(O)OR’、ピリジル、フェニル、フェニル−(C−Cアルキル)−、−SO−NR’R”、−C(O)NR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR’C(O)R”、−NR’C(O)NR’R”、又は−NR’C(O)O−R’であり、それぞれのR’及びR”は個々に水素、C−Cアルキル、又はフェニルであり、そのフェニルは任意で個々にハロゲン、ヒドロキシル、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cアルカノイル、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、CN又はNOである1〜5基と置換され;又は
及びR3’、又はR10及びR3’及びそれらと付着している炭素はベンゾ環を形成する。
【請求項6】
請求項5の化合物又は塩であり、そのB環は次の化学式:
【化6】

を持ち
20及びR75は両方とも水素である。
【請求項7】
請求項6の化合物又は塩であり、そのC環は、個々にハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、アリールオキシ、アリール−(C−Cアルコキシ)、C−Cハロアルキル(もう一つの形態では、CF)、C−Cハロアルコキシ(もう一つの形態では、OCF)、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、−NR’R”、−(C−Cアルキル)−NR’R”、−NR’C(O)O−(C−Cアルキル)、−NR’C(O)O−フェニル、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR’C(O)NR’R”;−(C−Cアルキル)−C(O)OR’、−(C−Cアルキル)−C(O)NR’R”、−NR’C(O)R”、NO、CN、オキソ、ベンジル、フェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、フラニル、チエニル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−S(O)フェニル、又は−S(O)(C−Cアルキル)である1、2、3、又は4基と任意で置換されたフェニルであり、上記のアルキル、アルケニル及びアルキニル部は、個々にハロゲン、ヒドロキシ、−NR’R”又はC−Cアルコキシである1、2又は3基と非置換又は置換され、及び上記のアリール又はヘテロアリール部は任意で個々にC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロゲン、C−Cハロアルキル(例えばCF)、C−Cハロアルコキシ(例えばOCF)、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、又は−NR’R”である1、2、3、又は4基と置換され、又は
2つの隣接した置換基はそのC環から−O−(CH1−3−O−を形成する。
【請求項8】
請求項7の化合物又は塩であり、RはCl、F、CHF、CHF、CF、OCHF、OCHF、又はOCFであり;R、R3’、R10及びR11は個々にCl、F、メチル又は水素であり;Rは個々に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり;及びRはH又はメチルである。
【請求項9】
請求項8の化合物又は塩であり、そのC環はCl、F、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、CF、OCF、OH、−OC(O)N(CH又は−O−(CH1−3−O−を形成する2つの隣接した置換基はである1又は2基と置換されたフェニルであり、そのC環は少なくともその位置8で置換される。
【請求項10】
請求項6の化合物又は塩であり、
はハロゲン又はC−Cアルキルであり;RはHであり;RはHであり、C−Cアルキル、又はC−Cシクロアルキルであり;そのC環は1又は2つのハロゲンと置換されたフェニルである。
【請求項11】
請求項6の化合物又は塩であり、
はF、Cl、又はCF;RはHであり、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり;そのC環は1又は2つのハロゲンと置換されたフェニルである。
【請求項12】
請求項4の化合物又は塩であり、
そのA環はピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、又はオキサゾリルであるヘテロアリールであり、それぞれは置換可能な位置でハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、CN、NO、アリールオキシ、アリール−(C−Cアルコキシ)(例えばベンジルオキシ),−SO−(C−Cアルキル)、−NR’R”、C−Cアルカノイル、−C(O)OR’、−(C−Cアルキル)−C(O)OR’、ヘテロアリール、アリール、アリール−(C−Cアルキル)、−SO−NR’R”、−C(O)NR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR’C(O)R”、−NR’C(O)NR’R”、−NR’C(O)O−(C−Cアルキル)又は−NR’C(O)O−フェニルと任意で置換され、それぞれのR’及びR”は個々に水素又はC−Cアルキルである。化学式
【請求項13】
請求項12の化合物又は塩であり、そのB環は次の化学式:
【化7】

を持ち
20及びR75は両方とも水素である。
【請求項14】
請求項13の化合物又は塩であり、そのC環は、個々にハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、アリールオキシ、アリール−(C−Cアルコキシ)、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、−NR’R”、−(C−Cアルキル)−NR’R”、−NR’C(O)O−(C−Cアルキル)、−NR’C(O)O−フェニル、−COR’、−C(O)OR’、−C(O)NR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR’C(O)NR’R”;−(C−Cアルキル)−C(O)OR’、−(C−Cアルキル)−C(O)NR’R”、−NR’C(O)R”、NO、CN、フェニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、フラニル、チエニル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、−NR’SOR”、−SO−NR’R”、−S(O)フェニル、又は−S(O)(C−Cアルキル)である1、2、3、又は4基と任意で置換されたフェニルであり、上記のアルキル、アルケニル及びアルキニル部は個々にハロゲン、ヒドロキシル、−NR’R”又はC−Cアルコキシである1又は2基と非置換又は置換され、上記のアリール又はヘテロアリール部は任意で個々にC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロゲン、C−Cハロアルキル、C−Cハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−(C−Cアルキル)、又は−NR’R”である1、2、3、又は4基と置換される。
【請求項15】
請求項14の化合物又は塩であり、Rは個々に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり;及びRはH又はメチルである。
【請求項16】
請求項15の化合物又は塩であり、そのC環はCl、F、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、CF、OCF、OH、又は−OC(O)N(CHである1又は2基と置換されたフェニルであり、そのC環は少なくともその位置8で置換される。
【請求項17】
請求項13の化合物又は塩であり、
はハロゲン又はC−Cアルキルであり;RはHであり;RはHであり、C−Cアルキル、又はC−Cシクロアルキルであり;及びそのC環は1又は2つのハロゲンと置換されたフェニルである。
【請求項18】
請求項13の化合物又は塩であり、
はF、Cl、又はCFであり;RはHであり、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり;及びそのC環は1又は2つのハロゲンと置換されたフェニルである。
【請求項19】
請求項13の化合物又は塩であり、
そのA環はヘテロアリールであり、ピリジル、又はチエニルであり、それぞれは個々にハロ、メチル、メトキシ、CF、又はOCFである1又は2基と任意で置換される。
【請求項20】
請求項12の化合物又は塩であり、
そのA環は次の構造:
【化8】

を持つヘテロアリール基であり
は水素又はメチルであり;RはHであり、C−Cアルキル、又はC−Cシクロアルキルであり;そのC環は個々にCl、F、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、CF、OCF、OH、CHOH、NH、NH(CH)、又はN(CHである1又は2基と置換されたフェニルであり;及びそのB環は次の化学式:
【化9】

を持ち
20及びR75は両方とも水素である。
【請求項21】
請求項1の以下の化合物、立体異性体、互変異性体、立体異性体及び/又は互変異性体の混合物又は薬事的に許容されるその塩
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−8−フルオロ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7−フルオロ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−9−フルオロ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン(ラセミ体);
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7−メトキシ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−9−メトキシ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
8−クロロ−5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−メチル−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−オル;
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;(分解鏡像異性体、約9.3分.*
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン(分解鏡像異性体、約20.5分.*);
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−8−フルオロ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン(ラセミ体);
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−8−フルオロ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン分解鏡像異性体、約9.8分.*);
8−フルオロ−4−メチル−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン(ラセミ体);
8−フルオロ−4−メチル−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−(4−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−5(4H)−ylスルホニル)ベンゾニトリル;
4−メチル−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
8−フルオロ−4−メチル−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン(分解鏡像異性体、約15.2分.*);
8−フルオロ−4−メチル−5−(ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン(分解鏡像異性体、約17.2分.*);
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4−オン;
5−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]−1,5−ナフチリジン;
8−フルオロ−4−メチル−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−オル;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−8−フルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4(5H)−オン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−9−フルオロ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−7−フルオロ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
8−フルオロ−5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−メチル−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−オル;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
1,5−ビス(4−クロロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−4(5H)−オン;
8−フルオロ−5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5’−(4−クロロフェニルスルホニル)−2’,5’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,4’−ピラゾロ[4,3−c]キノリン];
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−7,8−ジフルオロ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
7,8−ジフルオロ−4−メチル−5−(チオフェン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c][1,8]ナフチリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−7,8−ジフルオロ−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7−yl ジメチルカルバメート;
4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
7−クロロ−4−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]チエノ[2,3−b]ピリジン;
4−エチル−7,8−ジフルオロ−5−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
7,8−ジフルオロ−4−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c][1,7]ナフチリジン;
5’−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1’,5’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,4’−ピラゾロ[4,3−c]キノリン];
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン;
4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−5−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c][1,8]ナフチリジン;
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c][1,8]ナフチリジン;
4−シクロプロピル−5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−1−(メトキシメチル)−5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−5−(チオフェン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン;
4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c][1,8]ナフチリジン;
7,8−ジフルオロ−4−(ピリジン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−8−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(5−クロロピリジン−2−イルスルホニル)−4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−8−フルオロ−5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
7,8−ジフルオロ−4−イソプロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
7,8−ジフルオロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7,8−ジオル;
5−(5−クロロピリジン−2−イルスルホニル)−4−シクロプロピル−8−フルオロ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−7−(トリフルオロメトキシ)−5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c][1,7]ナフチリジン 7−オキシド;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−8−オル;
4−(8−フルオロ−4−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−5(4H)−ylスルホニル)−3,5−ジメチルイソキサゾル;
8−フルオロ−4−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
8−フルオロ−4−メチル−5−(5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−7−(トリフルオロメチル)−5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−7−(トリフルオロメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−(4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−5(4H)−ylスルホニル)アニリン;
4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−5−(4−ニトロフェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−8−(トリフルオロメチル)−5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−クロロ−2−(4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−5(4H)−ylスルホニル)チアゾール;
4−シクロプロピル−5−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−7,8−ジフルオロ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c][1,5]ナフチリジン;
4−シクロプロピル−8−フルオロ−5−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−8−フルオロ−5−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−5−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−8−フルオロ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−5−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−7,8−ジオル;
8−フルオロ−4−メチル−5−(1−メチル−1H−イミダゾ−4−イルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
(R)−4−エチル−7,8−ジフルオロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
(R)−4−シクロプロピル−8−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン;
4−シクロプロピル−7−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]チアゾロ[5,4−b]ピリジン;or
(R)−4−シクロプロピル−8−フルオロ−5−(4−メトキシフェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン.
【請求項22】
請求項1の化合物を含む医薬組成物、請求項1の薬剤的に許容された塩、又は請求項1の化合物及び薬剤的に許容された塩の組み合わせであり、さらに少なくとも一つの溶剤、賦形剤、アジュバント、又はこれらの混合物を含む。
【請求項23】
Aベータ関連疾患を治療する方法であり、請求項1の化合物又は塩の治療に有効な分量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む治療方法。
【請求項24】
アルツハイマー病、軽度認識障害、痴呆、又はダウン症を治療する方法であり、請求項1の化合物又は塩の治療に有効な分量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む治療方法。
【請求項25】
アルツハイマー病、軽度認識障害、痴呆、又はダウン症を治療する方法であり、請求項1の化合物又は塩の治療に有効な分量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含み、請求項1はさらに5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、2−フェニル−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、7−メトキシ−2−フェニル−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、8−メトキシ−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、8−メトキシ−2−フェニル−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、3−(メチルチオ)−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、7−メトキシ−5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、5−トシル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン、エチル1−(4−スルファモイルフェニル)−5−トシル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸、1−(4−スルファモイルフェニル)−5−トシル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボキサミドエチル1−メチル−5−トシル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]キノリン−3−カルボン酸、及び薬事的に許容されるその塩、又は化合物と薬剤的に許容された塩の組み合わせ、を含む、治療方法。

【公表番号】特表2009−539773(P2009−539773A)
【公表日】平成21年11月19日(2009.11.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−513467(P2009−513467)
【出願日】平成19年6月1日(2007.6.1)
【国際出願番号】PCT/US2007/070176
【国際公開番号】WO2007/143523
【国際公開日】平成19年12月13日(2007.12.13)
【出願人】(503007313)イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド (22)
【Fターム(参考)】