潰瘍抑制・治療剤
【課題】従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍抑制・治療剤に比べはるかに優れた粘膜保護効果および潰瘍治癒効果を有する潰瘍抑制・治療剤およびその製造方法を提供すること。
【解決手段】制酸力の大きなアルミニウム化合物に潰瘍治療作用をもつ亜鉛を固溶させて、もしくはアルミニウム化合物と亜鉛塩が共沈物を形成する形態で亜鉛を均一に含有させて、亜鉛とアルミニウム化合物の相乗作用を発揮させることにより潰瘍抑制・治療効果を増大させる。
【解決手段】制酸力の大きなアルミニウム化合物に潰瘍治療作用をもつ亜鉛を固溶させて、もしくはアルミニウム化合物と亜鉛塩が共沈物を形成する形態で亜鉛を均一に含有させて、亜鉛とアルミニウム化合物の相乗作用を発揮させることにより潰瘍抑制・治療効果を増大させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、亜鉛を固溶体として含有しているか、または亜鉛塩と共沈物を形成しているアルミニウム化合物（以下、含亜鉛アルミニウム化合物）を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤に関する。より詳しくは、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍抑制・治療剤に比べはるかに優れた効果を有する、含亜鉛アルミニウム化合物を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
亜鉛には粘膜のたんぱく質と結合して被膜を形成し、傷ついた組織細胞を保護してその回復を助けるはたらきがあることはよく知られている。
この作用を利用した潰瘍治療剤として硫酸亜鉛やＬ−カルノシン亜鉛錯体等の亜鉛化合物が非特許文献１に記載されている。特に後者は粘膜保護作用だけでなく制酸作用も有していることから胃潰瘍抑制・治療剤として有用である。
【０００３】
特許文献１には、酸化アルミニウム水和物を主成分とし、亜鉛を「痕跡量」含む医薬組成物が開示されている。
しかし、特許文献１に開示された医薬組成物は天然無機鉱物を粉砕した粉末からなるものであり、実施例の記載から判断される亜鉛の含有量は０．４２％以下である。
したがって特許文献１に開示された医薬組成物は亜鉛の潰瘍治療効果を積極的に利用したものとは言えず、亜鉛の含有量からみてもそのような効果はないと考えられる。
【０００４】
特許文献２の段落０００２には、「水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウム含有製剤は、制酸作用及び胃粘膜保護作用を有し」と記載されており、乾燥水酸化アルミニウムゲルを主成分とする制酸剤の実施例が示されている。
【０００５】
特許文献３には、銀イオンと亜鉛イオンを保持したアルミノケイ酸塩を含有する消化性潰瘍の抑制または治療薬が開示されている。
特許文献３の実施例の試験例２ 表２には、亜鉛イオンを１２．５％含有するアルミノケイ酸塩を、１日２回、各１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）づつ経口投与した結果、潰瘍面積が参照に対し５６．８％の抑制率であったことが記載されている。
【非特許文献１】高谷昌弘、稲垣哲也，「くすりの解説：抗潰瘍薬−Ｌ−カルノシン亜鉛錯体・ポラプレジンク」，ファルマシア，社団法人 日本薬学会，１９９５年，３１巻，第６号，ｐ．６１３−６１５
【特許文献１】特開昭６１−２２５１２６号公報
【特許文献２】特開平９−１４３０８０号公報
【特許文献３】特開２００１−１５１６８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍抑制・治療剤に比べはるかに優れた効果を有する潰瘍抑制・治療剤を提供することである。
【０００７】
非特許文献１に記載されている硫酸亜鉛やＬ−カルノシン亜鉛錯体等の潰瘍治療剤は、粘膜保護作用は十分であるが制酸力、すなわち少量で長時間胃内ｐＨを４〜５に維持する能力が不十分であるため、特に制酸剤を併用しなければならないなど胃潰瘍抑制・治療剤としては問題があった。
【０００８】
特許文献３の消化性潰瘍抑制・治療薬においては、試験例２ 表２に示された効果をえるためには体重６０ｋｇの成人が１日に１ｇ以上の亜鉛を摂取しなければならない換算になる。これは厚生労働省の示す上限値である１５ｍｇを大きく超えた摂取量であり、このような亜鉛の過剰摂取は、銅の吸収を阻害するおそれがある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記問題を解決するには、制酸力の大きなアルミニウム化合物に潰瘍治療作用をもつ亜鉛を固溶させ、または、亜鉛塩と共沈物を形成させて亜鉛とアルミニウム化合物の相乗効果を発揮させることにより、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍治療剤に比べはるかに優れた効果を有する潰瘍抑制・治療剤がえられることを見いだし本発明を完成した。
【００１０】
本発明におけるアルミニウム化合物は、制酸力が大きいという基準で選択される。好ましくは、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびショ糖硫酸エステルアルミニウム塩からなる群から１種を選択すべきであるが、必要ならば複数種類を組み合わせてもよい。
制酸力の点では、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムを用いることがより好ましい。
【００１１】
上記アルミニウム化合物に亜鉛が固溶した、もしくはアルミニウム化合物と亜鉛塩が共沈物を形成する形態で亜鉛が均一に含有されている本発明の含亜鉛アルミニウム化合物は、制酸剤としてはたらくと同時に、アルミニウム化合物が体内で亜鉛の吸収を阻害するフィチン酸を吸着するために、すぐれた潰瘍抑制・治療効果をもたらしているものと考えられる。
【００１２】
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物を合成する際には、原料となる水可溶性アルミニウム塩に水可溶性亜鉛塩を加えて、アルミニウム塩と亜鉛塩の混合水溶液をあらかじめ調整しておく方法が一般的である。
上記各含亜鉛アルミニウム化合物の具体的な製造方法は実施例において詳述する。
【００１３】
亜鉛源となる水可溶性亜鉛塩は、加水分解により亜鉛の酸化物または水酸化物を生成する化合物であればよい。例示するならば、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、硝酸亜鉛、酢酸亜鉛およびクエン酸亜鉛等が挙げられる。
【００１４】
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物における亜鉛の含有率は金属亜鉛換算で０．０５〜１０重量％の範囲であることが効果の持続性や制剤の安定性の面で好ましく、より好ましい範囲は０．０５〜２重量％であり、最も好ましくは０．１〜０．５重量％である。
亜鉛の含有率が１０重量％を超えると制酸力が低下することがある。
一方、亜鉛の含有率が０．０５重量％未満の場合は、潰瘍抑制・治療効果の持続性が低下することがある。ただし、投与間隔によっては、亜鉛の含有率が０．０５重量％未満であっても本発明の効果はえられる。
【００１５】
亜鉛はアルミニウム化合物に固溶しているか、もしくはアルミニウム化合物と共沈物を形成する形態で均一に含有されていることが重要である。すなわち、塩化亜鉛等の亜鉛化合物と水酸化アルミニウムを通常の方法で混合した混合物では本発明のような効果はえられない。
ただし、アルミニウム化合物粒子において、亜鉛が表面に偏在固溶していても本発明の効果が減じられることはない。
【００１６】
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物を潰瘍抑制・治療剤として使用する場合の経口投与量は、成人一人あたり通常１００〜１０，０００ｍｇ／日の範囲で患者の症状に応じて適宜調整すればよい。
【００１７】
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物を潰瘍抑制・治療剤として使用する場合の剤形は、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤および内用液剤等いずれでもよく、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤等を添加することができる。
賦形剤としては乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニトールおよび炭酸カルシウム等、結合剤としては、デンプン糊液、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびブドウ糖等、崩壊剤としてはゼラチン、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび結晶セルロース等、さらに滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルクおよびマクロゴール等通常使用される
添加剤を使用して差し支えない。
液剤を調整する場合は、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物以外に安息香酸ナトリウム等の保存料、ｐＨ調整剤およびリンゴ酸等の甘味料および香料等を精製水に分散させる通常の調整方法を用いる。
【００１８】
上記顆粒剤または錠剤を製造する際の造粒条件や打錠条件等は、亜鉛を含まない各アルミニウム化合物の周知の該条件をほぼそのまま適用してよい。たとえば、含亜鉛乾燥水酸化アルミニウムゲルの打錠条件は、亜鉛を含まない乾燥水酸化アルミニウムゲルの公知の打錠条件をもとに、過度の試行錯誤なしに見いだすことができる。
【００１９】
かくして本発明によれば、下記のように含亜鉛アルミニウム化合物を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤が提供される。
（１）乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびショ糖硫酸エステルアルミニウム塩からなる群より選ばれた少なくとも一種のアルミニウム化合物であり、該アルミニウム化合物は亜鉛を固溶体として含有するか、または亜鉛塩と共沈物を形成している含亜鉛アルミニウム化合物を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤。
（２）含亜鉛アルミニウム化合物中の亜鉛の含有量が０．０５〜１０重量％の範囲であることを特徴とする前記（１）の潰瘍抑制・治療剤。
（３）上記アルミニウム化合物が乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムである前記（１）の潰瘍抑制・治療剤。
（４）前記（１）の潰瘍抑制・治療剤を造粒してえられる顆粒剤。
（５）前記（１）の潰瘍抑制・治療剤を液体分散媒に分散させてえられる液剤。
（６）前記（１）の潰瘍抑制・治療剤を打錠してえられる錠剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
実施例に基づき本発明をさらに詳細に説明する。
特に明記する以外は和光純薬（株）製 試薬１級を用いた。
実施例において用いた装置・方法は以下のとおりである。
（１）成分分析
ＭｇＯ、Ａｌ２Ｏ３：キレート滴定法による
Ｚｎ：原子吸光法による
実施例中の亜鉛の含有量はすべて金属亜鉛換算の重量％での値である。
（２）制酸力の測定
第十四改正日本薬局方に規定された制酸力試験法により制酸力を測定した。
（３）粒子構造の解析；Ｘ線回折の分析
方法：Ｃｕ−Ｋα、角度（２θ）：５〜６５°、ステップ：０．０２°、スキャンスピ−ド：４°／分、管電圧：４０ｋＶ、管電流：２０ｍＶ。
装置：ＲＩＮＴ２２００ＶＸ線回折システム（理学電機（株）製）
【実施例１】
【００２１】
（合成例１）含亜鉛乾燥水酸化アルミニウムゲルの合成
１．０５ｍｏｌ／Ｌ硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Ｚｎ／硫酸アルミニウム＝０．０２９となる量加えて攪拌溶解した。（以下Ｚｎ−Ａｌ混液１と称する。）
オーバーフロー付容量２．１Ｌのステンレス製反応槽に、予め水道水５００ｍＬを入れ、攪拌下にＺｎ−Ａｌ混液を１２．５ｍＬ／分および０．７５ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液を５７．５ｍＬ／分の流速で、それぞれ定量ポンプを用いて同時に供給し５時間反応させた。なお、反応温度は２５℃±１℃、反応ｐＨは６．５〜６．６であった。えられた反応懸濁液をヌッチエで減圧下に洗浄、脱水後、７０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子をえた。
えられた水酸化アルミニウムゲル粒子の制酸力は３２０ｍＬであり、成分分析の結果、酸化アルミニウムが５４．３重量％でＺｎを０．９重量％含有していた。
また、該含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子のＸ線回折図を図１に示す。図１から明らかなように含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子は不定形の化合物である。亜鉛化合物がＸ線回折パターン上に顕在化していないことから、大部分の亜鉛が水酸化アルミニウムゲルに固溶しているか、または水酸化アルミニウムと不定形の共沈物を形成しているものと推察される。
（合成例２）含亜鉛ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートの合成
１Ｌのビーカーに、水道水５００ｍＬと合成例１でえられた亜鉛含有水酸化アルミニウムゲル粒子１３０ｇを入れ亜鉛含有水酸化アルミニウムゲル懸濁液を調整した。続いて、攪拌下でグリシン（昭和電工株式会社製）１０４ｇを入れて８５℃に昇温した後８５℃±１℃で１時間熟成した。冷却後、ラボスケールスプレードライヤーを用いて乾燥し、含亜鉛ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート粒子をえた。えられた含亜鉛ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート粒子の制酸力（乾燥物換算）は２０１ｍＬであった。成分分析の結果、酸化アルミニウム（乾燥物）が３７．１重量％、窒素（乾燥物）が１０．１重量％であり、Ｚｎの含有量は０．５４重量％であった。
（合成例３）含亜鉛水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物の合成
１Ｌのビーカーに、水道水８００ｍＬと合成例１でえられた含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子１１５ｇを入れ、含亜鉛水酸化アルミニウムゲル懸濁液を調整した。続いて、攪拌下で試薬特級の炭酸水素ナトリウム８５ｇを入れ７０℃に昇温した後７０℃±１℃で１時間熟成した。冷却後、ヌッチエで減圧下に洗浄、脱水後、７０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕することにより含亜鉛水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物粒子をえた。
また、えられた含亜鉛水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物粒子の制酸力（乾燥物換算）は２８０ｍＬであった。成分分析の結果、アルミニウム（乾燥物換算）が１９．３重量％、ナトリウム（乾燥物換算）が１４．７重量％であり、Ｚｎの含有量は０．５３重量％であった。
（合成例４）含亜鉛ケイ酸アルミニウムの合成
０．１６ｍｏｌ／Ｌ硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Ｚｎ／硫酸アルミニウム＝０．０３２となる量加えて攪拌溶解した。（以下降Ｚｎ−Ａｌ混液２と称する）
また、３号ケイ酸ナトリウム水溶液に、水道水を加えてＳｉＯ２濃度１．６７ｍｏｌ／Ｌの３号ケイ酸ナトリウム水溶液を調整した。
オーバーフロー付容量２．１Ｌのステンレス製反応槽に予め水道水５００ｍＬを入れ、攪拌下でＺｎ−Ａｌ混液２を３６．６ｍＬ／分および前記３号ケイ酸ナトリウム水溶液を３３．４ｍＬ／分の流速で、それぞれ定量ポンプを用いて同時に供給し５時間反応した。このときの反応温度は２５℃±１℃、反応ｐＨは４．０〜４．２であった。
えられた反応懸濁液を７０℃±１℃で１時間熟成し、冷却後、ヌッチエで減圧下に洗浄、脱水後、７０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛合成ケイ酸アルミニウム粒子をえた。
また、えられた含亜鉛合成ケイ酸アルミニウム粒子の制酸力は６５ｍＬであった。成分分析の結果、Ｚｎの含有量は０．６１重量％であった。
（合成例５）含亜鉛水酸化アルミナマグネシウムの合成
１．０５ｍｏｌ／Ｌ硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Ｚｎ／硫酸アルミニウム＝０．４となる量加えて攪拌溶解した。（以下Ｚｎ−Ａｌ混液３と称す。）
３．５Ｌ容ステンレス製丸槽に、水道水１Ｌと水酸化マグネシウム（商標名：キスマ／協和化学工業（株）製）８７．５ｇを入れ、攪拌下でＺｎ−Ａｌ混液３ ５２０ｍＬおよび０．７５ｍｏｌ／Ｌ炭酸ソーダ水溶液１，６７０ｍＬをそれぞれの定量ポンプを用いて同時に３０分で加えた。このときの反応温度は２５℃±１℃、反応終了時液ｐＨは７．９であった。えられた反応懸濁液をヌッチエで減圧下で洗浄、脱水後、８０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛水酸化アルミナマグネシウム粒子をえた。
えられた含亜鉛水酸化アルミナマグネシウムの制酸力は３１２ｍＬであった。成分分析の結果、酸化アルミニウムが２１．７重量％、酸化マグネシウムが３０．０重量％であった。また、Ｚｎの含有量は８重量％であった。
（合成例６）含亜鉛乾燥水酸化アルミニウムゲルの合成
硫酸亜鉛七水和物を加えなかったこと以外は合成例１と同様の方法で合成をおこない、乾燥水酸化アルミニウムゲル粒子をえた。
２００ｍＬのビーカーにイオン交換水５０ｍＬと該乾燥水酸化アルミニウムゲル１０ｇを入れ４０℃で攪拌した。懸濁状態になったところで塩化亜鉛０．２ｇを加えてさらに１時間攪拌した。えられた懸濁液をヌッチエで減圧下で洗浄、脱水後、８０℃で１時間乾燥、粉砕し含亜鉛水酸化アルミナマグネシウム粒子をえた。
えられた水酸化アルミニウムゲル粒子の制酸力は３２０ｍＬであり、成分分析の結果Ｚｎを０．９重量％含有していた。
（合成例７）含亜鉛メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの合成
６Ｌ容ステンレス製反応槽に、１ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム水溶液１．１Ｌおよび硫酸亜鉛七水和物を原子比Ｚｎ／Ａｌ＝０．１９となる量投入し攪拌溶解する。更に、この水溶液を７５℃に昇温し、攪拌下に３．６５ｍｏｌ／Ｌ３号ケイ酸ソーダ（モル比ＳｉＯ２／Ｎａ２Ｏ＝３．１３、ＳｉＯ２含有量２７．０％）１．４２Ｌ加えた後、更に７５℃で１時間攪拌する（熟成する）。後、５０℃に冷却し、２．７５ｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム１Ｌとアルミン酸ナトリウム（モル比Ｎａ２Ｏ／Ａｌ２Ｏ３＝１．５、Ａｌ２Ｏ３含量２２％）９２０ｇおよび０．２６７ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム１Ｌをそれぞれの定量ポンプを用いて同時に３０分で添加した。
その後、更に、５０℃で１時間攪拌した（熟成した）。尚、最終反応液のｐＨは１０．３であった。得られた反応懸濁液を減圧下に洗浄、脱水後、ラボ熱風乾燥機を用いて７０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛メタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子を得た。得られた含亜鉛メタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子の化学分析値は、酸化アルミニウム含有量＝２８．１重量％、酸化マグネシウム含有量＝１１．１重量％、二酸化ケイ素含有量＝３２．２重量％、亜鉛含有量（Ｚｎ）＝１．２重量％、制酸力＝２２５ｍＬであった。
（合成例８）含亜鉛ショ糖ポリ硫酸エステルアルミニウムの合成
０．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Ｚｎ／硫酸アルミニウム＝０．００５となる量加えて攪拌溶解した。（以下Ｚｎ−Ａｌ混液５と称す。）
また、水道水１Ｌにショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩 ５０ｇを入れて溶解させ、ショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩溶液を調整した。
３．５Ｌステンレス製丸槽に前記Ｚｎ−Ａｌ混液５を５２０ｍＬ入れて攪拌しながら、攪拌下でショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩溶液を滴下した。このとき反応液のｐＨは５に調整した。
反応開始から約１時間後、えられた反応懸濁液をヌッチエで減圧下で洗浄、脱水後、８０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕して含亜鉛含有ショ糖硫酸エステルアルミニウム粒子をえた。
えられた含亜鉛ショ糖硫酸エステルアルミニウムの制酸力は５０ｍＬであった。成分分析の結果、酸化アルミニウムが３４．５重量％、硫黄が１０．３重量％であった。また、Ｚｎの含有量は０．１重量％であった。
（比較例１）塩化亜鉛と乾燥水酸化アルミニウムゲルの混合物の調整
硫酸亜鉛七水和物を加えなかったこと以外は合成例１と同様の方法で合成をおこない、乾燥水酸化アルミニウムゲル粒子をえた。乾燥水酸化アルミニウムゲル１０ｇに塩化亜鉛０．１９ｇを加えて混合した。
えられた亜鉛含有水酸化アルミナマグネシウム（亜鉛含有量０．９重量％）の制酸力は３２０ｍＬであった。
【実施例２】
【００２２】
雄のＳＰＦラットを用いて実施例１でえられた各合成例の含亜鉛アルミニウム化合物および市販の抗潰瘍薬についてエタノール誘発胃粘膜損傷テストをおこなった。
市販の抗潰瘍薬としてはＬ−カルノシン亜鉛錯体（商標名：プロマック／ゼリア新薬工業（株）製−亜鉛含有量は３４ｍｇ／ｇ）を乳鉢ですりつぶした粉末を、コントロールとしては０．５％メチルセルロースの精製水懸濁液を用いた。
【００２３】
実施例１でえられた各合成例の含亜鉛アルミニウム化合物各１ｇ、比較例１の混合物１ｇおよびＬ−カルノシン亜鉛錯体粉末２９５ｍｇをそれぞれ精製水１００ｍＬに懸濁させて液剤を調整した。
２４時間絶食したＳＰＦラット（ｎ＝６／体重約２００ｇ）に、上記各液剤およびコントロールを各１０ｍＬ／ｋｇ（体重）経口投与した。さらに１時間後に無水エタノールを１０ｍＬ／ｋｇ（体重）を経口投与した。
１時間後に胃を摘出し、摘出した胃に１％ホルマリン液１０ｍＬを注入して同液中に１０分以上浸した。胃を大湾に沿って切開し、実体顕微鏡で観察した１匹当りに発生している損傷の長さの合計を「損傷係数」とした。
また、コントロールに対する各損傷係数の値を「抑制率 ％」とした。
胃粘膜障害抑制効果の程度を評価した結果を表１に示す。
【００２４】
表１から明らかなように、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物は、従来公知の抗潰瘍薬、および従来公知の制酸剤と硫酸亜鉛の混合物と比較しても胃粘膜保護作用すなわち潰瘍抑制作用に関して有意な差を示した。
また、表１において、比較例１の塩化亜鉛と乾燥水酸化アルミニウムゲルの混合物が示す潰瘍抑制効果に対し、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物が大きな抑制率を示すことから、亜鉛が固溶または水酸化アルミニウムと不定形の共沈物を形成していることによって前記混合物には見られない効果がえられている。
【００２５】
【表１】
【実施例３】
【００２６】
実施例２と同じ液剤とコントロールを用意した。
雄のＳＰＦラットに９９．５％のエタノール１ｍＬを経口投与し胃潰瘍を発生させた。胃潰瘍発生の翌日から２週間、毎日午前９：３０と午後５：３０の２回、上記各液剤を経口投与した（５ｍＬ／ｋｇ（体重））。飼料は胃潰瘍発生の３日前から、毎日午前９：００と午後５：００の２回与え続けた。胃潰瘍発生から１５日目に胃を摘出し、実体顕微鏡で観察した１匹当りに発生している損傷の長さの合計を「損傷係数」とした。
また、コントロールに対する各損傷係数の値を「抑制率 ％」とした。
潰瘍治癒促進効果を評価した結果を表２に示す。胃粘膜障害治癒促進効果の程度を評価した結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
【００２８】
表２から明らかなように、本発明の亜鉛含有アルミニウム化合物は、従来公知の抗潰瘍薬、および従来公知の制酸剤と硫酸亜鉛の混合物と比較しても潰瘍治癒促進効果すなわち潰瘍治療効果に関して有意な差を示した。
また、表２において、比較例１の塩化亜鉛と乾燥水酸化アルミニウムゲルの混合物が示す潰瘍治療効果に対し、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物が大きな治癒率を示すことから、亜鉛が固溶しているまたは水酸化アルミニウムと不定形の共沈物を形成していることによって前記混合物には見られない効果がえられている。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明の方法により、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍抑制・治療剤に比べはるかに優れた効果を有する潰瘍抑制・治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は実施例１の合成例１でえられた含亜鉛乾燥水酸化アルミニウムゲルのＸ線回折図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、亜鉛を固溶体として含有しているか、または亜鉛塩と共沈物を形成しているアルミニウム化合物（以下、含亜鉛アルミニウム化合物）を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤に関する。より詳しくは、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍抑制・治療剤に比べはるかに優れた効果を有する、含亜鉛アルミニウム化合物を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
亜鉛には粘膜のたんぱく質と結合して被膜を形成し、傷ついた組織細胞を保護してその回復を助けるはたらきがあることはよく知られている。
この作用を利用した潰瘍治療剤として硫酸亜鉛やＬ−カルノシン亜鉛錯体等の亜鉛化合物が非特許文献１に記載されている。特に後者は粘膜保護作用だけでなく制酸作用も有していることから胃潰瘍抑制・治療剤として有用である。
【０００３】
特許文献１には、酸化アルミニウム水和物を主成分とし、亜鉛を「痕跡量」含む医薬組成物が開示されている。
しかし、特許文献１に開示された医薬組成物は天然無機鉱物を粉砕した粉末からなるものであり、実施例の記載から判断される亜鉛の含有量は０．４２％以下である。
したがって特許文献１に開示された医薬組成物は亜鉛の潰瘍治療効果を積極的に利用したものとは言えず、亜鉛の含有量からみてもそのような効果はないと考えられる。
【０００４】
特許文献２の段落０００２には、「水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウム含有製剤は、制酸作用及び胃粘膜保護作用を有し」と記載されており、乾燥水酸化アルミニウムゲルを主成分とする制酸剤の実施例が示されている。
【０００５】
特許文献３には、銀イオンと亜鉛イオンを保持したアルミノケイ酸塩を含有する消化性潰瘍の抑制または治療薬が開示されている。
特許文献３の実施例の試験例２ 表２には、亜鉛イオンを１２．５％含有するアルミノケイ酸塩を、１日２回、各１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）づつ経口投与した結果、潰瘍面積が参照に対し５６．８％の抑制率であったことが記載されている。
【非特許文献１】高谷昌弘、稲垣哲也，「くすりの解説：抗潰瘍薬−Ｌ−カルノシン亜鉛錯体・ポラプレジンク」，ファルマシア，社団法人 日本薬学会，１９９５年，３１巻，第６号，ｐ．６１３−６１５
【特許文献１】特開昭６１−２２５１２６号公報
【特許文献２】特開平９−１４３０８０号公報
【特許文献３】特開２００１−１５１６８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍抑制・治療剤に比べはるかに優れた効果を有する潰瘍抑制・治療剤を提供することである。
【０００７】
非特許文献１に記載されている硫酸亜鉛やＬ−カルノシン亜鉛錯体等の潰瘍治療剤は、粘膜保護作用は十分であるが制酸力、すなわち少量で長時間胃内ｐＨを４〜５に維持する能力が不十分であるため、特に制酸剤を併用しなければならないなど胃潰瘍抑制・治療剤としては問題があった。
【０００８】
特許文献３の消化性潰瘍抑制・治療薬においては、試験例２ 表２に示された効果をえるためには体重６０ｋｇの成人が１日に１ｇ以上の亜鉛を摂取しなければならない換算になる。これは厚生労働省の示す上限値である１５ｍｇを大きく超えた摂取量であり、このような亜鉛の過剰摂取は、銅の吸収を阻害するおそれがある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記問題を解決するには、制酸力の大きなアルミニウム化合物に潰瘍治療作用をもつ亜鉛を固溶させ、または、亜鉛塩と共沈物を形成させて亜鉛とアルミニウム化合物の相乗効果を発揮させることにより、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍治療剤に比べはるかに優れた効果を有する潰瘍抑制・治療剤がえられることを見いだし本発明を完成した。
【００１０】
本発明におけるアルミニウム化合物は、制酸力が大きいという基準で選択される。好ましくは、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびショ糖硫酸エステルアルミニウム塩からなる群から１種を選択すべきであるが、必要ならば複数種類を組み合わせてもよい。
制酸力の点では、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムを用いることがより好ましい。
【００１１】
上記アルミニウム化合物に亜鉛が固溶した、もしくはアルミニウム化合物と亜鉛塩が共沈物を形成する形態で亜鉛が均一に含有されている本発明の含亜鉛アルミニウム化合物は、制酸剤としてはたらくと同時に、アルミニウム化合物が体内で亜鉛の吸収を阻害するフィチン酸を吸着するために、すぐれた潰瘍抑制・治療効果をもたらしているものと考えられる。
【００１２】
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物を合成する際には、原料となる水可溶性アルミニウム塩に水可溶性亜鉛塩を加えて、アルミニウム塩と亜鉛塩の混合水溶液をあらかじめ調整しておく方法が一般的である。
上記各含亜鉛アルミニウム化合物の具体的な製造方法は実施例において詳述する。
【００１３】
亜鉛源となる水可溶性亜鉛塩は、加水分解により亜鉛の酸化物または水酸化物を生成する化合物であればよい。例示するならば、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、硝酸亜鉛、酢酸亜鉛およびクエン酸亜鉛等が挙げられる。
【００１４】
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物における亜鉛の含有率は金属亜鉛換算で０．０５〜１０重量％の範囲であることが効果の持続性や制剤の安定性の面で好ましく、より好ましい範囲は０．０５〜２重量％であり、最も好ましくは０．１〜０．５重量％である。
亜鉛の含有率が１０重量％を超えると制酸力が低下することがある。
一方、亜鉛の含有率が０．０５重量％未満の場合は、潰瘍抑制・治療効果の持続性が低下することがある。ただし、投与間隔によっては、亜鉛の含有率が０．０５重量％未満であっても本発明の効果はえられる。
【００１５】
亜鉛はアルミニウム化合物に固溶しているか、もしくはアルミニウム化合物と共沈物を形成する形態で均一に含有されていることが重要である。すなわち、塩化亜鉛等の亜鉛化合物と水酸化アルミニウムを通常の方法で混合した混合物では本発明のような効果はえられない。
ただし、アルミニウム化合物粒子において、亜鉛が表面に偏在固溶していても本発明の効果が減じられることはない。
【００１６】
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物を潰瘍抑制・治療剤として使用する場合の経口投与量は、成人一人あたり通常１００〜１０，０００ｍｇ／日の範囲で患者の症状に応じて適宜調整すればよい。
【００１７】
本発明の含亜鉛アルミニウム化合物を潰瘍抑制・治療剤として使用する場合の剤形は、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤および内用液剤等いずれでもよく、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤等を添加することができる。
賦形剤としては乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニトールおよび炭酸カルシウム等、結合剤としては、デンプン糊液、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびブドウ糖等、崩壊剤としてはゼラチン、寒天、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび結晶セルロース等、さらに滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルクおよびマクロゴール等通常使用される
添加剤を使用して差し支えない。
液剤を調整する場合は、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物以外に安息香酸ナトリウム等の保存料、ｐＨ調整剤およびリンゴ酸等の甘味料および香料等を精製水に分散させる通常の調整方法を用いる。
【００１８】
上記顆粒剤または錠剤を製造する際の造粒条件や打錠条件等は、亜鉛を含まない各アルミニウム化合物の周知の該条件をほぼそのまま適用してよい。たとえば、含亜鉛乾燥水酸化アルミニウムゲルの打錠条件は、亜鉛を含まない乾燥水酸化アルミニウムゲルの公知の打錠条件をもとに、過度の試行錯誤なしに見いだすことができる。
【００１９】
かくして本発明によれば、下記のように含亜鉛アルミニウム化合物を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤が提供される。
（１）乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびショ糖硫酸エステルアルミニウム塩からなる群より選ばれた少なくとも一種のアルミニウム化合物であり、該アルミニウム化合物は亜鉛を固溶体として含有するか、または亜鉛塩と共沈物を形成している含亜鉛アルミニウム化合物を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤。
（２）含亜鉛アルミニウム化合物中の亜鉛の含有量が０．０５〜１０重量％の範囲であることを特徴とする前記（１）の潰瘍抑制・治療剤。
（３）上記アルミニウム化合物が乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムである前記（１）の潰瘍抑制・治療剤。
（４）前記（１）の潰瘍抑制・治療剤を造粒してえられる顆粒剤。
（５）前記（１）の潰瘍抑制・治療剤を液体分散媒に分散させてえられる液剤。
（６）前記（１）の潰瘍抑制・治療剤を打錠してえられる錠剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
実施例に基づき本発明をさらに詳細に説明する。
特に明記する以外は和光純薬（株）製 試薬１級を用いた。
実施例において用いた装置・方法は以下のとおりである。
（１）成分分析
ＭｇＯ、Ａｌ２Ｏ３：キレート滴定法による
Ｚｎ：原子吸光法による
実施例中の亜鉛の含有量はすべて金属亜鉛換算の重量％での値である。
（２）制酸力の測定
第十四改正日本薬局方に規定された制酸力試験法により制酸力を測定した。
（３）粒子構造の解析；Ｘ線回折の分析
方法：Ｃｕ−Ｋα、角度（２θ）：５〜６５°、ステップ：０．０２°、スキャンスピ−ド：４°／分、管電圧：４０ｋＶ、管電流：２０ｍＶ。
装置：ＲＩＮＴ２２００ＶＸ線回折システム（理学電機（株）製）
【実施例１】
【００２１】
（合成例１）含亜鉛乾燥水酸化アルミニウムゲルの合成
１．０５ｍｏｌ／Ｌ硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Ｚｎ／硫酸アルミニウム＝０．０２９となる量加えて攪拌溶解した。（以下Ｚｎ−Ａｌ混液１と称する。）
オーバーフロー付容量２．１Ｌのステンレス製反応槽に、予め水道水５００ｍＬを入れ、攪拌下にＺｎ−Ａｌ混液を１２．５ｍＬ／分および０．７５ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液を５７．５ｍＬ／分の流速で、それぞれ定量ポンプを用いて同時に供給し５時間反応させた。なお、反応温度は２５℃±１℃、反応ｐＨは６．５〜６．６であった。えられた反応懸濁液をヌッチエで減圧下に洗浄、脱水後、７０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子をえた。
えられた水酸化アルミニウムゲル粒子の制酸力は３２０ｍＬであり、成分分析の結果、酸化アルミニウムが５４．３重量％でＺｎを０．９重量％含有していた。
また、該含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子のＸ線回折図を図１に示す。図１から明らかなように含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子は不定形の化合物である。亜鉛化合物がＸ線回折パターン上に顕在化していないことから、大部分の亜鉛が水酸化アルミニウムゲルに固溶しているか、または水酸化アルミニウムと不定形の共沈物を形成しているものと推察される。
（合成例２）含亜鉛ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートの合成
１Ｌのビーカーに、水道水５００ｍＬと合成例１でえられた亜鉛含有水酸化アルミニウムゲル粒子１３０ｇを入れ亜鉛含有水酸化アルミニウムゲル懸濁液を調整した。続いて、攪拌下でグリシン（昭和電工株式会社製）１０４ｇを入れて８５℃に昇温した後８５℃±１℃で１時間熟成した。冷却後、ラボスケールスプレードライヤーを用いて乾燥し、含亜鉛ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート粒子をえた。えられた含亜鉛ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート粒子の制酸力（乾燥物換算）は２０１ｍＬであった。成分分析の結果、酸化アルミニウム（乾燥物）が３７．１重量％、窒素（乾燥物）が１０．１重量％であり、Ｚｎの含有量は０．５４重量％であった。
（合成例３）含亜鉛水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物の合成
１Ｌのビーカーに、水道水８００ｍＬと合成例１でえられた含亜鉛水酸化アルミニウムゲル粒子１１５ｇを入れ、含亜鉛水酸化アルミニウムゲル懸濁液を調整した。続いて、攪拌下で試薬特級の炭酸水素ナトリウム８５ｇを入れ７０℃に昇温した後７０℃±１℃で１時間熟成した。冷却後、ヌッチエで減圧下に洗浄、脱水後、７０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕することにより含亜鉛水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物粒子をえた。
また、えられた含亜鉛水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物粒子の制酸力（乾燥物換算）は２８０ｍＬであった。成分分析の結果、アルミニウム（乾燥物換算）が１９．３重量％、ナトリウム（乾燥物換算）が１４．７重量％であり、Ｚｎの含有量は０．５３重量％であった。
（合成例４）含亜鉛ケイ酸アルミニウムの合成
０．１６ｍｏｌ／Ｌ硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Ｚｎ／硫酸アルミニウム＝０．０３２となる量加えて攪拌溶解した。（以下降Ｚｎ−Ａｌ混液２と称する）
また、３号ケイ酸ナトリウム水溶液に、水道水を加えてＳｉＯ２濃度１．６７ｍｏｌ／Ｌの３号ケイ酸ナトリウム水溶液を調整した。
オーバーフロー付容量２．１Ｌのステンレス製反応槽に予め水道水５００ｍＬを入れ、攪拌下でＺｎ−Ａｌ混液２を３６．６ｍＬ／分および前記３号ケイ酸ナトリウム水溶液を３３．４ｍＬ／分の流速で、それぞれ定量ポンプを用いて同時に供給し５時間反応した。このときの反応温度は２５℃±１℃、反応ｐＨは４．０〜４．２であった。
えられた反応懸濁液を７０℃±１℃で１時間熟成し、冷却後、ヌッチエで減圧下に洗浄、脱水後、７０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛合成ケイ酸アルミニウム粒子をえた。
また、えられた含亜鉛合成ケイ酸アルミニウム粒子の制酸力は６５ｍＬであった。成分分析の結果、Ｚｎの含有量は０．６１重量％であった。
（合成例５）含亜鉛水酸化アルミナマグネシウムの合成
１．０５ｍｏｌ／Ｌ硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Ｚｎ／硫酸アルミニウム＝０．４となる量加えて攪拌溶解した。（以下Ｚｎ−Ａｌ混液３と称す。）
３．５Ｌ容ステンレス製丸槽に、水道水１Ｌと水酸化マグネシウム（商標名：キスマ／協和化学工業（株）製）８７．５ｇを入れ、攪拌下でＺｎ−Ａｌ混液３ ５２０ｍＬおよび０．７５ｍｏｌ／Ｌ炭酸ソーダ水溶液１，６７０ｍＬをそれぞれの定量ポンプを用いて同時に３０分で加えた。このときの反応温度は２５℃±１℃、反応終了時液ｐＨは７．９であった。えられた反応懸濁液をヌッチエで減圧下で洗浄、脱水後、８０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛水酸化アルミナマグネシウム粒子をえた。
えられた含亜鉛水酸化アルミナマグネシウムの制酸力は３１２ｍＬであった。成分分析の結果、酸化アルミニウムが２１．７重量％、酸化マグネシウムが３０．０重量％であった。また、Ｚｎの含有量は８重量％であった。
（合成例６）含亜鉛乾燥水酸化アルミニウムゲルの合成
硫酸亜鉛七水和物を加えなかったこと以外は合成例１と同様の方法で合成をおこない、乾燥水酸化アルミニウムゲル粒子をえた。
２００ｍＬのビーカーにイオン交換水５０ｍＬと該乾燥水酸化アルミニウムゲル１０ｇを入れ４０℃で攪拌した。懸濁状態になったところで塩化亜鉛０．２ｇを加えてさらに１時間攪拌した。えられた懸濁液をヌッチエで減圧下で洗浄、脱水後、８０℃で１時間乾燥、粉砕し含亜鉛水酸化アルミナマグネシウム粒子をえた。
えられた水酸化アルミニウムゲル粒子の制酸力は３２０ｍＬであり、成分分析の結果Ｚｎを０．９重量％含有していた。
（合成例７）含亜鉛メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの合成
６Ｌ容ステンレス製反応槽に、１ｍｏｌ／Ｌ塩化アルミニウム水溶液１．１Ｌおよび硫酸亜鉛七水和物を原子比Ｚｎ／Ａｌ＝０．１９となる量投入し攪拌溶解する。更に、この水溶液を７５℃に昇温し、攪拌下に３．６５ｍｏｌ／Ｌ３号ケイ酸ソーダ（モル比ＳｉＯ２／Ｎａ２Ｏ＝３．１３、ＳｉＯ２含有量２７．０％）１．４２Ｌ加えた後、更に７５℃で１時間攪拌する（熟成する）。後、５０℃に冷却し、２．７５ｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム１Ｌとアルミン酸ナトリウム（モル比Ｎａ２Ｏ／Ａｌ２Ｏ３＝１．５、Ａｌ２Ｏ３含量２２％）９２０ｇおよび０．２６７ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム１Ｌをそれぞれの定量ポンプを用いて同時に３０分で添加した。
その後、更に、５０℃で１時間攪拌した（熟成した）。尚、最終反応液のｐＨは１０．３であった。得られた反応懸濁液を減圧下に洗浄、脱水後、ラボ熱風乾燥機を用いて７０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕し含亜鉛メタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子を得た。得られた含亜鉛メタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子の化学分析値は、酸化アルミニウム含有量＝２８．１重量％、酸化マグネシウム含有量＝１１．１重量％、二酸化ケイ素含有量＝３２．２重量％、亜鉛含有量（Ｚｎ）＝１．２重量％、制酸力＝２２５ｍＬであった。
（合成例８）含亜鉛ショ糖ポリ硫酸エステルアルミニウムの合成
０．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸アルミニウム水溶液に硫酸亜鉛七水和物をモル比Ｚｎ／硫酸アルミニウム＝０．００５となる量加えて攪拌溶解した。（以下Ｚｎ−Ａｌ混液５と称す。）
また、水道水１Ｌにショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩 ５０ｇを入れて溶解させ、ショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩溶液を調整した。
３．５Ｌステンレス製丸槽に前記Ｚｎ−Ａｌ混液５を５２０ｍＬ入れて攪拌しながら、攪拌下でショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩溶液を滴下した。このとき反応液のｐＨは５に調整した。
反応開始から約１時間後、えられた反応懸濁液をヌッチエで減圧下で洗浄、脱水後、８０℃で２０時間乾燥し、ラボスケールハンマーミルで粉砕して含亜鉛含有ショ糖硫酸エステルアルミニウム粒子をえた。
えられた含亜鉛ショ糖硫酸エステルアルミニウムの制酸力は５０ｍＬであった。成分分析の結果、酸化アルミニウムが３４．５重量％、硫黄が１０．３重量％であった。また、Ｚｎの含有量は０．１重量％であった。
（比較例１）塩化亜鉛と乾燥水酸化アルミニウムゲルの混合物の調整
硫酸亜鉛七水和物を加えなかったこと以外は合成例１と同様の方法で合成をおこない、乾燥水酸化アルミニウムゲル粒子をえた。乾燥水酸化アルミニウムゲル１０ｇに塩化亜鉛０．１９ｇを加えて混合した。
えられた亜鉛含有水酸化アルミナマグネシウム（亜鉛含有量０．９重量％）の制酸力は３２０ｍＬであった。
【実施例２】
【００２２】
雄のＳＰＦラットを用いて実施例１でえられた各合成例の含亜鉛アルミニウム化合物および市販の抗潰瘍薬についてエタノール誘発胃粘膜損傷テストをおこなった。
市販の抗潰瘍薬としてはＬ−カルノシン亜鉛錯体（商標名：プロマック／ゼリア新薬工業（株）製−亜鉛含有量は３４ｍｇ／ｇ）を乳鉢ですりつぶした粉末を、コントロールとしては０．５％メチルセルロースの精製水懸濁液を用いた。
【００２３】
実施例１でえられた各合成例の含亜鉛アルミニウム化合物各１ｇ、比較例１の混合物１ｇおよびＬ−カルノシン亜鉛錯体粉末２９５ｍｇをそれぞれ精製水１００ｍＬに懸濁させて液剤を調整した。
２４時間絶食したＳＰＦラット（ｎ＝６／体重約２００ｇ）に、上記各液剤およびコントロールを各１０ｍＬ／ｋｇ（体重）経口投与した。さらに１時間後に無水エタノールを１０ｍＬ／ｋｇ（体重）を経口投与した。
１時間後に胃を摘出し、摘出した胃に１％ホルマリン液１０ｍＬを注入して同液中に１０分以上浸した。胃を大湾に沿って切開し、実体顕微鏡で観察した１匹当りに発生している損傷の長さの合計を「損傷係数」とした。
また、コントロールに対する各損傷係数の値を「抑制率 ％」とした。
胃粘膜障害抑制効果の程度を評価した結果を表１に示す。
【００２４】
表１から明らかなように、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物は、従来公知の抗潰瘍薬、および従来公知の制酸剤と硫酸亜鉛の混合物と比較しても胃粘膜保護作用すなわち潰瘍抑制作用に関して有意な差を示した。
また、表１において、比較例１の塩化亜鉛と乾燥水酸化アルミニウムゲルの混合物が示す潰瘍抑制効果に対し、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物が大きな抑制率を示すことから、亜鉛が固溶または水酸化アルミニウムと不定形の共沈物を形成していることによって前記混合物には見られない効果がえられている。
【００２５】
【表１】
【実施例３】
【００２６】
実施例２と同じ液剤とコントロールを用意した。
雄のＳＰＦラットに９９．５％のエタノール１ｍＬを経口投与し胃潰瘍を発生させた。胃潰瘍発生の翌日から２週間、毎日午前９：３０と午後５：３０の２回、上記各液剤を経口投与した（５ｍＬ／ｋｇ（体重））。飼料は胃潰瘍発生の３日前から、毎日午前９：００と午後５：００の２回与え続けた。胃潰瘍発生から１５日目に胃を摘出し、実体顕微鏡で観察した１匹当りに発生している損傷の長さの合計を「損傷係数」とした。
また、コントロールに対する各損傷係数の値を「抑制率 ％」とした。
潰瘍治癒促進効果を評価した結果を表２に示す。胃粘膜障害治癒促進効果の程度を評価した結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
【００２８】
表２から明らかなように、本発明の亜鉛含有アルミニウム化合物は、従来公知の抗潰瘍薬、および従来公知の制酸剤と硫酸亜鉛の混合物と比較しても潰瘍治癒促進効果すなわち潰瘍治療効果に関して有意な差を示した。
また、表２において、比較例１の塩化亜鉛と乾燥水酸化アルミニウムゲルの混合物が示す潰瘍治療効果に対し、本発明の含亜鉛アルミニウム化合物が大きな治癒率を示すことから、亜鉛が固溶しているまたは水酸化アルミニウムと不定形の共沈物を形成していることによって前記混合物には見られない効果がえられている。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明の方法により、従来の亜鉛化合物や水酸化アルミニウム等の潰瘍抑制・治療剤に比べはるかに優れた効果を有する潰瘍抑制・治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は実施例１の合成例１でえられた含亜鉛乾燥水酸化アルミニウムゲルのＸ線回折図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびショ糖硫酸エステルアルミニウム塩からなる群より選ばれた少なくとも一種のアルミニウム化合物であり、該アルミニウム化合物は亜鉛を固溶体として含有しているか、または亜鉛塩と共沈物を形成している含亜鉛アルミニウム化合物を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤。
【請求項２】
上記含亜鉛アルミニウム化合物中の亜鉛の含有量が金属亜鉛換算で０．０５〜１０重量％の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の潰瘍抑制・治療剤。
【請求項３】
上記アルミニウム化合物が乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムである請求項１に記載の潰瘍抑制・治療剤。
【請求項４】
請求項１に記載の潰瘍抑制・治療剤を造粒してえられる顆粒剤。
【請求項５】
請求項１に記載の潰瘍抑制・治療剤を液体分散媒に分散させてえられる液剤。
【請求項６】
請求項１に記載の潰瘍抑制・治療剤を打錠してえられる錠剤。
【請求項１】
乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびショ糖硫酸エステルアルミニウム塩からなる群より選ばれた少なくとも一種のアルミニウム化合物であり、該アルミニウム化合物は亜鉛を固溶体として含有しているか、または亜鉛塩と共沈物を形成している含亜鉛アルミニウム化合物を有効成分とする潰瘍抑制・治療剤。
【請求項２】
上記含亜鉛アルミニウム化合物中の亜鉛の含有量が金属亜鉛換算で０．０５〜１０重量％の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の潰瘍抑制・治療剤。
【請求項３】
上記アルミニウム化合物が乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムである請求項１に記載の潰瘍抑制・治療剤。
【請求項４】
請求項１に記載の潰瘍抑制・治療剤を造粒してえられる顆粒剤。
【請求項５】
請求項１に記載の潰瘍抑制・治療剤を液体分散媒に分散させてえられる液剤。
【請求項６】
請求項１に記載の潰瘍抑制・治療剤を打錠してえられる錠剤。
【図１】
【公開番号】特開２００９−２６３２９４（Ｐ２００９−２６３２９４Ａ）
【公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１１６５０９（Ｐ２００８−１１６５０９）
【出願日】平成２０年４月２８日（２００８．４．２８）
【出願人】（０００１６２４８９）協和化学工業株式会社 (66)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２８日（２００８．４．２８）
【出願人】（０００１６２４８９）協和化学工業株式会社 (66)
【Ｆターム（参考）】
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