濃縮［１１Ｃ］一酸化炭素を用いるＵＶ光による［１１Ｃ］ホスゲンの合成方法及び装置
ＵＶ光によるホスゲンの標識合成の方法及びシステムが提供される。また、標識ホスゲンからの、ＰＥＴトレーサーとして有用な標識化合物の合成方法も提供される。得られる炭素同位体で標識した化合物は放射性医薬品、特に陽電子放射断層撮影に使用するのに有用である。ＰＥＴ研究のための付随するキットも提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、標識合成において一酸化炭素同位体を使用する方法及び装置に関する。さらに具体的には、本発明は、最初の［１１Ｃ］二酸化炭素ガス混合物から［１１Ｃ］一酸化炭素の濃縮されたガス混合物を製造し、製造されたガス混合物をＵＶ光によるホスゲンの標識合成に用いる方法及び装置に関する。放射標識ホスゲンは放射標識一酸化炭素と塩素ガスを前駆体として得られる。
【背景技術】
【０００２】
短命の陽電子放射線核種（例えば、１１Ｃ、ｔ１／２＝２０．３分）で標識したトレーサーは、陽電子線断層撮影（ＰＥＴ）と一緒に、様々な非侵襲性インビボ研究にしばしば用いられる。標識物質の放射能、短い半減期及び微小モル量のため、これらのトレーサーの製造には特別の合成手順が必要である。これらの手順の精緻さにおける重要な部分は、新しい１１Ｃ標識前駆体の開発並びに取り扱いである。これは、新しい型の化合物を標識化することだけではなく、所与の化合物の異なる位置を標識化することの可能性を増加させるために重要である。短寿命の放射線核種を用いる合成標識方法の開発を通じて、化学的な収率と同じ範疇の因子として時間を認識することが重要である。
【０００３】
過去二十年間の間に、一酸化炭素を用いるカルボニル化の化学反応は大きく進展した。パラジウム触媒作用によるカルボニル化結合反応などの、最近の方法の開発によって、一酸化炭素を異なるカルボニル化合物へ変換するための穏やかで効率的な手法が提供されている。
【０００４】
生物学的活性物質はしばしばカルボニル基又はカルボニル基から誘導することのできる官能性を有するので、［１１Ｃ］一酸化炭素を用いるカルボニル化反応は、ＰＥＴトレーサー合成に重要な価値を有する。合成は、大部分の官能基を受け入れることができ、これはカルボニル化段階で複雑な構造ブロックを組み立てて、目標化合物を生成することが可能であることを意味する。これは、合成時間を減少させ、したがって未補正放射化学収率を最適化するために、反応手順の中で標識化されない基質を標識化前駆体とできるだけゆっくり結合させなければならないＰＥＴトレーサー合成において特に価値がある。
【０００５】
化合物に１１Ｃで標識化するとき、通常、比放射能を最大にすることが重要である。これを達成するために、同位体希釈及び合成時間を最小化しなければならない。［１１Ｃ］二酸化炭素が標識反応に用いられるとき、実質的に大気の二酸化炭素から同位体を希釈することができる。一酸化炭素は反応性及び大気濃度（０．１ｐｐｍ対３．４×１０４ｐｐｍのＣＯ２）が低いので、この問題は［１１Ｃ］一酸化炭素を用いる反応では低減される。
【０００６】
亜鉛、活性炭、又はモリブデンなどの還元剤を含む加熱されたカラムを用いて、［１１Ｃ］二酸化炭素から［１１Ｃ］一酸化炭素を合成することは、以前にもいくつかの刊行物に記述された。
【０００７】
冷却トラップ技術は、特に［１１Ｃ］二酸化炭素の場合、１１Ｃ標識前駆体の取り扱いに広く用いられる。しかし、手順は単一段階でのみ行われ、標識化合物は冷却トラップの加熱と同時に常に連続的なガス流中に放出された。さらに、標識化合物を捕捉するために用いられる材料の体積は、標識化合物を輸送するシステムに比べて比較的大きかった。したがって、この技術を標識化合物の基本的な濃縮及び合成システムの小型化に用いる選択肢は探究されなかった。これは、１１Ｃ標識化合物の量が通常２０〜６０ナノモルである事実を考えれば、特に注目すべきことである。
【０００８】
［１１Ｃ］一酸化炭素の製造及び使用に関する最近の技術開発によって、この化合物は標識合成に有用なものになった。国際公開第０２／１０２７１１号は、最初の二酸化炭素同位体ガス混合物から一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物を製造し使用するためのシステム及び方法について記述している。［１１Ｃ］一酸化炭素は、サイクロトロンで製造された［１１Ｃ］二酸化炭素から高い放射化学収率で得ることができ、比放射能の高い目標化合物を生成するのに使用することができる。この反応器は上記問題の困難性を克服し、［１１Ｃ］一酸化炭素を用いて、パラジウム又はセレニウム触媒作用反応での１１Ｃ標識化合物の合成に有用である。それらの方法で、広範囲のカルボニル化合物を標識化することができる（Ｋｉｌｈｌｂｅｒｇ，Ｔ．；Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，Ｂ．Ｊ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４、１９９９、９２０１〜９２０５。Ｋｉｈｌｂｅｒｇ，Ｔ．；Ｋａｒｉｍｉ，Ｆ．；Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，Ｂ．，Ｊ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７、２００２、３６８７〜３６９２）。
【０００９】
カルバモイル基は医薬品などの生物学的活性化合物において一般的であり、したがって１１Ｃ標識の重要な目標である。しかし、カルバモイル化合物合成のセレニウム触媒反応は、強い求核性の第一級アミン又は好ましい閉環の使用に限定される。他方、［１１Ｃ］ホスゲンは、非常に反応性があり、原理的に全ての種類のカルバモイル化合物の標識化に使用することができる。この理由により、［１１Ｃ］ホスゲンの使用はカルバモイル化合物を１１Ｃ標識化するための一般的な手法であった。
【００１０】
しかし、既存の［１１Ｃ］ホスゲン製造法は、多くの欠点を有する。例えば、［１１Ｃ］ホスゲンは、［１１Ｃ］一酸化炭素から塩素化剤としてのＰｔＣｌ４高温の流れで作ることができる（Ｒｏｅｄａ，Ｄ．、Ｃｒｏｕｚｅｌ，Ｃ．及びＶａｎ Ｚａｎｔｅｎ，Ｂ．、Ｒａｄｉｏｃｈｅｍ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｌｅｔｔ．、３３、１７５（１９７８））。しかし、この手法を用いて再現性のある結果を得るためには、温度制御は非常に重要且つ困難であり、収率は特に高くはない。さらに、この手順は、ＰｔＣｌ４中に既に存在する不活性一酸化炭素のため、多量のキャリアホスゲンを必要とする。
【００１１】
他の手法は、Ｒｏｅｄａらによって記述される（Ｒｏｅｄａ，Ｄ．、Ｗｅｓｔｅｒａ，Ｇ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ＆ Ｉｓｏｔｏｐｅ．、９３１〜９３２、Ｖｏｌ．３２、１９８１）。これは、［１１Ｃ］一酸化炭素と塩素ガスとのＵＶ照射によって誘起された反応を用いて、インフロー［１１Ｃ］ホスゲン製造システムを用いる。しかし、この手法は塩素の比較的高体積且つ多量の連続的なガス流のシステムを用いる。その結果、塩素ガスがキャリアホスゲンの主要源であるので、システムが嵩高になり、本方法の比放射能レベルは比較的低い。
【００１２】
また、［１１Ｃ］メタンの使用に基づく他の方法は、低レベルの比放射能、並びに合成システムが複雑で信頼性が低いという欠点を有する。
【特許文献１】国際公開第０２／１０２７１１号パンフレット
【非特許文献１】Ｋｉｌｈｌｂｅｒｇ，Ｔ．；Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４、１９９９、９２０１〜９２０５
【非特許文献２】Ｋｉｈｌｂｅｒｇ，Ｔ．；Ｋａｒｉｍｉ，Ｆ．；Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７、２００２、３６８７〜３６９２
【非特許文献３】Ｒｏｅｄａ，Ｄ．、Ｃｒｏｕｚｅｌ，Ｃ．及びＶａｎ Ｚａｎｔｅｎ，Ｂ．、Ｒａｄｉｏｃｈｅｍ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｌｅｔｔ．、３３、１７５（１９７８）
【非特許文献４】Ｒｏｅｄａ，Ｄ．、Ｗｅｓｔｅｒａ，Ｇ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ＆ Ｉｓｏｔｏｐｅ．、９３１〜９３２、Ｖｏｌ．３２、１９８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、上記の問題を克服し、有用なＰＥＴトレーサー調製の重要な出発材料として、［１１Ｃ］ホスゲンの有用性をさらに高める目標構造を与えるシステム及び方法が必要である。
【００１４】
本明細書中の参考文献に関する議論又は引用は、その参考文献が本発明に対する先行技術であることを認めるものと解釈すべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、
（ａ）反応室とＵＶ光源とを備えるＵＶ反応器アセンブリであって、高圧反応室が凹ミラーに面する窓と、第１ガス入口と、第２ガス入口とを有するＵＶ反応器アセンブリを準備する段階
（ｂ）標識すべき所定体積の試薬を準備する段階と、
（ｃ）第１ガス入口を経由して、一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物をＵＶ反応器アセンブリの反応室に導入する段階と、
（ｄ）第２ガス入口を経由して、Ｃｌ２ガスを反応室に導入する段階と、
（ｅ）ＵＶ光源を点灯し、標識合成が行われる間、所定時間待機する段階と、
（ｆ）反応室から標識ホスゲンを取り除く段階と
を含むホスゲンの標識合成方法を提供する。
【００１６】
また、本発明は、反応室及びＵＶ光源を含むＵＶ反応器アセンブリを含み、該反応室は、ＵＶ光源に面する窓と、その頂部面及び／又は底部面の第１ガス入口及び第２ガス入口とを有し、ＵＶ光源からのＵＶ光線は反応室の窓に入る標識合成システムを提供する。
【００１７】
本発明は、本発明の方法によって合成された［１１Ｃ］ホスゲンを用いた、ＰＥＴトレーサーとしての標識化合物の合成方法をさらに提供する。
【００１８】
さらに他の実施形態では、本発明は、本発明によって製造された［１１Ｃ］ホスゲンを用いて合成された１１Ｃ標識化合物も提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、それらの１１Ｃ標識化合物を含むＰＥＴトレーサーとして使用するキットを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の目的は、先行技術の装置の欠点を克服する、標識合成における一酸化炭素同位体の製造及び使用のための方法及びシステムを提供することである。これは本発明において特許請求された方法及びシステムによって達成される。
【００２０】
それらの方法及びシステムの利点は、塩素ガスの量を大幅に低減することができ、［１１Ｃ］ホスゲンのほぼ定量的な減衰補正放射化学収率を達成できることである。
【００２１】
本発明の方法及びシステムには、いくつかの他の利点がある。ガス拡散防止材料からなる閉じたシステムの使用は、感受性の高い化合物の安定性を高め、適正製造規範（ＧＭＰ）に関しても有利なはずである。
【００２２】
さらに、得られる標識化合物が高濃度に濃縮される利点、及び合成システムの小型化によって、自動化、急速合成、精製、及び同位体希釈の最小化による比放射能の最適化が容易になる他の利点が達成される。
【００２３】
ここで、図を参照して、本発明の実施形態を説明する。
【００２４】
本明細書を通して用いられる用語の炭素同位体は、好ましくは１１Ｃを指すが、望むならば、１１Ｃは１３Ｃ及び１４Ｃなどの他の炭素同位体に置き換えることができることを理解すべきである。
【００２５】
図１は、本発明による方法のフロー図を示し、第１に一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物の製造を含み、第２に標識合成手順を含む。さらに詳細には、方法の製造部分は、
以下で詳細に説明する種類の適切なキャリアガス中の一酸化炭素同位体を準備する段階と、
以下で詳細に説明する反応器装置にガス混合物を導入して二酸化炭素同位体を一酸化炭素同位体に変換する段階と、
二酸化炭素同位体は捕捉されるが一酸化炭素同位体又はキャリアガスは捕捉されない二酸化炭素除去装置（二酸化炭素除去装置は以下で詳細に説明する）中に、変換したガス混合物を通過させることによって、二酸化炭素同位体の痕跡を取り除く段階と、
一酸化炭素同位体は捕捉されるがキャリアガスは捕捉されない一酸化炭素捕捉装置（一酸化炭素捕捉装置は以下で詳細に説明する）中に一酸化炭素同位体を捕捉する段階と、
捕捉された一酸化炭素同位体を捕捉装置から放出し、それによって一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物の容量が得られる段階とを含む。
【００２６】
最初の二酸化炭素同位体ガス混合物が、二酸化炭素同位体と、窒素などの類似の分子特性等のため一酸化炭素用のキャリアガスとして不適切な第１キャリアガスとからなるならば、製造段階は、最初の二酸化炭素同位体ガス混合物用のキャリアガスを変更する段階をさらに含むことができる。さらに詳細には、Ｈｅ、Ａｒなどの適切な第２キャリアガス中の二酸化炭素同位体を準備する段階は、
二酸化炭素同位体は捕捉されるが第１キャリアガスは捕捉されない二酸化炭素除去装置（二酸化炭素除去装置は以下で詳細に説明する）中に、最初の二酸化炭素同位体を通過させる段階と、
二酸化炭素捕捉装置に適切な第２キャリアガスを流して、第１キャリアガスの残渣を除去する段階と、
捕捉された二酸化炭素同位体を適切な第２キャリアガス中に放出する段階とを含む。
【００２７】
製造段階に続くことのできる標識合成段階は、製造された二酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物を標識試薬として用いる。さらに詳細には、標識合成の段階は、
ＵＶ光源及びその頂部及び／又は底部にＣｌ２ガス試薬入口と標識試薬入口を有する反応室を含むＵＶ反応器アセンブリ（ＵＶ反応器アセンブリ及び反応室は以下で詳細に説明する）を準備する段階と、
薬剤として使用する所定体積のＣｌ２ガス試薬の容量を準備する段階と、
一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物を標識試薬入口を経由して反応室に導入する段階と、
Ｃｌ２ガス試薬をＣｌ２ガス試薬入口を経由して反応室に導入する段階と、
ＵＶ光源を起動し、標識合成が行われる間、所定時間待機する段階と、
標識ホスゲンを反応室から取り除く段階とを含む。
【００２８】
所定時間待機する段階は、標識合成を促進するように反応室の温度を調節する段階をさらに含むことができる。
【００２９】
図２は、本発明による［１１Ｃ］二酸化炭素製造及び標識化システムの概要を示す。システムは、３つの主要ブロックからなり、各々製造及び標識化方法の３つの主要段階の１つを取り扱う。
【００３０】
最初の二酸化炭素同位体ガス混合物が、二酸化炭素同位体と、一酸化炭素用のキャリアガスとして不適切な第１キャリアガスとからなるならば、ブロックＡは、最初の二酸化炭素同位体ガス混合物用キャリアガスを変更するために用いられる。
【００３１】
ブロックＢは、二酸化炭素同位体から一酸化炭素同位体へ変換し、変換された一酸化炭素同位体ガス混合物を精製し濃縮するために用いられる。
【００３２】
ブロックＣは、炭素同位体ホスゲン合成を行うために用いられる。
【００３３】
二酸化炭素同位体は、窒素及び０．１％酸素を含む目標ガス中で１７ＭｅＶのプロトンを衝突させて、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応を用いて通常製造され、それによって最初の二酸化炭素同位体ガス混合物がキャリアガスとして窒素を含むという事実のため、ブロックＡが通常必要とされる。しかし、一酸化炭素に比べて窒素は分子特性に或る類似性を示し、例えば、捕捉装置等中でそれらを互いに分離することが困難であり、それによってそれらのガス混合物中で一酸化炭素同位体の濃度を増加させることが困難である。替りに、適切なキャリアガスは、ヘリウム、アルゴン等とすることができる。また、ブロックＡは、外部システムがブロックＢ及びＣに必要なガス圧に許容性がない場合に、キャリアガスの圧力を変化させる（例えば、１〜４バール）ために用いることができる。代替の実施形態では、最初の二酸化炭素同位体ガス混合物は、二酸化炭素同位体と、一酸化炭素用キャリアガスとして好適な第１キャリアガスとからなり、それによってブロックＡを単純化し又は省略することさえできる。
【００３４】
好ましい実施形態（図２）によれば、ブロックＡは第１バルブＶ１、二酸化炭素捕捉装置８、及び第２バルブＶ２からなる。
【００３５】
第１バルブＶ１は、最初の二酸化炭素同位体ガス混合物源１２に結合された二酸化炭素入口１０と、ヘリウム、アルゴン等の適切なキャリアガス源１６に結合されたキャリアガス入口１４とを有する。第１バルブＶ１は、第２バルブＶ２の第１入口２０に結合された第１出口１８と、二酸化炭素捕捉装置８に結合された第２出口２２とをさらに有する。バルブＶ１は２つのモードＡ、Ｂで動作することができ、モードＡにおいて、二酸化炭素入口１０は第１出口１８に結合され、キャリアガス入口１４は第２出口２２に結合され、モードＢにおいて、二酸化炭素入口１０は第２出口２２に結合され、キャリアガス入口１４は第１出口１８に結合される。
【００３６】
第１入口２０に加えて、第２バルブＶ２は二酸化炭素捕捉装置８に結合された第２入口２４を有する。第２バルブＶ２は、廃棄物出口２６と、ブロックＢの生成物入口３０に結合された生成物出口２８とをさらに有する。バルブＶ２は、２つのモードＡ、Ｂで動作することができ、モードＡにおいて、第１入口２０は廃棄物出口２６に結合され、第２入口２４は生成物出口２８に結合され、モードＢにおいて、第１入口２０は生成物出口２８に結合され、第２入口２４は廃棄物出口２６に結合される。
【００３７】
二酸化炭素捕捉装置８は、二酸化炭素が捕捉されるが第１のキャリアガスは捕捉されない装置であり、その後捕捉された二酸化炭素を制御して放出することができる。これは、好ましくは、冷却状態にある材料（例えば、液体窒素として−１９６℃、又は液体アルゴンとして−１８６℃）を含むカラムなど、冷却トラップを用いて達成することができ、二酸化炭素を選択的に捕捉し、暖かい状態（例えば、＋５０℃）で捕捉された二酸化炭素を放出する。（本明細書において、「冷却トラップ」は低温装置の使用に制限されない。したがって、室温で局所用の化合物を捕捉し、より高温でそれを放出する材料が含まれる。）適切な材料の例は、シリカ及びｐｏｒａｐａｃ Ｑ（登録商標）である。シリカカラム又はｐｏｒｏｐａｃカラムの捕捉挙動は、双極子−双極子相互作用、又はおそらくファンデルワールス相互作用に係わる。カラム８は、捕捉材料の容量が十分大きくて二酸化炭素同位体を効率的に（＞９５％）捕捉し、捕捉した二酸化炭素のブロックＢへの移動が遅延しない程度に十分小さく形成されることが好ましい。ｐｏｒａｐａｃ Ｑ（登録商標）及び１００ｍｌ窒素／分の流量の場合、容量は５０〜１５０μｌとすべきである。さらに二酸化炭素捕捉装置８の冷却及び加熱は、例えば、自動的にカラムを液体窒素中に降し、そこから加熱配置へ動かすことによって、自動化工程で行われるように構成することができる。
【００３８】
図２の好ましい実施形態によれば、ブロックＢは、二酸化炭素同位体が一酸化炭素同位体に変換される反応器装置３２と、二酸化炭素除去装置３４と、チェックバルブ３６と、一酸化炭素捕捉装置３８とから構成され、全て１つのラインに結合される。
【００３９】
好ましい実施形態では、反応器装置３２は、正しい温度間隔で加熱されるとき、二酸化炭素同位体を一酸化炭素同位体に変換する材料を含む反応炉である。二酸化炭素を一酸化炭素へ変換する能力のある広範囲の異なる材料、例えば、亜鉛若しくはモリブデン、又は類似の還元特性を有する任意の他の元素若しくは化合物を用いることができる。反応器装置３２が亜鉛炉であるならば、それは３５０℃〜４００℃の温度に加熱すべきであり、温度は高い精度に制御することが重要である。亜鉛の融点は４２０℃であり、亜鉛炉は、温度が４１０℃以上に達すると、おそらくは表面特性の変化により、急速に二酸化炭素を一酸化炭素へ変換するその能力を失う。材料の量は、少量の使用を保証することのできる有効量とすべきであり、これは、放射能を二酸化炭素捕捉装置８から後続の一酸化炭素捕捉装置３８へ輸送するのに必要な時間を最小にする。炉中の材料の量は、炉の実際の寿命（少なくとも７日間）を保証するために十分大きくすべきである。亜鉛顆粒の場合、容量は１００〜１０００μｌとすべきである。
【００４０】
二酸化炭素除去装置３４は、反応器装置３２を出るガス混合物から二酸化炭素同位体の痕跡を除去するために用いられる。二酸化炭素除去装置３４において、二酸化炭素同位体は捕捉されるが、一酸化炭素同位体やキャリアガスは捕捉されない。二酸化炭素除去装置３４はａｓｃａｒｉｔｅ（登録商標）（すなわち、シリカ上の水酸化ナトリウム）を含むカラムから構成される。反応器装置３２に到達しなかった二酸化炭素同位体は、一酸化炭素同位体が通過する間に、このカラム中に捕捉される（水酸化ナトリウムと反応すれば炭酸ナトリウムに変化する）。二酸化炭素除去装置３４中の放射能が高い値に監視されることは、反応器装置３２が適切に機能していないことを示す。
【００４１】
二酸化炭素捕捉装置８のように、一酸化炭素捕捉装置３８は捕捉状態及び放出状態を有する。捕捉状態において、一酸化炭素同位体は選択的に捕捉されるがキャリアガスは捕捉されず、放出状態において、捕捉された一酸化炭素同位体は制御された形で放出される。これは、シリカ又はモレキュラーシーブなど類似特性の材料を含むカラムなどの冷却トラップを用いて達成できることが好ましい。それらの冷却トラップは、−１００℃以下、例えば、液体窒素で−１９６℃、又は液体アルゴンで−１８６℃の冷却状態で、一酸化炭素を選択的に捕捉し、暖かい状態（例えば、＋５０℃）で捕捉された一酸化炭素を放出する。シリカカラムの捕捉挙動は、双極子−双極子相互作用、又は多分ファンデルワールス相互作用が係わる。シリカカラムの一酸化炭素同位体の捕捉能力は、放射能を運ぶヘリウムが窒素を含むならば低下する。原理は、窒素の物理的特性が一酸化炭素に類似するので、窒素がシリカ上の捕捉部位について一酸化炭素と競合するためである。
【００４２】
図２の好ましい実施形態によれば、ブロックＣは、第１及び第２反応室バルブＶ３及びＶ５と、排気／閉鎖バルブＶ４と、ＵＶ光源９１及び反応室５０を含むＵＶ反応器アセンブリ５１とから構成される。
【００４３】
第１反応室バルブＶ３は一酸化炭素捕捉装置３８に結合されたガス混合物入口４０と、閉鎖位置４２と、廃棄物出口４６と、反応室５０の第１ガス入口５２に結合された反応室結合口４８とを有する。第１反応室バルブＶ３は２つの動作モードＡ及びＢを有する。モードＡにおいて、ガス混合物入口４０は廃棄物出口４６に結合され、閉鎖位置４２は反応室結合口４８に結合される。モードＢにおいて、閉鎖位置４２は廃棄物出口４６に結合され、ガス混合物入口４０は反応室結合口４８に結合される。
【００４４】
排気／閉鎖バルブＶ４は、反応室バルブＶ３に結合された入口７０と出口７２とを有する。排気／閉鎖バルブは２つの動作モードＡ及びＢを有する。モードＡにおいて、入口７０と出口７２は結合される。モードＢにおいて、入口７０と出口７２は結合されない。
【００４５】
図３はＵＶ反応器アセンブリ５１の概要図である。それはＵＶ光源９１と反応室５０とを含む。適切なＵＶ光源は、反応器近くのＵＶランプ、又はＵＶランプと、光学合焦システムと、ＵＶ光を反応器窓に導く光ファイバーとを含む装備とすることができる。好ましい実施形態では、それはベンチ９３と保護筐体９４も含み、全ての部品は保護筐体内に配置されベンチ上に搭載される。それは、適宜凹ミラー９２を含むことができ、ＵＶビームは合焦することができる。最も好ましい実施形態では、それはモーター９５と、磁石攪拌器９６と、磁石攪拌子９７と、熱電対９８とをさらに含む（図５参照）。
【００４６】
好ましい実施形態では、全ての部品はベンチ上に搭載される。それらは、ＵＶ照射に対して保護するために外側の薄い保護筐体で遮蔽される。圧縮空気は筐体の頂部面に固定された入口を経由して供給され、装置を換気し、ＵＶ光源に通常の運転条件を与える。
【００４７】
光学図は図４に示される。ＵＶ光源からのＵＶ光線は反応器空洞に直接導くことができ、又は代替の実施形態として、適宜球状凹ミラーを使用してアークの出力を集め、それを反応器空洞に導くことができる。球状凹ミラーが用いられるとき、ＵＶ光源がミラーで集められた光を遮断しないように、光源及び反応器はミラーの光学軸から外される。これは、ＵＶランプが使用されるとき、バルブの過熱を防止する。反応器とＵＶ光源の間の距離は、アーク像を最小にするために最小に保たれる。
【００４８】
反応室５１は、室の頂部及び／又は底部面で終端するように配置された第１ガス入口５２と第２ガス入口５４を有する。また、第２ガス入口５４は、標識が終了した後に生成物出口として用いることもできる。動作の間、一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物は第１ガス入口５２を経由して反応室５１に導入され、Ｃｌ２ガスは第２ガス入口５４を経由して反応室５１に入る。標識が終了した後、標識した内容物は、第２ガス入口／生成物出口５４を経由して、殆ど定量的に反応室からヘリウムなどのキャリアガスと共に輸送され、第１反応室バルブＶ３はモードＢであり第２反応室バルブＶ５はモードＣである。
【００４９】
特定の実施形態では、図５はステンレス（Ｖａｌｃｏ（登録商標））カラム端部金具から作られた反応室を示す。それにはサファイア窓が設けられ、短波長のＵＶ照射に透明な硬質材料である。窓は、ドリル孔明けされたカラム端部金具内部の２個のＴｅｆｌｏｎワッシャー間に押圧され、反応器は気密にされる。温度測定は反応器の外側に半田液滴で固定された熱電対９８で行われる。磁石攪拌器は反応室内に置かれた小さなＴｅｆｌｏｎ被覆磁石を駆動する。磁石攪拌器はアセンブリの反応室側部に取り付けることができる。磁石攪拌器と反応器間の距離は最小にすべきである。
【００５０】
図６は、光源によって生成した過剰の熱を除去し、反応質を一定温度に保つために使用される装置を示す。銅管は、合金を充填した、短くより大きな直径の銅管の一片中に配置することができる。六角形の孔を作り、反応室のナットに気密に固定することができる。反応器と恒温槽間の熱伝達を高めるために、熱伝導性シリコングリースを用いることができる。次いで、熱電対はゴム管で独立型の水浴熱電対に結合することができる。
【００５１】
図２に戻って参照すれば、第２反応室バルブＶ５はＣｌ２ガス入口５７と、閉鎖部５８と、アンチモンカラム６４への出口６２と、開口５５とを有する。第２反応室バルブＶ４は、４つの動作モードＡ〜Ｄを有する。反応室結合口５６は、モードＡにおいてＣｌ２ガス入口５７に結合され、モードＢにおいて閉鎖部５８に結合され、モードＣにおいて出口６２に結合され、モードＤにおいて開口５５に結合される。
【００５２】
一酸化炭素捕捉装置３８中のシリカ容量が少ないことを除いて、二酸化炭素捕捉装置８並びに全ての関連先行技術に比べて重要な差は、一酸化炭素を放出するために用いられる手順である。一酸化炭素捕捉装置８で一酸化炭素を捕捉した後、バルブＶ４はモードＡからＢへ変更され、一酸化炭素捕捉装置３８からの流れを閉鎖し、一酸化炭素捕捉装置３８のガス圧力を設定供給ガス圧力（３〜５バール）まで高くする。次いで、一酸化炭素捕捉装置３８は加熱され、キャリアガス中の一酸化炭素の容量を著しく膨張させずにシリカ表面から一酸化炭素を放出する。バルブＶ３はモードＡからＢに変更される。このとき、一酸化炭素は明確に規定されたマイクロプラグで急速に且つ殆ど定量的に反応室５０中に輸送される。マイクロプラグは反応室５０の容量の１０％未満のガス容量と定義され、局所用の物質を含む（例えば１〜２０μＬ）。閉じた出口を有する小さな反応室５０に効率的に質量を輸送するこの独特の方法には、以下の必要条件がある。
【００５３】
以下のように画定されたマイクロカラム３８を用いるべきである。捕捉材料（例えば、シリカ）の容量は、一酸化炭素同位体を効率的に捕捉する（＞９５％）ために十分大きく、一酸化炭素同位体の最大濃度を可能にするために十分小さくなければならない。（後続の反応室５０の容量の＜１％）。シリカ及び反応室５０の容量が２００μＬである場合、シリカの容量は０．１〜２μＬとすべきである。
【００５４】
シリカカラムと反応室５０を結合する配管とバルブの無効容量は、最小にすべきである（マイクロオートクレーブ容量の＜１０％）。
【００５５】
キャリアガスの圧力は輸送前の反応室５０の圧力（１気圧）よりも３〜５倍高くすべきである。
【００５６】
特定の好ましい実施形態の仕様において、材料及び成分は以下のように選択される。Ｖａｌｃｏ（登録商標）、Ｒｅｏｄｙｎｅ（登録商標）又はＣｈｅｍｉｎｅｒｔ（登録商標）からの高圧バルブが用いられる。移動を容易にするために外径１／３２インチのステンレス配管が用いられるシリカカラム若しくはｐｏｒａｐａｃカラム８、シリカカラム３８、反応室５０への結合を除いて、外径１／１６インチのステンレス配管が用いられる。Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３の間の結合は、内径０．２〜１ｍｍを有すべきである。必要なことは、内径が、システムを通るＨｅの最適な流れ（２〜５０ｍｌ／分）を達成する可能性を妨害しないように十分大きく、シリカ又はｐｏｒａｐａｃカラム８からシリカカラム３８への放射能の輸送に必要な時間を遅延しないように十分小さくなければならないことである。Ｖ３とオートクレーブ間の結合の無効容量は、最小にすべきである（オートクレーブ容量の＜１０％）。結合の内径（０．０５〜０．１ｍｍ）は最適なＨｅ流れ（２〜５０ｍｌ／分）が可能なように十分大きくなければならない。Ｖ３と反応室５０間の結合の無効容量は、オートクレーブ容量の１０％未満とすべきである。
【００５７】
カラム８がｐｏｒａｐａｃカラムであるとき、Ｐｏｒａｐａｃ Ｑ（登録商標）を充填しステンレススクリーンを固定したステンレス管（外径＝１／８インチ、内径＝２ｍｍ、ｌ＝２０ｍｍ）から構成されることが好ましい。シリカカラム３８は、端部に空洞（ｄ＝１ｍｍ、ｈ＝１ｍｍ、Ｖ＝０．８μｌ）を有するステンレス管（外径＝１／１６インチ、内径＝０．１ｍｍ）から構成されることが好ましい。空洞にはＧＣ静止相型のシリカ粉体（１００／８０メッシュ）が充填される。カラムの端部はステンレススクリーンに対して固定される。
【００５８】
アンチモンカラム６４は入口及び出口を有し、Ｃｌ２ガスに対して不活性な材料から作られた管から構成される。カラムは５０〜１０００ｍｇの顆粒アンチモン（例えば１０〜５０メッシュ）で充填され、過剰のＣｌ２ガスを消費するのに十分である。アンチモンは２個のフリットでその位置を保持することができる。
【００５９】
［１１Ｃ］二酸化炭素及び［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉装置には、広範囲の異なる材料を使用できることに留意すべきである。ＧＣ材料が選択されるならば、基準は、二酸化炭素と一酸化炭素それぞれの良好な減速及び良好なピーク形状になるはずである。後者は放射能の最適な回収を確実にする。
【００６０】
上述の例示的システムを用いる炭素同位体を製造する方法が、以下で詳細に説明される。
【００６１】
システムの調製は、１〜５の段階で行われる。
（１）位置ＡにおけるＶ１、位置ＡにおけるＶ２、位置ＡにおけるＶ３、位置ＡにおけるＶ４、位置ＢにおけるＶ３、位置ＣにおけるＶ５、最大圧力５バールでのヘリウムの流れ。この設定で、ヘリウム流は［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラム、亜鉛炉へ流れ、［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラム、反応室５４、及びアンチモンカラムへ流れる。システムはヘリウムで調節され、ヘリウムが少なくとも１０ｍｌ／分でシステムを通過することができることを確認することができる。
（２）亜鉛炉を起動し、３６０〜４００℃に設定する。
（３）［１１Ｃ］二酸化炭素と［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラムは液体窒素で冷却される。−１９６℃で、［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムと［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラムは、それぞれ効率的に二酸化炭素同位体と一酸化炭素同位体を捕捉する。
（４）Ｖ３は位置Ａにあり、したがってＶ５は位置Ａにある。反応器５４にはここで塩素ガスが充填される。
（５）Ｖ５は位置Ｂ（閉鎖）にある。
【００６２】
二酸化炭素同位体の製造は、段階６〜７によって行われる。
（６）二酸化炭素同位体は、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応を用い、窒素（ＡＧＡ、Ｎｉｔｒｏｇｅｎ ６．０）と０．１％酸素（ＡＧＡ、Ｏｘｙｇｅｎ ４．８）を含む目標ガス中で１７ＭｅＶプロトンを衝突させて製造される。
（７）二酸化炭素同位体は１００ｍｌ／分の流速の窒素を用いて装置へ輸送される。
【００６３】
その後、炭素同位体ホスゲンの合成は段階８〜１４によって行われる。
（８）位置ＢのＶ１、及び位置ＢのＶ２。二酸化炭素同位体を含む窒素流はここで［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラム（−１９６℃に冷却される）を通って導かれ、廃棄物ラインを通って排出される。［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムに捕捉された放射能は監視される。
（９）放射能がピークに達すると、Ｖ１は位置Ａに変更される。ここで、ヘリウム流が
［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムを通って導かれ、廃棄物ライン（２６）を通って排出される。この運転によって、配管及び［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムから窒素が排除される。
（１０）Ｖ２は位置Ａにあり、［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムは約５０℃に加熱される。ここで、放射能は［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムから放出され、１０ｍｌ／分の流速のヘリウム流で亜鉛炉中に輸送され、そこで一酸化炭素同位体へ変換される。
（１１）［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラム（−１９６℃に冷却される）に到達する前に、ガス流はａｓｃａｒｉｔｅカラムを通る。一酸化炭素同位体はここで［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラムに捕捉される。［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラムの放射能は監視され、値がピークに達するとＶ４は位置Ｂに設定される。
（１２）［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラムが約５０℃まで加熱され、一酸化炭素同位体が放出される。Ｖ３は位置Ｂに設定され、一酸化炭素同位体は１５秒内で反応室５４に輸送される。
（１３）Ｖ３は位置Ａに設定され、反応器５４はＵＶ光で照射される。
（１４）十分な反応時間（１０秒〜２分間）の後、Ｖ５は位置Ｃに設定され、次いでＶ３は位置Ｂに設定される。反応室５０の内容物はアンチモンカラムを経由して［１１Ｃ］ホスゲンが捕捉され標識化反応に使用される区画へ輸送される。
【００６４】
最近開発された、本発明による完全に自動化された反応室５０システムでは、１１Ｃで標識したトレーサー用前駆体としての［１１Ｃ］一酸化炭素の価値は、［１１Ｃ］ヨウ化メチルに匹敵するようになった。現在、［１１Ｃ］ヨウ化メチルは、製造及び取り扱いが容易であり、［１１Ｃ］ヨウ化メチルでの標識に適した基（例えば、メチル基に結合したヘテロ原子）は、生物学的活性物質の中で一般的であるので、最もしばしば用いられる１１Ｃ前駆体である。また、都合よく合成され［１１Ｃ］一酸化炭素で標識化することのできるホスゲンは、生物学的活性物質合成の重要な出発材料である。多くの場合、この手段はより有利でさえある。ＰＥＴトレーサーを製造するために、［１１Ｃ］一酸化炭素及び［１１Ｃ］ホスゲンを使用することは、したがって、［１１Ｃ］ヨウ化メチルの興味深い補完物になることができる。さらに、類似の技術の使用によって、この方法は１３Ｃ及び１４Ｃ置換化合物の合成に適用できそうである。
【００６５】
本発明の主な利点は、高い比放射能を有する［１１Ｃ］ホスゲンを合成するための小型で効率的なシステム及び方法を提供することである。このようにして合成された［１１Ｃ］ホスゲンは、多くの物質と反応して、価値のあるＰＥＴトレーサーとして使用できる有用な１１Ｃ標識生成物を与えることができる。一般的な反応式を以下に示す。
【００６６】
【化１】
式中、ＸはＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳｅから選択され、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、及びＲ″′は独立に存在しないか、或いはＨ、直鎖若しくは環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール若しくは置換アリールであり、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基、炭素−炭素二重結合若しくは炭素−炭素三重結合を含むことができる。さらに、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、及びＲ″′は、閉環反応の場合、連結することができる。得られる標識生成物は、Ｘ、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″及びＲ″′が上記のように定義される式を有する。それらは様々なＰＥＴ研究のための価値のあるＰＥＴトレーサーを与える。得られる標識生成物は、［１１Ｃ］ＬＵ２９−０６６、［１１Ｃ］及び［１１Ｃ］尿素を含む。本発明の実施形態では、これらの標識生成物をＰＥＴ像形成に使用するためのＰＥＴトレーサーとしての使用方法が提供される。本発明の他の実施形態では、得られる１１Ｃ標識生成物を含むＰＥＴトレーサーとして使用するためのキットが提供される。
【００６７】
それらのキットは、人間への投与、例えば、血流への直接注入に適した殺菌製品を与えるように設計される。適切なキットは、アドレナリン作動性妨害物質及びアドレナリン作動性イメージング剤の前駆体を収容する容器（例えば、隔壁封止バイアル）を含む。
【００６８】
キットは、適宜、放射線防護剤、抗菌防腐剤、ｐＨ調整剤又は充填剤など、追加の成分をさらに含む。
【００６９】
用語「放射線防護剤」は、水の放射線分解から生じる含酸素遊離ラジカルなど、反応性の高い遊離ラジカルを捕捉することによって、酸化還元工程などの分解反応を抑制する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸（すなわち、４−アミノ安息香酸）、ゲンチシン酸（すなわち、２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、及び生物適合性のあるその塩から適切に選択される。
【００７０】
用語「抗菌防腐剤」は、バクテリア、酵母、カビなど、有害な可能性のある微生物の成長を抑制する薬剤を意味する。また、抗菌防腐剤は、投与量に応じていくらか殺菌特性を呈する。本発明の抗菌防腐剤の主な役割は、医薬組成物の後再構成、すなわち、放射線診断製品自体におけるそれらの微生物の成長を抑制することである。しかし、抗菌防腐剤を適宜使用して、再構成前に、本発明のキットの１種以上の成分中の有害な可能性のある微生物成長を抑制することができる。適切な抗菌防腐剤は、パラベン、すなわちメチル、エチル、プロピル若しくはブチルパラベン、又はその混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド、及びチオマーサルを含む。好ましい抗菌防腐剤はパラベンである。
【００７１】
用語「ｐＨ調整剤」は、再構成したキットのｐＨが許容限度内（約４．０〜１０．５のｐＨ）にあることを保証する化合物若しくは化合物の混合物を意味する。適切なそれらのｐＨ調整剤は、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［すなわち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］などの医薬品的に許容できる緩衝剤、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、又はその混合物など、医薬品的に許容できる塩基を含む。酸塩形成にリガンド複合体が用いられるとき、キットの使用者が多段階手順の部分としてｐＨを調整することができるように、別のバイアル又は容器にｐＨ調整剤を適宜供給してもよい。
【００７２】
用語「充填剤」は、製造及び凍結乾燥の間、材料取り扱いを容易にすることのできる医薬品的に許容できる増量剤を意味する。適切な充填剤は、塩化ナトリウムなどの無機塩、スクロース、マルトース、マンニトール、又はトレハロースなどの水溶性糖又は糖アルコールを含む。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例において、本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
【００７４】
実施例−実験装備
［１１Ｃ］二酸化炭素製造をＵｐｐｓａｌａ ＩＭＡＮＥＴにおいて、Ｓｃａｎｄｉｔｒｏｎｉｘ ＭＣ−１７サイクロトロンを用いて行った。窒素（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ ６．０）と０．１％の酸素（Ｏｘｙｇｅｎ ４．８）を含むガス標的中で１７ＭｅＶプロトンを衝突させる１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応を用いた。［１１Ｃ］一酸化炭素は、本明細書で述べた［１１Ｃ］二酸化炭素の還元によって得られた。［１１Ｃ］二酸化炭素での合成は、「Ｓｙｎｔｈｉａ ２０００」システムの部分の自動化モジュールで行った。
【００７５】
特定の実施形態、参照文献の記載
本発明は、本明細書に述べた特定の実施形態によって範囲が制限されない。実際に、当業者であれば、前述の説明及び添付図面から、本明細書に述べたものに加えて本発明の様々な改変が明らかになるであろう。それらの改変は添付した特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【００７６】
様々な刊行物及び特許出願が本明細書に記載され、その開示は、その全体を参照して本明細書に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明による方法に関するフロー図である。
【図２】本発明による一酸化炭素同位体製造及び標識化システムの概要図である。
【図３】ＵＶ反応器アセンブリの主要部分を示す。
【図４】ＵＶ反応器アセンブリの光学システムの概要図である。
【図５】反応室の断面図である。
【図６】反応室及びその冷却套を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、標識合成において一酸化炭素同位体を使用する方法及び装置に関する。さらに具体的には、本発明は、最初の［１１Ｃ］二酸化炭素ガス混合物から［１１Ｃ］一酸化炭素の濃縮されたガス混合物を製造し、製造されたガス混合物をＵＶ光によるホスゲンの標識合成に用いる方法及び装置に関する。放射標識ホスゲンは放射標識一酸化炭素と塩素ガスを前駆体として得られる。
【背景技術】
【０００２】
短命の陽電子放射線核種（例えば、１１Ｃ、ｔ１／２＝２０．３分）で標識したトレーサーは、陽電子線断層撮影（ＰＥＴ）と一緒に、様々な非侵襲性インビボ研究にしばしば用いられる。標識物質の放射能、短い半減期及び微小モル量のため、これらのトレーサーの製造には特別の合成手順が必要である。これらの手順の精緻さにおける重要な部分は、新しい１１Ｃ標識前駆体の開発並びに取り扱いである。これは、新しい型の化合物を標識化することだけではなく、所与の化合物の異なる位置を標識化することの可能性を増加させるために重要である。短寿命の放射線核種を用いる合成標識方法の開発を通じて、化学的な収率と同じ範疇の因子として時間を認識することが重要である。
【０００３】
過去二十年間の間に、一酸化炭素を用いるカルボニル化の化学反応は大きく進展した。パラジウム触媒作用によるカルボニル化結合反応などの、最近の方法の開発によって、一酸化炭素を異なるカルボニル化合物へ変換するための穏やかで効率的な手法が提供されている。
【０００４】
生物学的活性物質はしばしばカルボニル基又はカルボニル基から誘導することのできる官能性を有するので、［１１Ｃ］一酸化炭素を用いるカルボニル化反応は、ＰＥＴトレーサー合成に重要な価値を有する。合成は、大部分の官能基を受け入れることができ、これはカルボニル化段階で複雑な構造ブロックを組み立てて、目標化合物を生成することが可能であることを意味する。これは、合成時間を減少させ、したがって未補正放射化学収率を最適化するために、反応手順の中で標識化されない基質を標識化前駆体とできるだけゆっくり結合させなければならないＰＥＴトレーサー合成において特に価値がある。
【０００５】
化合物に１１Ｃで標識化するとき、通常、比放射能を最大にすることが重要である。これを達成するために、同位体希釈及び合成時間を最小化しなければならない。［１１Ｃ］二酸化炭素が標識反応に用いられるとき、実質的に大気の二酸化炭素から同位体を希釈することができる。一酸化炭素は反応性及び大気濃度（０．１ｐｐｍ対３．４×１０４ｐｐｍのＣＯ２）が低いので、この問題は［１１Ｃ］一酸化炭素を用いる反応では低減される。
【０００６】
亜鉛、活性炭、又はモリブデンなどの還元剤を含む加熱されたカラムを用いて、［１１Ｃ］二酸化炭素から［１１Ｃ］一酸化炭素を合成することは、以前にもいくつかの刊行物に記述された。
【０００７】
冷却トラップ技術は、特に［１１Ｃ］二酸化炭素の場合、１１Ｃ標識前駆体の取り扱いに広く用いられる。しかし、手順は単一段階でのみ行われ、標識化合物は冷却トラップの加熱と同時に常に連続的なガス流中に放出された。さらに、標識化合物を捕捉するために用いられる材料の体積は、標識化合物を輸送するシステムに比べて比較的大きかった。したがって、この技術を標識化合物の基本的な濃縮及び合成システムの小型化に用いる選択肢は探究されなかった。これは、１１Ｃ標識化合物の量が通常２０〜６０ナノモルである事実を考えれば、特に注目すべきことである。
【０００８】
［１１Ｃ］一酸化炭素の製造及び使用に関する最近の技術開発によって、この化合物は標識合成に有用なものになった。国際公開第０２／１０２７１１号は、最初の二酸化炭素同位体ガス混合物から一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物を製造し使用するためのシステム及び方法について記述している。［１１Ｃ］一酸化炭素は、サイクロトロンで製造された［１１Ｃ］二酸化炭素から高い放射化学収率で得ることができ、比放射能の高い目標化合物を生成するのに使用することができる。この反応器は上記問題の困難性を克服し、［１１Ｃ］一酸化炭素を用いて、パラジウム又はセレニウム触媒作用反応での１１Ｃ標識化合物の合成に有用である。それらの方法で、広範囲のカルボニル化合物を標識化することができる（Ｋｉｌｈｌｂｅｒｇ，Ｔ．；Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，Ｂ．Ｊ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４、１９９９、９２０１〜９２０５。Ｋｉｈｌｂｅｒｇ，Ｔ．；Ｋａｒｉｍｉ，Ｆ．；Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，Ｂ．，Ｊ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７、２００２、３６８７〜３６９２）。
【０００９】
カルバモイル基は医薬品などの生物学的活性化合物において一般的であり、したがって１１Ｃ標識の重要な目標である。しかし、カルバモイル化合物合成のセレニウム触媒反応は、強い求核性の第一級アミン又は好ましい閉環の使用に限定される。他方、［１１Ｃ］ホスゲンは、非常に反応性があり、原理的に全ての種類のカルバモイル化合物の標識化に使用することができる。この理由により、［１１Ｃ］ホスゲンの使用はカルバモイル化合物を１１Ｃ標識化するための一般的な手法であった。
【００１０】
しかし、既存の［１１Ｃ］ホスゲン製造法は、多くの欠点を有する。例えば、［１１Ｃ］ホスゲンは、［１１Ｃ］一酸化炭素から塩素化剤としてのＰｔＣｌ４高温の流れで作ることができる（Ｒｏｅｄａ，Ｄ．、Ｃｒｏｕｚｅｌ，Ｃ．及びＶａｎ Ｚａｎｔｅｎ，Ｂ．、Ｒａｄｉｏｃｈｅｍ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｌｅｔｔ．、３３、１７５（１９７８））。しかし、この手法を用いて再現性のある結果を得るためには、温度制御は非常に重要且つ困難であり、収率は特に高くはない。さらに、この手順は、ＰｔＣｌ４中に既に存在する不活性一酸化炭素のため、多量のキャリアホスゲンを必要とする。
【００１１】
他の手法は、Ｒｏｅｄａらによって記述される（Ｒｏｅｄａ，Ｄ．、Ｗｅｓｔｅｒａ，Ｇ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ＆ Ｉｓｏｔｏｐｅ．、９３１〜９３２、Ｖｏｌ．３２、１９８１）。これは、［１１Ｃ］一酸化炭素と塩素ガスとのＵＶ照射によって誘起された反応を用いて、インフロー［１１Ｃ］ホスゲン製造システムを用いる。しかし、この手法は塩素の比較的高体積且つ多量の連続的なガス流のシステムを用いる。その結果、塩素ガスがキャリアホスゲンの主要源であるので、システムが嵩高になり、本方法の比放射能レベルは比較的低い。
【００１２】
また、［１１Ｃ］メタンの使用に基づく他の方法は、低レベルの比放射能、並びに合成システムが複雑で信頼性が低いという欠点を有する。
【特許文献１】国際公開第０２／１０２７１１号パンフレット
【非特許文献１】Ｋｉｌｈｌｂｅｒｇ，Ｔ．；Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４、１９９９、９２０１〜９２０５
【非特許文献２】Ｋｉｈｌｂｅｒｇ，Ｔ．；Ｋａｒｉｍｉ，Ｆ．；Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ，Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７、２００２、３６８７〜３６９２
【非特許文献３】Ｒｏｅｄａ，Ｄ．、Ｃｒｏｕｚｅｌ，Ｃ．及びＶａｎ Ｚａｎｔｅｎ，Ｂ．、Ｒａｄｉｏｃｈｅｍ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｌｅｔｔ．、３３、１７５（１９７８）
【非特許文献４】Ｒｏｅｄａ，Ｄ．、Ｗｅｓｔｅｒａ，Ｇ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ＆ Ｉｓｏｔｏｐｅ．、９３１〜９３２、Ｖｏｌ．３２、１９８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、上記の問題を克服し、有用なＰＥＴトレーサー調製の重要な出発材料として、［１１Ｃ］ホスゲンの有用性をさらに高める目標構造を与えるシステム及び方法が必要である。
【００１４】
本明細書中の参考文献に関する議論又は引用は、その参考文献が本発明に対する先行技術であることを認めるものと解釈すべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、
（ａ）反応室とＵＶ光源とを備えるＵＶ反応器アセンブリであって、高圧反応室が凹ミラーに面する窓と、第１ガス入口と、第２ガス入口とを有するＵＶ反応器アセンブリを準備する段階
（ｂ）標識すべき所定体積の試薬を準備する段階と、
（ｃ）第１ガス入口を経由して、一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物をＵＶ反応器アセンブリの反応室に導入する段階と、
（ｄ）第２ガス入口を経由して、Ｃｌ２ガスを反応室に導入する段階と、
（ｅ）ＵＶ光源を点灯し、標識合成が行われる間、所定時間待機する段階と、
（ｆ）反応室から標識ホスゲンを取り除く段階と
を含むホスゲンの標識合成方法を提供する。
【００１６】
また、本発明は、反応室及びＵＶ光源を含むＵＶ反応器アセンブリを含み、該反応室は、ＵＶ光源に面する窓と、その頂部面及び／又は底部面の第１ガス入口及び第２ガス入口とを有し、ＵＶ光源からのＵＶ光線は反応室の窓に入る標識合成システムを提供する。
【００１７】
本発明は、本発明の方法によって合成された［１１Ｃ］ホスゲンを用いた、ＰＥＴトレーサーとしての標識化合物の合成方法をさらに提供する。
【００１８】
さらに他の実施形態では、本発明は、本発明によって製造された［１１Ｃ］ホスゲンを用いて合成された１１Ｃ標識化合物も提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、それらの１１Ｃ標識化合物を含むＰＥＴトレーサーとして使用するキットを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の目的は、先行技術の装置の欠点を克服する、標識合成における一酸化炭素同位体の製造及び使用のための方法及びシステムを提供することである。これは本発明において特許請求された方法及びシステムによって達成される。
【００２０】
それらの方法及びシステムの利点は、塩素ガスの量を大幅に低減することができ、［１１Ｃ］ホスゲンのほぼ定量的な減衰補正放射化学収率を達成できることである。
【００２１】
本発明の方法及びシステムには、いくつかの他の利点がある。ガス拡散防止材料からなる閉じたシステムの使用は、感受性の高い化合物の安定性を高め、適正製造規範（ＧＭＰ）に関しても有利なはずである。
【００２２】
さらに、得られる標識化合物が高濃度に濃縮される利点、及び合成システムの小型化によって、自動化、急速合成、精製、及び同位体希釈の最小化による比放射能の最適化が容易になる他の利点が達成される。
【００２３】
ここで、図を参照して、本発明の実施形態を説明する。
【００２４】
本明細書を通して用いられる用語の炭素同位体は、好ましくは１１Ｃを指すが、望むならば、１１Ｃは１３Ｃ及び１４Ｃなどの他の炭素同位体に置き換えることができることを理解すべきである。
【００２５】
図１は、本発明による方法のフロー図を示し、第１に一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物の製造を含み、第２に標識合成手順を含む。さらに詳細には、方法の製造部分は、
以下で詳細に説明する種類の適切なキャリアガス中の一酸化炭素同位体を準備する段階と、
以下で詳細に説明する反応器装置にガス混合物を導入して二酸化炭素同位体を一酸化炭素同位体に変換する段階と、
二酸化炭素同位体は捕捉されるが一酸化炭素同位体又はキャリアガスは捕捉されない二酸化炭素除去装置（二酸化炭素除去装置は以下で詳細に説明する）中に、変換したガス混合物を通過させることによって、二酸化炭素同位体の痕跡を取り除く段階と、
一酸化炭素同位体は捕捉されるがキャリアガスは捕捉されない一酸化炭素捕捉装置（一酸化炭素捕捉装置は以下で詳細に説明する）中に一酸化炭素同位体を捕捉する段階と、
捕捉された一酸化炭素同位体を捕捉装置から放出し、それによって一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物の容量が得られる段階とを含む。
【００２６】
最初の二酸化炭素同位体ガス混合物が、二酸化炭素同位体と、窒素などの類似の分子特性等のため一酸化炭素用のキャリアガスとして不適切な第１キャリアガスとからなるならば、製造段階は、最初の二酸化炭素同位体ガス混合物用のキャリアガスを変更する段階をさらに含むことができる。さらに詳細には、Ｈｅ、Ａｒなどの適切な第２キャリアガス中の二酸化炭素同位体を準備する段階は、
二酸化炭素同位体は捕捉されるが第１キャリアガスは捕捉されない二酸化炭素除去装置（二酸化炭素除去装置は以下で詳細に説明する）中に、最初の二酸化炭素同位体を通過させる段階と、
二酸化炭素捕捉装置に適切な第２キャリアガスを流して、第１キャリアガスの残渣を除去する段階と、
捕捉された二酸化炭素同位体を適切な第２キャリアガス中に放出する段階とを含む。
【００２７】
製造段階に続くことのできる標識合成段階は、製造された二酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物を標識試薬として用いる。さらに詳細には、標識合成の段階は、
ＵＶ光源及びその頂部及び／又は底部にＣｌ２ガス試薬入口と標識試薬入口を有する反応室を含むＵＶ反応器アセンブリ（ＵＶ反応器アセンブリ及び反応室は以下で詳細に説明する）を準備する段階と、
薬剤として使用する所定体積のＣｌ２ガス試薬の容量を準備する段階と、
一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物を標識試薬入口を経由して反応室に導入する段階と、
Ｃｌ２ガス試薬をＣｌ２ガス試薬入口を経由して反応室に導入する段階と、
ＵＶ光源を起動し、標識合成が行われる間、所定時間待機する段階と、
標識ホスゲンを反応室から取り除く段階とを含む。
【００２８】
所定時間待機する段階は、標識合成を促進するように反応室の温度を調節する段階をさらに含むことができる。
【００２９】
図２は、本発明による［１１Ｃ］二酸化炭素製造及び標識化システムの概要を示す。システムは、３つの主要ブロックからなり、各々製造及び標識化方法の３つの主要段階の１つを取り扱う。
【００３０】
最初の二酸化炭素同位体ガス混合物が、二酸化炭素同位体と、一酸化炭素用のキャリアガスとして不適切な第１キャリアガスとからなるならば、ブロックＡは、最初の二酸化炭素同位体ガス混合物用キャリアガスを変更するために用いられる。
【００３１】
ブロックＢは、二酸化炭素同位体から一酸化炭素同位体へ変換し、変換された一酸化炭素同位体ガス混合物を精製し濃縮するために用いられる。
【００３２】
ブロックＣは、炭素同位体ホスゲン合成を行うために用いられる。
【００３３】
二酸化炭素同位体は、窒素及び０．１％酸素を含む目標ガス中で１７ＭｅＶのプロトンを衝突させて、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応を用いて通常製造され、それによって最初の二酸化炭素同位体ガス混合物がキャリアガスとして窒素を含むという事実のため、ブロックＡが通常必要とされる。しかし、一酸化炭素に比べて窒素は分子特性に或る類似性を示し、例えば、捕捉装置等中でそれらを互いに分離することが困難であり、それによってそれらのガス混合物中で一酸化炭素同位体の濃度を増加させることが困難である。替りに、適切なキャリアガスは、ヘリウム、アルゴン等とすることができる。また、ブロックＡは、外部システムがブロックＢ及びＣに必要なガス圧に許容性がない場合に、キャリアガスの圧力を変化させる（例えば、１〜４バール）ために用いることができる。代替の実施形態では、最初の二酸化炭素同位体ガス混合物は、二酸化炭素同位体と、一酸化炭素用キャリアガスとして好適な第１キャリアガスとからなり、それによってブロックＡを単純化し又は省略することさえできる。
【００３４】
好ましい実施形態（図２）によれば、ブロックＡは第１バルブＶ１、二酸化炭素捕捉装置８、及び第２バルブＶ２からなる。
【００３５】
第１バルブＶ１は、最初の二酸化炭素同位体ガス混合物源１２に結合された二酸化炭素入口１０と、ヘリウム、アルゴン等の適切なキャリアガス源１６に結合されたキャリアガス入口１４とを有する。第１バルブＶ１は、第２バルブＶ２の第１入口２０に結合された第１出口１８と、二酸化炭素捕捉装置８に結合された第２出口２２とをさらに有する。バルブＶ１は２つのモードＡ、Ｂで動作することができ、モードＡにおいて、二酸化炭素入口１０は第１出口１８に結合され、キャリアガス入口１４は第２出口２２に結合され、モードＢにおいて、二酸化炭素入口１０は第２出口２２に結合され、キャリアガス入口１４は第１出口１８に結合される。
【００３６】
第１入口２０に加えて、第２バルブＶ２は二酸化炭素捕捉装置８に結合された第２入口２４を有する。第２バルブＶ２は、廃棄物出口２６と、ブロックＢの生成物入口３０に結合された生成物出口２８とをさらに有する。バルブＶ２は、２つのモードＡ、Ｂで動作することができ、モードＡにおいて、第１入口２０は廃棄物出口２６に結合され、第２入口２４は生成物出口２８に結合され、モードＢにおいて、第１入口２０は生成物出口２８に結合され、第２入口２４は廃棄物出口２６に結合される。
【００３７】
二酸化炭素捕捉装置８は、二酸化炭素が捕捉されるが第１のキャリアガスは捕捉されない装置であり、その後捕捉された二酸化炭素を制御して放出することができる。これは、好ましくは、冷却状態にある材料（例えば、液体窒素として−１９６℃、又は液体アルゴンとして−１８６℃）を含むカラムなど、冷却トラップを用いて達成することができ、二酸化炭素を選択的に捕捉し、暖かい状態（例えば、＋５０℃）で捕捉された二酸化炭素を放出する。（本明細書において、「冷却トラップ」は低温装置の使用に制限されない。したがって、室温で局所用の化合物を捕捉し、より高温でそれを放出する材料が含まれる。）適切な材料の例は、シリカ及びｐｏｒａｐａｃ Ｑ（登録商標）である。シリカカラム又はｐｏｒｏｐａｃカラムの捕捉挙動は、双極子−双極子相互作用、又はおそらくファンデルワールス相互作用に係わる。カラム８は、捕捉材料の容量が十分大きくて二酸化炭素同位体を効率的に（＞９５％）捕捉し、捕捉した二酸化炭素のブロックＢへの移動が遅延しない程度に十分小さく形成されることが好ましい。ｐｏｒａｐａｃ Ｑ（登録商標）及び１００ｍｌ窒素／分の流量の場合、容量は５０〜１５０μｌとすべきである。さらに二酸化炭素捕捉装置８の冷却及び加熱は、例えば、自動的にカラムを液体窒素中に降し、そこから加熱配置へ動かすことによって、自動化工程で行われるように構成することができる。
【００３８】
図２の好ましい実施形態によれば、ブロックＢは、二酸化炭素同位体が一酸化炭素同位体に変換される反応器装置３２と、二酸化炭素除去装置３４と、チェックバルブ３６と、一酸化炭素捕捉装置３８とから構成され、全て１つのラインに結合される。
【００３９】
好ましい実施形態では、反応器装置３２は、正しい温度間隔で加熱されるとき、二酸化炭素同位体を一酸化炭素同位体に変換する材料を含む反応炉である。二酸化炭素を一酸化炭素へ変換する能力のある広範囲の異なる材料、例えば、亜鉛若しくはモリブデン、又は類似の還元特性を有する任意の他の元素若しくは化合物を用いることができる。反応器装置３２が亜鉛炉であるならば、それは３５０℃〜４００℃の温度に加熱すべきであり、温度は高い精度に制御することが重要である。亜鉛の融点は４２０℃であり、亜鉛炉は、温度が４１０℃以上に達すると、おそらくは表面特性の変化により、急速に二酸化炭素を一酸化炭素へ変換するその能力を失う。材料の量は、少量の使用を保証することのできる有効量とすべきであり、これは、放射能を二酸化炭素捕捉装置８から後続の一酸化炭素捕捉装置３８へ輸送するのに必要な時間を最小にする。炉中の材料の量は、炉の実際の寿命（少なくとも７日間）を保証するために十分大きくすべきである。亜鉛顆粒の場合、容量は１００〜１０００μｌとすべきである。
【００４０】
二酸化炭素除去装置３４は、反応器装置３２を出るガス混合物から二酸化炭素同位体の痕跡を除去するために用いられる。二酸化炭素除去装置３４において、二酸化炭素同位体は捕捉されるが、一酸化炭素同位体やキャリアガスは捕捉されない。二酸化炭素除去装置３４はａｓｃａｒｉｔｅ（登録商標）（すなわち、シリカ上の水酸化ナトリウム）を含むカラムから構成される。反応器装置３２に到達しなかった二酸化炭素同位体は、一酸化炭素同位体が通過する間に、このカラム中に捕捉される（水酸化ナトリウムと反応すれば炭酸ナトリウムに変化する）。二酸化炭素除去装置３４中の放射能が高い値に監視されることは、反応器装置３２が適切に機能していないことを示す。
【００４１】
二酸化炭素捕捉装置８のように、一酸化炭素捕捉装置３８は捕捉状態及び放出状態を有する。捕捉状態において、一酸化炭素同位体は選択的に捕捉されるがキャリアガスは捕捉されず、放出状態において、捕捉された一酸化炭素同位体は制御された形で放出される。これは、シリカ又はモレキュラーシーブなど類似特性の材料を含むカラムなどの冷却トラップを用いて達成できることが好ましい。それらの冷却トラップは、−１００℃以下、例えば、液体窒素で−１９６℃、又は液体アルゴンで−１８６℃の冷却状態で、一酸化炭素を選択的に捕捉し、暖かい状態（例えば、＋５０℃）で捕捉された一酸化炭素を放出する。シリカカラムの捕捉挙動は、双極子−双極子相互作用、又は多分ファンデルワールス相互作用が係わる。シリカカラムの一酸化炭素同位体の捕捉能力は、放射能を運ぶヘリウムが窒素を含むならば低下する。原理は、窒素の物理的特性が一酸化炭素に類似するので、窒素がシリカ上の捕捉部位について一酸化炭素と競合するためである。
【００４２】
図２の好ましい実施形態によれば、ブロックＣは、第１及び第２反応室バルブＶ３及びＶ５と、排気／閉鎖バルブＶ４と、ＵＶ光源９１及び反応室５０を含むＵＶ反応器アセンブリ５１とから構成される。
【００４３】
第１反応室バルブＶ３は一酸化炭素捕捉装置３８に結合されたガス混合物入口４０と、閉鎖位置４２と、廃棄物出口４６と、反応室５０の第１ガス入口５２に結合された反応室結合口４８とを有する。第１反応室バルブＶ３は２つの動作モードＡ及びＢを有する。モードＡにおいて、ガス混合物入口４０は廃棄物出口４６に結合され、閉鎖位置４２は反応室結合口４８に結合される。モードＢにおいて、閉鎖位置４２は廃棄物出口４６に結合され、ガス混合物入口４０は反応室結合口４８に結合される。
【００４４】
排気／閉鎖バルブＶ４は、反応室バルブＶ３に結合された入口７０と出口７２とを有する。排気／閉鎖バルブは２つの動作モードＡ及びＢを有する。モードＡにおいて、入口７０と出口７２は結合される。モードＢにおいて、入口７０と出口７２は結合されない。
【００４５】
図３はＵＶ反応器アセンブリ５１の概要図である。それはＵＶ光源９１と反応室５０とを含む。適切なＵＶ光源は、反応器近くのＵＶランプ、又はＵＶランプと、光学合焦システムと、ＵＶ光を反応器窓に導く光ファイバーとを含む装備とすることができる。好ましい実施形態では、それはベンチ９３と保護筐体９４も含み、全ての部品は保護筐体内に配置されベンチ上に搭載される。それは、適宜凹ミラー９２を含むことができ、ＵＶビームは合焦することができる。最も好ましい実施形態では、それはモーター９５と、磁石攪拌器９６と、磁石攪拌子９７と、熱電対９８とをさらに含む（図５参照）。
【００４６】
好ましい実施形態では、全ての部品はベンチ上に搭載される。それらは、ＵＶ照射に対して保護するために外側の薄い保護筐体で遮蔽される。圧縮空気は筐体の頂部面に固定された入口を経由して供給され、装置を換気し、ＵＶ光源に通常の運転条件を与える。
【００４７】
光学図は図４に示される。ＵＶ光源からのＵＶ光線は反応器空洞に直接導くことができ、又は代替の実施形態として、適宜球状凹ミラーを使用してアークの出力を集め、それを反応器空洞に導くことができる。球状凹ミラーが用いられるとき、ＵＶ光源がミラーで集められた光を遮断しないように、光源及び反応器はミラーの光学軸から外される。これは、ＵＶランプが使用されるとき、バルブの過熱を防止する。反応器とＵＶ光源の間の距離は、アーク像を最小にするために最小に保たれる。
【００４８】
反応室５１は、室の頂部及び／又は底部面で終端するように配置された第１ガス入口５２と第２ガス入口５４を有する。また、第２ガス入口５４は、標識が終了した後に生成物出口として用いることもできる。動作の間、一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物は第１ガス入口５２を経由して反応室５１に導入され、Ｃｌ２ガスは第２ガス入口５４を経由して反応室５１に入る。標識が終了した後、標識した内容物は、第２ガス入口／生成物出口５４を経由して、殆ど定量的に反応室からヘリウムなどのキャリアガスと共に輸送され、第１反応室バルブＶ３はモードＢであり第２反応室バルブＶ５はモードＣである。
【００４９】
特定の実施形態では、図５はステンレス（Ｖａｌｃｏ（登録商標））カラム端部金具から作られた反応室を示す。それにはサファイア窓が設けられ、短波長のＵＶ照射に透明な硬質材料である。窓は、ドリル孔明けされたカラム端部金具内部の２個のＴｅｆｌｏｎワッシャー間に押圧され、反応器は気密にされる。温度測定は反応器の外側に半田液滴で固定された熱電対９８で行われる。磁石攪拌器は反応室内に置かれた小さなＴｅｆｌｏｎ被覆磁石を駆動する。磁石攪拌器はアセンブリの反応室側部に取り付けることができる。磁石攪拌器と反応器間の距離は最小にすべきである。
【００５０】
図６は、光源によって生成した過剰の熱を除去し、反応質を一定温度に保つために使用される装置を示す。銅管は、合金を充填した、短くより大きな直径の銅管の一片中に配置することができる。六角形の孔を作り、反応室のナットに気密に固定することができる。反応器と恒温槽間の熱伝達を高めるために、熱伝導性シリコングリースを用いることができる。次いで、熱電対はゴム管で独立型の水浴熱電対に結合することができる。
【００５１】
図２に戻って参照すれば、第２反応室バルブＶ５はＣｌ２ガス入口５７と、閉鎖部５８と、アンチモンカラム６４への出口６２と、開口５５とを有する。第２反応室バルブＶ４は、４つの動作モードＡ〜Ｄを有する。反応室結合口５６は、モードＡにおいてＣｌ２ガス入口５７に結合され、モードＢにおいて閉鎖部５８に結合され、モードＣにおいて出口６２に結合され、モードＤにおいて開口５５に結合される。
【００５２】
一酸化炭素捕捉装置３８中のシリカ容量が少ないことを除いて、二酸化炭素捕捉装置８並びに全ての関連先行技術に比べて重要な差は、一酸化炭素を放出するために用いられる手順である。一酸化炭素捕捉装置８で一酸化炭素を捕捉した後、バルブＶ４はモードＡからＢへ変更され、一酸化炭素捕捉装置３８からの流れを閉鎖し、一酸化炭素捕捉装置３８のガス圧力を設定供給ガス圧力（３〜５バール）まで高くする。次いで、一酸化炭素捕捉装置３８は加熱され、キャリアガス中の一酸化炭素の容量を著しく膨張させずにシリカ表面から一酸化炭素を放出する。バルブＶ３はモードＡからＢに変更される。このとき、一酸化炭素は明確に規定されたマイクロプラグで急速に且つ殆ど定量的に反応室５０中に輸送される。マイクロプラグは反応室５０の容量の１０％未満のガス容量と定義され、局所用の物質を含む（例えば１〜２０μＬ）。閉じた出口を有する小さな反応室５０に効率的に質量を輸送するこの独特の方法には、以下の必要条件がある。
【００５３】
以下のように画定されたマイクロカラム３８を用いるべきである。捕捉材料（例えば、シリカ）の容量は、一酸化炭素同位体を効率的に捕捉する（＞９５％）ために十分大きく、一酸化炭素同位体の最大濃度を可能にするために十分小さくなければならない。（後続の反応室５０の容量の＜１％）。シリカ及び反応室５０の容量が２００μＬである場合、シリカの容量は０．１〜２μＬとすべきである。
【００５４】
シリカカラムと反応室５０を結合する配管とバルブの無効容量は、最小にすべきである（マイクロオートクレーブ容量の＜１０％）。
【００５５】
キャリアガスの圧力は輸送前の反応室５０の圧力（１気圧）よりも３〜５倍高くすべきである。
【００５６】
特定の好ましい実施形態の仕様において、材料及び成分は以下のように選択される。Ｖａｌｃｏ（登録商標）、Ｒｅｏｄｙｎｅ（登録商標）又はＣｈｅｍｉｎｅｒｔ（登録商標）からの高圧バルブが用いられる。移動を容易にするために外径１／３２インチのステンレス配管が用いられるシリカカラム若しくはｐｏｒａｐａｃカラム８、シリカカラム３８、反応室５０への結合を除いて、外径１／１６インチのステンレス配管が用いられる。Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３の間の結合は、内径０．２〜１ｍｍを有すべきである。必要なことは、内径が、システムを通るＨｅの最適な流れ（２〜５０ｍｌ／分）を達成する可能性を妨害しないように十分大きく、シリカ又はｐｏｒａｐａｃカラム８からシリカカラム３８への放射能の輸送に必要な時間を遅延しないように十分小さくなければならないことである。Ｖ３とオートクレーブ間の結合の無効容量は、最小にすべきである（オートクレーブ容量の＜１０％）。結合の内径（０．０５〜０．１ｍｍ）は最適なＨｅ流れ（２〜５０ｍｌ／分）が可能なように十分大きくなければならない。Ｖ３と反応室５０間の結合の無効容量は、オートクレーブ容量の１０％未満とすべきである。
【００５７】
カラム８がｐｏｒａｐａｃカラムであるとき、Ｐｏｒａｐａｃ Ｑ（登録商標）を充填しステンレススクリーンを固定したステンレス管（外径＝１／８インチ、内径＝２ｍｍ、ｌ＝２０ｍｍ）から構成されることが好ましい。シリカカラム３８は、端部に空洞（ｄ＝１ｍｍ、ｈ＝１ｍｍ、Ｖ＝０．８μｌ）を有するステンレス管（外径＝１／１６インチ、内径＝０．１ｍｍ）から構成されることが好ましい。空洞にはＧＣ静止相型のシリカ粉体（１００／８０メッシュ）が充填される。カラムの端部はステンレススクリーンに対して固定される。
【００５８】
アンチモンカラム６４は入口及び出口を有し、Ｃｌ２ガスに対して不活性な材料から作られた管から構成される。カラムは５０〜１０００ｍｇの顆粒アンチモン（例えば１０〜５０メッシュ）で充填され、過剰のＣｌ２ガスを消費するのに十分である。アンチモンは２個のフリットでその位置を保持することができる。
【００５９】
［１１Ｃ］二酸化炭素及び［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉装置には、広範囲の異なる材料を使用できることに留意すべきである。ＧＣ材料が選択されるならば、基準は、二酸化炭素と一酸化炭素それぞれの良好な減速及び良好なピーク形状になるはずである。後者は放射能の最適な回収を確実にする。
【００６０】
上述の例示的システムを用いる炭素同位体を製造する方法が、以下で詳細に説明される。
【００６１】
システムの調製は、１〜５の段階で行われる。
（１）位置ＡにおけるＶ１、位置ＡにおけるＶ２、位置ＡにおけるＶ３、位置ＡにおけるＶ４、位置ＢにおけるＶ３、位置ＣにおけるＶ５、最大圧力５バールでのヘリウムの流れ。この設定で、ヘリウム流は［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラム、亜鉛炉へ流れ、［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラム、反応室５４、及びアンチモンカラムへ流れる。システムはヘリウムで調節され、ヘリウムが少なくとも１０ｍｌ／分でシステムを通過することができることを確認することができる。
（２）亜鉛炉を起動し、３６０〜４００℃に設定する。
（３）［１１Ｃ］二酸化炭素と［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラムは液体窒素で冷却される。−１９６℃で、［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムと［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラムは、それぞれ効率的に二酸化炭素同位体と一酸化炭素同位体を捕捉する。
（４）Ｖ３は位置Ａにあり、したがってＶ５は位置Ａにある。反応器５４にはここで塩素ガスが充填される。
（５）Ｖ５は位置Ｂ（閉鎖）にある。
【００６２】
二酸化炭素同位体の製造は、段階６〜７によって行われる。
（６）二酸化炭素同位体は、１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応を用い、窒素（ＡＧＡ、Ｎｉｔｒｏｇｅｎ ６．０）と０．１％酸素（ＡＧＡ、Ｏｘｙｇｅｎ ４．８）を含む目標ガス中で１７ＭｅＶプロトンを衝突させて製造される。
（７）二酸化炭素同位体は１００ｍｌ／分の流速の窒素を用いて装置へ輸送される。
【００６３】
その後、炭素同位体ホスゲンの合成は段階８〜１４によって行われる。
（８）位置ＢのＶ１、及び位置ＢのＶ２。二酸化炭素同位体を含む窒素流はここで［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラム（−１９６℃に冷却される）を通って導かれ、廃棄物ラインを通って排出される。［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムに捕捉された放射能は監視される。
（９）放射能がピークに達すると、Ｖ１は位置Ａに変更される。ここで、ヘリウム流が
［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムを通って導かれ、廃棄物ライン（２６）を通って排出される。この運転によって、配管及び［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムから窒素が排除される。
（１０）Ｖ２は位置Ａにあり、［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムは約５０℃に加熱される。ここで、放射能は［１１Ｃ］二酸化炭素捕捉カラムから放出され、１０ｍｌ／分の流速のヘリウム流で亜鉛炉中に輸送され、そこで一酸化炭素同位体へ変換される。
（１１）［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラム（−１９６℃に冷却される）に到達する前に、ガス流はａｓｃａｒｉｔｅカラムを通る。一酸化炭素同位体はここで［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラムに捕捉される。［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラムの放射能は監視され、値がピークに達するとＶ４は位置Ｂに設定される。
（１２）［１１Ｃ］一酸化炭素捕捉カラムが約５０℃まで加熱され、一酸化炭素同位体が放出される。Ｖ３は位置Ｂに設定され、一酸化炭素同位体は１５秒内で反応室５４に輸送される。
（１３）Ｖ３は位置Ａに設定され、反応器５４はＵＶ光で照射される。
（１４）十分な反応時間（１０秒〜２分間）の後、Ｖ５は位置Ｃに設定され、次いでＶ３は位置Ｂに設定される。反応室５０の内容物はアンチモンカラムを経由して［１１Ｃ］ホスゲンが捕捉され標識化反応に使用される区画へ輸送される。
【００６４】
最近開発された、本発明による完全に自動化された反応室５０システムでは、１１Ｃで標識したトレーサー用前駆体としての［１１Ｃ］一酸化炭素の価値は、［１１Ｃ］ヨウ化メチルに匹敵するようになった。現在、［１１Ｃ］ヨウ化メチルは、製造及び取り扱いが容易であり、［１１Ｃ］ヨウ化メチルでの標識に適した基（例えば、メチル基に結合したヘテロ原子）は、生物学的活性物質の中で一般的であるので、最もしばしば用いられる１１Ｃ前駆体である。また、都合よく合成され［１１Ｃ］一酸化炭素で標識化することのできるホスゲンは、生物学的活性物質合成の重要な出発材料である。多くの場合、この手段はより有利でさえある。ＰＥＴトレーサーを製造するために、［１１Ｃ］一酸化炭素及び［１１Ｃ］ホスゲンを使用することは、したがって、［１１Ｃ］ヨウ化メチルの興味深い補完物になることができる。さらに、類似の技術の使用によって、この方法は１３Ｃ及び１４Ｃ置換化合物の合成に適用できそうである。
【００６５】
本発明の主な利点は、高い比放射能を有する［１１Ｃ］ホスゲンを合成するための小型で効率的なシステム及び方法を提供することである。このようにして合成された［１１Ｃ］ホスゲンは、多くの物質と反応して、価値のあるＰＥＴトレーサーとして使用できる有用な１１Ｃ標識生成物を与えることができる。一般的な反応式を以下に示す。
【００６６】
【化１】
式中、ＸはＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳｅから選択され、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、及びＲ″′は独立に存在しないか、或いはＨ、直鎖若しくは環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール若しくは置換アリールであり、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基、炭素−炭素二重結合若しくは炭素−炭素三重結合を含むことができる。さらに、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、及びＲ″′は、閉環反応の場合、連結することができる。得られる標識生成物は、Ｘ、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″及びＲ″′が上記のように定義される式を有する。それらは様々なＰＥＴ研究のための価値のあるＰＥＴトレーサーを与える。得られる標識生成物は、［１１Ｃ］ＬＵ２９−０６６、［１１Ｃ］及び［１１Ｃ］尿素を含む。本発明の実施形態では、これらの標識生成物をＰＥＴ像形成に使用するためのＰＥＴトレーサーとしての使用方法が提供される。本発明の他の実施形態では、得られる１１Ｃ標識生成物を含むＰＥＴトレーサーとして使用するためのキットが提供される。
【００６７】
それらのキットは、人間への投与、例えば、血流への直接注入に適した殺菌製品を与えるように設計される。適切なキットは、アドレナリン作動性妨害物質及びアドレナリン作動性イメージング剤の前駆体を収容する容器（例えば、隔壁封止バイアル）を含む。
【００６８】
キットは、適宜、放射線防護剤、抗菌防腐剤、ｐＨ調整剤又は充填剤など、追加の成分をさらに含む。
【００６９】
用語「放射線防護剤」は、水の放射線分解から生じる含酸素遊離ラジカルなど、反応性の高い遊離ラジカルを捕捉することによって、酸化還元工程などの分解反応を抑制する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸（すなわち、４−アミノ安息香酸）、ゲンチシン酸（すなわち、２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、及び生物適合性のあるその塩から適切に選択される。
【００７０】
用語「抗菌防腐剤」は、バクテリア、酵母、カビなど、有害な可能性のある微生物の成長を抑制する薬剤を意味する。また、抗菌防腐剤は、投与量に応じていくらか殺菌特性を呈する。本発明の抗菌防腐剤の主な役割は、医薬組成物の後再構成、すなわち、放射線診断製品自体におけるそれらの微生物の成長を抑制することである。しかし、抗菌防腐剤を適宜使用して、再構成前に、本発明のキットの１種以上の成分中の有害な可能性のある微生物成長を抑制することができる。適切な抗菌防腐剤は、パラベン、すなわちメチル、エチル、プロピル若しくはブチルパラベン、又はその混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド、及びチオマーサルを含む。好ましい抗菌防腐剤はパラベンである。
【００７１】
用語「ｐＨ調整剤」は、再構成したキットのｐＨが許容限度内（約４．０〜１０．５のｐＨ）にあることを保証する化合物若しくは化合物の混合物を意味する。適切なそれらのｐＨ調整剤は、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［すなわち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］などの医薬品的に許容できる緩衝剤、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、又はその混合物など、医薬品的に許容できる塩基を含む。酸塩形成にリガンド複合体が用いられるとき、キットの使用者が多段階手順の部分としてｐＨを調整することができるように、別のバイアル又は容器にｐＨ調整剤を適宜供給してもよい。
【００７２】
用語「充填剤」は、製造及び凍結乾燥の間、材料取り扱いを容易にすることのできる医薬品的に許容できる増量剤を意味する。適切な充填剤は、塩化ナトリウムなどの無機塩、スクロース、マルトース、マンニトール、又はトレハロースなどの水溶性糖又は糖アルコールを含む。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例において、本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
【００７４】
実施例−実験装備
［１１Ｃ］二酸化炭素製造をＵｐｐｓａｌａ ＩＭＡＮＥＴにおいて、Ｓｃａｎｄｉｔｒｏｎｉｘ ＭＣ−１７サイクロトロンを用いて行った。窒素（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ ６．０）と０．１％の酸素（Ｏｘｙｇｅｎ ４．８）を含むガス標的中で１７ＭｅＶプロトンを衝突させる１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応を用いた。［１１Ｃ］一酸化炭素は、本明細書で述べた［１１Ｃ］二酸化炭素の還元によって得られた。［１１Ｃ］二酸化炭素での合成は、「Ｓｙｎｔｈｉａ ２０００」システムの部分の自動化モジュールで行った。
【００７５】
特定の実施形態、参照文献の記載
本発明は、本明細書に述べた特定の実施形態によって範囲が制限されない。実際に、当業者であれば、前述の説明及び添付図面から、本明細書に述べたものに加えて本発明の様々な改変が明らかになるであろう。それらの改変は添付した特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【００７６】
様々な刊行物及び特許出願が本明細書に記載され、その開示は、その全体を参照して本明細書に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明による方法に関するフロー図である。
【図２】本発明による一酸化炭素同位体製造及び標識化システムの概要図である。
【図３】ＵＶ反応器アセンブリの主要部分を示す。
【図４】ＵＶ反応器アセンブリの光学システムの概要図である。
【図５】反応室の断面図である。
【図６】反応室及びその冷却套を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスゲンの標識方法であって、
（ａ）高圧反応室とＵＶ光源とを備えるＵＶ反応器アセンブリであって、高圧反応室が凹ミラーに面する窓と、第１ガス入口と、第２ガス入口とを有するＵＶ反応器アセンブリを準備する段階と、
（ｂ）標識すべきＣｌ２ガスを準備する段階と、
（ｃ）第１ガス入口を経由して、一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物をＵＶ反応器アセンブリの反応室に導入する段階と、
（ｄ）第２ガス入口を経由して、Ｃｌ２ガスを反応室中に導入する段階と、
（ｅ）ＵＶ光源を点灯し、標識合成が行われる間、所定時間待機する段階と、
（ｆ）標識ホスゲンを反応室から取り出す段階と
を含む方法。
【請求項２】
一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物が、
（ａ）適切なキャリアガス中の二酸化炭素同位体を準備する段階と、
（ｂ）反応器装置中にガス混合物を導入して二酸化炭素同位体を一酸化炭素同位体に変換する段階と、
（ｃ）一酸化炭素同位体は捕捉されるがキャリアガスは捕捉されない一酸化炭素捕捉装置中に一酸化炭素同位体を捕捉する段階と、
（ｄ）捕捉された一酸化炭素同位体を捕捉装置から、明確に規定されたマイクロプラグに放出し、それによって、所定体積の一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物を得る段階とを含む方法によって製造される請求項１記載の方法。
【請求項３】
炭素同位体が、１１Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃである請求項１記載の方法。
【請求項４】
炭素同位体が１１Ｃである請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＵＶ光源がＵＶランプである請求項１記載の方法。
【請求項６】
所定時間待機する段階が、標識合成を促進するように反応室中を攪拌する段階を含む請求項１記載の方法。
【請求項７】
所定時間待機する段階が、標識合成を促進するように反応室の温度を調節する段階をさらに含む請求項７記載の方法。
【請求項８】
（ａ）高圧反応室を含むＵＶ反応器アセンブリと、
（ｂ）ＵＶ光源とを含む標識合成システムであって、
高圧反応室が、ＵＶ光源に面する窓と、その頂部及び／又は底部面に第１ガス入口及び第２ガス入口とを有し、ＵＶ光線が反応室の窓に入るシステム。
【請求項９】
高圧反応室の窓に面する凹ミラーをさらに含み、凹ミラーがＵＶ光源からのＵＶ光線を合焦することができる請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
モーターと、磁石と、反応室内の磁石攪拌子とをさらに含む請求項８記載のシステム。
【請求項１１】
窓がサファイア窓である請求項８記載のシステム。
【請求項１２】
保護筐体と、反応室、ＵＶランプ、及び凹ミラーを搭載することのできるベンチとをさらに含む請求項９記載のシステム。
【請求項１３】
請求項１記載の方法によって合成された炭素同位体ホスゲンと以下の式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物とを反応させて以下の式（ＩＩＩ）の標識化合物を得る段階を含む放射線標識化方法。
【化１】
式中、ＸはＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳｅから選択され、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′は独立に存在しないか、或いはＨ、直鎖若しくは環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール若しくは置換アリールである。
【請求項１４】
Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、及びＲ″′が、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を含むことができる請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、及びＲ″′が、閉環反応の場合に結合することができる請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
一酸化炭素同位体が［１１Ｃ］一酸化物である請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
請求項１３記載の方法によって合成された次式（ＩＩＩ）の炭素同位体標識化合物。
【化２】
式中、ＸはＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳｅから選択され、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′は独立に存在しないか、或いはＨ、直鎖若しくは環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール若しくは置換アリールである。
【請求項１８】
Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′が、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基、炭素−炭素二重結合若しくは炭素−炭素三重結合を含むことができる請求項１７記載の炭素同位体標識化合物。
【請求項１９】
Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′が、閉環反応の場合に結合することができる請求項１７記載の炭素同位体標識化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）の炭素同位体標識化合物を含むＰＥＴ研究用キット。
【化３】
式中、ＸはＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳｅから選択され、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′は独立に存在しないか、或いはＨ、直鎖若しくは環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール若しくは置換アリールである。
【請求項２１】
放射線防護剤、抗菌防腐剤、ｐＨ調整剤、又は充填剤をさらに含む請求項２０記載のキット。
【請求項２２】
放射線防護剤が、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸、ゲンチシン酸、及びその塩から選択される請求項２１記載のキット。
【請求項２３】
抗菌防腐剤が、パラベン、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド、チオマーサルから選択される請求項２１記載のキット。
【請求項２４】
ｐＨ調整剤が、医薬的に許容された緩衝剤若しくは医薬的に許容された塩基、又はその混合物である請求項２１記載のキット。
【請求項２５】
充填剤が、無機塩、水溶性糖又は糖アルコールである請求項２１記載のキット。
【請求項１】
ホスゲンの標識方法であって、
（ａ）高圧反応室とＵＶ光源とを備えるＵＶ反応器アセンブリであって、高圧反応室が凹ミラーに面する窓と、第１ガス入口と、第２ガス入口とを有するＵＶ反応器アセンブリを準備する段階と、
（ｂ）標識すべきＣｌ２ガスを準備する段階と、
（ｃ）第１ガス入口を経由して、一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物をＵＶ反応器アセンブリの反応室に導入する段階と、
（ｄ）第２ガス入口を経由して、Ｃｌ２ガスを反応室中に導入する段階と、
（ｅ）ＵＶ光源を点灯し、標識合成が行われる間、所定時間待機する段階と、
（ｆ）標識ホスゲンを反応室から取り出す段階と
を含む方法。
【請求項２】
一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物が、
（ａ）適切なキャリアガス中の二酸化炭素同位体を準備する段階と、
（ｂ）反応器装置中にガス混合物を導入して二酸化炭素同位体を一酸化炭素同位体に変換する段階と、
（ｃ）一酸化炭素同位体は捕捉されるがキャリアガスは捕捉されない一酸化炭素捕捉装置中に一酸化炭素同位体を捕捉する段階と、
（ｄ）捕捉された一酸化炭素同位体を捕捉装置から、明確に規定されたマイクロプラグに放出し、それによって、所定体積の一酸化炭素同位体の濃縮されたガス混合物を得る段階とを含む方法によって製造される請求項１記載の方法。
【請求項３】
炭素同位体が、１１Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃである請求項１記載の方法。
【請求項４】
炭素同位体が１１Ｃである請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＵＶ光源がＵＶランプである請求項１記載の方法。
【請求項６】
所定時間待機する段階が、標識合成を促進するように反応室中を攪拌する段階を含む請求項１記載の方法。
【請求項７】
所定時間待機する段階が、標識合成を促進するように反応室の温度を調節する段階をさらに含む請求項７記載の方法。
【請求項８】
（ａ）高圧反応室を含むＵＶ反応器アセンブリと、
（ｂ）ＵＶ光源とを含む標識合成システムであって、
高圧反応室が、ＵＶ光源に面する窓と、その頂部及び／又は底部面に第１ガス入口及び第２ガス入口とを有し、ＵＶ光線が反応室の窓に入るシステム。
【請求項９】
高圧反応室の窓に面する凹ミラーをさらに含み、凹ミラーがＵＶ光源からのＵＶ光線を合焦することができる請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
モーターと、磁石と、反応室内の磁石攪拌子とをさらに含む請求項８記載のシステム。
【請求項１１】
窓がサファイア窓である請求項８記載のシステム。
【請求項１２】
保護筐体と、反応室、ＵＶランプ、及び凹ミラーを搭載することのできるベンチとをさらに含む請求項９記載のシステム。
【請求項１３】
請求項１記載の方法によって合成された炭素同位体ホスゲンと以下の式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物とを反応させて以下の式（ＩＩＩ）の標識化合物を得る段階を含む放射線標識化方法。
【化１】
式中、ＸはＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳｅから選択され、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′は独立に存在しないか、或いはＨ、直鎖若しくは環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール若しくは置換アリールである。
【請求項１４】
Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、及びＲ″′が、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を含むことができる請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、及びＲ″′が、閉環反応の場合に結合することができる請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
一酸化炭素同位体が［１１Ｃ］一酸化物である請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
請求項１３記載の方法によって合成された次式（ＩＩＩ）の炭素同位体標識化合物。
【化２】
式中、ＸはＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳｅから選択され、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′は独立に存在しないか、或いはＨ、直鎖若しくは環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール若しくは置換アリールである。
【請求項１８】
Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′が、カルボニル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、ニトリル、イソニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート官能基、炭素−炭素二重結合若しくは炭素−炭素三重結合を含むことができる請求項１７記載の炭素同位体標識化合物。
【請求項１９】
Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′が、閉環反応の場合に結合することができる請求項１７記載の炭素同位体標識化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）の炭素同位体標識化合物を含むＰＥＴ研究用キット。
【化３】
式中、ＸはＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳｅから選択され、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′は独立に存在しないか、或いはＨ、直鎖若しくは環状低級アルキル又は置換アルキル、アリール若しくは置換アリールである。
【請求項２１】
放射線防護剤、抗菌防腐剤、ｐＨ調整剤、又は充填剤をさらに含む請求項２０記載のキット。
【請求項２２】
放射線防護剤が、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸、ゲンチシン酸、及びその塩から選択される請求項２１記載のキット。
【請求項２３】
抗菌防腐剤が、パラベン、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド、チオマーサルから選択される請求項２１記載のキット。
【請求項２４】
ｐＨ調整剤が、医薬的に許容された緩衝剤若しくは医薬的に許容された塩基、又はその混合物である請求項２１記載のキット。
【請求項２５】
充填剤が、無機塩、水溶性糖又は糖アルコールである請求項２１記載のキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００７−５２５３９４（Ｐ２００７−５２５３９４Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４２０４３（Ｐ２００６−５４２０４３）
【出願日】平成１６年１１月２９日（２００４．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００３９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５４１２８
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（３０５０４０７１０）ジーイー・ヘルスケア・リミテッド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月２９日（２００４．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００３９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５４１２８
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（３０５０４０７１０）ジーイー・ヘルスケア・リミテッド (99)
【Ｆターム（参考）】
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