炎症、糖尿病、および関連疾患の治療用化合物
培養細胞でサイトカインの媒介による炎症反応を阻害し、関節炎の動物モデルで骨破壊を改善し、II型糖尿病の動物モデルで血中グルコースレベルを低下させるのに有効である、新規なアシル尿素化合物、カルバマート化合物、チオカルバマート化合物、および関連化合物が提供される。これらの化合物は、糖尿病、インスリン抵抗性、炎症、炎症性疾患、免疫疾患、および癌の治療を含む、様々な治療に有用であるとして開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I〜XIIIの少なくとも1つによって表される化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和化合物。
【化１】
【化２】
[式中、
星印(*)を付けた立体中心はR-またはS-であり、点線と実線によって表される結合は、二重結合または単結合であり；
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンを独立に表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを表し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンから選択される環式部分を表す);置換されていてもよいC1〜C6アミドアルキル;NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ;ハロ;置換されていてもよいC1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20アルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20アルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20アルキルまたはアリールである);ならびに、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、またはインドリルから選択されるC4〜C8複素環を表し；
R8およびR9はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールもしくはヘテロアリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ヒドロキシピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、またはメチルピペラジンから選択される環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20アルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);あるいはテトラゾリルを表し；
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジンから選択される環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO3R'''(式中、R'''は水素原子、C1〜C20のアルキルまたはアリールを表す);あるいはテトラゾリルを表し；
R12、R13、R18、R19、およびR20はそれぞれ独立に、水素原子;置換されていてもよいC1〜C20の直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンを表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを示し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンから選択される環式部分を表す);C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アルキルアミド;C6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20のアルキルまたはアリールを表す);モルホリノカルボニルメチル;ピペラジノカボニルメチル;あるいはピペラジノカボニルメチルを表し；
R12およびR13は存在しなくてもよく、あるいは、R12およびR13は一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、およびN-メチルピペリジンから選択される置換されていてもよい複素環となってもよく；
R14は、水素原子、クロロアルキルおよびフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンを表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを示し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンから選択される環式部分を表す);シアノ;ならびにテトラゾリルを表し；
R15、R16、およびR17はそれぞれ独立に、水素原子、クロロアルキルおよびフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびトロメタミンを表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを示し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンから選択される環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す);SO3R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す);あるいはテトラゾリルを表し；
Xは、O;N;S;S=O;SO2;またはNR'''''(式中、R'''''は、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC1〜C20アシル、置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ、および置換されていてもよいC1〜C20アルコキシカルボニルを独立に表す)を独立に表し；
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはNH基を独立に表し；
Zは、ORa{式中、Raは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル；あるいはSO2 R'''（式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す）を表す}；NRbRc{式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOZ1(式中、Z1は、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを表す);置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;あるいはSO2R'''(式中、R'''は、水素原子、またはC1〜C20アルキルもしくはアリールを表す)を示し、あるいは、RbおよびRcは、共に結合して、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジンから選択される3〜6員環を形成してもよい}；ならびに、CRdReRf{式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンを表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ、トリフルオロメトキシ;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;ハロ;シアノ;ニトロ;置換されていてもよいC1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、水素原子、またはC1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す);あるいはSO3R'''(式中、R'''は水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す)}を独立に示し、あるいは、
-C(=Y)Z基は水素またはR12を示しても、存在しなくてもよく；
Qは、
ORa{式中、Raは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;およびSO2R'''(式中、R'''は水素原子、またはC1〜C20のアルキルもしくはアリールを独立に表す)を独立に表す}、
NRbRc{式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOZ1(式中、Z1は、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを表す);置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;あるいはSO2R'''(式中、R'''は水素原子、またはC1〜C20アルキルもしくはアリールを独立に表す)を示し、あるいは、RbおよびRcは一緒になって、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの3〜6員環を表す}、ならびに、
SRg、SORgまたはSO2Rg{式中、Rgは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC1〜C20アシル;置換されていてもよいC1〜C20アルコキシカルボニル;C2〜C20アルコキシ;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;および置換されていてもよいC6〜C10アロイルまたはヘテロアロイルを表す}
からなる群から選択され；
基Aは、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;ピリジン、インドール、モルホリン、ピペリジン、テトラゾリル、およびピペラジンから選択される置換されていてもよいヘテロアリール;CORh(式中、Rhは、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;ピリジン、インドール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラゾリルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールを表す)を表し；
基Bは、OH、C1〜C20アルコキシ;SO2Ri(式中、Riは、水素原子、または直鎖もしくは分枝C1〜C20アルキルを表す)を表し；
基Hetはピリジル、インドリル、テトラゾリル、イミダゾリル、モルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはチオフェニルから選択される複素環を表す。]
【請求項２】
前記化合物が式Iまたは式VIIIによって表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
点線と実線によって表される結合の少なくとも1つが二重結合である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
点線と実線によって表される結合の少なくとも1つが単結合である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
基R8および基R9が結合している炭素間の点線と実線によって表される結合が二重結合である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Xが酸素原子または窒素原子を表す、請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Xが酸素原子を表す、請求項2から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、または置換されていてもよいC6〜C10ヘテロアリールを示し、あるいは、NR'R''が環式部分を表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、または置換されていてもよいC6〜C10ヘテロアリールを表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、アルコキシ、または置換されていてもよいC1〜C20アルキルを表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ水素原子を表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R8またはR9の少なくとも1つが水素原子を表す、請求項2から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R8が水素原子を表す、請求項2から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Yが酸素原子を表す、請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Zが、NRbRc(式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、あるいは置換されていてもよいC3〜C10シクロアルケニルを表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Zが、NRbRc(式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルを表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Zが、NRbRc(式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、あるいは置換されていてもよいC1〜C8直鎖または分枝アルキルを表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Zが、NRbRc(式中、RbまたはRcの少なくとも1つが水素原子を表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ZがNH2基を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、あるいは置換されていてもよいC1〜C20アルコキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C4直鎖または分枝アルキル、あるいは置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の少なくとも1つが、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを独立に表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の少なくとも2つが、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシをそれぞれ独立に表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
R1またはR2の少なくとも1つが、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを独立に表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
R1およびR2がそれぞれ独立に、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
R1およびR2がメトキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
R1およびR2が芳香族環上の3位および5位に存在する、請求項2から26のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
基Hetがピリジルまたはインドリルを表す、請求項2から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
基Hetがピリジルを表す、請求項2から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
-C(=Y)Z基が水素を表す、請求項2から29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
以下のものから選択される、請求項1に記載の化合物。
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイド-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(13);
2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(31);
N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(73);または
2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(77)。
【請求項３２】
化合物3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(13)。
【請求項３３】
化合物2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(31)。
【請求項３４】
化合物N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(73)。
【請求項３５】
化合物2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(77)。
【請求項３６】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と、
インスリンまたはインスリン擬態薬、
スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬、
チアゾリジンジオン、
フィブラートまたは他のPPAR-αアゴニスト、
PPAR-δアゴニスト、
ビグアナイド、
スタチンまたは他のヒドロキシメチルグルタリル(HMG)CoA還元酵素阻害剤、
α-グルコシダーゼ阻害剤、
胆汁酸結合樹脂、
apoA1、
ナイアシン、
プロブコール、あるいは
ニコチン酸、
の少なくとも1種とを同時投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項３７】
スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、フィブラート、またはスタチンの少なくとも1種を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
少なくともスルホニル尿素を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と、
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、
シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤、
疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、
TNF-α阻害剤、
他のサイトカイン阻害剤、
他の免疫調節剤、あるいは
麻酔剤、
の少なくとも1種とを同時投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項４０】
少なくともコルチコステロイドを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
少なくともメトトレキサートを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と、インスリン、インスリン擬態薬、インスリン分泌促進薬、PPAR-γアゴニスト、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ビグアナイド、HMG CoA還元酵素阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸結合樹脂、apoA1、ナイアシン、プロブコール、あるいはニコチン酸の少なくとも1種とを同時投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項４３】
前記疾患に炎症性疾患または免疫疾患が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記炎症性疾患または免疫疾患に関節リウマチ、変形関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、喘息、急性呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、または多発性硬化症が含まれる、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患に糖尿病が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患に高脂血症が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患に冠動脈性心疾患が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患に癌または増殖性疾患が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項５０】
インスリンまたはインスリン擬態薬、
スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬、
チアゾリジンジオン、
フィブラートまたは他のPPAR-αアゴニスト、
PPAR-δアゴニスト、
ビグアナイド、
スタチンまたは他のヒドロキシメチルグルタリル(HMG)CoA還元酵素阻害剤、
α-グルコシダーゼ阻害剤、
胆汁酸結合樹脂、
apoA1、
ナイアシン、
プロブコール、あるいは
ニコチン酸、
の少なくとも1種をさらに含む、請求項49に記載の薬剤組成物。
【請求項５１】
スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、フィブラート、またはスタチンを含む、請求項50に記載の薬剤組成物。
【請求項５２】
スルホニル尿素を含む、請求項51に記載の薬剤組成物。
【請求項５３】
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、
シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤、
疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、
TNF-α阻害剤、
他のサイトカイン阻害剤、
他の免疫調節剤、あるいは
麻酔剤、
の少なくとも1種をさらに含む、請求項49に記載の薬剤組成物。
【請求項５４】
コルチコステロイドを含む、請求項53に記載の薬剤組成物。
【請求項５５】
メトトレキサートを含む、請求項53に記載の薬剤組成物。
【請求項５６】
インスリン、インスリン擬態薬、インスリン分泌促進薬、PPAR-γアゴニスト、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ビグアナイド、HMG CoA還元酵素阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸結合樹脂、apoA1、ナイアシン、プロブコール、あるいはニコチン酸の少なくとも1種をさらに含む、請求項49に記載の薬剤組成物。
【請求項５７】
請求項49から56のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項５８】
前記疾患に炎症性疾患または免疫疾患が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
前記炎症性疾患または免疫疾患に関節リウマチ、変形関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、喘息、急性呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、または多発性硬化症が含まれる、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患に糖尿病が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患に高脂血症が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患に冠動脈性心疾患が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患に癌および/または増殖性疾患が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６４】
請求項49から56のいずれか一項に記載の薬剤組成物を宿主に投与する工程を含む、TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAPキナーゼ、iNOS、またはCOX-2の活性を阻害する方法。
【請求項６５】
請求項49から56のいずれか一項に記載の薬剤組成物を宿主に投与する工程を含む、サイトカイン、ホスホジエステラーゼ、MAPキナーゼ、またはシクロオキシゲナーゼの望ましくない作用を阻害する方法。
【請求項１】
以下の式I〜XIIIの少なくとも1つによって表される化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和化合物。
【化１】
【化２】
[式中、
星印(*)を付けた立体中心はR-またはS-であり、点線と実線によって表される結合は、二重結合または単結合であり；
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンを独立に表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを表し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンから選択される環式部分を表す);置換されていてもよいC1〜C6アミドアルキル;NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ;ハロ;置換されていてもよいC1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20アルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20アルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20アルキルまたはアリールである);ならびに、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、またはインドリルから選択されるC4〜C8複素環を表し；
R8およびR9はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールもしくはヘテロアリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ヒドロキシピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、またはメチルピペラジンから選択される環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20アルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);あるいはテトラゾリルを表し；
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジンから選択される環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO3R'''(式中、R'''は水素原子、C1〜C20のアルキルまたはアリールを表す);あるいはテトラゾリルを表し；
R12、R13、R18、R19、およびR20はそれぞれ独立に、水素原子;置換されていてもよいC1〜C20の直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンを表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを示し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンから選択される環式部分を表す);C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アルキルアミド;C6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20のアルキルまたはアリールを表す);モルホリノカルボニルメチル;ピペラジノカボニルメチル;あるいはピペラジノカボニルメチルを表し；
R12およびR13は存在しなくてもよく、あるいは、R12およびR13は一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、およびN-メチルピペリジンから選択される置換されていてもよい複素環となってもよく；
R14は、水素原子、クロロアルキルおよびフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンを表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを示し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンから選択される環式部分を表す);シアノ;ならびにテトラゾリルを表し；
R15、R16、およびR17はそれぞれ独立に、水素原子、クロロアルキルおよびフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびトロメタミンを表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを示し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンから選択される環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す);SO3R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す);あるいはテトラゾリルを表し；
Xは、O;N;S;S=O;SO2;またはNR'''''(式中、R'''''は、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC1〜C20アシル、置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ、および置換されていてもよいC1〜C20アルコキシカルボニルを独立に表す)を独立に表し；
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはNH基を独立に表し；
Zは、ORa{式中、Raは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル；あるいはSO2 R'''（式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す）を表す}；NRbRc{式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOZ1(式中、Z1は、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを表す);置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;あるいはSO2R'''(式中、R'''は、水素原子、またはC1〜C20アルキルもしくはアリールを表す)を示し、あるいは、RbおよびRcは、共に結合して、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジンから選択される3〜6員環を形成してもよい}；ならびに、CRdReRf{式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンを表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ、トリフルオロメトキシ;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;ハロ;シアノ;ニトロ;置換されていてもよいC1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、水素原子、またはC1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す);あるいはSO3R'''(式中、R'''は水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す)}を独立に示し、あるいは、
-C(=Y)Z基は水素またはR12を示しても、存在しなくてもよく；
Qは、
ORa{式中、Raは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;およびSO2R'''(式中、R'''は水素原子、またはC1〜C20のアルキルもしくはアリールを独立に表す)を独立に表す}、
NRbRc{式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOZ1(式中、Z1は、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを表す);置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;あるいはSO2R'''(式中、R'''は水素原子、またはC1〜C20アルキルもしくはアリールを独立に表す)を示し、あるいは、RbおよびRcは一緒になって、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの3〜6員環を表す}、ならびに、
SRg、SORgまたはSO2Rg{式中、Rgは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC1〜C20アシル;置換されていてもよいC1〜C20アルコキシカルボニル;C2〜C20アルコキシ;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;および置換されていてもよいC6〜C10アロイルまたはヘテロアロイルを表す}
からなる群から選択され；
基Aは、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;ピリジン、インドール、モルホリン、ピペリジン、テトラゾリル、およびピペラジンから選択される置換されていてもよいヘテロアリール;CORh(式中、Rhは、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;ピリジン、インドール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラゾリルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールを表す)を表し；
基Bは、OH、C1〜C20アルコキシ;SO2Ri(式中、Riは、水素原子、または直鎖もしくは分枝C1〜C20アルキルを表す)を表し；
基Hetはピリジル、インドリル、テトラゾリル、イミダゾリル、モルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはチオフェニルから選択される複素環を表す。]
【請求項２】
前記化合物が式Iまたは式VIIIによって表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
点線と実線によって表される結合の少なくとも1つが二重結合である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
点線と実線によって表される結合の少なくとも1つが単結合である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
基R8および基R9が結合している炭素間の点線と実線によって表される結合が二重結合である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Xが酸素原子または窒素原子を表す、請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Xが酸素原子を表す、請求項2から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、または置換されていてもよいC6〜C10ヘテロアリールを示し、あるいは、NR'R''が環式部分を表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、または置換されていてもよいC6〜C10ヘテロアリールを表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、アルコキシ、または置換されていてもよいC1〜C20アルキルを表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ水素原子を表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R8またはR9の少なくとも1つが水素原子を表す、請求項2から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R8が水素原子を表す、請求項2から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Yが酸素原子を表す、請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Zが、NRbRc(式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、あるいは置換されていてもよいC3〜C10シクロアルケニルを表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Zが、NRbRc(式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルを表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Zが、NRbRc(式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、あるいは置換されていてもよいC1〜C8直鎖または分枝アルキルを表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Zが、NRbRc(式中、RbまたはRcの少なくとも1つが水素原子を表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ZがNH2基を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、あるいは置換されていてもよいC1〜C20アルコキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C4直鎖または分枝アルキル、あるいは置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の少なくとも1つが、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを独立に表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の少なくとも2つが、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシをそれぞれ独立に表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
R1またはR2の少なくとも1つが、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを独立に表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
R1およびR2がそれぞれ独立に、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
R1およびR2がメトキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
R1およびR2が芳香族環上の3位および5位に存在する、請求項2から26のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
基Hetがピリジルまたはインドリルを表す、請求項2から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
基Hetがピリジルを表す、請求項2から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
-C(=Y)Z基が水素を表す、請求項2から29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
以下のものから選択される、請求項1に記載の化合物。
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイド-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(13);
2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(31);
N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(73);または
2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(77)。
【請求項３２】
化合物3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(13)。
【請求項３３】
化合物2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(31)。
【請求項３４】
化合物N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(73)。
【請求項３５】
化合物2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(77)。
【請求項３６】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と、
インスリンまたはインスリン擬態薬、
スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬、
チアゾリジンジオン、
フィブラートまたは他のPPAR-αアゴニスト、
PPAR-δアゴニスト、
ビグアナイド、
スタチンまたは他のヒドロキシメチルグルタリル(HMG)CoA還元酵素阻害剤、
α-グルコシダーゼ阻害剤、
胆汁酸結合樹脂、
apoA1、
ナイアシン、
プロブコール、あるいは
ニコチン酸、
の少なくとも1種とを同時投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項３７】
スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、フィブラート、またはスタチンの少なくとも1種を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
少なくともスルホニル尿素を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と、
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、
シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤、
疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、
TNF-α阻害剤、
他のサイトカイン阻害剤、
他の免疫調節剤、あるいは
麻酔剤、
の少なくとも1種とを同時投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項４０】
少なくともコルチコステロイドを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
少なくともメトトレキサートを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と、インスリン、インスリン擬態薬、インスリン分泌促進薬、PPAR-γアゴニスト、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ビグアナイド、HMG CoA還元酵素阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸結合樹脂、apoA1、ナイアシン、プロブコール、あるいはニコチン酸の少なくとも1種とを同時投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項４３】
前記疾患に炎症性疾患または免疫疾患が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記炎症性疾患または免疫疾患に関節リウマチ、変形関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、喘息、急性呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、または多発性硬化症が含まれる、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患に糖尿病が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患に高脂血症が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患に冠動脈性心疾患が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患に癌または増殖性疾患が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項５０】
インスリンまたはインスリン擬態薬、
スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬、
チアゾリジンジオン、
フィブラートまたは他のPPAR-αアゴニスト、
PPAR-δアゴニスト、
ビグアナイド、
スタチンまたは他のヒドロキシメチルグルタリル(HMG)CoA還元酵素阻害剤、
α-グルコシダーゼ阻害剤、
胆汁酸結合樹脂、
apoA1、
ナイアシン、
プロブコール、あるいは
ニコチン酸、
の少なくとも1種をさらに含む、請求項49に記載の薬剤組成物。
【請求項５１】
スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、フィブラート、またはスタチンを含む、請求項50に記載の薬剤組成物。
【請求項５２】
スルホニル尿素を含む、請求項51に記載の薬剤組成物。
【請求項５３】
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、
シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤、
疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、
TNF-α阻害剤、
他のサイトカイン阻害剤、
他の免疫調節剤、あるいは
麻酔剤、
の少なくとも1種をさらに含む、請求項49に記載の薬剤組成物。
【請求項５４】
コルチコステロイドを含む、請求項53に記載の薬剤組成物。
【請求項５５】
メトトレキサートを含む、請求項53に記載の薬剤組成物。
【請求項５６】
インスリン、インスリン擬態薬、インスリン分泌促進薬、PPAR-γアゴニスト、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ビグアナイド、HMG CoA還元酵素阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸結合樹脂、apoA1、ナイアシン、プロブコール、あるいはニコチン酸の少なくとも1種をさらに含む、請求項49に記載の薬剤組成物。
【請求項５７】
請求項49から56のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項５８】
前記疾患に炎症性疾患または免疫疾患が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
前記炎症性疾患または免疫疾患に関節リウマチ、変形関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、喘息、急性呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、または多発性硬化症が含まれる、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患に糖尿病が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患に高脂血症が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患に冠動脈性心疾患が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患に癌および/または増殖性疾患が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６４】
請求項49から56のいずれか一項に記載の薬剤組成物を宿主に投与する工程を含む、TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAPキナーゼ、iNOS、またはCOX-2の活性を阻害する方法。
【請求項６５】
請求項49から56のいずれか一項に記載の薬剤組成物を宿主に投与する工程を含む、サイトカイン、ホスホジエステラーゼ、MAPキナーゼ、またはシクロオキシゲナーゼの望ましくない作用を阻害する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００６−５２８９７４（Ｐ２００６−５２８９７４Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３２８７３（Ｐ２００６−５３２８７３）
【出願日】平成１６年５月７日（２００４．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１４３９４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１７５２
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（５０５４１３６７９）テラコス・インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月７日（２００４．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１４３９４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１７５２
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（５０５４１３６７９）テラコス・インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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