炎症、心血管およびＣＮＳ障害を治療する置換されたベンゾ・アゾールＰＤＥ４抑制剤
本発明は置換された ― ピリジンを有するそれらの相対物およびベンゼンを置き換えているピリミジン環及び ― ベンゾチアゾール（ベンゾキサゾール）に関する。そして、それはそうであるＰＤＥ４抑制剤が、これらの化合物から成る医薬品組成物に、そして、脳卒中の治療のための方法、心筋梗塞症および哺乳類の心血管炎症性の条件に、ストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件を治療することに役立つ。化合物は、一般の式Ｉを有する。それにおいて、ＡおよびＢが炭素サイクルまたは複素環であり、具体例は以下の通りである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩのＡ化合物：
【化１】
またはそこにおいて、その塩
Ｕは、グループから選択される―Ｓ―及び―Ｏ、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―Ｃｌ、Ｃ―Ｂｒ、ＣＩ、Ｃ―ＮＨ２、Ｃ―ＯＨ、Ｃ―ＯＣＨ３、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦおよびＣ―低級アルキルからなる群から選択される、
Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルである、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２およびＯＣＨ３からなる群から選択される、
Ｂは、任意に置換された、モノフォニックである―か、二環式アリールまたはヘテロアリールである、及び
ある任意に置換された複素環または任意に置換された炭素環。
【請求項２】
ＹがＮである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
ＹがＣＨである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
ＵがＳである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
ＵがＯである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
ＶがＨ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｂが置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするフェニルである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｂが３―クロロフェニル、３―ニトロフェニル、３―シアノ・フェニル、３―ブロモフェニル、３―アセチル・フェニル、３―トリフルオロメチルフェニルおよび３―メチル・チオ・フェニルから選択される請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｂがベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イルである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１がＨおよびＲ２である請求項１に記載の化合物または塩は、ＨおよびＯＨから選択される。
【請求項１１】
Ａが任意にある請求項１に記載の化合物または塩は、フェニルを置換した。
【請求項１２】
Ａが任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ａが任意に置換されたピリジニル（形態麒麟―４―イル、ピペラジン―１―イル、ピペラジニル―１―イル、イミダゾール―１―イル、ピラゾール―１―イルおよびピラゾール―５―イル）からなるグループから選択される請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
ＸがＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨおよびＮからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
そこにおいて、請求項１に一致している化合物または塩
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨおよびＮからなる群から選択される、
Ｙは、ＮまたはＣＨである、
Ｕは、Ｏである、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される、
ｂは、置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジオール―５―イルまたはフェニルである、
Ｒ１は、Ｈである、
Ｒ２は、ＨおよびＯＨから選択される、及び
ある任意に置換されたフェニルからなるグループおよび任意に置換された５―および６―員環窒素複素環から選択する。
【請求項１６】
そこにおいて、請求項１に一致している化合物または塩
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨおよびＮからなる群から選択される、
Ｙは、ＮまたはＣＨである、
Ｕは、Ｓである、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される、
ｂは、置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはフェニルである、
Ｒ１は、Ｈである、
Ｒ２は、ＨおよびＯＨから選択される、及び
ある任意に置換されたフェニルからなるグループおよび任意に置換された５―および６―員環窒素複素環から選択する。
【請求項１７】
Ｂがベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル、３―クロロフェニル、３―ニトロフェニル、３―シアノ・フェニル、３―ブロモフェニル、３―アセチル・フェニル、３―トリフルオロメチルフェニルおよび３―メチル・チオ・フェニルから選択される請求項１４または１５による化合物または塩。
【請求項１８】
Ａが任意に置換されたピリジニル（モルホリン―４―イル、ピペリジン―１―イル、ピペリジニル―１―イル、イミダゾール―１―イル、ピラゾール―１―イルおよびピラゾール―５―イル）からなるグループから選択される請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
公式の請求項１に記載の化合物または塩
【化２】
そこにおいて、
Ａ１は、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた二環である、
Ｒ７は、ＨまたはＦである、
Ｒ８は、ハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシ（＝Ｎ―Ｏ―Ｎ＝）である及び、一緒にＲ７を持っていかれる―ＮＨ―ＣＨ＝Ｎ―またはジフルオロメチレンジオキシ、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルから選択される、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、１価のＳＨ基を含んで、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―ヘテロシクリル―アルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびＮをメチル化されたアミノ酸アミド、
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
【請求項２０】
公式の請求項１に記載の化合物または塩
【化３】
そこにおいて、
Ａ１は、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた二環である、
Ｒ７は、ＨまたはＦである、
Ｒ８は、ハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシ（＝Ｎ―Ｏ―Ｎ＝）である及び、一緒にＲ７を持っていかれる―ＮＨ―ＣＨ＝Ｎ―またはジフルオロメチレンジオキシ、
R14 is chosen from H, -CH3, -CH2CF3, -CF3, -CHO, -COOH, -CN, halogen, -OH, , -OEt, -C(=O)NH2, -C(=O)NHEt, -C(=O)NMe2 -COOCH3, -COOEt, -CH2NHC(=O)NH2, -CH(CH3)NHC(=O)NH2, -CH2NHC(=O)H, -CH2NHC(=O)CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2COOEt, -CH2NHC(=O)OEt, -CH2NHC(=O)O-C6H5, -CH2NHC(=O)C(=O)NH2, -CH2NHC(=O)NHEt, -C(CH3)2OH, -CH2NHC(=O)N(CH3)2, -CH2NHC(=O)NHCH3, -CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -C(CH3)2NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHSO2CH3, -CH2OC(=O)NHEt, -OCH3, -OC(=O)NH2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHEt, -NHCH3, -NHEt, -NH(tBoc), -NHCH2COOH, -N(CH3)CH2COOH, -NHC(=O)NHCH2CH2Cl, -NHSO2NH2, -NHEt, -N(CH3)2, -NH2, , -NH(CH3)C(=O)NH2, -NHSO2CH3, -N(SO2CH3)2, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)OtBu, -NHC(=O)CH3, -SO2NH2, -NHC(=O)CH2CH2COOH, -NHC(=O)NHCH2COOH, -CH2NHCHO, -NHC(=O)NHCH2COOEt, -NHC(=O)NH(CH2)3COOEt, -NHC(=O)NH(CH2)2COOEt, -N(CH3)CH2CH2OH, -NHC(=O)OEt, -N(Et)C(=O)OEt, -NHC(=O)NH(CH2)2COOH, -NHC(=O)CH2N(CH3)2, -NHC(=O)NH(CH2)3COOH, -NHC(=O)CH2NH2, -NHC(=O)CH2CH2NH2, -NHC(=O)CH2NH(tBoc),
【化４】
そして、単環式複素環は、前述のいずれかにより置換した、
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
【請求項２１】
塩が薬学的に受け入れられる塩である請求項１―１６、１９または２０のいずれかの化合物の塩。
【請求項２２】
薬学的に受け入れられるキャリアおよび請求項１―１６、１９または２０のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩から成る医薬品組成物。
【請求項２３】
成り立っている医薬品組成物
(a)薬学的に受け入れられるキャリア、
(b)請求項１―１６、１９または２０のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩、及び
(c)コリンエステラーゼ抑制剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、カルパイン抑制剤および酸化防止剤から選択される第２の薬品。
【請求項２４】
前記第２の薬品がタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンＥおよび補酵素Ｑ１０から選択される請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
疾患または状態の治療または予防のための方法は、哺乳類に請求項１―１６、１９または２０のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る周縁ホスホジエステラーゼ４によって、媒介した。
【請求項２６】
前記疾患または状態がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患または状態が癌である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患または状態が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳類に請求項１―１６、１９または２０のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る骨損失を扱うかまたは防止する方法。
【請求項３０】
哺乳類に合成に一致する治療上有効量を与えることから成る膀胱炎症から請求項１―１６、１９または２０のいずれかまで生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みを扱う方法。
【請求項３１】
その必要の主題の周縁ホスホジエステラーゼ４の抑制に応答する障害の治療、予防または改良に対する請求１―１６、１９または２０のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項３２】
前記障害がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記障害が癌である請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記障害が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
骨損失の処置または防止に対する請求１―１６、１９または２０のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項３６】
膀胱炎症から生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みの処置、防止または改良に対する請求１―１６、１９または２０のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項３７】
処理のための薬剤の製造、防止または障害の改良の請求項１―１６、１９または２０のいずれかの化合物または塩の使用は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性の条件、癌から選択される。膀胱炎症から生じている喘息、ＣＯＰＤ、骨損失、膀胱炎症、膀胱過剰反応または痛み。
【請求項１】
式ＩのＡ化合物：
【化１】
またはそこにおいて、その塩
Ｕは、グループから選択される―Ｓ―及び―Ｏ、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―Ｃｌ、Ｃ―Ｂｒ、ＣＩ、Ｃ―ＮＨ２、Ｃ―ＯＨ、Ｃ―ＯＣＨ３、ＮおよびＮ―Ｏからなる群から選択される、
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦおよびＣ―低級アルキルからなる群から選択される、
Ｒ１は、Ｈまたは低級アルキルである、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＮＨ２およびＯＣＨ３からなる群から選択される、
Ｂは、任意に置換された、モノフォニックである―か、二環式アリールまたはヘテロアリールである、及び
ある任意に置換された複素環または任意に置換された炭素環。
【請求項２】
ＹがＮである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
ＹがＣＨである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
ＵがＳである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
ＵがＯである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
ＶがＨ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｂが置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするフェニルである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｂが３―クロロフェニル、３―ニトロフェニル、３―シアノ・フェニル、３―ブロモフェニル、３―アセチル・フェニル、３―トリフルオロメチルフェニルおよび３―メチル・チオ・フェニルから選択される請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｂがベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イルである請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１がＨおよびＲ２である請求項１に記載の化合物または塩は、ＨおよびＯＨから選択される。
【請求項１１】
Ａが任意にある請求項１に記載の化合物または塩は、フェニルを置換した。
【請求項１２】
Ａが任意に置換された５―および６―員環窒素複素環からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ａが任意に置換されたピリジニル（形態麒麟―４―イル、ピペラジン―１―イル、ピペラジニル―１―イル、イミダゾール―１―イル、ピラゾール―１―イルおよびピラゾール―５―イル）からなるグループから選択される請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
ＸがＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨおよびＮからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
そこにおいて、請求項１に一致している化合物または塩
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨおよびＮからなる群から選択される、
Ｙは、ＮまたはＣＨである、
Ｕは、Ｏである、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される、
ｂは、置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジオール―５―イルまたはフェニルである、
Ｒ１は、Ｈである、
Ｒ２は、ＨおよびＯＨから選択される、及び
ある任意に置換されたフェニルからなるグループおよび任意に置換された５―および６―員環窒素複素環から選択する。
【請求項１６】
そこにおいて、請求項１に一致している化合物または塩
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ―ＯＨおよびＮからなる群から選択される、
Ｙは、ＮまたはＣＨである、
Ｕは、Ｓである、
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３およびＮＨ２から選択される、
ｂは、置換分を３‐位置で、４―位または３‐位置および４―位状態にあるようにするベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール―５―イルまたはフェニルである、
Ｒ１は、Ｈである、
Ｒ２は、ＨおよびＯＨから選択される、及び
ある任意に置換されたフェニルからなるグループおよび任意に置換された５―および６―員環窒素複素環から選択する。
【請求項１７】
Ｂがベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール―５―イル、３―クロロフェニル、３―ニトロフェニル、３―シアノ・フェニル、３―ブロモフェニル、３―アセチル・フェニル、３―トリフルオロメチルフェニルおよび３―メチル・チオ・フェニルから選択される請求項１４または１５による化合物または塩。
【請求項１８】
Ａが任意に置換されたピリジニル（モルホリン―４―イル、ピペリジン―１―イル、ピペリジニル―１―イル、イミダゾール―１―イル、ピラゾール―１―イルおよびピラゾール―５―イル）からなるグループから選択される請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
公式の請求項１に記載の化合物または塩
【化２】
そこにおいて、
Ａ１は、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた二環である、
Ｒ７は、ＨまたはＦである、
Ｒ８は、ハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシ（＝Ｎ―Ｏ―Ｎ＝）である及び、一緒にＲ７を持っていかれる―ＮＨ―ＣＨ＝Ｎ―またはジフルオロメチレンジオキシ、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルから選択される、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、１価のＳＨ基を含んで、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ―ヘテロシクリル―アルキル―ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびＮをメチル化されたアミノ酸アミド、
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
【請求項２０】
公式の請求項１に記載の化合物または塩
【化３】
そこにおいて、
Ａ１は、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４―７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた二環である、
Ｒ７は、ＨまたはＦである、
Ｒ８は、ハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４―チアジアゾール―２―イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシ（＝Ｎ―Ｏ―Ｎ＝）である及び、一緒にＲ７を持っていかれる―ＮＨ―ＣＨ＝Ｎ―またはジフルオロメチレンジオキシ、
R14 is chosen from H, -CH3, -CH2CF3, -CF3, -CHO, -COOH, -CN, halogen, -OH, , -OEt, -C(=O)NH2, -C(=O)NHEt, -C(=O)NMe2 -COOCH3, -COOEt, -CH2NHC(=O)NH2, -CH(CH3)NHC(=O)NH2, -CH2NHC(=O)H, -CH2NHC(=O)CH3, -CH2C(=O)NH2, -CH2COOH, -CH2COOEt, -CH2NHC(=O)OEt, -CH2NHC(=O)O-C6H5, -CH2NHC(=O)C(=O)NH2, -CH2NHC(=O)NHEt, -C(CH3)2OH, -CH2NHC(=O)N(CH3)2, -CH2NHC(=O)NHCH3, -CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -C(CH3)2NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHSO2CH3, -CH2OC(=O)NHEt, -OCH3, -OC(=O)NH2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHEt, -NHCH3, -NHEt, -NH(tBoc), -NHCH2COOH, -N(CH3)CH2COOH, -NHC(=O)NHCH2CH2Cl, -NHSO2NH2, -NHEt, -N(CH3)2, -NH2, , -NH(CH3)C(=O)NH2, -NHSO2CH3, -N(SO2CH3)2, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)OtBu, -NHC(=O)CH3, -SO2NH2, -NHC(=O)CH2CH2COOH, -NHC(=O)NHCH2COOH, -CH2NHCHO, -NHC(=O)NHCH2COOEt, -NHC(=O)NH(CH2)3COOEt, -NHC(=O)NH(CH2)2COOEt, -N(CH3)CH2CH2OH, -NHC(=O)OEt, -N(Et)C(=O)OEt, -NHC(=O)NH(CH2)2COOH, -NHC(=O)CH2N(CH3)2, -NHC(=O)NH(CH2)3COOH, -NHC(=O)CH2NH2, -NHC(=O)CH2CH2NH2, -NHC(=O)CH2NH(tBoc),
【化４】
そして、単環式複素環は、前述のいずれかにより置換した、
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び―ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。
【請求項２１】
塩が薬学的に受け入れられる塩である請求項１―１６、１９または２０のいずれかの化合物の塩。
【請求項２２】
薬学的に受け入れられるキャリアおよび請求項１―１６、１９または２０のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩から成る医薬品組成物。
【請求項２３】
成り立っている医薬品組成物
(a)薬学的に受け入れられるキャリア、
(b)請求項１―１６、１９または２０のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩、及び
(c)コリンエステラーゼ抑制剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、カルパイン抑制剤および酸化防止剤から選択される第２の薬品。
【請求項２４】
前記第２の薬品がタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンＥおよび補酵素Ｑ１０から選択される請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
疾患または状態の治療または予防のための方法は、哺乳類に請求項１―１６、１９または２０のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る周縁ホスホジエステラーゼ４によって、媒介した。
【請求項２６】
前記疾患または状態がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患または状態が癌である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患または状態が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳類に請求項１―１６、１９または２０のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る骨損失を扱うかまたは防止する方法。
【請求項３０】
哺乳類に合成に一致する治療上有効量を与えることから成る膀胱炎症から請求項１―１６、１９または２０のいずれかまで生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みを扱う方法。
【請求項３１】
その必要の主題の周縁ホスホジエステラーゼ４の抑制に応答する障害の治療、予防または改良に対する請求１―１６、１９または２０のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項３２】
前記障害がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記障害が癌である請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記障害が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
骨損失の処置または防止に対する請求１―１６、１９または２０のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項３６】
膀胱炎症から生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みの処置、防止または改良に対する請求１―１６、１９または２０のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項３７】
処理のための薬剤の製造、防止または障害の改良の請求項１―１６、１９または２０のいずれかの化合物または塩の使用は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性の条件、癌から選択される。膀胱炎症から生じている喘息、ＣＯＰＤ、骨損失、膀胱炎症、膀胱過剰反応または痛み。
【公表番号】特表２０１１−５０４１８３（Ｐ２０１１−５０４１８３Ａ）
【公表日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３５０６８（Ｐ２０１０−５３５０６８）
【出願日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６７６０４
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（３０７０４７４９４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６７６０４
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（３０７０４７４９４）
【Ｆターム（参考）】
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