説明

炎症性障害の処置のためのヒダントイン化合物

本発明は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくは異性体に関し、これは、MMP、ADAM、TACE、アグリカナーゼ、TNF−αまたはそれらの組み合せによって媒介される疾患または状態の処置に有用であり得る。本発明は、そのような化合物を調製する方法、そのような化合物を1つ以上含む医薬組成物、そのような化合物を1つ以上含む医薬処方物を調製する方法、ならびにそのような化合物または医薬組成物を用いてTACE、アグリカナーゼ、TNF−α、MMP、ADAMまたはそれらの任意の組み合せに関連する1つ以上の疾患を処置、予防、阻害または寛解する方法を提供する。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルであって、
環Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々は、示されるように−Y−Rおよび−Z−Rで置換されており;
Xは、−S−、−O−、−S(O)、−S(O)−、−(C(R−および−N(R)−からなる群から選択され;
Tは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Tは、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Tのアリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接した炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって、5員から8員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し得、該Tのアリールまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じて該5員から8員のアリール環またはヘテロアリール環とともに、独立して、非置換であるか、または同一であっても異なっていてもよい1個から4個のR10部分で置換され;
Uは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Uは、−O−、−O−C(O)NH−、−OC(O)N(アルキル)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)N(アルキル)−、−C(=N−OH)−アルキル−、および−C(=N−O−アルキル)−アルキル−からなる群から選択され;
Vは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Vは、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ならびに該ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのN−オキシド類からなる群から選択され、ここで、該Vのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ならびに該ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのN−オキシド類の各々が、隣接する炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって5員から8員のシクロアルキル環、アリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し得;ここで、該Vのアルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール ヘテロシクリルの各々は、必要に応じて該5員から8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールとともに、独立して、非置換であるか、または同一であっても異なっていてもよい1個から4個のR10部分で置換されており;
Yは、共有結合、−(C(R−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)N(R)−、−N(R)−S(O)、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、および−S(O)−からなる群から選択され;
Zは、共有結合、−(C(R−、−N(R)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−S(O)N(R)−、−N(R)−S(O)−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、および−S(O)−からなる群から選択され;
mは、1から3であり;
nは、1から3であり;
は、H、シアノ、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)NH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、アルキニル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって5員から8員のシクロアルキル環、アリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し得;ここで、該Rのアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて該5員または6員のシクロアルキル環、アリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい1個から4個のR20部分で独立して置換されているが;但し、Yが、−N(R)−、−S−または−O−であるとき、Rは、ハロゲンまたはシアノではなく;
は、H、シアノ、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−C(O)NH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、アルキニル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され;ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって5員から8員のシクロアルキル環、アリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し得;ここで、該Rのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて該5員または6員のシクロアルキル環、アリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい1個から4個のR20部分で独立して置換されているが;但し、Yが、−N(R)−、−S−または−O−のとき、Rは、ハロゲンまたはシアノではなく;
各Rは、同一であるかまたは異なり、そしてH、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され;
各Rは、同一であるかまたは異なり、そしてH、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキル−N(アルキル)、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって5員から8員のシクロアルキル環、アリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し得;
10は、水素、シアノ、ニトロ、−C(R)=N−OR、−OR、−SR、−N(R、−S(O)R、−S(O)、−N(R)S(O)、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−C(O)−OR、−OC(O)N(R、−C(O)N(R)−S(O)、−S(O)N(R)−C(O)−R、−C(O)N(R)C(O)R、−C(O)N(R)C(O)NR、−S(O)N(R、−N(R)−C(=NR)−N(R、−N(R)−C(=N−CN)−N(R、−ハロアルコキシ、−C(O)OR、−C(O)R、−C(O)N(R、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該R10のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい1個から4個のR30部分で独立して置換されているか;
あるいは、ここで、2つのR10部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合しているとき、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し得;
20は、シアノ、ニトロ、−C(R)=N−OR、−OR、−SR、−N(R、−S(O)R、−S(O)、−N(R)S(O)、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−C(O)−OR、−OC(O)N(R、−C(O)N(R)−S(O)、−S(O)N(R)−C(O)−R、−C(O)N(R)C(O)R、−C(O)N(R)C(O)NR、−S(O)N(R、−N(R)−C(=NR)−N(R、−N(R)−C(=N−CN)−N(R、−ハロアルコキシ、−C(O)OR、−C(O)R、−C(O)N(R、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、該R20のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、隣接する炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって5員から8員のシクロアルキル環、アリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し得;ここで、該R20のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、必要に応じて該5員から8員のシクロアルキル環、アリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−NH、−NH(アルキル)、および−N(アルキル)からなる群から独立して選択される1個から4個の部分で置換されているか;
あるいは、2つのR20部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合しているとき、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し得;
30は、シアノ、ニトロ、−C(R)=N−OR、−OR、−SR、−N(R、−S(O)R、−S(O)、−N(R)S(O)、−N(R)−C(O)−R、−N(R)−C(O)−N(R、−N(R)−C(O)−OR、−OC(O)N(R、−C(O)N(R)−S(O)、−S(O)N(R)−C(O)−R、−C(O)N(R)C(O)R、−C(O)N(R)C(O)NR、−S(O)N(R、−N(R)−C(=NR)−N(R、−N(R)−C(=N−CN)−N(R、−ハロアルコキシ、−C(O)OR、−C(O)R、−C(O)N(R、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、該R30のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、隣接する炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって5員から8員のシクロアルキル環、アリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し得;ここで、該R30のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、必要に応じて該5員から8員のシクロアルキル環、アリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−NH、−NH(アルキル)、および−N(アルキル)からなる群から独立して選択される1個から4個の部分で置換されているか;
あるいは、2つのR30部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合しているとき、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成し得るが;
但し、T、U、およびVのうちの少なくとも1つは、存在していなければならず;さらに以下の条件(1)から(5):
(1)TおよびVのうちの少なくとも1つは、存在しており、Vは、アルキニル以外であり;ここで、該TまたはVは、シアノ、−C(O)OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−C(O)N(R)C(O)R、−C(O)N(R)C(O)NR、−SR、−S(O)、−N(R)−C(O)OR、−OC(O)N(R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)−C(O)−R、−S(O)N(R、−S(O)N(R)−C(O)−R、−N(R)−C(=NR)−N(R、−N(R)−C(=N−CN)−N(R、および−C(R)=N−ORからなる群から選択される少なくとも1つのR10部分で置換されており、ここで、各Rは、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、該Rのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって5員から8員のアリール環、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成し得るが;但し、R10が、−S(O)である場合、Vは、ピペリジニル以外であり、R10が、シアノである場合、式(I)の化合物は、
【化2】

以外であること;
(2)UおよびVは、存在しており;そしてUは、−O−C(O)NH−、−OC(O)N(アルキル)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)N(アルキル)−、−C(=N−OH)−アルキル,および−C(=N−O−アルキル)−アルキル−からなる群から選択されること;
(3)少なくとも1つのTおよびVは、存在しており、−Y−Rおよび−Z−Rの各々は、シアノ、−(C(R−C(O)OH、−(C(R−C(O)O−アルキル、−(C(R−C(O)NH、−(C(R−C(O)NH(アルキル)、および−(C(R−C(O)N(アルキル)からなる群から独立して選択され、ここで、各Rは、独立して、Hまたはアルキルであり;そしてnは、1から3であること;
(4)Tは、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、1個から4個の独立して選択されるR10部分で必要に応じて置換されており、そしてVは、1個または2個の独立して選択されるR10部分で必要に応じて置換されているアルキニルであること;ならびに
(5)TおよびVのうちの少なくとも1つは、存在しており、環Aは、ヘテロアリールであり、そしてVは、アルキニル以外であること;
のうちの少なくとも1つが、満たされる、
化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステル。
【請求項2】
Xが、−(C(R−および−N(R)−からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Xが、−(C(Rであり、ここで、mが、1または2である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
mが、1である、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
が、Hである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
TおよびVのうちの少なくとも1つは、存在し、そしてVは、アルキニル以外であり;ここで、該TまたはVは、シアノ、−C(O)OR、−C(O)R、−C(O)N(R、−C(O)N(R)C(O)R、−C(O)N(R)C(O)NR、−SR、−S(O)、−N(R)−C(O)OR、−OC(O)N(R、−N(R)C(O)N(R、−N(R)−C(O)−R、−S(O)N(R、−S(O)N(R)−C(O)−R、−N(R)−C(=NR)−N(R、−N(R)−C(=N−CN)−N(R、および−C(R)=N−ORからなる群から選択される少なくとも1つのR10部分により置換されており、ここで、各Rは、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、該Rのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって5員から8員のアリール環、ヘテロシクリル環、ヘテロアリ−ル環またはシクロアルキル環を形成し得るが;但し、R10が−S(O)である場合、Vは、ピペリジニル以外であり、R10が、シアノである場合、式(I)の化合物は、
【化3】

以外である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
前記TまたはVが、シアノ、−C(O)OR、−C(O)R、−C(O)N(R、および−C(R)=N−ORからなる群から選択される少なくとも1つのR10部分により置換されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
前記TまたはVが、シアノである少なくとも1つのR10部分により置換されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項9】
前記TまたはVが、−SRである少なくとも1つのR10部分により置換されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項10】
前記TまたはVが、−S(O)Rである少なくとも1つのR10部分により置換されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項11】
前記TまたはVが、−S(O)N(Rである少なくとも1つのR10部分により置換されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項12】
環Aが、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、および
【化4】

からなる群から選択され、それらの各々は、示されるように−Y−Rおよび−Z−Rで置換されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項13】
前記環Aが、フェニルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
Xが、−(C(R−および−N(R)−からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項15】
Xが、−(C(Rであり、ここで、mが、1または2である、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
mが、1である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
が、Hである、請求項14に記載の化合物。
【請求項18】
Tが、アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Tのアリールおよびヘテロアリールが、隣接した炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、5員から8員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し得;ここで、該Tのアリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて該5員から8員のアリールまたはヘテロアリールとともに、独立して、非置換であるか、または同一であっても異なっていてもよい1個から4個のR10部分で置換されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項19】
Tが、−CH−、フェニル、
【化5】

からなる群から選択され、それらの各々が、−CH−を除き、必要に応じて、各TあたりのR10部分の数が4を超えないようにように1個から4個のR10部分により置換されている、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
Uが、存在しないか、または存在し、存在する場合、Uは、−C(O)−、および−C(O)O−からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項21】
Vは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Vは、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Vのアリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって5員から8員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し得;ここで、該Vのアリール、およびヘテロアリールの各々は、必要に応じて該5員から8員のアリールまたはヘテロアリールとともに、独立して、非置換であるか、または同一であっても異なっていてもよい1個から4個のR10部分で置換されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項22】
Vが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、インダゾリル、
【化6】

からなる群から選択され、それらの各々は、同一であっても異なっていてもよい1個から4個のR10部分により必要に応じて置換されている、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
YおよびZの各々が、共有結合および−O−からなる群から独立して選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項24】
Yが、−O−であり、そしてZが、共有結合である、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
およびRの各々が、Hおよびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項26】
が、アルキルであり、そしてRが、Hである、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
が、メチルである、請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項29】
UおよびVが、存在し;そしてUが、−O−C(O)NH−、−OC(O)N(アルキル)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)N(アルキル)−、−C(=N−OH)−アルキル−、および−C(=N−O−アルキル)−アルキル−からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
環Aが、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、および
【化19】

からなる群から選択され、それらの各々が、示されているように−Y−Rおよび−Z−Rで置換されている、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
環Aが、フェニルである、請求項30に記載の化合物。
【請求項32】
Xが、−(C(Rおよび−N(R)−からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。
【請求項33】
Xが、−(C(Rであり、ここで、mが、1または2である、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
mが、1である、請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
が、Hである、請求項32に記載の化合物。
【請求項36】
Tが、存在しないか、または存在し、存在する場合、Tは、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、それらの各々は、非置換であるか、または同一であっても異なっていてもよい1個から4個のR10部分により置換されている、請求項29に記載の化合物。
【請求項37】
Tが、存在しないか、または存在し、存在する場合、Tは、−CH−、およびフェニルからなる群から選択される、請求項36に記載の化合物。
【請求項38】
Vが、アルキル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該Vのヘテロシクリルまたはシクロアルキルの各々が、隣接する炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって5員から8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成し得;ここで、該Vのアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、必要に応じて該5員から8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環とともに、独立して、非置換であるか、または同一であっても異なっていてもよい1個から4個のR10部分で置換されている、請求項29に記載の化合物。
【請求項39】
Vが、メチル、エチル、イソプロピル、モルホリニル、シクロヘキシル、必要に応じてシアノまたはフェニルで置換されたピペリジニル、テトラヒドロフラニルで置換された−CH−、および
【化20】

、フェニルで置換された−CH(CH)−、メチルで置換されたピペラジニル、−CH−フェニルで置換されたピロリジニル、
【化21】

、シクロプロピルで置換された
【化22】

および
【化23】

からなる群から選択される、請求項38に記載の化合物。
【請求項40】
YおよびZの各々が、共有結合および−O−からなる群から独立して選択される、請求項29に記載の化合物。
【請求項41】
Yが、−O−であり、そしてZが、共有結合である、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
およびRの各々が、Hおよびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項29に記載の化合物。
【請求項43】
が、アルキルであり、そしてRが、Hである、請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
が、メチルである、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルからなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。
【請求項46】
少なくとも1つのTおよびVが、存在し、−Y−Rおよび−Z−Rの各々が、シアノ、−(C(R−C(O)OH、−(C(R−C(O)O−アルキル、−(C(R−C(O)NH、−(C(R−C(O)NH(アルキル)、および−(C(R−C(O)N(アルキル)からなる群から独立して選択され、ここで、各Rは、独立してHまたはアルキルであり;そしてnが、1から3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項47】
環Aが、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、および
【化28】

からなる群から選択され、それらの各々が、示されているように−Y−Rおよび−Z−Rで置換されている、請求項46に記載の化合物。
【請求項48】
前記環Aが、フェニルである、請求項47に記載の化合物。
【請求項49】
Xが、−(C(R−および−N(R)−からなる群から選択される、請求項46に記載の化合物。
【請求項50】
Xが、−(C(Rであり、ここで、mが、1または2である、請求項49に記載の化合物。
【請求項51】
mが、1である、請求項50に記載の化合物。
【請求項52】
が、Hである、請求項49に記載の化合物。
【請求項53】
TまたはVが、非置換であるか、または1個から4個のR10部分で置換されたアリールである、請求項46に記載の化合物。
【請求項54】
前記TまたはVが、非置換であるか、または1個から4個のR10部分で置換されたフェニルである、請求項53に記載の化合物。
【請求項55】
10が、フッ素である、請求項54に記載の化合物。
【請求項56】
TおよびVのうちの1つだけが、存在する、請求項55に記載の化合物。
【請求項57】
Uが、存在しない、請求項46に記載の化合物。
【請求項58】
nが、1である、請求項46に記載の化合物。
【請求項59】
YおよびZの各々が、共有結合および−CH−からなる群から独立して選択され、そしてRおよびRの各々が、シアノ、−C(O)OHまたは−C(O)NHからなる群から独立して選択される、請求項46に記載の化合物。
【請求項60】
Yが、共有結合であり、そしてRが、Hである、請求項55に記載の化合物。
【請求項61】
Zが、共有結合であり、そしてRが、シアノである、請求項55に記載の化合物。
【請求項62】
Zが、−CH−であり、そしてRが、−C(O)OHまたは−C(O)NHである、請求項55に記載の化合物。
【請求項63】
【化29】

またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒化合物からなる群から選択される、請求項46に記載の化合物。
【請求項64】
Tが、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、1個から4個の独立して選択されるR10部分で必要に応じて置換されており、そしてVは、1個または2個の独立して選択されるR10部分で必要に応じて置換されているアルキニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項65】
環Aが、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、および
【化30】

からなる群から独立して選択され、それらの各々が、示されているように−Y−Rおよび−Z−Rで置換されている、請求項64に記載の化合物。
【請求項66】
前記環Aが、フェニルである、請求項65に記載の化合物。
【請求項67】
Xが、−(C(R−および−N(R)−からなる群から選択される、請求項64に記載の化合物。
【請求項68】
Xが、−(C(Rであり、ここで、mが、1または2である、請求項67に記載の化合物。
【請求項69】
mが、1である、請求項68に記載の化合物。
【請求項70】
が、Hである、請求項66に記載の化合物。
【請求項71】
Tが、アリールであり、Uが、−O−であるか、または存在せず、Vが、非置換であるか、あるいは−OR、−N(Rおよびヘテロアリールからなる群から選択される1個または2個のR10部分で置換されているアルキニルであり;ここで、該ヘテロアリールが、隣接する炭素原子上に2つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合している該炭素原子と一緒になって5員から8員のアリール環、ヘテロシクリル環、ヘテロアリ−ル環またはシクロアルキル環を形成し得;ここで、各Rは、独立して、Hまたはアルキルであり、該R10のヘテロアリールは、同一であっても異なっていてもよい1個から4個のR30部分で必要に応じて独立して置換されている、請求項64に記載の化合物。
【請求項72】
Tが、フェニルである、請求項71に記載の化合物。
【請求項73】
前記Vのアルキニルは、−CH−C≡C−CH、R10置換−C≡C−およびR10置換−CH−C≡C−CH−からなる群から選択される、請求項71に記載の化合物。
【請求項74】
前記R10置換基が、−N(アルキル)、−OH、−OCH、およびピリジルからなる群から選択される、請求項71に記載の化合物。
【請求項75】
【化31】

【化32】

【化33】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくは塩からなる群から選択される、請求項64に記載の化合物。
【請求項76】
TおよびVのうちの少なくとも1つが、存在し、環Aが、ヘテロアリールであり、そしてVが、アルキニル以外である、請求項1に記載の化合物。
【請求項77】
環Aが、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、および
【化34】

からなる群から選択され、それらの各々が、示されているように−Y−Rおよび−Z−Rで置換されている、請求項76に記載の化合物。
【請求項78】
Xが、−(C(R−および−N(R)−からなる群から選択される、請求項77に記載の化合物。
【請求項79】
Xが、−(C(Rであり、ここで、mが、1または2である、請求項78に記載の化合物。
【請求項80】
mが、1である、請求項79に記載の化合物。
【請求項81】
が、Hである、請求項78に記載の化合物。
【請求項82】
Tが、アルキル、およびハロ置換アリールからなる群から選択される、請求項76に記載の化合物。
【請求項83】
UおよびVが、存在しない、請求項76に記載の化合物。
【請求項84】
Yが、共有結合および−O−からなる群から選択され、そしてZが、共有結合である、請求項76に記載の化合物。
【請求項85】
が、Hおよび−CHからなる群から選択され;そしてRが、Hである、請求項76に記載の化合物。
【請求項86】
Yが、共有結合であり、Rが、Hである、請求項76に記載の化合物。
【請求項87】
Yが、−O−であり、そしてRが、−CHである、請求項76に記載の化合物。
【請求項88】
Zが、共有結合であり、そしてRが、Hである、請求項76に記載の化合物。
【請求項89】
【化35】

またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒化合物からなる群から選択される、請求項76に記載の化合物。
【請求項90】
【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【化44】

【化45】

【化46】

【化47】

【化48】

【化49】

【化50】

【化51】

【化52】

【化53】

【化54】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルからなる群から選択される、化合物。
【請求項91】
【化55】

【化56】

【化57】

またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルからなる群から選択される、請求項90に記載の化合物。
【請求項92】
精製された形態にある、請求項1に記載の化合物。
【請求項93】
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルと、少なくとも1つの医薬的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項94】
TACE、TNF−α、MMP、アグリカナーゼ、ADAMまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項95】
TACE、TNF−α、アグリカナーゼ、MMP、ADAMまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、請求項92に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項96】
被験体における、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症ならびに乾癬からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項97】
被験体における、発熱、心血管状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびHIV感染からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項98】
被験体における、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚T細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Behcehe病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周疾患、HIV、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)ならびに気管支炎からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項99】
COPDに関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項100】
関節リウマチに関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項101】
クローン病に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項102】
乾癬に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項103】
強直性脊椎炎に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項104】
坐骨神経痛に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項105】
複合性局所疼痛症候群に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項106】
乾癬性関節炎に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項107】
多発性硬化症に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくは異性体の治療有効量を、Avonex(登録商標)、ベタセロン、コパクソンまたは多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合せて投与する工程を含む、方法。
【請求項108】
前記被験体に、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDS)、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)選択的インヒビター、COX−1インヒビター、免疫抑制薬、生物反応修飾物質(BRM)、抗炎症剤およびH1アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも1つの医薬の治療有効量を投与する工程をさらに含む、請求項96に記載の方法。
【請求項109】
前記被験体に、DMARDS、NSAID、COX−2インヒビター、COX−1インヒビター、免疫抑制薬、BRM、抗炎症剤およびH1アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも1つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項97に記載の方法。
【請求項110】
前記被験体に、DMARDS、NSAID、COX−2インヒビター、COX−1インヒビター、免疫抑制薬、BRM、抗炎症剤およびH1アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも1つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項98に記載の方法。

【公表番号】特表2009−523797(P2009−523797A)
【公表日】平成21年6月25日(2009.6.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−551312(P2008−551312)
【出願日】平成19年1月16日(2007.1.16)
【国際出願番号】PCT/US2007/001030
【国際公開番号】WO2007/084455
【国際公開日】平成19年7月26日(2007.7.26)
【出願人】(596129215)シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Schering Corporation
【Fターム(参考)】