炎症性疾患を治療するための組成物及び方法
【課題】炎症性疾患を治療するための組成物及び方法を提供する。
【解決手段】単一ドメイン抗体リガンド及び二重特異性リガンドを含む抗体ポリペプチド構築物を使用して、関節リウマチを含む疾病を治療する方法、当該リガンドの組成物、並びに当該リガンドの製造及び使用方法。特に、TNF−α及びVEGFを含む炎症性サイトカインを結合する単一ドメイン抗体を調製するための方法。
【解決手段】単一ドメイン抗体リガンド及び二重特異性リガンドを含む抗体ポリペプチド構築物を使用して、関節リウマチを含む疾病を治療する方法、当該リガンドの組成物、並びに当該リガンドの製造及び使用方法。特に、TNF−α及びVEGFを含む炎症性サイトカインを結合する単一ドメイン抗体を調製するための方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
関節リウマチの治療、予防、進行の抑制又は発症の遅延のための医薬品を調製するための、インビトロでのヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物の使用。
【請求項2】
関節リウマチの1つ又は複数の指標に統計的に有意な変化を誘発するための医薬品を調製するための、インビトロでのヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物の使用。
【請求項3】
前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止する請求項1又は2に記載の使用。
【請求項4】
前記投与は、RAの1つ又は複数の指標の統計的に有意な変化をもたらす請求項3に記載の使用。
【請求項5】
RAの前記1つ又は複数の指標は、血沈(ESR)、リッチ関節指数及び朝のこわばりの持続時間、関節可動度、関節腫脹、1つ又は複数の関節のX線撮像、並びに1つ又は複数の関節の固定部の組織病理学的分析のいずれかを含む請求項4に記載の使用。
【請求項6】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、関節炎の前記マクロ表現型徴候は、0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って採点される請求項4に記載の使用。
【請求項7】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、関節炎の前記組織病理学的徴候は、関節に実現され、0=検出可能な病状なし、1=滑膜の過形成及び多形核浸潤物の存在、2=パンヌス及び繊維状組織の形成並びに限局性軟骨下骨浸食、3=関節軟骨破壊及び骨浸食、4=広範な関節軟骨破壊及び骨浸食のシステムを用いて採点される請求項4に記載の使用。
【請求項8】
Tg197遺伝子組換えマウスに対する前記組成物の投与は、
a)異型接合Tg197遺伝子組換えマウスに対して前記組成物を腹腔内注射により毎週投与する工程と、
b)工程a)のマウスの重量を毎週測定する工程と、
c)0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って、関節炎のマクロ表現型徴候について前記マウスを毎週採点する工程とを含む請求項3に記載の使用。
【請求項9】
前記組成物は、関節炎症状の発症が示される前に投与される請求項3に記載の使用。
【請求項10】
前記マウスが3週齢のときに前記組成物が最初に投与される請求項3に記載の使用。
【請求項11】
前記マウスが6週齢のときに前記組成物が最初に投与される請求項3に記載の使用。
【請求項12】
前記組成物は、エタネルセプト、インフリキシマブ及びD2E7からなる群から選択される薬剤以上である、Tg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から11までのいずれかに記載の使用。
【請求項13】
前記組成物は、治療が0から0.5の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から12までのいずれかに記載の使用。
【請求項14】
前記組成物は、治療が0から1.0の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から13までのいずれかに記載の使用。
【請求項15】
前記組成物は、治療が0から1.5の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から14までのいずれかに記載の使用。
【請求項16】
前記組成物は、治療が0から2.0の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から15までのいずれかに記載の使用。
【請求項17】
関節リウマチを治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に対して、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、それによって関節リウマチが治療される方法。
【請求項18】
関節リウマチを治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に対して、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、ヒトTNFαのTNFα受容体に対する結合を抑制し、それによって前記関節リウマチが治療される方法。
【請求項19】
前記治療は、前記関節リウマチの進行を抑制することを含む請求項17又は18に記載の方法。
【請求項20】
前記治療は、関節リウマチの発症を防止する、又は遅らせることを含む請求項17又は18に記載の方法。
【請求項21】
前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防止する請求項17又は18に記載の方法、或いは請求項3又は4に記載の使用。
【請求項22】
前記投与は、RAの1つ又は複数の指標の統計的に有意な変化をもたらす請求項21に記載の方法。
【請求項23】
RAの前記1つ又は複数の指標は、血沈(ESR)、リッチ関節指数及び朝のこわばりの持続時間、関節可動度、関節腫脹、1つ又は複数の関節のX線撮像、並びに1つ又は複数の関節の固定部の組織病理学的分析のいずれかを含む請求項22に記載の方法。
【請求項24】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、関節炎の前記マクロ表現型徴候は、0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って採点される請求項22に記載の方法。
【請求項25】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、関節炎の前記組織病理学的徴候は、関節に実現され、0=検出可能な病状なし、1=滑膜の過形成及び多形核浸潤物の存在、2=パンヌス及び繊維状組織の形成並びに限局性軟骨下骨浸食、3=関節軟骨破壊及び骨浸食、4=広範な関節軟骨破壊及び骨浸食のシステムを用いて採点される請求項22に記載の方法。
【請求項26】
Tg197遺伝子組換えマウスに対する前記組成物の投与は、
a)異型接合Tg197遺伝子組換えマウスに対して前記組成物を腹腔内注射により毎週投与する工程と、
b)工程a)のマウスの重量を毎週測定する工程と、
c)0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って、関節炎のマクロ表現型徴候について前記マウスを毎週採点する工程とを含む請求項21に記載の方法。
【請求項27】
前記組成物は、関節炎症状の発症が示される前に投与される請求項21に記載の方法。
【請求項28】
前記マウスが3週齢のときに前記組成物が最初に投与される請求項21に記載の方法。
【請求項29】
前記マウスが6週齢のときに前記組成物が最初に投与される請求項21に記載の方法。
【請求項30】
前記組成物は、エタネルセプト、インフリキシマブ及びD2E7からなる群から選択される薬剤以上である、Tg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から29までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項31】
前記組成物は、治療が0から0.5の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から30までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項32】
前記組成物は、治療が0から1.0の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から31までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項33】
前記組成物は、治療が0から1.5の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から32までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項34】
前記組成物は、治療が0から2.0の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から33までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項35】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項1から34までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項36】
前記ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチドはTNFαを結合する請求項1から35までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項37】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合する請求項1から36までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項38】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nMから50pMの範囲のKdでヒトTNFαを結合する請求項1から37までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項39】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、30nMから50pMのKdでヒトTNFαを結合する請求項1から38までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項40】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、10nMから50pMのKdでヒトTNFαを結合する請求項1から39までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項41】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、1nmから50pMの範囲のKdでヒトTNFαを結合する請求項1から40までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項42】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαに拮抗する請求項1から41までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項43】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、細胞表面受容体に結合するヒトTNF−αに特異的に結合する請求項1から42までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項44】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、15分から12時間の範囲のインビボtα半減期を有する請求項1から43までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項45】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、1から6時間の範囲のインビボtα半減期を有する請求項1から44までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項46】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、2から5時間の範囲のインビボtα半減期を有する請求項1から45までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項47】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、3から4時間の範囲のインビボtα半減期を有する請求項1から46までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項48】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、12から60時間の範囲のインビボtβ半減期を有する請求項1から47までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項49】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、12から48時間の範囲のインビボtβ半減期を有する請求項1から48までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項50】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、12から26時間の範囲のインビボtβ半減期を有する請求項1から49までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項51】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、15mg分/mlから150mg分/mlのインビボAUC半減期を有する請求項1から50までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項52】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、15mg分/mlから100mg分/mlのインビボAUC半減期を有する請求項1から51までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項53】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、15mg分/mlから75mg分/mlのインビボAUC半減期を有する請求項1から52までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項54】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、15mg分/mlから50mg分/mlのインビボAUC半減期を有する請求項1から53までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項55】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、PEG分子に結合される請求項1から54までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項56】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも24kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項55に記載の方法又は使用。
【請求項57】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも200kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項55に記載の方法又は使用。
【請求項58】
PEG結合タンパク質は、平均で、1〜20のポリエチレングリコール分子に結合する請求項55に記載の方法又は使用。
【請求項59】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する2つ以上の単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドを含む請求項1から58までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項60】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ二量体を含む請求項1から59までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項61】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ三量体を含む請求項1から60までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項62】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ四量体を含む請求項1から61までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項63】
前記抗体構築物は、TNFα以外の抗原に対して特異的な抗体ポリペプチドをさらに含む請求項1から62までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項64】
TNFα以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドは、単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項63に記載の方法又は使用。
【請求項65】
TNFα以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドによるTNFα以外の前記抗原の結合は、前記抗体ポリペプチド構築物のインビボ半減期を増加させる請求項63又は64に記載の方法又は使用。
【請求項66】
TNFα以外の前記抗原は、血清タンパク質を含む請求項63から65までに記載の方法又は使用。
【請求項67】
前記血清タンパク質は、フィブリン、α−2マクログロブリン、血清アルブミン、フィブリノゲンA、フィブリノゲン、血清アミロイドタンパク質A、ヘプタグロビン、タンパク質、ユビキチン、子宮グロブリン及びβ−2−ミクログロブリンからなる群から選択される請求項66に記載の方法又は使用。
【請求項68】
TNFα以外の前記抗原はHSAを含む請求項63に記載の方法又は使用。
【請求項69】
前記治療は、少なくとも1つのさらなる治療薬の投与をさらに含む請求項17から68までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化1】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのCDR3のアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項71】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化2】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項72】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化3】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項73】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化4】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも92%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項74】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化5】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも94%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項75】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化6】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも96%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項76】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化7】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項77】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化8】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項78】
関節リウマチの治療、予防、進行の抑制又は発症の遅延のための医薬品を調製するための、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、
前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止し、
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合し、
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和する組成物の使用。
【請求項79】
関節リウマチを治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に対して、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、
前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防ぎ、
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合し、
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和し、
前記関節リウマチが治療される方法。
【請求項80】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項1から79までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項81】
前記第1及び/又は前記第2のエピトープは、TNF−αエピトープである請求項80に記載の方法又は使用。
【請求項82】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防ぎ、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和する組成物。
【請求項83】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防ぎ、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制する組成物。
【請求項84】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防ぎ、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合する組成物。
【請求項85】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防止する組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合する組成物。
【請求項86】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項82から85までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項87】
前記第1及び/又は前記第2のエピトープは、TNF−αエピトープである請求項86に記載の組成物。
【請求項88】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化9】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのCDR3のアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項89】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化10】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項90】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化11】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項91】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化12】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも92%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項92】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化13】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも94%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項93】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化14】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも96%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項94】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化15】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項95】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化16】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項96】
関節リウマチの治療、予防、進行の抑制又は発症の遅延のための医薬品を調製するための、ヒトVEGFのVEGF受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物の使用。
【請求項97】
関節リウマチを治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に対して、ヒトVEGFのVEGF受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、それによって前記関節リウマチが治療される方法。
【請求項98】
前記組成物は、コラーゲン誘発関節炎(CIA)マウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止する請求項96に記載の使用、又は請求項97に記載の方法。
【請求項99】
前記マウスに対する前記組成物の投与は、
a)CIAモデルマウスに対して前記組成物を腹腔内注射により毎週投与する工程と、
b)工程a)のマウスの重量を毎週測定する工程と、
c)0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って、関節炎のマクロ表現型徴候について前記マウスを採点する工程とを含む請求項98に記載の方法又は使用。
【請求項100】
前記治療は、前記関節リウマチの進行を抑制することを含む請求項97から99までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項101】
前記治療は、関節リウマチの発症を防止する、又は遅らせることを含む請求項97から99までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項102】
前記投与は、RAの1つ又は複数の指標の統計的に有意な変化をもたらす請求項97から99までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項103】
RAの前記1つ又は複数の指標は、血沈(ESR)、リッチ関節指数及び朝のこわばりの持続時間、関節可動度、関節腫脹、1つ又は複数の関節のX線撮像、並びに1つ又は複数の関節の固定部の組織病理学的分析のいずれかを含む請求項102に記載の方法又は使用。
【請求項104】
RAの前記1つ又は複数の指標は、コラーゲン誘発関節炎マウスモデルのマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物は前記マウスに投与され、
前記マウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、
関節炎の前記マクロ表現型徴候は、0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って採点される請求項102に記載の方法又は使用。
【請求項105】
RAの前記1つ又は複数の指標は、コラーゲン誘発関節炎マウスモデルのマウスにおける関節炎の組織病理学的徴候のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物は該マウスに投与され、
前記マウスは、関節炎の前記組織病理学的徴候について採点され、
関節炎の前記組織病理学的徴候は、関節に実現され、0=検出可能な病状なし、1=滑膜の過形成及び多形核浸潤物の存在、2=パンヌス及び繊維状組織の形成並びに限局性軟骨下骨浸食、3=関節軟骨破壊及び骨浸食、4=広範な関節軟骨破壊及び骨浸食のシステムを用いて採点される請求項102に記載の方法又は使用。
【請求項106】
前記二重特異性抗体構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項134に記載の使用又は方法。
【請求項107】
前記第1及び/又は前記第2のエピトープは、VEGFエピトープである請求項106に記載の方法又は使用。
【請求項108】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項96から107までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項109】
前記ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチドは、VEGFを結合する請求項108に記載の方法又は使用。
【請求項110】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトVEGFを結合する請求項96から109までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項111】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nMから50pMの範囲のKdでヒトVEGFを結合する請求項96から109までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項112】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、30nMから50pMのKdでヒトVEGFを結合する請求項96から109までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項113】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、10nMから50pMのKdでヒトVEGFを結合する請求項96から109までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項114】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、1nmから50pMの範囲のKdでヒトVEGFを結合する請求項96から109までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項115】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、VEGF受容体1試験又はVEGF受容体2試験で測定されるヒトVEGFを中和する請求項96から114までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項116】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、細胞表面受容体に結合するヒトVEGFに特異的に結合する請求項96から115までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項117】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、PEG分子に結合される請求項96から116までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項118】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも24kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項117に記載の方法又は使用。
【請求項119】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも200kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項117に記載の方法又は使用。
【請求項120】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、平均で、2つ以上のポリエチレングリコール分子に結合される請求項117から119までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項121】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、平均で、2〜20のPEG分子に結合される請求項117から119までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項122】
前記抗体構築物は、ヒトVEGFを結合する2つ以上の単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドを含む請求項96から121までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項123】
前記抗体構築物は、ヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ二量体を含む請求項96から121までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項124】
前記抗体構築物は、ヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ三量体を含む請求項96から121までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項125】
前記抗体構築物は、ヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ四量体を含む請求項96から121までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項126】
前記構築物は、VEGF以外の抗原に対して特異的な抗体ポリペプチドをさらに含む請求項96から125までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項127】
VEGF以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドは、単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項126に記載の方法又は使用。
【請求項128】
VEGF以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドによるVEGF以外の前記抗原の結合は、前記抗体ポリペプチド構築物のインビボ半減期を増加させる請求項126又は127に記載の方法又は使用。
【請求項129】
VEGF以外の前記抗原は、血清タンパク質を含む請求項126から128までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項130】
前記血清タンパク質は、フィブリン、α−2マクログロブリン、血清アルブミン、フィブリノゲンA、フィブリノゲン、血清アミロイドタンパク質A、ヘプタグロビン、タンパク質、ユビキチン、子宮グロブリン及びβ−2−ミクログロブリンからなる群から選択される請求項129に記載の方法又は使用。
【請求項131】
VEGF以外の前記抗原はHSAを含む請求項126から129までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項132】
前記治療は、少なくとも1つのさらなる治療薬の投与をさらに含む請求項97から131までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項133】
前記治療薬は、エタネルセプト、インフリキシマブ及びD2E7からなる群から選択される請求項132に記載の方法。
【請求項134】
前記治療薬は、コルチコステロイド、非ステロイド抗炎症薬(NSAIDS)、アセチルサリチル酸、ピラゾロン、フェナム酸塩、ジフルニサル、酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、オキシカム、メフェナム酸、ポンステル、メクロフェナム酸塩、メクロメン、フェニルブタゾン、ブタゾリジン、ジフルニサル、ドロビド、ジクロフェナク、ボルタレン、インドメタシン、インドシン、スリンダク、クリノリル、エトドラク、ロジン、ケトロラク、トラドール、ナブメトン、レラフェン、トルメチン、トレクチン、イブプロフェン、モツリン、フェノプロフェン、ナルフォン、フルルビプロフェン、アンテ、カルプロフェン、リマジル、ケトプロフェン、オルジス、ナプロキセン、アナプロクス、ナプロシン、ピロキシカム及びフェルデンからなる群から選択される請求項132に記載の方法。
【請求項135】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化17】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのCDR3のアミノ酸配列を含む請求項134に記載の方法又は使用。
【請求項136】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化18】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項137】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化19】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項138】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化20】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも92%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項139】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化21】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも94%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項140】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化22】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも96%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項141】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化23】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項142】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化24】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項143】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化25】
からなる群から選択されるCDR3配列を含む組成物。
【請求項144】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化26】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項145】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化27】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項146】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化28】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも92%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項147】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化29】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも94%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項148】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化30】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも96%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項149】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化31】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも98%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項150】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化32】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも99%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項151】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項143から150までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項152】
前記第1及び/又は前記第2のエピトープは、VEGFエピトープである請求項151に記載の組成物。
【請求項153】
関節リウマチの治療、予防、進行の防止又は発症の遅延のための医薬品を調製するための、ヒトTNFαの活性に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物の使用。
【請求項154】
関節リウマチの治療、予防、進行の防止又は発症の遅延のための医薬品を調製するための、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物の使用。
【請求項155】
関節リウマチを治療する方法であって、その治療を必要とする個体に対して、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、それによって前記関節リウマチが治療される方法。
【請求項156】
前記ポリペプチド構築物は、二重特異性抗体構築物である請求項153又は154に記載の使用、或いは請求項155に記載の方法。
【請求項157】
前記二重特異性抗体構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項134に記載の使用又は方法。
【請求項158】
前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止する請求項153から157までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項159】
Tg197遺伝子組換えマウスに対する前記組成物の投与は、
a)異型接合Tg197遺伝子組換えマウスに対して前記組成物を腹腔内注射により毎週投与する工程と、
b)工程a)のマウスの重量を毎週測定する工程と、
c)0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って、関節炎のマクロ表現型徴候について前記マウスを毎週採点する工程とを含む請求項158に記載の方法又は使用。
【請求項160】
前記組成物は、エタネルセプト、インフリキシマブ及びD2E7からなる群から選択される薬剤以上である、Tg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項158に記載の方法又は使用。
【請求項161】
前記組成物は、コラーゲン誘発関節炎(CIA)マウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止する請求項153から157までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項162】
前記マウスに対する前記組成物の投与は、
a)CIAモデルマウスに対して前記組成物を腹腔内注射により毎週投与する工程と、
b)工程a)のマウスの重量を毎週測定する工程と、
c)0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って、関節炎のマクロ表現型徴候について前記マウスを採点する工程とを含む請求項161に記載の方法又は使用。
【請求項163】
前記投与は、RAの1つ又は複数の指標の統計的に有意な変化をもたらす請求項158に記載の方法又は使用。
【請求項164】
前記治療は、前記関節リウマチの進行を抑制することを含む請求項131又は134から137までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項165】
前記治療は、関節リウマチの発症を防止する、又は遅らせることを含む請求項155から163までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項166】
RAの前記1つ又は複数の指標は、血沈(ESR)、リッチ関節指数及び朝のこわばりの持続時間、関節可動度、関節腫脹、1つ又は複数の関節のX線撮像、並びに1つ又は複数の関節の固定部の組織病理学的分析のいずれかを含む請求項163に記載の方法又は使用。
【請求項167】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、
前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、
関節炎の前記マクロ表現型徴候は、0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って採点される請求項163に記載の方法又は使用。
【請求項168】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、
前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、
関節炎の前記組織病理学的徴候は、関節に実現され、0=検出可能な病状なし、1=滑膜の過形成及び多形核浸潤物の存在、2=パンヌス及び繊維状組織の形成並びに限局性軟骨下骨浸食、3=関節軟骨破壊及び骨浸食、4=広範な関節軟骨破壊及び骨浸食のシステムを用いて採点される請求項140に記載の方法又は使用。
【請求項169】
前記投与は、RAの1つ又は複数の指標の統計的に有意な変化をもたらす請求項161に記載の方法又は使用。
【請求項170】
RAの前記1つ又は複数の指標は、コラーゲン誘発関節炎マウスモデルのマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物は前記マウスに投与され、
前記マウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、
関節炎の前記マクロ表現型徴候は、0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って採点される請求項169に記載の方法又は使用。
【請求項171】
RAの前記1つ又は複数の指標は、コラーゲン誘発関節炎マウスモデルのマウスにおける関節炎の組織病理学的徴候のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物は該マウスに投与され、
前記マウスは、関節炎の前記組織病理学的徴候について採点され、
関節炎の前記組織病理学的徴候は、関節に実現され、0=検出可能な病状なし、1=滑膜の過形成及び多形核浸潤物の存在、2=パンヌス及び繊維状組織の形成並びに限局性軟骨下骨浸食、3=関節軟骨破壊及び骨浸食、4=広範な関節軟骨破壊及び骨浸食のシステムを用いて採点される請求項169に記載の方法又は使用。
【請求項172】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項153から171までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項173】
前記ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、TNFα及びVEGFを結合する請求項172に記載の方法又は使用。
【請求項174】
ヒトVEGFの活性に拮抗する前記単一ドメイン抗体ポリペプチド成分は、VEGF受容体1試験又はVEGF受容体2試験で測定されるヒトVEGFを中和する請求項172に記載の方法又は使用。
【請求項175】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和する請求項153から174までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項176】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、PEG分子に結合される請求項153から175までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項177】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも24kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項176に記載の方法又は使用。
【請求項178】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも200kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項176に記載の方法又は使用。
【請求項179】
前記抗体ポリペプチド構築物は、平均で、2つ以上のポリエチレングリコール分子に結合される請求項176から178までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項180】
前記抗体ポリペプチド構築物は、平均で、2〜20のPEG分子に結合される請求項176から178までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項181】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する2つ以上の単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチド、及び/又はヒトVEGFを結合する2つ以上の単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチド請求項153から180までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項182】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ二量体、及び/又はヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ二量体を含む請求項153から180までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項183】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ三量体、及び/又はヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ三量体を含む請求項153から180までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項184】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ四量体、及び/又はヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ四量体を含む請求項153から180までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項185】
前記構築物は、TNFα又はVEGF以外の抗原に対して特異的な抗体ポリペプチドをさらに含む請求項153から180までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項186】
TNFα又はVEGF以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドは、単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項185に記載の方法又は使用。
【請求項187】
TNFα又はVEGF以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドによるTNFα又はVEGF以外の前記抗原の結合は、前記抗体ポリペプチド構築物のインビボ半減期を増加させる請求項185又は186に記載の方法又は使用。
【請求項188】
TNFα又はVEGF以外の前記抗原は、血清タンパク質を含む請求項185から187までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項189】
前記血清タンパク質は、フィブリン、α−2マクログロブリン、血清アルブミン、フィブリノゲンA、フィブリノゲン、血清アミロイドタンパク質A、ヘプタグロビン、タンパク質、ユビキチン、子宮グロブリン及びβ−2−ミクログロブリンからなる群から選択される請求項188に記載の方法又は使用。
【請求項190】
TNFα以外の前記抗原はHSAを含む請求項185から189までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項191】
前記治療は、少なくとも1つのさらなる治療薬の投与をさらに含む請求項155から190までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項192】
前記さらなる治療薬は、コルチコステロイド、非ステロイド抗炎症薬(NSAIDS)、アセチルサリチル酸、ピラゾロン、フェナム酸塩、ジフルニサル、酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、オキシカム、メフェナム酸、ポンステル、メクロフェナム酸塩、メクロメン、フェニルブタゾン、ブタゾリジン、ジフルニサル、ドロビド、ジクロフェナク、ボルタレン、インドメタシン、インドシン、スリンダク、クリノリル、エトドラク、ロジン、ケトロラク、トラドール、ナブメトン、レラフェン、トルメチン、トレクチン、イブプロフェン、モツリン、フェノプロフェン、ナルフォン、フルルビプロフェン、アンテ、カルプロフェン、リマジル、ケトプロフェン、オルジス、ナプロキセン、アナプロクス、ナプロシン、ピロキシカム及びフェルデンからなる群から選択される請求項191に記載の方法。
【請求項193】
TNF−αを結合する第1の抗体単一領域ポリペプチドと、VEGFを結合する第2の抗体単一領域ポリペプチドとを含む二重特異性抗原結合ポリペプチド。
【請求項194】
前記構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項193に記載の二重特異性抗原結合ポリペプチド。
【請求項195】
前記第1のエピトープはTNF−αエピトープであり、前記第2のエピトープはVEGFエピトープである請求項165に記載の二重特異性抗原結合ポリペプチド。
【請求項196】
前記第1のエピトープはVEGFエピトープであり、前記第2のエピトープはTNF−αエピトープである請求項165に記載の二重特異性抗原結合ポリペプチド。
【請求項197】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防止する組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制する組成物。
【請求項198】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制する組成物。
【請求項199】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防止する組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制する組成物。
【請求項200】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のコラーゲン誘発関節炎モデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防止する組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制する組成物。
【請求項201】
前記組成物は、少なくとも1つのさらなる治療薬とともに投与される請求項193から200までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項202】
前記さらなる治療薬は、コルチコステロイド、非ステロイド抗炎症薬(NSAIDS)、アセチルサリチル酸、ピラゾロン、フェナム酸塩、ジフルニサル、酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、オキシカム、メフェナム酸、ポンステル、メクロフェナム酸塩、メクロメン、フェニルブタゾン、ブタゾリジン、ジフルニサル、ドロビド、ジクロフェナク、ボルタレン、インドメタシン、インドシン、スリンダク、クリノリル、エトドラク、ロジン、ケトロラク、トラドール、ナブメトン、レラフェン、トルメチン、トレクチン、イブプロフェン、モツリン、フェノプロフェン、ナルフォン、フルルビプロフェン、アンテ、カルプロフェン、リマジル、ケトプロフェン、オルジス、ナプロキセン、アナプロクス、ナプロシン、ピロキシカム及びフェルデンからなる群から選択される請求項201に記載の組成物。
【請求項1】
関節リウマチの治療、予防、進行の抑制又は発症の遅延のための医薬品を調製するための、インビトロでのヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物の使用。
【請求項2】
関節リウマチの1つ又は複数の指標に統計的に有意な変化を誘発するための医薬品を調製するための、インビトロでのヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物の使用。
【請求項3】
前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止する請求項1又は2に記載の使用。
【請求項4】
前記投与は、RAの1つ又は複数の指標の統計的に有意な変化をもたらす請求項3に記載の使用。
【請求項5】
RAの前記1つ又は複数の指標は、血沈(ESR)、リッチ関節指数及び朝のこわばりの持続時間、関節可動度、関節腫脹、1つ又は複数の関節のX線撮像、並びに1つ又は複数の関節の固定部の組織病理学的分析のいずれかを含む請求項4に記載の使用。
【請求項6】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、関節炎の前記マクロ表現型徴候は、0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って採点される請求項4に記載の使用。
【請求項7】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、関節炎の前記組織病理学的徴候は、関節に実現され、0=検出可能な病状なし、1=滑膜の過形成及び多形核浸潤物の存在、2=パンヌス及び繊維状組織の形成並びに限局性軟骨下骨浸食、3=関節軟骨破壊及び骨浸食、4=広範な関節軟骨破壊及び骨浸食のシステムを用いて採点される請求項4に記載の使用。
【請求項8】
Tg197遺伝子組換えマウスに対する前記組成物の投与は、
a)異型接合Tg197遺伝子組換えマウスに対して前記組成物を腹腔内注射により毎週投与する工程と、
b)工程a)のマウスの重量を毎週測定する工程と、
c)0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って、関節炎のマクロ表現型徴候について前記マウスを毎週採点する工程とを含む請求項3に記載の使用。
【請求項9】
前記組成物は、関節炎症状の発症が示される前に投与される請求項3に記載の使用。
【請求項10】
前記マウスが3週齢のときに前記組成物が最初に投与される請求項3に記載の使用。
【請求項11】
前記マウスが6週齢のときに前記組成物が最初に投与される請求項3に記載の使用。
【請求項12】
前記組成物は、エタネルセプト、インフリキシマブ及びD2E7からなる群から選択される薬剤以上である、Tg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から11までのいずれかに記載の使用。
【請求項13】
前記組成物は、治療が0から0.5の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から12までのいずれかに記載の使用。
【請求項14】
前記組成物は、治療が0から1.0の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から13までのいずれかに記載の使用。
【請求項15】
前記組成物は、治療が0から1.5の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から14までのいずれかに記載の使用。
【請求項16】
前記組成物は、治療が0から2.0の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から15までのいずれかに記載の使用。
【請求項17】
関節リウマチを治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に対して、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、それによって関節リウマチが治療される方法。
【請求項18】
関節リウマチを治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に対して、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、ヒトTNFαのTNFα受容体に対する結合を抑制し、それによって前記関節リウマチが治療される方法。
【請求項19】
前記治療は、前記関節リウマチの進行を抑制することを含む請求項17又は18に記載の方法。
【請求項20】
前記治療は、関節リウマチの発症を防止する、又は遅らせることを含む請求項17又は18に記載の方法。
【請求項21】
前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防止する請求項17又は18に記載の方法、或いは請求項3又は4に記載の使用。
【請求項22】
前記投与は、RAの1つ又は複数の指標の統計的に有意な変化をもたらす請求項21に記載の方法。
【請求項23】
RAの前記1つ又は複数の指標は、血沈(ESR)、リッチ関節指数及び朝のこわばりの持続時間、関節可動度、関節腫脹、1つ又は複数の関節のX線撮像、並びに1つ又は複数の関節の固定部の組織病理学的分析のいずれかを含む請求項22に記載の方法。
【請求項24】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、関節炎の前記マクロ表現型徴候は、0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って採点される請求項22に記載の方法。
【請求項25】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、関節炎の前記組織病理学的徴候は、関節に実現され、0=検出可能な病状なし、1=滑膜の過形成及び多形核浸潤物の存在、2=パンヌス及び繊維状組織の形成並びに限局性軟骨下骨浸食、3=関節軟骨破壊及び骨浸食、4=広範な関節軟骨破壊及び骨浸食のシステムを用いて採点される請求項22に記載の方法。
【請求項26】
Tg197遺伝子組換えマウスに対する前記組成物の投与は、
a)異型接合Tg197遺伝子組換えマウスに対して前記組成物を腹腔内注射により毎週投与する工程と、
b)工程a)のマウスの重量を毎週測定する工程と、
c)0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って、関節炎のマクロ表現型徴候について前記マウスを毎週採点する工程とを含む請求項21に記載の方法。
【請求項27】
前記組成物は、関節炎症状の発症が示される前に投与される請求項21に記載の方法。
【請求項28】
前記マウスが3週齢のときに前記組成物が最初に投与される請求項21に記載の方法。
【請求項29】
前記マウスが6週齢のときに前記組成物が最初に投与される請求項21に記載の方法。
【請求項30】
前記組成物は、エタネルセプト、インフリキシマブ及びD2E7からなる群から選択される薬剤以上である、Tg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から29までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項31】
前記組成物は、治療が0から0.5の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から30までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項32】
前記組成物は、治療が0から1.0の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から31までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項33】
前記組成物は、治療が0から1.5の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から32までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項34】
前記組成物は、治療が0から2.0の関節炎スコアをもたらすようなTg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項1から33までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項35】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項1から34までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項36】
前記ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチドはTNFαを結合する請求項1から35までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項37】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合する請求項1から36までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項38】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nMから50pMの範囲のKdでヒトTNFαを結合する請求項1から37までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項39】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、30nMから50pMのKdでヒトTNFαを結合する請求項1から38までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項40】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、10nMから50pMのKdでヒトTNFαを結合する請求項1から39までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項41】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、1nmから50pMの範囲のKdでヒトTNFαを結合する請求項1から40までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項42】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαに拮抗する請求項1から41までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項43】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、細胞表面受容体に結合するヒトTNF−αに特異的に結合する請求項1から42までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項44】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、15分から12時間の範囲のインビボtα半減期を有する請求項1から43までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項45】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、1から6時間の範囲のインビボtα半減期を有する請求項1から44までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項46】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、2から5時間の範囲のインビボtα半減期を有する請求項1から45までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項47】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、3から4時間の範囲のインビボtα半減期を有する請求項1から46までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項48】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、12から60時間の範囲のインビボtβ半減期を有する請求項1から47までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項49】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、12から48時間の範囲のインビボtβ半減期を有する請求項1から48までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項50】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、12から26時間の範囲のインビボtβ半減期を有する請求項1から49までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項51】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、15mg分/mlから150mg分/mlのインビボAUC半減期を有する請求項1から50までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項52】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、15mg分/mlから100mg分/mlのインビボAUC半減期を有する請求項1から51までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項53】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、15mg分/mlから75mg分/mlのインビボAUC半減期を有する請求項1から52までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項54】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、15mg分/mlから50mg分/mlのインビボAUC半減期を有する請求項1から53までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項55】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、PEG分子に結合される請求項1から54までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項56】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも24kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項55に記載の方法又は使用。
【請求項57】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも200kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項55に記載の方法又は使用。
【請求項58】
PEG結合タンパク質は、平均で、1〜20のポリエチレングリコール分子に結合する請求項55に記載の方法又は使用。
【請求項59】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する2つ以上の単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドを含む請求項1から58までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項60】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ二量体を含む請求項1から59までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項61】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ三量体を含む請求項1から60までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項62】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ四量体を含む請求項1から61までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項63】
前記抗体構築物は、TNFα以外の抗原に対して特異的な抗体ポリペプチドをさらに含む請求項1から62までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項64】
TNFα以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドは、単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項63に記載の方法又は使用。
【請求項65】
TNFα以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドによるTNFα以外の前記抗原の結合は、前記抗体ポリペプチド構築物のインビボ半減期を増加させる請求項63又は64に記載の方法又は使用。
【請求項66】
TNFα以外の前記抗原は、血清タンパク質を含む請求項63から65までに記載の方法又は使用。
【請求項67】
前記血清タンパク質は、フィブリン、α−2マクログロブリン、血清アルブミン、フィブリノゲンA、フィブリノゲン、血清アミロイドタンパク質A、ヘプタグロビン、タンパク質、ユビキチン、子宮グロブリン及びβ−2−ミクログロブリンからなる群から選択される請求項66に記載の方法又は使用。
【請求項68】
TNFα以外の前記抗原はHSAを含む請求項63に記載の方法又は使用。
【請求項69】
前記治療は、少なくとも1つのさらなる治療薬の投与をさらに含む請求項17から68までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化1】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのCDR3のアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項71】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化2】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項72】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化3】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項73】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化4】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも92%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項74】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化5】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも94%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項75】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化6】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも96%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項76】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化7】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項77】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化8】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1から69までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項78】
関節リウマチの治療、予防、進行の抑制又は発症の遅延のための医薬品を調製するための、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、
前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止し、
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合し、
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和する組成物の使用。
【請求項79】
関節リウマチを治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に対して、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、
前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防ぎ、
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合し、
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和し、
前記関節リウマチが治療される方法。
【請求項80】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項1から79までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項81】
前記第1及び/又は前記第2のエピトープは、TNF−αエピトープである請求項80に記載の方法又は使用。
【請求項82】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防ぎ、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和する組成物。
【請求項83】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防ぎ、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制する組成物。
【請求項84】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防ぎ、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合する組成物。
【請求項85】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防止する組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合する組成物。
【請求項86】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項82から85までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項87】
前記第1及び/又は前記第2のエピトープは、TNF−αエピトープである請求項86に記載の組成物。
【請求項88】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化9】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのCDR3のアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項89】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化10】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項90】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化11】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項91】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化12】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも92%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項92】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化13】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも94%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項93】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化14】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも96%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項94】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化15】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項95】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化16】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項82から87までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項96】
関節リウマチの治療、予防、進行の抑制又は発症の遅延のための医薬品を調製するための、ヒトVEGFのVEGF受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物の使用。
【請求項97】
関節リウマチを治療する方法であって、当該治療を必要とする個体に対して、ヒトVEGFのVEGF受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、それによって前記関節リウマチが治療される方法。
【請求項98】
前記組成物は、コラーゲン誘発関節炎(CIA)マウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止する請求項96に記載の使用、又は請求項97に記載の方法。
【請求項99】
前記マウスに対する前記組成物の投与は、
a)CIAモデルマウスに対して前記組成物を腹腔内注射により毎週投与する工程と、
b)工程a)のマウスの重量を毎週測定する工程と、
c)0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って、関節炎のマクロ表現型徴候について前記マウスを採点する工程とを含む請求項98に記載の方法又は使用。
【請求項100】
前記治療は、前記関節リウマチの進行を抑制することを含む請求項97から99までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項101】
前記治療は、関節リウマチの発症を防止する、又は遅らせることを含む請求項97から99までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項102】
前記投与は、RAの1つ又は複数の指標の統計的に有意な変化をもたらす請求項97から99までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項103】
RAの前記1つ又は複数の指標は、血沈(ESR)、リッチ関節指数及び朝のこわばりの持続時間、関節可動度、関節腫脹、1つ又は複数の関節のX線撮像、並びに1つ又は複数の関節の固定部の組織病理学的分析のいずれかを含む請求項102に記載の方法又は使用。
【請求項104】
RAの前記1つ又は複数の指標は、コラーゲン誘発関節炎マウスモデルのマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物は前記マウスに投与され、
前記マウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、
関節炎の前記マクロ表現型徴候は、0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って採点される請求項102に記載の方法又は使用。
【請求項105】
RAの前記1つ又は複数の指標は、コラーゲン誘発関節炎マウスモデルのマウスにおける関節炎の組織病理学的徴候のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物は該マウスに投与され、
前記マウスは、関節炎の前記組織病理学的徴候について採点され、
関節炎の前記組織病理学的徴候は、関節に実現され、0=検出可能な病状なし、1=滑膜の過形成及び多形核浸潤物の存在、2=パンヌス及び繊維状組織の形成並びに限局性軟骨下骨浸食、3=関節軟骨破壊及び骨浸食、4=広範な関節軟骨破壊及び骨浸食のシステムを用いて採点される請求項102に記載の方法又は使用。
【請求項106】
前記二重特異性抗体構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項134に記載の使用又は方法。
【請求項107】
前記第1及び/又は前記第2のエピトープは、VEGFエピトープである請求項106に記載の方法又は使用。
【請求項108】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項96から107までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項109】
前記ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチドは、VEGFを結合する請求項108に記載の方法又は使用。
【請求項110】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトVEGFを結合する請求項96から109までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項111】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nMから50pMの範囲のKdでヒトVEGFを結合する請求項96から109までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項112】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、30nMから50pMのKdでヒトVEGFを結合する請求項96から109までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項113】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、10nMから50pMのKdでヒトVEGFを結合する請求項96から109までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項114】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、1nmから50pMの範囲のKdでヒトVEGFを結合する請求項96から109までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項115】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、VEGF受容体1試験又はVEGF受容体2試験で測定されるヒトVEGFを中和する請求項96から114までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項116】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、細胞表面受容体に結合するヒトVEGFに特異的に結合する請求項96から115までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項117】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、PEG分子に結合される請求項96から116までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項118】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも24kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項117に記載の方法又は使用。
【請求項119】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも200kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項117に記載の方法又は使用。
【請求項120】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、平均で、2つ以上のポリエチレングリコール分子に結合される請求項117から119までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項121】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、平均で、2〜20のPEG分子に結合される請求項117から119までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項122】
前記抗体構築物は、ヒトVEGFを結合する2つ以上の単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドを含む請求項96から121までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項123】
前記抗体構築物は、ヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ二量体を含む請求項96から121までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項124】
前記抗体構築物は、ヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ三量体を含む請求項96から121までのいずれかに記載の方法又は使用。
【請求項125】
前記抗体構築物は、ヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ四量体を含む請求項96から121までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項126】
前記構築物は、VEGF以外の抗原に対して特異的な抗体ポリペプチドをさらに含む請求項96から125までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項127】
VEGF以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドは、単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項126に記載の方法又は使用。
【請求項128】
VEGF以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドによるVEGF以外の前記抗原の結合は、前記抗体ポリペプチド構築物のインビボ半減期を増加させる請求項126又は127に記載の方法又は使用。
【請求項129】
VEGF以外の前記抗原は、血清タンパク質を含む請求項126から128までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項130】
前記血清タンパク質は、フィブリン、α−2マクログロブリン、血清アルブミン、フィブリノゲンA、フィブリノゲン、血清アミロイドタンパク質A、ヘプタグロビン、タンパク質、ユビキチン、子宮グロブリン及びβ−2−ミクログロブリンからなる群から選択される請求項129に記載の方法又は使用。
【請求項131】
VEGF以外の前記抗原はHSAを含む請求項126から129までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項132】
前記治療は、少なくとも1つのさらなる治療薬の投与をさらに含む請求項97から131までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項133】
前記治療薬は、エタネルセプト、インフリキシマブ及びD2E7からなる群から選択される請求項132に記載の方法。
【請求項134】
前記治療薬は、コルチコステロイド、非ステロイド抗炎症薬(NSAIDS)、アセチルサリチル酸、ピラゾロン、フェナム酸塩、ジフルニサル、酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、オキシカム、メフェナム酸、ポンステル、メクロフェナム酸塩、メクロメン、フェニルブタゾン、ブタゾリジン、ジフルニサル、ドロビド、ジクロフェナク、ボルタレン、インドメタシン、インドシン、スリンダク、クリノリル、エトドラク、ロジン、ケトロラク、トラドール、ナブメトン、レラフェン、トルメチン、トレクチン、イブプロフェン、モツリン、フェノプロフェン、ナルフォン、フルルビプロフェン、アンテ、カルプロフェン、リマジル、ケトプロフェン、オルジス、ナプロキセン、アナプロクス、ナプロシン、ピロキシカム及びフェルデンからなる群から選択される請求項132に記載の方法。
【請求項135】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化17】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのCDR3のアミノ酸配列を含む請求項134に記載の方法又は使用。
【請求項136】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化18】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項137】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化19】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項138】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化20】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも92%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項139】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化21】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも94%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項140】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化22】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも96%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項141】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化23】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項142】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、クローン
【化24】
からなる群から選択される抗体ポリペプチドのアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項96から134までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項143】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化25】
からなる群から選択されるCDR3配列を含む組成物。
【請求項144】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化26】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも85%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項145】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化27】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項146】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化28】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも92%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項147】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化29】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも94%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項148】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化30】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも96%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項149】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化31】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも98%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項150】
ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
【化32】
からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも99%の同一性を有する配列を含む組成物。
【請求項151】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項143から150までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項152】
前記第1及び/又は前記第2のエピトープは、VEGFエピトープである請求項151に記載の組成物。
【請求項153】
関節リウマチの治療、予防、進行の防止又は発症の遅延のための医薬品を調製するための、ヒトTNFαの活性に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物の使用。
【請求項154】
関節リウマチの治療、予防、進行の防止又は発症の遅延のための医薬品を調製するための、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物の使用。
【請求項155】
関節リウマチを治療する方法であって、その治療を必要とする個体に対して、ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、それによって前記関節リウマチが治療される方法。
【請求項156】
前記ポリペプチド構築物は、二重特異性抗体構築物である請求項153又は154に記載の使用、或いは請求項155に記載の方法。
【請求項157】
前記二重特異性抗体構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項134に記載の使用又は方法。
【請求項158】
前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止する請求項153から157までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項159】
Tg197遺伝子組換えマウスに対する前記組成物の投与は、
a)異型接合Tg197遺伝子組換えマウスに対して前記組成物を腹腔内注射により毎週投与する工程と、
b)工程a)のマウスの重量を毎週測定する工程と、
c)0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って、関節炎のマクロ表現型徴候について前記マウスを毎週採点する工程とを含む請求項158に記載の方法又は使用。
【請求項160】
前記組成物は、エタネルセプト、インフリキシマブ及びD2E7からなる群から選択される薬剤以上である、Tg197遺伝子組換えマウス関節炎試験における効果を有する請求項158に記載の方法又は使用。
【請求項161】
前記組成物は、コラーゲン誘発関節炎(CIA)マウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止する請求項153から157までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項162】
前記マウスに対する前記組成物の投与は、
a)CIAモデルマウスに対して前記組成物を腹腔内注射により毎週投与する工程と、
b)工程a)のマウスの重量を毎週測定する工程と、
c)0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って、関節炎のマクロ表現型徴候について前記マウスを採点する工程とを含む請求項161に記載の方法又は使用。
【請求項163】
前記投与は、RAの1つ又は複数の指標の統計的に有意な変化をもたらす請求項158に記載の方法又は使用。
【請求項164】
前記治療は、前記関節リウマチの進行を抑制することを含む請求項131又は134から137までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項165】
前記治療は、関節リウマチの発症を防止する、又は遅らせることを含む請求項155から163までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項166】
RAの前記1つ又は複数の指標は、血沈(ESR)、リッチ関節指数及び朝のこわばりの持続時間、関節可動度、関節腫脹、1つ又は複数の関節のX線撮像、並びに1つ又は複数の関節の固定部の組織病理学的分析のいずれかを含む請求項163に記載の方法又は使用。
【請求項167】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、
前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、
関節炎の前記マクロ表現型徴候は、0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って採点される請求項163に記載の方法又は使用。
【請求項168】
RAの前記1つ又は複数の指標は、Tg197遺伝子組換えマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物はTg197遺伝子組換えマウスに投与され、
前記Tg197遺伝子組換えマウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、
関節炎の前記組織病理学的徴候は、関節に実現され、0=検出可能な病状なし、1=滑膜の過形成及び多形核浸潤物の存在、2=パンヌス及び繊維状組織の形成並びに限局性軟骨下骨浸食、3=関節軟骨破壊及び骨浸食、4=広範な関節軟骨破壊及び骨浸食のシステムを用いて採点される請求項140に記載の方法又は使用。
【請求項169】
前記投与は、RAの1つ又は複数の指標の統計的に有意な変化をもたらす請求項161に記載の方法又は使用。
【請求項170】
RAの前記1つ又は複数の指標は、コラーゲン誘発関節炎マウスモデルのマウスにおける関節炎のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物は前記マウスに投与され、
前記マウスは、関節炎の前記マクロ表現型徴候について採点され、
関節炎の前記マクロ表現型徴候は、0=関節炎ではない(正常な外観及び屈曲)、1=軽度の関節炎(関節の歪み)、2=中等度の関節炎(腫脹、関節の変形)、3=重度の関節炎(著しい運動障害)のシステムに従って採点される請求項169に記載の方法又は使用。
【請求項171】
RAの前記1つ又は複数の指標は、コラーゲン誘発関節炎マウスモデルのマウスにおける関節炎の組織病理学的徴候のマクロ表現型徴候の減少を含み、
前記組成物は該マウスに投与され、
前記マウスは、関節炎の前記組織病理学的徴候について採点され、
関節炎の前記組織病理学的徴候は、関節に実現され、0=検出可能な病状なし、1=滑膜の過形成及び多形核浸潤物の存在、2=パンヌス及び繊維状組織の形成並びに限局性軟骨下骨浸食、3=関節軟骨破壊及び骨浸食、4=広範な関節軟骨破壊及び骨浸食のシステムを用いて採点される請求項169に記載の方法又は使用。
【請求項172】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項153から171までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項173】
前記ヒト単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、TNFα及びVEGFを結合する請求項172に記載の方法又は使用。
【請求項174】
ヒトVEGFの活性に拮抗する前記単一ドメイン抗体ポリペプチド成分は、VEGF受容体1試験又はVEGF受容体2試験で測定されるヒトVEGFを中和する請求項172に記載の方法又は使用。
【請求項175】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和する請求項153から174までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項176】
前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、PEG分子に結合される請求項153から175までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項177】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも24kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項176に記載の方法又は使用。
【請求項178】
PEG結合単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、少なくとも200kDaのハイドロダイナミックサイズを有し、全PEGサイズは20から60kDaである請求項176に記載の方法又は使用。
【請求項179】
前記抗体ポリペプチド構築物は、平均で、2つ以上のポリエチレングリコール分子に結合される請求項176から178までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項180】
前記抗体ポリペプチド構築物は、平均で、2〜20のPEG分子に結合される請求項176から178までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項181】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する2つ以上の単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチド、及び/又はヒトVEGFを結合する2つ以上の単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチド請求項153から180までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項182】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ二量体、及び/又はヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ二量体を含む請求項153から180までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項183】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ三量体、及び/又はヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ三量体を含む請求項153から180までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項184】
前記抗体構築物は、ヒトTNFαを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ四量体、及び/又はヒトVEGFを結合する単一免疫グロブリン可変領域ポリペプチドのホモ四量体を含む請求項153から180までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項185】
前記構築物は、TNFα又はVEGF以外の抗原に対して特異的な抗体ポリペプチドをさらに含む請求項153から180までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項186】
TNFα又はVEGF以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドは、単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む請求項185に記載の方法又は使用。
【請求項187】
TNFα又はVEGF以外の抗原に対して特異的な前記抗体ポリペプチドによるTNFα又はVEGF以外の前記抗原の結合は、前記抗体ポリペプチド構築物のインビボ半減期を増加させる請求項185又は186に記載の方法又は使用。
【請求項188】
TNFα又はVEGF以外の前記抗原は、血清タンパク質を含む請求項185から187までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項189】
前記血清タンパク質は、フィブリン、α−2マクログロブリン、血清アルブミン、フィブリノゲンA、フィブリノゲン、血清アミロイドタンパク質A、ヘプタグロビン、タンパク質、ユビキチン、子宮グロブリン及びβ−2−ミクログロブリンからなる群から選択される請求項188に記載の方法又は使用。
【請求項190】
TNFα以外の前記抗原はHSAを含む請求項185から189までのいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項191】
前記治療は、少なくとも1つのさらなる治療薬の投与をさらに含む請求項155から190までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項192】
前記さらなる治療薬は、コルチコステロイド、非ステロイド抗炎症薬(NSAIDS)、アセチルサリチル酸、ピラゾロン、フェナム酸塩、ジフルニサル、酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、オキシカム、メフェナム酸、ポンステル、メクロフェナム酸塩、メクロメン、フェニルブタゾン、ブタゾリジン、ジフルニサル、ドロビド、ジクロフェナク、ボルタレン、インドメタシン、インドシン、スリンダク、クリノリル、エトドラク、ロジン、ケトロラク、トラドール、ナブメトン、レラフェン、トルメチン、トレクチン、イブプロフェン、モツリン、フェノプロフェン、ナルフォン、フルルビプロフェン、アンテ、カルプロフェン、リマジル、ケトプロフェン、オルジス、ナプロキセン、アナプロクス、ナプロシン、ピロキシカム及びフェルデンからなる群から選択される請求項191に記載の方法。
【請求項193】
TNF−αを結合する第1の抗体単一領域ポリペプチドと、VEGFを結合する第2の抗体単一領域ポリペプチドとを含む二重特異性抗原結合ポリペプチド。
【請求項194】
前記構築物は、
a)IgG重鎖定常領域に融合した、第1のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第1の融合タンパク質の第1の複製物と、
b)前記第1の融合タンパク質の第2の複製物と、
c)軽鎖定常領域に融合した、第2のエピトープを結合する単一ドメイン抗体ポリペプチドを含む第2の融合タンパク質の第1の複製物と、
d)前記第2の融合タンパク質の第2の複製物とを含み、
前記第1の融合タンパク質の前記第1及び前記第2の複製物は、それぞれのIgG重鎖定常領域を介して互いにジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第1の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第1の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記第2の融合タンパク質の前記第2の複製物の前記軽鎖定常領域は、前記第1の融合タンパク質の前記第2の複製物のIgG重鎖定常領域にジスルフィド結合され、
前記ポリペプチド構築物は、前記第1及び前記第2のエピトープを結合する四価二重特異性抗原結合ポリペプチド構築物を含む請求項193に記載の二重特異性抗原結合ポリペプチド。
【請求項195】
前記第1のエピトープはTNF−αエピトープであり、前記第2のエピトープはVEGFエピトープである請求項165に記載の二重特異性抗原結合ポリペプチド。
【請求項196】
前記第1のエピトープはVEGFエピトープであり、前記第2のエピトープはTNF−αエピトープである請求項165に記載の二重特異性抗原結合ポリペプチド。
【請求項197】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防止する組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制する組成物。
【請求項198】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含む組成物であって、前記組成物は、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると、関節炎スコアの増加を防止し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制する組成物。
【請求項199】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のTg197遺伝子組換えマウスモデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防止する組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、標準的なL929細胞試験で測定されるヒトTNFαを中和し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、100nM未満のKdでヒトTNFαを結合し、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制する組成物。
【請求項200】
ヒトTNFαの受容体に対する結合に拮抗し、ヒトVEGFの受容体に対する結合に拮抗する単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物を含み、関節炎のコラーゲン誘発関節炎モデルのマウスに投与されると関節炎スコアの増加を防止する組成物であって、前記単一ドメイン抗体ポリペプチド構築物は、関節リウマチの進行を抑制する組成物。
【請求項201】
前記組成物は、少なくとも1つのさらなる治療薬とともに投与される請求項193から200までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項202】
前記さらなる治療薬は、コルチコステロイド、非ステロイド抗炎症薬(NSAIDS)、アセチルサリチル酸、ピラゾロン、フェナム酸塩、ジフルニサル、酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、オキシカム、メフェナム酸、ポンステル、メクロフェナム酸塩、メクロメン、フェニルブタゾン、ブタゾリジン、ジフルニサル、ドロビド、ジクロフェナク、ボルタレン、インドメタシン、インドシン、スリンダク、クリノリル、エトドラク、ロジン、ケトロラク、トラドール、ナブメトン、レラフェン、トルメチン、トレクチン、イブプロフェン、モツリン、フェノプロフェン、ナルフォン、フルルビプロフェン、アンテ、カルプロフェン、リマジル、ケトプロフェン、オルジス、ナプロキセン、アナプロクス、ナプロシン、ピロキシカム及びフェルデンからなる群から選択される請求項201に記載の組成物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17A】
【図17B】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21−1】
【図21−2】
【図22】
【図23−1】
【図23−2】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30A】
【図30B】
【図31−1】
【図31−2】
【図31−3】
【図31−4】
【図31−5】
【図31−6】
【図31−7】
【図31−8】
【図31−9】
【図31−10】
【図31−11】
【図31−12】
【図31−13】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17A】
【図17B】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21−1】
【図21−2】
【図22】
【図23−1】
【図23−2】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30A】
【図30B】
【図31−1】
【図31−2】
【図31−3】
【図31−4】
【図31−5】
【図31−6】
【図31−7】
【図31−8】
【図31−9】
【図31−10】
【図31−11】
【図31−12】
【図31−13】
【公開番号】特開2013−56890(P2013−56890A)
【公開日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−224609(P2012−224609)
【出願日】平成24年10月9日(2012.10.9)
【分割の表示】特願2007−518691(P2007−518691)の分割
【原出願日】平成17年6月29日(2005.6.29)
【出願人】(506136449)ドマンティス リミテッド (4)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【国際特許分類】
【出願日】平成24年10月9日(2012.10.9)
【分割の表示】特願2007−518691(P2007−518691)の分割
【原出願日】平成17年6月29日(2005.6.29)
【出願人】(506136449)ドマンティス リミテッド (4)
【Fターム(参考)】
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