炎症性障害の処置のためのヒダントイン誘導体
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体に関し、これは、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−αまたはそれらの組み合わせによって媒介される疾患または状態の処置に有用である。本発明は、そのような化合物を調製する方法、１つ以上のそのような化合物を含む医薬組成物、１つ以上のそのような化合物を含む医薬処方物を調製する方法、ならびにそのような化合物または医薬組成物を用いてＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する１つ以上の疾患を処置、予防、阻害または寛解する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、概して、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、ディスインテグリン・メタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ）および／または腫瘍壊死因子α−変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害することができ、およびその際に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の放出を妨げることのできる新規なヒダントイン誘導体、そのような化合物を含む医薬的組成物、およびそのような化合物を使用する処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（説明）
変形性関節症および関節リウマチ（それぞれ、ＯＡおよびＲＡ）は、軟骨表面の限局性侵食を特徴とする関節軟骨の破壊性疾患である。ＯＡを有する患者の大腿骨頭に由来する関節軟骨は、例えば、対照群よりも放射標識された硫酸塩の取り込みが少ないという知見が示されており、これは、ＯＡにおいて軟骨の分解速度が増強されているに違いないことを示唆している（非特許文献１）。哺乳動物細胞では、タンパク質分解酵素について４つのクラス：セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼが存在する。利用可能な証拠は、ＯＡおよびＲＡにおける関節軟骨の細胞外マトリックスの分解を担うものがメタロプロテアーゼであるという考えを支持する。コラゲナーゼおよびストロメリシンの活性の増加は、ＯＡの軟骨で見出されており、この活性は、病変の重篤度と相関する（非特許文献２、非特許文献３および同上、２７，１９８４，３０５−３１２）。さらに、アグリカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）（新たに同定されたメタロプロテアーゼ）は、ＲＡ患者およびＯＡ患者に見出されるプロテオグリカンの特定の切断産物を提供するものと同定されている（非特許文献４）。
【０００３】
メタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊における重要な酵素として関与している。そのような疾患の病原を、ＭＰインヒビターの投与によって有利な様式で改変できることが予期され得る（非特許文献５を参照のこと）。
【０００４】
ＭＭＰは、２０を超える様々な酵素のファミリーであり、これらの酵素は、結合組織（プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む）の制御されない崩壊において重要な種々の生物学的プロセスに関与し、細胞外マトリックスの再吸収をもたらす。これは、多くの病理状態（例えば、ＲＡおよびＯＡ、角膜潰瘍形成、表皮潰瘍形成もしくは胃潰瘍形成；腫瘍転移もしくは腫瘍浸潤；歯周病および骨疾患）の特徴である。通常、これらの異化酵素は、ＭＭＰと不活性な複合体を形成する特異的インヒビター（例えば、α−２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（ＭＰの組織インヒビター））の作用により、その酵素の合成レベルならびに細胞外活性のレベルにて厳密に調節されている。
【０００５】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、２６ｋＤａの前駆形態から１７ｋｄの活性形態へとプロセシングされる細胞関連サイトカインである。非特許文献６および非特許文献７（それらの各々は、参考として本明細書に援用される）を参照のこと。
【０００６】
ＴＮＦ−αは、免疫応答および炎症応答において極めて重要な役割を果たすことが示されている。ＴＮＦ−αの不適切な発現または過剰発現は、多くの疾患（ＲＡ、クローン病、多発性硬化症、乾癬および敗血症が挙げられる）の特徴である。ＴＮＦ−α産生の阻害は、炎症性疾患の多くの前臨床モデルで有益であり、ＴＮＦ−α産生またはシグナル伝達の阻害をなす新規な抗炎症性薬物の開発は魅力的な標的となることが示されている。
【０００７】
ＴＮＦ−αは、ヒトおよび動物の炎症、熱および急性期反応の一次メディエータであり、急性感染およびショックの過程で観察されるものと類似する。過剰なＴＮＦ−αは致死性であることが示されている。ＴＮＦ−αの効果を特異的抗体でブロックすることは、種々の状態（自己免疫疾患（例えば、ＲＡ（非特許文献８）、インスリン非依存性糖尿病（非特許文献４）およびクローン病（非特許文献９）で有利であり得る。
【０００８】
ＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物は、それゆえ、炎症性障害の処置にとって治療的に重要である。最近、メタロプロテアーゼ（例えば、ＴＡＣＥ）が、ＴＮＦ−αをその不活性型から活性型に変換できることが示されている（非特許文献１０）。過剰なＴＮＦ−α産生がＭＭＰ媒介性の組織分解によっても特徴付けられる数種の疾患で確認されているので、ＭＭＰおよびＴＮＦ−α産生の両方を阻害する化合物もまた、両方の機構が関与する疾患において特定の利点を有し得る。
【０００９】
ＴＮＦ−αの有害な効果を阻害するための１つのアプローチは、酵素ＴＡＣＥがＴＮＦ−αをその可溶性形態にプロセシングし得る前に、その酵素を阻害することである。ＴＡＣＥは、Ｉ型膜タンパク質のＡＤＡＭファミリーのメンバーであり、種々の膜にアンカーされたシグナル伝達タンパク質および接着タンパク質の細胞外ドメイン切断を媒介する。ＴＡＣＥは、炎症性疾患を含む数種の疾患の研究において次第に重要になってきている。なぜなら、ＴＡＣＥは、ＴＮＦ−αをその「ストーク（ｓｔａｌｋ）」配列から切断し、したがってＴＮＦ−αタンパク質の可溶性形態を放出する能力を有するからである（非特許文献１１）。
【００１０】
ヒドロキサマート、スルホンアミド、ヒダントイン、カルボキシラートおよび／またはラクタム系ＭＭＰインヒビターを開示する多くの特許および刊行物が存在する。
【００１１】
特許文献１および特許文献２（Ｂ２）は、ヒドロキサム酸誘導体およびＭＭＰインヒビターである化合物を記載する。
【００１２】
特許文献３は、ＭＭＰおよび／またはＴＮＦ−αの潜在的なインヒビターであるラクタム誘導体を開示する。
【００１３】
ＰＣＴ国際公開の特許文献４、特許文献５、ＷＯ２００４００６７９９６、特許文献６、ＷＯ２００２７４７５０および特許文献７は、ＭＭＰの潜在的なインヒビターであるヒダントイン誘導体を開示する。
【００１４】
ＰＣＴ国際公開の特許文献８および特許文献９は、ＭＭＰの潜在的なインヒビターであるスルホンアミド誘導体を開示する。
【００１５】
ＰＣＴ国際公開の特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２はまた、ＴＡＣＥおよびＭＭＰの潜在的なインヒビターを記載する。
【００１６】
ＰＣＴ国際公開の特許文献１３は、ＴＡＣＥインヒビターであるヒダントイン誘導体に言及している。
【特許文献１】米国特許第６，６７７，３５５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５３４，４９１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４９５，５６５号明細書
【特許文献４】国際公開第０２／０７４７５０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０９６４２６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／０１２６６３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０４／０２４７２１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／０２４６９８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０４／０２４７１５号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０４／０５６７６６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０３／０５３９４０号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０３／０５３９４１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０６／０１９７６８号パンフレット
【非特許文献１】Ｍａｎｋｉｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．、１９７０年、５２Ａ、ｐ．４２４−４３４
【非特許文献２】Ｍａｎｋｉｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９７８年、第２１巻，ｐ．７６１−７６６
【非特許文献３】Ｗｏｅｓｓｎｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９８３年、第２６巻、ｐ．６３−６８
【非特許文献４】Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９９３年、第３６巻、ｐ．１２１４−２２
【非特許文献５】Ｗａｈｌら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、ＡＰ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、１９９０年、第２５巻、ｐ．１７５−１８４
【非特許文献６】Ｂｌａｃｋ Ｒ．Ａ．、「Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ」、Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００２年１月、第３４巻、第１号、ｐ．１−５
【非特許文献７】Ｍｏｓｓ ＭＬ、Ｗｈｉｔｅ ＪＭ、Ｌａｍｂｅｒｔ ＭＨ、Ａｎｄｒｅｗｓ ＲＣ．、「ＴＡＣＥ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＡＤＡＭ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ．、２００１年４月１日、第６巻、第８号、ｐ．４１７−４２６
【非特許文献８】Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ、１９９４年、第３４４巻、ｐ．１１０５
【非特許文献９】Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｔ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９０年、第８１巻、ｐ．３０１
【非特許文献１０】Ｇｅａｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９４年、第３７０巻、ｐ．５５５
【非特許文献１１】Ｂｌａｃｋ Ｒ．Ａ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００２年、第３４巻、第１号、ｐ．１−５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
当該分野において、抗炎症化合物および軟骨を保護する治療剤として有用であり得るＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥおよびＴＮＦ−αのインヒビターに対する必要性が存在する。ＴＮＦ−α、ＴＡＣＥおよび／または他のＭＭＰの阻害は、これらの酵素による軟骨の分解を防ぐことができ、それによって、ＯＡおよびＲＡの病理状態、ならびに多くの他の自己免疫疾患を緩和する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、アグリカナーゼ、またはそれら任意の組み合せのインヒビターとしての新規クラスの化合物、そのような化合物を調製する方法、１つ以上のそのような化合物を含む医薬組成物、１つ以上のそのような化合物を含む医薬処方物を調製する方法、ならびにそのような化合物または医薬組成物を用いてＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する１つ以上の疾患を処置、予防、阻害または寛解する方法を提供する。
【００１９】
１実施形態では、本出願は、式（Ｉ）：
【００２０】
【化９７】
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体を開示し、式中、
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、示されるように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されており；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択され；
Ｔは、アルキニルであり；
Ｖは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのＮ−オキシド類からなる群から選択され、式中、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのＮ−オキシド類の各々が同一かまたは隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて前記５員から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールとともに、独立して非置換であるか、または１個から４個の同一であっても異なっていてもよいＲ１０部分で置換されており；
Ｙは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｚは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ｍは、１から３であり；
ｎは、１から３であり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、アルキニル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じて、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、Ｒ１のアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されているが；但し、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−または−Ｏ−である場合、Ｒ１はハロゲンまたはシアノではなく；
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、アルキニル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、Ｒ２のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されているが；但し、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−または−Ｏ−である場合、Ｒ２はハロゲンまたはシアノではなく；
各Ｒ３は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ３０部分で独立して置換されているか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、必要に応じて、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ２０は、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記Ｒ２０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、必要に応じて前記５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１個から４個の部分で置換されているか；
または、２つのＲ２０部分が、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、それらが結合する炭素原子と必要に応じて一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ３０は、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ３０のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記Ｒ３０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、必要に応じて前記５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１個から４個の部分で置換されているか；
または、２つのＲ３０部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、必要に応じて、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい。
【００２１】
別の実施形態において、本出願は、式（ＩＩ）：
【００２２】
【化９８】
で示される一般構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体を開示し、式中、
Ａで指示された環は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、示されるように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されており；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｎ−（Ｒ３）−からなる群から選択され；
Ｔは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｔは、Ｈ（ＵおよびＶが存在しない場合）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール−およびアリールアルキル−からなる群から選択され、前記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール−およびアリールアルキル−は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される１個以上の部分と必要に応じて縮合しており、式中、Ｔの前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルの任意の各基は、非置換であるか、または必要に応じて同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ１０部分で独立して置換され、各Ｒ１０部分は、下記のＲ１０部分の群から独立して選択され；
Ｕは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｕは、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−からなる群から選択され；
Ｖは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｖは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、シクロアルキル、アルキルアリール−、およびアリールアルキル−からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、シクロアルキル、アルキルアリール−およびアリールアルキル−は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される１個以上の部分と必要に応じて縮合しており、式中、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの任意の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ１０部分で独立して置換され、各Ｒ１０部分は、下記のＲ１０部分の群から独立して選択され；
Ｙは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｚは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ｎは、１から３であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ４、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１のアルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されており、各Ｒ２０部分は、下記のＲ２０部分の群から独立して選択されるが、但し、Ｙが存在し、そしてＹがＮ，ＳまたはＯであるとき、Ｒ１はハロゲンまたはシアノではなく；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ４、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ２のアルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されており、各Ｒ２０部分は、下記のＲ２０部分の群から独立して選択されるが、但し、Ｚが存在し、そしてＺがＮ，ＳまたはＯであるとき、Ｒ２はハロゲンではなく；
各Ｒ３は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、シアノ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１０のアルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ３０部分で独立して置換されており、各Ｒ３０部分は、下記のＲ３０部分の群から独立して選択され；
Ｒ２０は、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され；そして
Ｒ３０は、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択される。
【００２３】
式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥのインヒビターとして有用であり得、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する疾患の処置および予防に有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
そのいくつかの実施形態において、本発明は、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせの新規なクラスのインヒビター、その化合物の１つ以上を含む医薬組成物、そのような化合物の１つ以上を含む医薬処方物を調製する方法、および炎症の１つ以上の症状を処置、予防または寛解する方法を提供する。
【００２５】
１つの実施形態において、本発明は、上記の構造式（Ｉ）から（ＩＶ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体を提供し、種々の部分は、上記の通りである。
【００２６】
別の実施形態において、先の段落で言及された異性体は、立体異性体である。
【００２７】
１つの実施形態において、指示された環Ａは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、および
【００２８】
【化９９】
からなる群から選択され、それらの各々は、式（Ｉ）に示されているように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されている。
【００２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、環Ａは、示されているように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されているフェニルである。
【００３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｘは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択される。
【００３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｘは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−であり、式中、ｍは１または２である。
【００３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｘは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−であり、式中、ｍは１である。
【００３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ３はＨである。
【００３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｘは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−であり、式中、ｍは１であり、Ｒ３はＨである。
【００３５】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｔは−Ｃ≡Ｃ−である。
【００３６】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｖは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、および前記ヘテロアリールのＮ−オキシドからなる群から選択され；式中、前記アリール、およびヘテロアリールの各々が同一かまたは隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて前記５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ１０部分で必要に応じて置換されている。
【００３７】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｖはフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、
【００３８】
【化１００】
【００３９】
【化１０１】
【００４０】
【化１０２】
からなる群から選択され、それらの各々は、Ｖ基あたりＲ１０部分の数が４を超えないように１以上のＲ１０部分により必要に応じて置換されている。
【００４１】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１０は、水素、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、そのアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ３０部分で独立して置換されているか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一の炭素原子に結合する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ３０は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され、式中、前記Ｒ３０のアルキルは、−ＮＨ２で置換されている。
【００４２】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１０は、ニトロ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキル−ヘテロシクリル、−シクロアルキル−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アミノアルキル、−アルキル−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、式中、前記Ｒ１０のアリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１個から２個の部分で置換されているか；
または、式中、同一の炭素原子に結合する２つのＲ１０部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する。
【００４３】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１０は、水素、ニトロ、メチル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、塩素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、イソプロピル、シクロプロピル、−シクロプロピル−ＮＨ２、
【００４４】
【化１０３】
−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、エトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【００４５】
【化１０４】
からなる群から選択されるか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一の炭素原子に結合する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
【００４６】
【化１０５】
を形成する。
【００４７】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｙは、共有結合および−Ｏ−からなる群から選択される。
【００４８】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｙは、共有結合である。
【００４９】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｙは、−Ｏ−である。
【００５０】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｚは、共有結合および−Ｏ−からなる群から選択される。
【００５１】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｚは、−Ｏ−である。
【００５２】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、式中、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記Ｒ１アルキルの前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されている。
【００５３】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、式中、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記Ｒ１アルキルの前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されている。
【００５４】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１は、ハロゲンまたはシアノである。
【００５５】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１は、フッ素、塩素、またはシアノである。
【００５６】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｙは、−Ｏ−であり、そしてＲ１は、アルキル、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはヘテロアリールで置換されており、式中、前記ヘテロアリールが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員または６員のアリールを形成してもよく；式中、前記Ｒ１アルキルの前記ヘテロアリール置換基は、必要に応じて前記５員または６員のアリールとともに、必要に応じてアルキルで置換されている。
【００５７】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｙは−Ｏ−であり、そしてＲ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、ジフルオロメチル、および
【００５８】
【化１０６】
からなる群から選択される。
【００５９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００６０】
【化１０７】
の化合物により表わされ、式（ＩＩＩ）において、Ｘは−（ＣＨ２）１−２−であり、そしてＴ、Ｖ、Ｙ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）で示した通りである。
【００６１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）中、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００６２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００６３】
【化１０８】
の化合物により表わされ、式（ＩＶ）において、Ｘは−（ＣＨ２）１−２−であり、そしてＴ、Ｖ、Ｙ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）で示した通りである。
【００６４】
別の実施形態では、式（ＩＶ）中、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００６５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の表に列挙された化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体からなる群から選択される。この表はまた、各化合物に対する質量分析データおよびＫｉ評価を列挙している。５ｎＭ未満（＜５ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物は、文字「Ａ」で示され；５から２５ｎＭ未満（５から＜２５ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物は、文字「Ｂ」で示され；２５から１００ｎＭのＫｉ値を有する化合物は、文字「Ｃ」で示され；そして１００ｎＭより大きい（＞１００ｎＭ）Ｋｉ値を有する化合物は、文字「Ｄ」で示される。これらの化合物の合成および特性化は、本発明の実施例の部で以下に記載される。
【００６６】
【化１０９】
【００６７】
【化１１０】
【００６８】
【化１１１】
【００６９】
【化１１２】
【００７０】
【化１１３】
【００７１】
【化１１４】
【００７２】
【化１１５】
【００７３】
【化１１６】
【００７４】
【化１１７】
【００７５】
【化１１８】
【００７６】
【化１１９】
【００７７】
【化１２０】
【００７８】
【化１２１】
【００７９】
【化１２２】
【００８０】
【化１２３】
【００８１】
【化１２４】
【００８２】
【化１２５】
【００８３】
【化１２６】
【００８４】
【化１２７】
【００８５】
【化１２８】
【００８６】
【化１２９】
【００８７】
【化１３０】
【００８８】
【化１３１】
【００８９】
【化１３２】
【００９０】
【化１３３】
【００９１】
【化１３４】
【００９２】
【化１３５】
【００９３】
【化１３６】
【００９４】
【化１３７】
【００９５】
【化１３８】
【００９６】
【化１３９】
【００９７】
【化１４０】
【００９８】
【化１４１】
【００９９】
【化１４２】
【０１００】
【化１４３】
【０１０１】
【化１４４】
【０１０２】
【化１４５】
【０１０３】
【化１４６】
【０１０４】
【化１４７】
【０１０５】
【化１４８】
【０１０６】
【化１４９】
【０１０７】
【化１５０】
【０１０８】
【化１５１】
【０１０９】
【化１５２】
【０１１０】
【化１５３】
【０１１１】
【化１５４】
【０１１２】
【化１５５】
【０１１３】
【化１５６】
【０１１４】
【化１５７】
【０１１５】
【化１５８】
【０１１６】
【化１５９】
【０１１７】
【化１６０】
【０１１８】
【化１６１】
【０１１９】
【化１６２】
【０１２０】
【化１６３】
【０１２１】
【化１６４】
【０１２２】
【化１６５】
【０１２３】
【化１６６】
【０１２４】
【化１６７】
【０１２５】
【化１６８】
【０１２６】
【化１６９】
【０１２７】
【化１７０】
【０１２８】
【化１７１】
【０１２９】
【化１７２】
【０１３０】
【化１７３】
【０１３１】
【化１７４】
【０１３２】
【化１７５】
【０１３３】
【化１７６】
【０１３４】
【化１７７】
【０１３５】
【化１７８】
【０１３６】
【化１７９】
【０１３７】
【化１８０】
【０１３８】
【化１８１】
【０１３９】
【化１８２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【０１４０】
【化１８３】
【０１４１】
【化１８４】
【０１４２】
【化１８５】
【０１４３】
【化１８６】
【０１４４】
【化１８７】
【０１４５】
【化１８８】
【０１４６】
【化１８９】
【０１４７】
【化１９０】
【０１４８】
【化１９１】
またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくはエステルからなる群から選択される。
【０１４９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５０】
【化１９２】
【０１５１】
【化１９３】
またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくはエステルからなる群から選択される。
【０１５２】
本発明のいくつかの代表的な化合物の特異的ＴＡＣＥ阻害活性（Ｋｉ値）は、以下に示される。
【０１５３】
【化１９４】
【０１５４】
【化１９５】
【０１５５】
【化１９６】
【０１５６】
【化１９７】
上記および本開示の全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【０１５７】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【０１５８】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約１個から約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個から約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個から約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、その鎖中に約１個から約６個の炭素原子を有する基を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。アルキル基は、１つ以上の置換基で置換されてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１５９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約２個から約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、その鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、その鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１６０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約２個から約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖中に約２個から約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、その鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、そのアルキニル基が１以上の置換基によって置換され得ることを意味し、その置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１６１】
「アリール」は、約６個から約１４個の炭素原子、好ましくは約６個から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または芳香族多環式の環系を意味する。アリール基は必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１６２】
「ヘテロアリール」は、約５個から約１４個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または芳香族多環式の環系を意味し、この環系において、その環原子のうちの１つ以上は、単独かまたは組み合せである炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５個から約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語根名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへと酸化されることができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分的に飽和したヘテロアリール部分を指す。
【０１６３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、そのアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０１６４】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、そのアルキルおよびアリールは、前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【０１６５】
「シクロアルキル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または非芳香族多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個から約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１６６】
「シクロアルケニル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または非芳香族多環式の環系を意味し、この環系は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。好ましいシクロアルケニル環は、約５個から約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、ノルボルニレニルが挙げられる。
【０１６７】
「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
【０１６８】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系の利用可能な水素を置換する。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｇ１Ｇ２Ｎ−、Ｇ１Ｇ２Ｎ−アルキル−、Ｇ１Ｇ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｇ１Ｇ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＧ１Ｇ２からなる群から選択され、ここで、Ｇ１およびＧ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置換する単一の部分を意味する。そのような部分の例は、例えば：
【０１６９】
【化１９８】
のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０１７０】
「ヘテロシクリル」は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または飽和多環式の環系を意味し、その環系の原子のうちの１つ以上は、単独かまたは組み合わせである炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。その環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個から約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのような保護された状態で存在してもよく；このような保護はまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系の同一の炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えばカルボニル）をも意味する。そのような部分の例としては、ピロリドン：
【０１７１】
【化１９９】
である。
【０１７２】
例えば、部分：
【０１７３】
【化２００】
のような互変異性形態は、本発明の特定の実施形態では等価であると見做されることに留意すべきである。
【０１７４】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、そのアルキニルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１７５】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０１７６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、そのアルキルは前述のとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１７７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、その基において、種々の基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシルの非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１７８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１７９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１８０】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１８１】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１８２】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１８３】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールチオの非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１８４】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１８５】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１８６】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１８７】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１８８】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１８９】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１９０】
用語「置換（された）」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、示された群からの選択により置換されることを意味するが、但し、既存の状況下において、指定された原子の通常の原子価を上回らず、そしてその置換により、安定な化合物を生ずることが条件である。置換基および／または変数の組み合せは、そのような組み合せが安定な化合物を生ずる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、有用な程度の純度までの反応混合物からの単離および有効な治療剤への処方に耐えるために十分に強い化合物を意味する。
【０１９１】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分による必要に応じた置換を意味する。
【０１９２】
用語「単離された」または「単離された形態の」は、化合物について用いられる場合、合成プロセスもしくは天然供給源またはそれらの組み合せから単離された後のその化合物の物理的状態をいう。化合物についての用語「精製された」または「精製された形態の」は、精製プロセスまたは本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知であるプロセスから入手された後の、本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けることができるほど十分に純粋なその化合物の物理的状態をいう。
【０１９３】
また、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有することが想定されることに、留意すべきである。
【０１９４】
化合物中の官能基が「保護（された）」と称される場合、これは、その化合物がある反応に供される場合に、その基が保護された部位における望ましくない副反応を防止するための修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者および標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなど）によって認識されるであろう。
【０１９５】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構成もしくは式Ｉにおいて１より多く存在する場合、各存在に関する規定は、他のすべての存在における規定から独立している。
【０１９６】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定量で特定成分を含む生成物、および特定の量における特定の成分の組み合せから直接的もしくは間接的に生ずる任意の生成物を包含することを意図している。
【０１９７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物もまた、本明細書中で考慮される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に、代謝的プロセスもしくは化学的プロセスにより化学変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒化合物を生ずる薬物の前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらは共に、それらに対する参考として本明細書中に援用される。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒化合物を生成する化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血液中での加水分解などの様々な機構（例えば、代謝的プロセスまたは化学的プロセス）により起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７により提供される。
【０１９８】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒化合物が、カルボン酸の官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸性基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどで置換して形成されるエステルを含み得る。
【０１９９】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコールの官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸類から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基の除去により生じるラジカル）などで置換することにより形成することができる。
【０２００】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を取り込む場合は、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、およびＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などである］などで置換することにより形成することができる。
【０２０１】
「溶媒化合物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の場合（例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子に組み込まれている場合）において、この溶媒化合物は、単離され得る。「溶媒化合物」は、溶液相の溶媒化合物および単離可能な溶媒化合物の両方を包含する。適切な溶媒化合物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒化合物である。
【０２０２】
「有効量」または「治療有効量」は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ、ＡＤＡＭＳまたはそれらの任意の組み合せを阻害することにおいて有効であり、したがって所望の治療効果、寛解効果、阻害効果もしくは予防効果を生ずることにおいて有効である本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することを意味する。
【０２０３】
式Ｉの化合物は、同じく本発明の範囲にある塩を形成することができる。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、他に示さない限り、その塩への言及を含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、これらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、これに限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され、これらは本明細書で使用される場合の用語「塩」に含まれる。他の塩も有用であるが、医薬的に許容される（例えば、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、一定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基と、媒体（例えば、そこで塩が沈殿する媒体）、または水性媒体において反応させ、次いで凍結乾燥することにより、生成され得る。
【０２０４】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物由来の医薬的に有用な塩の形成に適切であると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．同局のウェブサイトにて）により考察されている。これらの開示内容は、それらに対する参考として本明細書中に援用される。
【０２０５】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化することが可能である。
【０２０６】
全てのそのような酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的のための対応する化合物の遊離型と等価であると考えられる。
【０２０７】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒化合物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのそのような互変異性形態は、本発明の一部として本明細書中に企図される。
【０２０８】
種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体などの、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグならびにプロドラッグの塩および溶媒化合物を含む）の鏡像異性形態（不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む全ての立体異性体（幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、あるいは、例えばラセミ体として混合されるか、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置もしくはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒化合物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒化合物およびプロドラッグに、同様に適用されることが意図される。
【０２０９】
式Ｉの化合物の多形、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
【０２１０】
本発明による化合物は、医薬的性質を有する；特に、式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−αおよび／またはＭＭＰ活性のインヒビターであり得る。
【０２１１】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む、医薬組成物を提供する。
【０２１２】
別の局面において、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアをさらに含む、式（Ｉ）の医薬的組成物を提供する。
【０２１３】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを包含する。
【０２１４】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を治療する医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有することができ、式（Ｉ）の化合物は、これらに限定されないが、敗血性ショック、血行力学的ショック（ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｈｏｃｋ）、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症（ＯＡ）および関節リウマチ（ＲＡ）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および／または気管支炎を含む疾患の処置に有用であり得る。本発明の化合物は、列挙される１種以上の疾患を処置することにおいて有用であると考えられる。
【０２１６】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための医薬組成物を調製する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアとを密接に接触させる工程を包含する。
【０２１７】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せの阻害活性を示す式（Ｉ）の化合物（この化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体ならびにこの化合物の医薬的に許容される塩または溶媒化合物を含む）を提供し、この化合物は、上に示された表１００１に列挙される構造の化合物から選択される。
【０２１８】
別の局面において、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための医薬組成物を提供し、そのような処置を必要とする被験体に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２１９】
別の局面において、本発明は、精製された形態にある、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２２０】
別の局面において、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼまたはそれらの任意の組み合せによって媒介される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２１】
別の局面において、本発明は、被験体における、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２２】
別の局面において、本発明は、被験体における、発熱、心血管状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、およびＨＩＶ感染からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２３】
別の局面において、本発明は、被験体における、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２４】
別の局面において、本発明は、ＣＯＰＤに関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２５】
別の局面において、本発明は、関節リウマチに関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２６】
別の局面において、本発明は、クローン病に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２７】
別の局面において、本発明は、乾癬に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２８】
別の局面において、本発明は、強直性脊椎炎に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２９】
別の局面において、本発明は、坐骨神経痛に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２３０】
別の局面において、本発明は、複合性局所疼痛症候群に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２３１】
別の局面において、本発明は、乾癬性関節炎に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２３２】
別の局面において、本発明は、多発性硬化症に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、ベタセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、コパクソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）または多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
【０２３３】
さらに、本発明の化合物は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、および他の類似した薬物）と同時投与され得るか、またはそれと組み合せて使用され得る。これらはまた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビター（例えば、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンなど）；生物反応修飾物質（ＢＲＭ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着性分子など）；および他の抗炎症剤（例えば、ｐ３８キナーゼインヒビター、ＰＤＥ４インヒビター、他の化学的に異なるＴＡＣＥインヒビター、ケモカインレセプターアンタゴニスト、サリドマイド、および他の炎症誘発性サイトカイン産生の低分子インヒビター）と同時投与され得るか、またはそれらと組み合せて使用され得る。
【０２３４】
また、本発明の化合物は、季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息の処置のためのＨ１アンタゴニストと同時投与され得るか、またはそれと組み合せて使用され得る。適切なＨ１アンタゴニストは、例えば、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｎｅｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）、またはＺｙｒｔｅｃ（登録商標）である。
【０２３５】
別の局面において、本発明は、被験体における、ＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグレカナーゼまたはそれらの任意の組み合せによって媒介される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくは異性体の治療有効量を、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
【０２３６】
別の局面において、本発明は、被験体における、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
【０２３７】
別の局面において、本発明は、被験体における、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
【０２３８】
別の局面において、本発明は、ＲＡを処置するための方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはＶｉｏｘｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１インヒビター（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、メトトレキサートまたはシクロスポリン）；ステロイド（例えば、β−メタゾン）；および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；ＰＤＥ ＩＶインヒビターからなるクラス、あるいはＲＡの処置に適応がある化合物の他のクラスから選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
【０２３９】
別の局面において、本発明は、多発性硬化症を処置するための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、ベタセロン、コパクソン、または多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
【０２４０】
ＴＡＣＥ活性は、内部クエンチされたペプチド基質（ＳＰＤＬ−３）のＴＡＣＥで触媒される切断によって生ずる蛍光強度の上昇率を測定する速度アッセイにより決定される。組み換えヒトＴＡＣＥ（ｒｈＴＡＣＥｃ、２つの変異（Ｓ２６６ＡおよびＮ４５２Ｑ）を有する残基２１５から残基４７７、および６×Ｈｉｓテイル）の精製された触媒ドメインが、このアッセイで使用される。この触媒ドメインは、親和性クロマトグラフィーを使用し、バキュロウイルス／Ｈｉ５細胞発現系から精製される。基質ＳＰＤＬ−３は、内部クエンチされたペプチド（ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｄｐａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）であり、その配列はｐｒｏ−ＴＮＦα切断部位に由来する。ＭＣＡは、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチルである。Ｄｐａは、Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルである。
【０２４１】
５０μｌのアッセイ混合物は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、５ｍＭのＣａＣｌ２、１００μＭのＺｎＣｌ２、２％のＤＭＳＯ、０．０４％のメチルセルロース、３０μＭのＳＰＤＬ−３、７０ｐＭのｒｈＴＡＣＥｃおよび試験化合物を含む。ｒｈＴＡＣＥは、試験化合物と一緒に、２５℃にて９０分間、プレインキュベートされる。反応は、基質の添加により開始される。蛍光強度（３２０ｎｍにて励起、４０５ｎｍにて発光）を、蛍光分光光度計（ＧＥＭＩＮＩ ＸＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、４５秒毎に３０分間、測定した。酵素反応の速度は、１秒あたりの単位として示される。試験化合物の効果は、その化合物が非存在下におけるＴＡＣＥ活性の％として示される。
【０２４２】
上記活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤）にあり得る。経口使用について意図される組成物は、医薬組成物の製造についての分野に公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、医薬的に見栄えがよく口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切である非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされなくても、それらは、胃腸管内での分解および吸収を遅らせ、それにより、より長期に作用を持続させる公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、使用され得る。錠剤はまた、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされ、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成し得る。
【０２４３】
用語「医薬組成物」はまた、１種より多く（例えば、２種）の医薬的に活性な薬剤（例えば、本発明の化合物および本明細書中に記載される添加剤の一覧から選択される添加剤）、ならびに任意の医薬的に不活性な賦形剤から構成されるバルク組成物および個別の投薬単位の両方を包含することが意図される。バルク組成物および各々の個別の投薬単位は、前記「１種より多くの医薬的に活性な薬剤」の一定量を含むことを意図する。バルク組成物は、個別の投薬単位を依然として形成していない物質である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸剤などのような経口投薬単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を処置する本明細書中に記載される方法はまた、前記バルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含することも意図される。
【０２４４】
経口使用のための処方物はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセル剤、あるいは活性成分が、水または油媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合される軟ゼラチンカプセル剤として与えられ得る。
【０２４５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含む。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁剤であり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステル（ｐａｒｔｉａｌ ｅｓｔｅｒ）との縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）である。水性懸濁剤はまた、１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、および１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含み得る。
【０２４６】
油性懸濁剤は、植物油（例えば、ピ−ナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記に提示された甘味剤）、および矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により保存され得る。
【０２４７】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０２４８】
本発明の医薬的組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。この油性相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、もしくは鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、ダイズ油、レシチン）、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。これらの乳剤はまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。
【０２４９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。そのような処方物はまた、粘滑薬、保存剤、ならびに矯味矯臭剤および着色剤を含み得る。
【０２５０】
医薬組成物は、無菌注射用水溶液または無菌注射用油性懸濁液の形態を取り得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って処方され得る。この無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口用として許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液であるか、または無菌注射用懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってよい。とりわけ、使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来どおりに使用される。この目的のために、任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができ、その不揮発性油としては、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射剤の調製に使用される。
【０２５１】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。上記組成物は、上記薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製することができる。そのような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコール類である。
【０２５２】
局所使用には、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される。（この適用の目的のために、局所適用物としては、口腔洗浄剤および含嗽剤が挙げられる。）
本発明に関する化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により、鼻腔内形態で投与されても、当業者に周知である経皮用皮膚パッチの形態を使用し、経皮経路により投与されてもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は、当然ながら、投薬計画全体にわたって、間欠的よりむしろ継続的である。本発明の化合物はまた、基剤（例えば、カカオ脂、グリセリンゼラチン（ｇｌｙｃｅｒｉｎａｔｅｄ ｇｅｌａｔｉｎ）、水素化植物油、多様な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）を使用した坐薬として送達されるされ得る。
【０２５３】
本発明の化合物を利用した投薬計画は、種々の要因（患者のタイプ、種、体重、性別、および医学的状態；処置すべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用されるその特定の化合物）に従って選択される。当業者の医師または獣医師は、状態の進行を予防、阻止、妨害、または逆転するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性を伴わずに効果を生じる範囲内の薬物の濃度を達成する際の最適精度は、標的部位への薬物の利用可能性の動態学に基づく投薬計画を必要とする。これは、薬物の分布、平衡、および排泄の検討を必要とする。本発明の方法において有用な式（Ｉ）の化合物の好ましい用量は、０．０１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の範囲である。より好ましい投薬量は、０．１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の範囲である。最も好ましい投薬量は、０．１ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与については、組成物が、０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、特に、処置される患者への投薬量の対症的調節のためには、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。薬物の有効量は、通常、体重１ｋｇあたり１日に、約０．０００２ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量で供給される。この範囲は、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１日に、約０．００１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇである。
【０２５４】
有利なことに、本発明の活性薬剤は、毎日、単回投与されるか、または合計１日投与量が、１日２回分、１日３回分もしくは１日４回分に分割された用量で投与されてもよい。
【０２５５】
キャリア物質と組み合せて単回投与形態をもたらし得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式に応じて変化する。
【０２５６】
しかしながら、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、種々の要因（年齢、体重、全体の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の併用、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む）に依存することが理解される。
【０２５７】
本発明の化合物は、当業者に公知であるプロセス、ならび以下の反応スキームおよび下記の調製および実施例に示されるようなプロセスによって製造することができる。
【実施例】
【０２５８】
以下の略語は、下記の手順およびスキームで使用され得る：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｑ 水性の
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ ＢＯＣ無水物
Ｃ 摂氏度
ＣＢＺＣｌ クロロギ酸ベンジル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ ヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ 電子衝撃
ｅｑ 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ 時間
ｈｒ 時間
１Ｈ プロトン
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ モル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍＬ ミリリットル
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭＳ 質量分析
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリドン
ＯＮ 一晩
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
ＰｙＢｒＯＰ ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｐｙｒ ピリジン
ＲＴ 室温
ｓｇｃ シリカゲル６０クロマトグラフィー
ｔＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＡＣＥ 腫瘍壊死因子−α変換酵素
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＲ 保持時間
（実施例３００Ａ）
【０２５９】
【化２０１】
パートＡ：
化合物３００（２０．０ｇ、８１．６１ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１３．３６ｍＬ、９７．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および炭酸セシウム（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、１１０℃（油浴）で窒素雰囲気下において１６時間攪拌した。冷却後、固体を濾過して除去した。溶液を濃縮し、ｓｇｃ（１０：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３０１（１２．１ｇ、８０％）を得た。
【０２６０】
パートＢ：
化合物３０１（４．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．４８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２７６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で３時間攪拌し、次いで固体を濾過し、エーテルで洗浄した。合わせた有機層を水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物３０２（６．１ｇ、９８％）を得た。
【０２６１】
パートＣ：
化合物３０２（３２．０ｇ、１２４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに溶解し、６０℃で一晩、密封された圧力フラスコ内で攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下、除去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、３０分間攪拌した。固体を濾過し、塩化メチレンに溶解した。塩化メチレンを水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物３０３（１３．５ｇ、６７％）を得た。
【０２６２】
パートＤ：
化合物３０３（２．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（４０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔ−ブトキシド（１．５５ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、５時間攪拌した。ピバル酸クロロメチル（３．０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、所望の生成物３０４（２．５ｇ、６７％）を与えた。
【０２６３】
パートＥ：
化合物３０４（２８８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ブロモトリメチルシラン（０．３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、氷浴中で３０分間攪拌し、続いて室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン（２ｍＬ）に再溶解した。ヘキサン（８ｍＬ）を添加し、固体を濾過して所望の生成物３０５（２１８ｍｇ、８３％）を得た。
【０２６４】
（実施例３００Ｂ）
【０２６５】
【化２０２】
パートＡ：
化合物３０７は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７５、３１、８６３−８６６に見られる手順を使用して化合物３０６から製造された。
【０２６６】
パートＢ：
化合物３０８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２４、１６−２０で見られる手順を使用して化合物３０７から製造された。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８３９分（ＥＬＳＤ）；式Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓｉに対して計算された質量２４３．０９、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
パートＣ：
ジイソプロピルアミン（０．８０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（２．３ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に滴下して添加し、２０分間攪拌した。化合物３０８（４２５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、滴下して添加した。２０分後に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３０５（４７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、同じ温度で反応物を２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと添加し、反応物を室温まで温めた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、所望の生成物３０９（０．３６０ｇ、５２％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝ １．９０４分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓｉに対して計算された質量４１８．１５、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
パートＤ：
化合物３０９（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物３１０（７０ｍｇ、８８％）を得た。この生成物を精製することなく使用した。
【０２６９】
パートＥ：
化合物３１０（６２７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、３−ヨードピリジン（５６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（８８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３２１ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルから２％メタノール／酢酸エチル）による精製は、所望の生成物３１１（０．６３０ｇ、８０％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝ １．３８９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ６に対して計算された質量４２３．１４、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
パートＦ：
化合物３１１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール溶液（５ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。酢酸エチルによる粉砕は、所望の生成物３１２（４９．５ｍｇ、９３％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．０８６分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ４に対して計算された質量３７６．１１、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
（実施例３００Ｃ）
【０２７２】
【化２０３】
パートＡ：
化合物３１３は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、４６５７−４６６３で見られる手順を使用して調製された。
【０２７３】
パートＢ：
化合物３１４は、実施例３００ＢのパートＣで見られる手順を使用して調製された。
パートＣ：
化合物３１４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール溶液（５ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。酢酸エチルによる粉砕は、所望の生成物（５７ｍｇ、６３％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５３３分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｆに対して計算された質量３９３．１、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
（実施例４００）
【０２７５】
【化２０４】
パートＡ：
グリオキシル酸１水和物（２０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とカルバミン酸メチル（１６．３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。固体を濾過して所望の生成物３０６Ｂ（３２．０ｇ、９８％）を得た。
【０２７６】
パートＢ：
化合物３０６Ｂ（３２．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。濃硫酸（８ｍＬ）を滴下して添加し、反応物を一晩攪拌した。反応混合物は、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物３０６Ｃを得た（２７．０ｇ、７１％）。これを精製することなく使用した。
【０２７７】
パートＣ：
化合物は３０６Ｃ（２７．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（７００ｍＬ）に溶解した。五塩化リン（５０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１８時間攪拌した（溶液は、時間経過とともに透明になった）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル（５００ｍＬ）中で一晩攪拌した。固体を濾過し、精製する必要のない化合物３０７を得た（２６．５ｇ、９６％）。質量収率が高すぎる場合には、粉砕の工程を繰り返した。
【０２７８】
パートＤ：
化合物３０７（１５．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１４０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ビス（トリメチルシリル）アセチレン（１５．０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）の中に添加した。新たに破砕した塩化アルミニウム（１１．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水でゆっくりとクエンチした。有機層を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンから粉砕／再結晶して所望の生成物３０８（１４．８ｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８４分（ＥＬＳＤ）；式Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓｉに対して計算された質量２４３．０９、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
パートＥ：
化合物３０８（２４．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）および化合物３０５（２５．１ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１９８ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を３０分間かけて、滴下して添加し、反応混合物を２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと添加し、反応物を室温まで温めた。水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、所望の生成物３０９（２６．０ｇ、６３％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．９０分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓｉに対して計算された質量４１８．１５、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
化合物３０５についての合成は、実施例３００Ａに記載された。
【０２８１】
パートＦ：
２つの異性体を、キラルＯＤカラムを使って分離した。試料１グラムをカラムに注入し、２つのピークが８５％ヘキサン／エタノールの溶媒混合物を用いて分離された。２番目の異性体は、所望の化合物３０９Ｂ（４００ｍｇ、８０％）であった。
【０２８２】
パートＧ：
化合物３０９Ｂ（８．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、２２．９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を１時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物４００（５．８ｇ、８８％）を得た。生成物を、精製することなく使用した。
【０２８３】
パートＨ：
化合物４００（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、３−ヨードピリジン（４３４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルから２％メタノール／酢酸エチル）による精製は、所望の生成物４００Ａ（０．５２０ｇ、８４％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．３９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ６に対して計算された質量４２３．１４、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
パートＩ：
化合物４００Ａ（４８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア溶液（５ｍＬ）に溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、次いでアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物４００ＢをＨＣｌ塩として得た（４３７．４ｍｇ、９３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．０９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ４に対して計算された質量３７６．１１、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
（実施例４０１）
【０２８６】
【化２０５】
パートＡ：
７Ｍアンモニア／メタノール（２０ｍＬ）中の化合物３０９Ｂ（１．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を圧力瓶中で一晩８５℃に加熱した。反応混合物を濃縮して４０１（９００ｍｇ、１００％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．００分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ４に対して計算された質量２９９．０９、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
（実施例４０２）
【０２８８】
【化２０６】
パートＡ：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモインダゾール（４０２Ａ）（５．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（９５％、６７２ｍｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却しながら添加した。混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（６．３６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン勾配）による精製は、１−メチル−６−ブロモインダゾール（４０２Ｂ）（２．７１ｇ、５１％）を黄色の油状物として与え、そして２−メチル−６−ブロモインダゾール（４０２Ｃ）（２．２８ｇ、４３％）を黄色の結晶性固体として与えた。
【０２８９】
４０２Ｂ：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２に対して計算された質量２０９．９８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
４０２Ｃ：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２に対して計算された質量２０９．９８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
（実施例４０３）
【０２９２】
【化２０７】
パートＡ：
実施例４０２に記載された手順を使用して、４０３Ｂ（５３％）および４０３Ｃ（３９％）を調製した。
【０２９３】
４０３Ｂ：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２に対して計算された質量２０９．９８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
４０３Ｃ：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．４６分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２に対して計算された質量２０９．９８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
（実施例４０９）
【０２９６】
【化２０８】
パートＡ：
化合物４０９（５４５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．４６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトで濾過した。有機濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％から８０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して所望の生成物４０９Ａ（０．２５０ｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３に対して計算された質量２３６．９９、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３８．１、２４０．０（Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ同位元素）。
【０２９７】
パートＢ：
化合物４０９Ｂは、実施例４００のパートＨに記載された手順を使用して調製された。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルから５％メタノール／酢酸エチル）による精製は、所望の生成物４０９Ｂ（０．１ｇ、５９％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．３８分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ６に対して計算された質量５０３．１８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
パートＣ：
化合物４０９Ｃは、実施例４００のパートＩに記載された手順を使用して調製された。逆相分取ＬＣによる精製により、所望の生成物４０９Ｃ（４６ｍｇ、５０％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１４分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ４に対して計算された質量４５６．１５、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
（実施例４１０）
【０３００】
【化２０９】
パートＡ：
Ｘｕｅ Ｃ−Ｂら（ＷＯ２００６／００４７４１）の手順の変法に従い、イソプロパノール（１０ｍＬ）中の、化合物４１０（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．３１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（０．４ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中で８５℃にて６０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。有機濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％から３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して白色固体として所望の生成物４１０Ａ（０．３９ｇ、４９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２６分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２に対して計算された質量２２６．０１、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２７．１、２２９．１（Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ同位元素）。
【０３０１】
パートＢ：
化合物４１０Ｂは、実施例４００、パートＨに記載された手順を使用して調製された。そして、逆相分取ＬＣによる精製は、所望の生成物４１０Ｂ（５４ｍｇ、２４％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１１分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ４に対して計算された質量４４５．１８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
実施例４１２：
【０３０３】
【化２１０】
パートＡ：
化合物４１２（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）に溶解した。メチルアミン塩酸塩（１８６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４１２Ａ（４３０ｍｇ、７７％）を得た。
【０３０４】
パートＢ：
化合物４１２Ａ（４３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、臭素（０．０９１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物（２３０ｍｇ、４３％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５３分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７ＩＮ２Ｓに対して計算された質量２９０．１２、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
パートＣ：
類似した実験手順に関しては、実施例４００のパートＨを参照されたい。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．４７分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓに対して計算された質量５０８．５５、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
パートＤ：
類似した実験手順に関しては、実施例４００のパートＩを参照されたい。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓに対して計算された質量４６１．４９、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
（実施例４１３）
【０３０８】
【化２１１】
パートＡ：
化合物４１３（３．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（４．９５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、一晩攪拌した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色の固体（３．８ｇ）を得た。固体を、アルゴン雰囲気下におき、無水トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで３０分間還流した。反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでゆっくりとクエンチした。塩化メチレンを添加し、有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（３．０ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ）。
【０３０９】
パートＢ：
化合物４１３Ａ（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化チオニル（４８０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で３時間攪拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物（５１０ｍｇ、９２％）を得た。
【０３１０】
パートＣ：
化合物４１３Ｂ（２５５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（８１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物（２５０ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ８．６（ｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ）。
【０３１１】
パートＤ：
化合物４０１（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、４１３Ｃ（１０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、８０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水で洗浄した。残存する残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物（５０ｍｇ、３２％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９８１分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ４に対して計算された質量４５９．５０、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
（実施例４１４）
【０３１３】
【化２１２】
パートＡ：
化合物４１４（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．７ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５分間攪拌した。臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ、４．０ｍＬ）を滴下して添加し、同じ温度で３０分間攪拌し、そして室温で１時間攪拌した。三フッ化ホウ素ジエーテル錯体（１．５５ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を２時間攪拌した。反応物を１Ｍの塩酸でクエンチし、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を塩基性（ｐＨ＝１０）にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）により所望の生成物（３５０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ８．５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３１４】
パートＢ：
類似の実験に関しては、実施例４１３のパートＤを参照されたい。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．８５分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ４に対して計算された質量４３１．４４、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
（実施例５５５）
【０３１６】
【化２１３】
パートＡ：
化合物５５５Ｂは、ＷＯ９８４６６０９に記載された手順の改変によって調製された。水（７０ｍＬ）中の、２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン５５５Ａ（１．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３．６８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．０６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝３の酸性にし、得られた褐色の固体残渣を酢酸エチルで２回洗浄し、次いで熱エタノールに取り込んだ。溶解しなかった固体（二ヨウ素化副産物）を濾過して除去し、エタノール濾液を濃縮して所望の生成物５５５Ｂを白色固体（０．６７ｇ、２１％）として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ６ＩＮＯに対して計算された質量２３４．９５、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３６．０。
【０３１７】
（実施例１０３９）
【０３１８】
【化２１４】
工程１
ｍＣＰＢＡ（３．４９ｇ、７７％、１５．６ｍｍｏｌ）を、化合物１０３９Ａ（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をｓｇｃ（０から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）によって精製して化合物１０３９Ｂ（７８７ｍｇ、７０％）を得た。
【０３１９】
工程２
化合物１０３９Ｂおよび４００は、実施例３００Ａと３００Ｂに記載された手順を適用することによって、化合物１０３９に変換された。
【０３２０】
（実施例１０５５）
【０３２１】
【化２１５】
工程１
化合物１０５５Ａ（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．３ｍＬ）溶液を固形の炭酸セシウム（８３５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）処理し、次いでヨードメタン（０．０９ｍＬ、２１８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水（３回）およびブラインで連続して洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をｓｇｃ（０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）によって精製して化合物１０５５Ｂ（１５０ｍｇ）を得た。
【０３２２】
工程２
化合物１０５５Ｂおよび４００は、実施例３００Ａと３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０５５に変換された。
【０３２３】
化合物１０４６、１０５０、１０５７、１０５８および１０５９は、化合物１０５５に対するものと同様の手順を使用して調製された。
【０３２４】
（実施例１０６１）
【０３２５】
【化２１６】
工程１
化合物１０６１Ａ（６２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。固形の水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた濁った反応混合物を、０℃で４０分間攪拌した。反応物を、氷酢酸（０．４ｍＬ）を滴下して添加してクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）で１度抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して無色の油状物を得た。この粗生成物をｓｇｃ（１０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）によって精製して化合物１０６１Ｂ（５９１ｍｇ、９５％）を無色透明な油状物として得た。
【０３２６】
工程２
化合物１０６１Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０６１に変換された。
【０３２７】
同様の手順が、化合物１０７５、１０７８および１０７９の調製のために使用された。
【０３２８】
（実施例１０７０）
【０３２９】
【化２１７】
工程１
ＨＣｌ（１７ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ、６８ｍｍｏｌ）を化合物１０７０Ａの氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、そして室温で１８時間攪拌した。溶媒を濃縮乾固して化合物１０７０Ｂをオフホワイト色の固体（１．５１ｇ）として得た。
【０３３０】
工程２
化合物１０７０Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０７０に変換された。
【０３３１】
（実施例１０７１）
【０３３２】
【化２１８】
工程１
高純度の臭素（１．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を化合物１０７１Ａ（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で滴下して添加した。添加終了後、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（約５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の生成物（化合物１０７１Ｂ）を、ｓｇｃ（０％から１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、粗生成物から分離した。収量：０．９８７ｇ、１５％の収率。
【０３３３】
工程２
化合物１０７１Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０７１に変換された。
【０３３４】
（実施例１０７７）
【０３３５】
【化２１９】
工程１
化合物１０７７Ａ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（４１ｍｇ、油中の６０％分散液；０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、次いでヨウ化メタン（０．０５ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３日間攪拌した。反応混合物は、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続して水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して中間体（１９１ｍｇ）を得た。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ＨＣｌ溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮して所望の生成物（１５２ｍｇ、１００％の収率（ＨＣｌ塩））を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０３３６】
工程２
化合物１０７７Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０７７Ａに変換された。
【０３３７】
（実施例１０８０）
【０３３８】
【化２２０】
高純度の臭素（０．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、０．９当量）を０℃で１０８０Ａ（２．００ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４ｍＬ）攪拌溶液に約２０分間かけて滴下して添加した。添加終了後、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（約５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の生成物１０８０Ｂは、ｓｇｃ（１００％ヘキサン、無勾配）により精製して化合物１０８０Ｂを透明な無色の液体（１．７８ｇ、５３％）として得た。
【０３３９】
工程２
化合物１０８０Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０８０に変換された。
【０３４０】
（実施例１０８１）
【０３４１】
【化２２１】
工程１
化合物１０８１Ａ（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３７５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（４４３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）中の混合物を含む圧力管を８０℃で１８時間攪拌しながら加熱した。混合物を冷却し、その後、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＰＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して化合物１０８１Ｂ（５０４ｍｇ、９３％）を得た。
【０３４２】
工程２
化合物１０８１Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０８１に変換された。
【０３４３】
同様の手順が、化合物１０８２、１０８３、１０８４、１０８５、１０８６、１０８９、１０９０および１０９１の調製のために使用された。
【０３４４】
（実施例１０９５）
【０３４５】
【化２２２】
工程１
化合物１０９５ＡのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、油中の６０％分散液、０．７０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０４ｍＬ、８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で連続して処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗化合物１０９５Ｂ（３７ｍｇ、６８％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０３４６】
工程２
化合物１０９５Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０９５に変換された。
【０３４７】
（実施例９７３）
【０３４８】
【化２２３】
工程１
９７３Ａ（３２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に室温でＥｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、９７３Ｂ（３７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。３０分後に、溶媒を除去し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して９７３Ｃ（５２０ｍｇ、４３％）を得た。
【０３４９】
工程２
化合物４００（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、化合物９７３Ｃ（１３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と混合し、８５℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をＴＬＣプレート（ＳｉＯ２、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中、１０％の７Ｎ−ＮＨ３）で精製して所望の生成物９７３Ｄ（２０ｍｇ、１５％）と９７３Ｅ（２０ｍｇ、１４％）を得た。
【０３５０】
工程３
化合物９７３Ｄ（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の７Ｎ−ＮＨ３）で精製して所望の生成物９６２（１２ｍｇ、６７％）を得た。
【０３５１】
工程４
化合物９７３Ｅ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア溶液（２ｍＬ）に溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の７Ｎ−ＮＨ３）で精製して所望の生成物９７３（１２ｍｇ、６０％）を得た。
【０３５２】
（実施例１２２１）
【０３５３】
【化２２４】
化合物１２２１Ａ（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３２６ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（１５０、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中、炭酸カリウム（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ）で処理した。混合物を真空に供し、窒素を３回再充填した。反応混合物を８０℃（油浴）で３日間攪拌した。追加の［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｇ）を２日目に添加した。冷却した後に、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせ、セライトパッドで濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：１０→５：１）によって精製して１２２１Ｂ（２８０ｍｇ、３３．５％）を得た。
【０３５４】
（実施例１２５０）
【０３５５】
【化２２５】
化合物１２５０Ａ（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４０ｍＬ）に溶解し、２時間還流しながら攪拌した。冷却後、塩化チオニルをロータリーエバポレータで除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、攪拌しながらゆっくりとＮＨ３−Ｈ２Ｏ（濃、５０ｍＬ）に添加した。固体を濾過して収集し、水によって洗浄し、真空下で一晩乾燥して化合物１２５０Ｂを得た。
【０３５６】
（実施例１２５１）
【０３５７】
【化２２６】
工程１
化合物１２５１Ａ（２．０ｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（濃、２ｍＬ）を室温で３日間攪拌した。ヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した。生成物をｓｇｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して化合物１２５１Ｂ（１．２１９ｇ）を得た。
【０３５８】
工程２
化合物１２５１Ｂ（１．２１９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（９４７ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を２時間８５℃で攪拌した。冷却後に、固体を濾過し、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮し、真空下で乾燥した。次いで、残渣をＮＨ３−ＭｅＯＨ（７Ｎ、１０ｍＬ）に溶解し、７５ｍＬの圧力瓶に移した。溶液は、９０℃で一晩攪拌した。生成物をＣ１８クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／水：５％から９０％、０．１％ＨＣＯ２Ｈの添加）により精製して化合物１２５１Ｃ（８００ｍｇ、７１％）を得た。
【０３５９】
（実施例１２５４）
【０３６０】
【化２２７】
化合物１２５４Ａ（５．０ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（２．０６ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに入れた。フラスコを１分間真空とし、次いでＮ２で満たした。このプロセスを、二回繰り返した。ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。溶液を３５℃で２日間攪拌した。さらなるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｇ）を２日目に添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、ｓｇｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１から２：１）により精製して化合物１２５４Ｂ（３．１ｇ、７４．９％）を得た。
【０３６１】
（実施例１２５６）
【０３６２】
【化２２８】
化合物１２５６Ａ（５．００ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１．５９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、および（ＮＨ４）２ＣＯ３（７．８０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの圧力瓶に入れた。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。瓶を密封し、８０℃油浴中で一晩攪拌した。白色固体が出現した。冷却後、３０ｍＬの水を添加し、固体を濾過して集めた。固体を水（２０ｍＬ）で２回洗浄し，５０℃にて真空下で一晩乾燥して化合物１２５６Ｂ（６．１８ｇ、９６．２％）を得た。
【０３６３】
（実施例１５５５）
【０３６４】
【化２２９】
化合物１５５５Ａ（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ヨウ化メチル（０．２３６ｍＬ、３．８０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３２ｍＬ）を添加し、溶液を２日間、室温で攪拌した。２日目に、さらにヨウ化メチル（０．４７２ｍＬ、７．６ｍＬ）を添加した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。生成物を、ｓｇｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３：１から１：１）により精製して化合物１５５５Ｂ（７６６ｍｇ、７３．４％）を得た。
【０３６５】
（実施例１５６６）
【０３６６】
【化２３０】
化合物１５６６Ａ（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ、４５９μｌ、３．０６ｍｍｏｌ）を２頸フラスコ中、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。混合物は真空にし、雰囲気はドライアイスの分離フラスコ中の２３℃における蒸発により、真空アダプターによって供給されるＣＯ２で再充填された。混合物を２３℃で一晩攪拌し、ＣＯ２の空気を、中隔のピンホールを通して徐々に漏れるようにした。溶媒を除去し、残留する黄色油状物をＴＨＦ（２ｍＬ）に再溶解した。２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を攪拌しながら滴下して添加した。短時間の超音波処理により曇った白色沈殿物が形成した。固体を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して化合物１５６６Ｂ（２０６．３ｍｇ、８４．０％）を白色固体として得た。
【０３６７】
（実施例９２５）
【０３６８】
【化２３１】
工程１
化合物４０１（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、化合物９２５Ｂ（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）と混合し、８５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（ギ酸０．０１％を含む水中の、ギ酸０．０１％を含む０から４０％アセトニトリル）で精製して所望の生成物９２４（１０７ｍｇ、５７％）を得た。
【０３６９】
工程２
化合物９２４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で攪拌し、ＬｉＯＨ（１Ｎ、水溶液、５ｍＬ）を添加した。反応は、室温で２時間攪拌して行われた。溶媒を除去し、粗製物質をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む水中の０から４０％アセトニトリル）で精製して所望の生成物９２５（４０ｍｇ、４１％）を得た。
【０３７０】
（実施例２０００）
【０３７１】
【化２３２】
工程１
２０００Ａ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．２２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を加熱して３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄して２０００Ｂ（０．８６ｇ、８６％の収率）を得た。
【０３７２】
工程２
２０００Ｂ（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（０．１５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。同じ温度で１．５時間攪拌した後、混合物を冷水に注ぎ、得られた沈殿を濾過して集めた。白色固体を水によって洗浄し、減圧下で乾燥して２０００Ｃ（３２３ｍｇ、９０％の収率）を得た。
【０３７３】
工程３
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）における２０００Ｃ（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５℃においてトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を同じ温度で５時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に添加した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％ＭｅＯＨ）により精製して２０００Ｄ（８０ｍｇ、７１％の収率）を得た。
【０３７４】
工程４
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）における２０００Ｂ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＢｒＣＮ（ＣＨ２Ｃｌ２中の３Ｍ溶液、０．１７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）によって２５℃で滴下して処理した。同じ温度で１時間攪拌後、ＮａＨＣＯ３（８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液の攪拌を１８時間継続した。形成された白色沈殿を濾過し、水によって洗浄し、風乾して２０００Ｅ（９５ｍｇ、８６％の収率）を得た。
【０３７５】
工程５
２０００Ｂ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）懸濁液を０℃でエチルイソシアナート（０．０４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で６時間攪拌した。この懸濁液にトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）とＴｓＣｌ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ温度で１８時間攪拌し、続いてＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％ＭｅＯＨ）により精製して２０００Ｆ（１０２ｍｇ、８２％の収率）を得た。
【０３７６】
（実施例２００１）
【０３７７】
【化２３３】
工程１
２００１Ａ（１１．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）および２００１Ｂ（１０．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を−７℃から８℃に冷却し、ＮａＨ（６０％分散液、６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応混合物を同じ温度で２時間攪拌し、酢酸（１５ｍＬ）をゆっくりと添加してクエンチした。混合物を冷ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。０．５時間攪拌した後に、有機層をＥｔＯＡｃによって抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。油状残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１の混合物）中で固化させてラセミ体の２００１Ｃ（８．５ｇ）を、濾過後、白色の固形物質として得た。濾液を濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により精製して２００１Ｃ（１．５ｇ、６０％の合わせた収率）を得た。活性なキラル異性体２００１Ｃ（１負荷当たりラセミ体０．８ｇからの０．３２ｇ）を、分取キラルＯＤカラムを使用するＨＰＬＣ（ＥｔＯＨ：ヘキサン＝１：４）分離によって得た。
【０３７８】
工程２
２００１Ｃ（３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で０℃において処理した。混合物を同じ温度で１．５時間攪拌し、氷水とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗製の４００を得た。粗製の４００を耐圧容器に入れ、メタノール中のアンモニア（７Ｎ溶液、６０ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃に１４時間加熱し、２５℃に冷却後、濃縮した。残渣を氷浴中ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、得られた固体を濾過して２００１Ｅ（１．３８ｇ）を得、そして濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサン中で固化させて２００１Ｅ（０．２４ｇ、７６％の合わせた収率）を得た。
【０３７９】
（実施例２００２）
【０３８０】
【化２３４】
工程１
２００１Ｅ（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２０００Ｆ（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．４ｍｇ、３．４μｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．２ｍｇ、１７μｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の混合物をＮ２でパージし、７０℃に加熱した。１７時間加熱した後、混合物を２５℃に冷却し、逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（水中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して化合物１５０２（４７ｍｇ、５７％の収率）を得た。
【０３８１】
（実施例２００３）
【０３８２】
【化２３５】
化合物２００３Ａ（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド（４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）と反応させた。３０分後に、ヨードメタン（０．５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水に添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。すべての有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、さらにＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーによって精製して２００３Ｂ（１０５ｍｇ、２５％の収率）、２００３Ｃ（１１０ｍｇ、２６％の収率）および２００３Ｄ（１０６ｍｇ、２５％の収率）を得た。
【０３８３】
（実施例２００４）
【０３８４】
【化２３６】
化合物２００４Ａ（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド（１０ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）と反応させた。３０分後に、ヨードメタン（１．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水に添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。すべての有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、さらにＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーによって精製して２００４Ｂ（４７０ｍｇ、４４％の収率）および２００４Ｃ（４５０ｍｇ、４２％の収率）を得た。
【０３８５】
（実施例２００５）
【０３８６】
【化２３７】
化合物２００５Ａ（４００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ナトリウムメトキシド（４ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）と反応させた。３０分後に、ヨードメタン（０．５ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水に添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。すべての有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、さらにＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーによって精製して２００５Ｂ（２００ｍｇ、４７％の収率）、２００５Ｃ（１５０ｍｇ、３５％の収率）を得た。
【０３８７】
（実施例２００７）
【０３８８】
【化２３８】
化合物２００７Ａ（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでＭＥＭＣｌ（０．１５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して化合物２００７Ｂ（２０５ｍｇ、７１％の収率）を得た。
【０３８９】
（実施例２００８）
【０３９０】
【化２３９】
化合物２００８Ａ（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２の１０ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでＭＥＭＣｌ（０．１５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して化合物２００８Ｂ（２１０ｍｇ、７２％の収率）を得た。
【０３９１】
（実施例２００９）
【０３９２】
【化２４０】
化合物２００９Ａ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１混合物）の２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）と反応させた。反応混合物を室温で３日間攪拌し、次いで４０℃で２０時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して化合物１５２２（２ｍｇ、１２％の収率）を得た。
【０３９３】
（実施例９４３）
【０３９４】
【化２４１】
工程１
５ｍＬのＮＭＰ中の、９４３Ａ（０．３５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコは、ドライアイスアセトントラップを備えており、ジフルオロクロロメタンガスを２時間吹き込み、さらにＣｓ２ＣＯ３（２．６８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加して、泡立ちが止まる前に過剰のジフルオロクロロメタンガスを吹き込み、反応物を一晩攪拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（２．６８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の別の分を添加して、過剰のジフルオロクロロメタンガスを吹き込み、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（２×１５ｍＬ）とブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して粗製物を得た。この粗製物を３：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルの分取プレートクロマトグラフィーにより精製して２３０ｍｇの純粋な生成物９４３Ｂを得た。
【０３９５】
工程２
化合物９４３Ｂ（６００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（６ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（４０６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。クロロピバレート（０．６５６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で２時間攪拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ−Ｈ２Ｏでクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗製物を得た。この粗製物は、１：３の酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルの分取プレートクロマトグラフィーにより精製して７００ｍｇの純粋な生成物９４３Ｃを得た。
【０３９６】
工程３
化合物９４３Ｃ（１．４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。臭化ＴＭＳ（１．１３ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を０℃で２時間攪拌し、室温にゆっくりと温めた。溶媒を除去し、真空下で乾燥して化合物９４３Ｄ（１．２ｇ、９２％）を得た。
【０３９７】
工程４
化合物３０８（１．０５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および化合物９４３Ｄ（１．１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却した。ＮａＨ（５１８ｍｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を−１２℃で２時間攪拌した。酢酸をゆっくりと添加し、反応物を室温に温めた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、所望の生成物９４３Ｅ（１．３ｇ、７６％）を与えた。
【０３９８】
工程５
キラルＡＤカラムを使用して２つの異性体を分離した。１ｇの材料をカラムに注入し、９０％ヘキサン／２−プロパノールの溶媒混合物を用いて２つのピークを分離した。最初の異性体は、所望の化合物である９４３Ｆ（４００ｍｇ、８０％）であった。
【０３９９】
工程６：
化合物９４３Ｆ（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物９４３Ｇ（３８０ｇ、９９％）を得た。生成物を精製することなく使用した。
【０４００】
工程７
化合物９４３Ｇ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、３−ヨードピリジン（４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｍｇ、触媒量）、ＣｕＩ（２．５ｍｇ、触媒量）、ジイソプロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）と混合し、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、所望の生成物９４３Ｈ（４６ｍｇ、７７％）を与えた。
【０４０１】
工程８
化合物９４３Ｈ（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア溶液（２ｍＬ）に溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物質をＥｔＯＥｔで処理し、固体を吸引濾過して回収して化合物９４３（２８ｍｇ、６８％）を得た。
【０４０２】
（実施例２０１４）
【０４０３】
【化２４２】
工程１
２００１Ａ（５１５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および２０１４Ａ（７３０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、ＮａＨ（６０％分散液、３７０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を同じ温度で８時間攪拌し、冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。０．５時間攪拌した後に、有機層をＥｔＯＡｃによって抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１から７％ＭｅＯＨ）によって精製して２０１４Ｂ（６００ｍｇ、７２％の収率）を得た。
【０４０４】
工程２
２０１４Ｂ（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃においてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を同じ温度で３時間攪拌し、氷水とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して２０１４Ｃ（３２９ｍｇ、７３％の収率）を得た。
【０４０５】
工程３
２０１４Ｃ（１６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２００５Ｃ（１２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．０ｍｇ、６μｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）混合物をＮ２でパージし、７０℃に加熱した。１７時間加熱した後、混合物を２５℃に冷却し、混合物を氷水に注いだ。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１から５％ＭｅＯＨ）によって精製してラセミ体の２０１４Ｄ（１８３ｍｇ、７６％の収率）を得た。２０１４Ｄの活性エナンチオマーを、キラルＯＤカラム（ＩＰＡ／ヘキサン＝１：３）でのキラルＨＰＬＣにより分離して活性異性体２０１４Ｄ（５０ｍｇ）を得た。
【０４０６】
工程４
２０１４Ｄ（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を圧力容器に入れて、ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｎ溶液、７ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃に１８時間加熱し、２５℃に冷却し、次いで濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％ＭｅＯＨ）により精製してヒダントイン２０１４Ｅ（図示されていない、３５ｍｇ、８４％の収率）を得た。２０１４Ｅ（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物を２５℃で１８時間攪拌し、減圧濃縮して２０１４Ｆ（３４ｍｇ、定量的）を得た。
【０４０７】
工程５
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、２０１４Ｆ（１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２０１４Ｇ（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱した。混合物を同じ温度で１６時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）により精製して１５３３（７ｍｇ、２８％の収率）を得た。
【０４０８】
（実施例２０１５）
【０４０９】
【化２４３】
工程１
２０１４Ｂ（１９３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を２５℃でトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）によって処理した。混合物を同じ温度で２時間攪拌し、減圧濃縮して２０１５Ａ（２８０ｍｇ、定量的）を得た。
【０４１０】
工程２
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の、２０１５Ａ（５８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２０１５Ｂ（４３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱した。混合物を同じ温度で４８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％ＭｅＯＨ）により精製してラセミ体の２０１５Ｃ（１８０ｍｇ、２８％の収率）を得た。２０１５Ｃの活性エナンチオマーは、キラルＯＤカラム（ＩＰＡ／ヘキサン＝１：３）でのキラルＨＰＬＣにより分離して活性異性体２０１５Ｃ（６８ｍｇ）を得た。
【０４１１】
工程３
２０１５Ｃ（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で０℃において処理した。混合物を同じ温度で１．５時間攪拌し、氷水とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、ＳｉＯ２カラム分離（ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％ＭｅＯＨ）の後、脱シリル化された化合物を得た。脱シリル化された化合物（４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を圧力容器に入れて、ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｎ溶液、１０ｍＬ）に溶解した。溶液を７０℃で１８時間加熱し、２５℃に冷却し、濃縮して粗製の２０１５Ｄ（３９ｍｇ、２工程において８２％の収率）を得た。
【０４１２】
工程４
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、２０１５Ｄ（３９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｍｇ、９μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．４ｍｇ、２μｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、７０℃に加熱した。３時間の加熱後、混合物を２５℃に冷却し、逆相Ｃ−１８カラム（水中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して１５３４（２７ｍｇ、５９％の収率）を得た。
【０４１３】
（実施例２０１６）
【０４１４】
【化２４４】
工程１
ドライアイス冷却器を備えた３頸１００ｍＬフラスコ中の２０１６Ａ（１．４６ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．０３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）懸濁液に、ＣＦ２ＣｌＨガスを吹き込み、混合物を７０℃に加熱した。同じ温度で１６時間攪拌した後、混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水、ブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して２０１６Ｂ（９００ｍｇ、４６％の収率）を得た。
【０４１５】
工程２
水（２．５ｍＬ）中の２０１６Ｂ（４２８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１ＮのＮａＯＨ溶液（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣の固体をトルエンとの共沸蒸留によって乾燥し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。溶液を、ヨードメタン（０．４ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）によって２５℃で４時間処理し、その後氷水に添加した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して２０１６Ｃ（３２６ｍｇ、６６％の収率）を得た。
【０４１６】
工程３
２０１６Ｃ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を２５℃でトリブロモホスフィン（２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を同じ温度で２０時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に添加した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１：１）により精製して２０１６Ｄ（１６ｍｇ、２５％の収率）を得た。
【０４１７】
（実施例２０１７）
【０４１８】
【化２４５】
工程１
２０１４Ｃ（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を圧力容器に入れて、ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｎ溶液、５ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃に１８時間加熱し、２５℃に冷却し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１から１０％ＭｅＯＨ）により精製して２０１７Ａ（２０ｍｇ、３３％の収率）を得た。
【０４１９】
工程２
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２０１７Ａ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２５℃でジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物を同じ温度で２０時間攪拌し、減圧濃縮して、粗製の２０１７Ｂ（１９．６ｍｇ）を得た。
【０４２０】
工程３
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、２０１７Ｂ（１９．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、２０１６Ｂ（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱した。混合物を同じ温度で４８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）により精製して２０１７Ｃ（１１ｍｇ、３２％の収率）を得た。
【０４２１】
（実施例１０８７）
【０４２２】
【化２４６】
工程１
高純度のクロロギ酸エチル（１２．５ｍＬ、１４．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を化合物１０８７Ａ（１８．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．２ｍＬ、１３．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の氷で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）攪拌溶液に、約１０分間かけて滴下して添加した。溶液を０℃で１．５時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させて除去した。得られた液体をＥｔＯＡｃ（約４００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（約１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色の液体として化合物１０８７Ｂを得た（２６．９ｇ、９６％）。
【０４２３】
工程２
化合物１０８７Ｂから化合物１０８７Ｃへの変換は、Ｓａｌｌ，Ｄ．Ｊ．；Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ，Ｇ．Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，２２０８−２２１６におけるＳａｌｌおよびＧｒｕｎｅｗａｌｄの手順に従って実施された。
【０４２４】
工程３
化合物１０８７Ｃから化合物１０８７Ｄへの変換は、実施例３００Ａの工程Ｄの手順に従って実施された。
工程４
化合物１０８７Ｄから化合物１０８７Ｅへの変換は、実施例３００Ａの工程Ｅの手順に従って実施された。
【０４２５】
工程５
化合物１０８７Ｆ（２．４５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および１０８７Ｅ（２．８６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を混合した。乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を−７８℃に冷却し、３０分間攪拌した。ＬＨＭＤＳ溶液（２０ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。その攪拌混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、温度を室温まで上昇させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をｓｇｃ（１０から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製してベージュ色の固体として化合物１０８７Ｇ（２．７０ｇ、６２％）を得た。
【０４２６】
工程６、７、８
化合物１０８７Ｇは、実施例３００Ｂ、工程ＤからＦに記載の手順に従い３段階で化合物１０８７に変換された。
【０４２７】
（実施例１０９９）
【０４２８】
【化２４７】
化合物１０９９は、実施例１０８７に記載された手順に従って調製されたが、３−メトキシフェネチルアミン（化合物１０８７Ａ）の代わりに市販の４−メトキシフェネチルアミン（１０９９Ａ）を出発原料に使用した。
【０４２９】
（実施例１５７０）
【０４３０】
【化２４８】
化合物１５７０Ａは、実施例４００のパートＨおよびＩに記載された手順を逐次適用して、化合物４００および４−ヨード安息香酸から調製された。固形のカルボニルジイミダゾール（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一度に、化合物１５７０ＡのＴＨＦ（２００μＬ）攪拌溶液に添加した。溶液を７０℃で１．５時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。固形のシクロプロパンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４３μＬ、４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を連続して添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を０．１Ｎの塩酸水溶液（約２５ｍＬ）、水（約２５ｍＬ）とブライン（約２５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してオフホワイト色の固体を得た。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１）＋１％ ＨＣＯ２Ｈ）により精製してベージュ色の固体として所望の化合物１５７０（２４ｍｇ、４８％の収率）を得た。
【０４３１】
【化２４９】
【０４３２】
【化２５０】
【０４３３】
【化２５１】
【０４３４】
【化２５２】
【０４３５】
【化２５３】
【０４３６】
【化２５４】
【０４３７】
【化２５５】
【０４３８】
【化２５６】
【０４３９】
【化２５７】
それらの広範な発明概念から逸脱することなく上記の実施形態に対し変更がなされ得ることは、当業者に理解されるであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるのではないことが理解され、添付の特許請求の範囲により規定されるような本発明の精神および範囲を超えない改変を網羅することが意図される。
【０４４０】
本明細書で言及された文献は、あらゆる目的のためにその全体が参考として援用される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、概して、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、ディスインテグリン・メタロプロテアーゼ（ＡＤＡＭ）および／または腫瘍壊死因子α−変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害することができ、およびその際に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の放出を妨げることのできる新規なヒダントイン誘導体、そのような化合物を含む医薬的組成物、およびそのような化合物を使用する処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（説明）
変形性関節症および関節リウマチ（それぞれ、ＯＡおよびＲＡ）は、軟骨表面の限局性侵食を特徴とする関節軟骨の破壊性疾患である。ＯＡを有する患者の大腿骨頭に由来する関節軟骨は、例えば、対照群よりも放射標識された硫酸塩の取り込みが少ないという知見が示されており、これは、ＯＡにおいて軟骨の分解速度が増強されているに違いないことを示唆している（非特許文献１）。哺乳動物細胞では、タンパク質分解酵素について４つのクラス：セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼが存在する。利用可能な証拠は、ＯＡおよびＲＡにおける関節軟骨の細胞外マトリックスの分解を担うものがメタロプロテアーゼであるという考えを支持する。コラゲナーゼおよびストロメリシンの活性の増加は、ＯＡの軟骨で見出されており、この活性は、病変の重篤度と相関する（非特許文献２、非特許文献３および同上、２７，１９８４，３０５−３１２）。さらに、アグリカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）（新たに同定されたメタロプロテアーゼ）は、ＲＡ患者およびＯＡ患者に見出されるプロテオグリカンの特定の切断産物を提供するものと同定されている（非特許文献４）。
【０００３】
メタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊における重要な酵素として関与している。そのような疾患の病原を、ＭＰインヒビターの投与によって有利な様式で改変できることが予期され得る（非特許文献５を参照のこと）。
【０００４】
ＭＭＰは、２０を超える様々な酵素のファミリーであり、これらの酵素は、結合組織（プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む）の制御されない崩壊において重要な種々の生物学的プロセスに関与し、細胞外マトリックスの再吸収をもたらす。これは、多くの病理状態（例えば、ＲＡおよびＯＡ、角膜潰瘍形成、表皮潰瘍形成もしくは胃潰瘍形成；腫瘍転移もしくは腫瘍浸潤；歯周病および骨疾患）の特徴である。通常、これらの異化酵素は、ＭＭＰと不活性な複合体を形成する特異的インヒビター（例えば、α−２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（ＭＰの組織インヒビター））の作用により、その酵素の合成レベルならびに細胞外活性のレベルにて厳密に調節されている。
【０００５】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、２６ｋＤａの前駆形態から１７ｋｄの活性形態へとプロセシングされる細胞関連サイトカインである。非特許文献６および非特許文献７（それらの各々は、参考として本明細書に援用される）を参照のこと。
【０００６】
ＴＮＦ−αは、免疫応答および炎症応答において極めて重要な役割を果たすことが示されている。ＴＮＦ−αの不適切な発現または過剰発現は、多くの疾患（ＲＡ、クローン病、多発性硬化症、乾癬および敗血症が挙げられる）の特徴である。ＴＮＦ−α産生の阻害は、炎症性疾患の多くの前臨床モデルで有益であり、ＴＮＦ−α産生またはシグナル伝達の阻害をなす新規な抗炎症性薬物の開発は魅力的な標的となることが示されている。
【０００７】
ＴＮＦ−αは、ヒトおよび動物の炎症、熱および急性期反応の一次メディエータであり、急性感染およびショックの過程で観察されるものと類似する。過剰なＴＮＦ−αは致死性であることが示されている。ＴＮＦ−αの効果を特異的抗体でブロックすることは、種々の状態（自己免疫疾患（例えば、ＲＡ（非特許文献８）、インスリン非依存性糖尿病（非特許文献４）およびクローン病（非特許文献９）で有利であり得る。
【０００８】
ＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物は、それゆえ、炎症性障害の処置にとって治療的に重要である。最近、メタロプロテアーゼ（例えば、ＴＡＣＥ）が、ＴＮＦ−αをその不活性型から活性型に変換できることが示されている（非特許文献１０）。過剰なＴＮＦ−α産生がＭＭＰ媒介性の組織分解によっても特徴付けられる数種の疾患で確認されているので、ＭＭＰおよびＴＮＦ−α産生の両方を阻害する化合物もまた、両方の機構が関与する疾患において特定の利点を有し得る。
【０００９】
ＴＮＦ−αの有害な効果を阻害するための１つのアプローチは、酵素ＴＡＣＥがＴＮＦ−αをその可溶性形態にプロセシングし得る前に、その酵素を阻害することである。ＴＡＣＥは、Ｉ型膜タンパク質のＡＤＡＭファミリーのメンバーであり、種々の膜にアンカーされたシグナル伝達タンパク質および接着タンパク質の細胞外ドメイン切断を媒介する。ＴＡＣＥは、炎症性疾患を含む数種の疾患の研究において次第に重要になってきている。なぜなら、ＴＡＣＥは、ＴＮＦ−αをその「ストーク（ｓｔａｌｋ）」配列から切断し、したがってＴＮＦ−αタンパク質の可溶性形態を放出する能力を有するからである（非特許文献１１）。
【００１０】
ヒドロキサマート、スルホンアミド、ヒダントイン、カルボキシラートおよび／またはラクタム系ＭＭＰインヒビターを開示する多くの特許および刊行物が存在する。
【００１１】
特許文献１および特許文献２（Ｂ２）は、ヒドロキサム酸誘導体およびＭＭＰインヒビターである化合物を記載する。
【００１２】
特許文献３は、ＭＭＰおよび／またはＴＮＦ−αの潜在的なインヒビターであるラクタム誘導体を開示する。
【００１３】
ＰＣＴ国際公開の特許文献４、特許文献５、ＷＯ２００４００６７９９６、特許文献６、ＷＯ２００２７４７５０および特許文献７は、ＭＭＰの潜在的なインヒビターであるヒダントイン誘導体を開示する。
【００１４】
ＰＣＴ国際公開の特許文献８および特許文献９は、ＭＭＰの潜在的なインヒビターであるスルホンアミド誘導体を開示する。
【００１５】
ＰＣＴ国際公開の特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２はまた、ＴＡＣＥおよびＭＭＰの潜在的なインヒビターを記載する。
【００１６】
ＰＣＴ国際公開の特許文献１３は、ＴＡＣＥインヒビターであるヒダントイン誘導体に言及している。
【特許文献１】米国特許第６，６７７，３５５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５３４，４９１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４９５，５６５号明細書
【特許文献４】国際公開第０２／０７４７５０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０９６４２６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０４／０１２６６３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０４／０２４７２１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／０２４６９８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０４／０２４７１５号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０４／０５６７６６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０３／０５３９４０号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０３／０５３９４１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０６／０１９７６８号パンフレット
【非特許文献１】Ｍａｎｋｉｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．、１９７０年、５２Ａ、ｐ．４２４−４３４
【非特許文献２】Ｍａｎｋｉｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９７８年、第２１巻，ｐ．７６１−７６６
【非特許文献３】Ｗｏｅｓｓｎｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９８３年、第２６巻、ｐ．６３−６８
【非特許文献４】Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、１９９３年、第３６巻、ｐ．１２１４−２２
【非特許文献５】Ｗａｈｌら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、ＡＰ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、１９９０年、第２５巻、ｐ．１７５−１８４
【非特許文献６】Ｂｌａｃｋ Ｒ．Ａ．、「Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ」、Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００２年１月、第３４巻、第１号、ｐ．１−５
【非特許文献７】Ｍｏｓｓ ＭＬ、Ｗｈｉｔｅ ＪＭ、Ｌａｍｂｅｒｔ ＭＨ、Ａｎｄｒｅｗｓ ＲＣ．、「ＴＡＣＥ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＡＤＡＭ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ．、２００１年４月１日、第６巻、第８号、ｐ．４１７−４２６
【非特許文献８】Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ、１９９４年、第３４４巻、ｐ．１１０５
【非特許文献９】Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｔ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９０年、第８１巻、ｐ．３０１
【非特許文献１０】Ｇｅａｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９４年、第３７０巻、ｐ．５５５
【非特許文献１１】Ｂｌａｃｋ Ｒ．Ａ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００２年、第３４巻、第１号、ｐ．１−５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
当該分野において、抗炎症化合物および軟骨を保護する治療剤として有用であり得るＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥおよびＴＮＦ−αのインヒビターに対する必要性が存在する。ＴＮＦ−α、ＴＡＣＥおよび／または他のＭＭＰの阻害は、これらの酵素による軟骨の分解を防ぐことができ、それによって、ＯＡおよびＲＡの病理状態、ならびに多くの他の自己免疫疾患を緩和する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、アグリカナーゼ、またはそれら任意の組み合せのインヒビターとしての新規クラスの化合物、そのような化合物を調製する方法、１つ以上のそのような化合物を含む医薬組成物、１つ以上のそのような化合物を含む医薬処方物を調製する方法、ならびにそのような化合物または医薬組成物を用いてＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する１つ以上の疾患を処置、予防、阻害または寛解する方法を提供する。
【００１９】
１実施形態では、本出願は、式（Ｉ）：
【００２０】
【化９７】
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体を開示し、式中、
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、示されるように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されており；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択され；
Ｔは、アルキニルであり；
Ｖは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのＮ−オキシド類からなる群から選択され、式中、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのＮ−オキシド類の各々が同一かまたは隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて前記５員から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールとともに、独立して非置換であるか、または１個から４個の同一であっても異なっていてもよいＲ１０部分で置換されており；
Ｙは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｚは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ｍは、１から３であり；
ｎは、１から３であり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、アルキニル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じて、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、Ｒ１のアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されているが；但し、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−または−Ｏ−である場合、Ｒ１はハロゲンまたはシアノではなく；
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、アルキニル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、Ｒ２のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されているが；但し、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−または−Ｏ−である場合、Ｒ２はハロゲンまたはシアノではなく；
各Ｒ３は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ３０部分で独立して置換されているか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、必要に応じて、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ２０は、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記Ｒ２０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、必要に応じて前記５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１個から４個の部分で置換されているか；
または、２つのＲ２０部分が、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、それらが結合する炭素原子と必要に応じて一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ３０は、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ３０のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記Ｒ３０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、必要に応じて前記５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１個から４個の部分で置換されているか；
または、２つのＲ３０部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、必要に応じて、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい。
【００２１】
別の実施形態において、本出願は、式（ＩＩ）：
【００２２】
【化９８】
で示される一般構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体を開示し、式中、
Ａで指示された環は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、示されるように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されており；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｎ−（Ｒ３）−からなる群から選択され；
Ｔは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｔは、Ｈ（ＵおよびＶが存在しない場合）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール−およびアリールアルキル−からなる群から選択され、前記のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール−およびアリールアルキル−は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される１個以上の部分と必要に応じて縮合しており、式中、Ｔの前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルの任意の各基は、非置換であるか、または必要に応じて同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ１０部分で独立して置換され、各Ｒ１０部分は、下記のＲ１０部分の群から独立して選択され；
Ｕは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｕは、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−からなる群から選択され；
Ｖは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｖは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、シクロアルキル、アルキルアリール−、およびアリールアルキル−からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル−、シクロアルキル、アルキルアリール−およびアリールアルキル−は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される１個以上の部分と必要に応じて縮合しており、式中、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの任意の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ１０部分で独立して置換され、各Ｒ１０部分は、下記のＲ１０部分の群から独立して選択され；
Ｙは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｚは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ｎは、１から３であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ４、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１のアルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されており、各Ｒ２０部分は、下記のＲ２０部分の群から独立して選択されるが、但し、Ｙが存在し、そしてＹがＮ，ＳまたはＯであるとき、Ｒ１はハロゲンまたはシアノではなく；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＲ４、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ２のアルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されており、各Ｒ２０部分は、下記のＲ２０部分の群から独立して選択されるが、但し、Ｚが存在し、そしてＺがＮ，ＳまたはＯであるとき、Ｒ２はハロゲンではなく；
各Ｒ３は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、シアノ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ（フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ１０のアルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ３０部分で独立して置換されており、各Ｒ３０部分は、下記のＲ３０部分の群から独立して選択され；
Ｒ２０は、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され；そして
Ｒ３０は、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択される。
【００２３】
式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥのインヒビターとして有用であり得、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する疾患の処置および予防に有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
そのいくつかの実施形態において、本発明は、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせの新規なクラスのインヒビター、その化合物の１つ以上を含む医薬組成物、そのような化合物の１つ以上を含む医薬処方物を調製する方法、および炎症の１つ以上の症状を処置、予防または寛解する方法を提供する。
【００２５】
１つの実施形態において、本発明は、上記の構造式（Ｉ）から（ＩＶ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体を提供し、種々の部分は、上記の通りである。
【００２６】
別の実施形態において、先の段落で言及された異性体は、立体異性体である。
【００２７】
１つの実施形態において、指示された環Ａは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、および
【００２８】
【化９９】
からなる群から選択され、それらの各々は、式（Ｉ）に示されているように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されている。
【００２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、環Ａは、示されているように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されているフェニルである。
【００３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｘは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択される。
【００３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｘは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−であり、式中、ｍは１または２である。
【００３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｘは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−であり、式中、ｍは１である。
【００３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ３はＨである。
【００３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｘは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−であり、式中、ｍは１であり、Ｒ３はＨである。
【００３５】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｔは−Ｃ≡Ｃ−である。
【００３６】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｖは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、および前記ヘテロアリールのＮ−オキシドからなる群から選択され；式中、前記アリール、およびヘテロアリールの各々が同一かまたは隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記アリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて前記５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ１０部分で必要に応じて置換されている。
【００３７】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｖはフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、
【００３８】
【化１００】
【００３９】
【化１０１】
【００４０】
【化１０２】
からなる群から選択され、それらの各々は、Ｖ基あたりＲ１０部分の数が４を超えないように１以上のＲ１０部分により必要に応じて置換されている。
【００４１】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１０は、水素、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、そのアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ３０部分で独立して置換されているか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一の炭素原子に結合する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ３０は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され、式中、前記Ｒ３０のアルキルは、−ＮＨ２で置換されている。
【００４２】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１０は、ニトロ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキル−ヘテロシクリル、−シクロアルキル−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アミノアルキル、−アルキル−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、式中、前記Ｒ１０のアリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１個から２個の部分で置換されているか；
または、式中、同一の炭素原子に結合する２つのＲ１０部分は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する。
【００４３】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１０は、水素、ニトロ、メチル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、塩素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、イソプロピル、シクロプロピル、−シクロプロピル−ＮＨ２、
【００４４】
【化１０３】
−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、エトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【００４５】
【化１０４】
からなる群から選択されるか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一の炭素原子に結合する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
【００４６】
【化１０５】
を形成する。
【００４７】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｙは、共有結合および−Ｏ−からなる群から選択される。
【００４８】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｙは、共有結合である。
【００４９】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｙは、−Ｏ−である。
【００５０】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｚは、共有結合および−Ｏ−からなる群から選択される。
【００５１】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｚは、−Ｏ−である。
【００５２】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、式中、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記Ｒ１アルキルの前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されている。
【００５３】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、式中、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、前記Ｒ１アルキルの前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されている。
【００５４】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１は、ハロゲンまたはシアノである。
【００５５】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｒ１は、フッ素、塩素、またはシアノである。
【００５６】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｙは、−Ｏ−であり、そしてＲ１は、アルキル、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはヘテロアリールで置換されており、式中、前記ヘテロアリールが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、前記のラジカルは、必要に応じてそれらが結合する炭素原子と一緒になって５員または６員のアリールを形成してもよく；式中、前記Ｒ１アルキルの前記ヘテロアリール置換基は、必要に応じて前記５員または６員のアリールとともに、必要に応じてアルキルで置換されている。
【００５７】
別の実施形態では、式（Ｉ）中、Ｙは−Ｏ−であり、そしてＲ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、ジフルオロメチル、および
【００５８】
【化１０６】
からなる群から選択される。
【００５９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００６０】
【化１０７】
の化合物により表わされ、式（ＩＩＩ）において、Ｘは−（ＣＨ２）１−２−であり、そしてＴ、Ｖ、Ｙ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）で示した通りである。
【００６１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）中、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００６２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００６３】
【化１０８】
の化合物により表わされ、式（ＩＶ）において、Ｘは−（ＣＨ２）１−２−であり、そしてＴ、Ｖ、Ｙ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）で示した通りである。
【００６４】
別の実施形態では、式（ＩＶ）中、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００６５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の表に列挙された化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体からなる群から選択される。この表はまた、各化合物に対する質量分析データおよびＫｉ評価を列挙している。５ｎＭ未満（＜５ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物は、文字「Ａ」で示され；５から２５ｎＭ未満（５から＜２５ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物は、文字「Ｂ」で示され；２５から１００ｎＭのＫｉ値を有する化合物は、文字「Ｃ」で示され；そして１００ｎＭより大きい（＞１００ｎＭ）Ｋｉ値を有する化合物は、文字「Ｄ」で示される。これらの化合物の合成および特性化は、本発明の実施例の部で以下に記載される。
【００６６】
【化１０９】
【００６７】
【化１１０】
【００６８】
【化１１１】
【００６９】
【化１１２】
【００７０】
【化１１３】
【００７１】
【化１１４】
【００７２】
【化１１５】
【００７３】
【化１１６】
【００７４】
【化１１７】
【００７５】
【化１１８】
【００７６】
【化１１９】
【００７７】
【化１２０】
【００７８】
【化１２１】
【００７９】
【化１２２】
【００８０】
【化１２３】
【００８１】
【化１２４】
【００８２】
【化１２５】
【００８３】
【化１２６】
【００８４】
【化１２７】
【００８５】
【化１２８】
【００８６】
【化１２９】
【００８７】
【化１３０】
【００８８】
【化１３１】
【００８９】
【化１３２】
【００９０】
【化１３３】
【００９１】
【化１３４】
【００９２】
【化１３５】
【００９３】
【化１３６】
【００９４】
【化１３７】
【００９５】
【化１３８】
【００９６】
【化１３９】
【００９７】
【化１４０】
【００９８】
【化１４１】
【００９９】
【化１４２】
【０１００】
【化１４３】
【０１０１】
【化１４４】
【０１０２】
【化１４５】
【０１０３】
【化１４６】
【０１０４】
【化１４７】
【０１０５】
【化１４８】
【０１０６】
【化１４９】
【０１０７】
【化１５０】
【０１０８】
【化１５１】
【０１０９】
【化１５２】
【０１１０】
【化１５３】
【０１１１】
【化１５４】
【０１１２】
【化１５５】
【０１１３】
【化１５６】
【０１１４】
【化１５７】
【０１１５】
【化１５８】
【０１１６】
【化１５９】
【０１１７】
【化１６０】
【０１１８】
【化１６１】
【０１１９】
【化１６２】
【０１２０】
【化１６３】
【０１２１】
【化１６４】
【０１２２】
【化１６５】
【０１２３】
【化１６６】
【０１２４】
【化１６７】
【０１２５】
【化１６８】
【０１２６】
【化１６９】
【０１２７】
【化１７０】
【０１２８】
【化１７１】
【０１２９】
【化１７２】
【０１３０】
【化１７３】
【０１３１】
【化１７４】
【０１３２】
【化１７５】
【０１３３】
【化１７６】
【０１３４】
【化１７７】
【０１３５】
【化１７８】
【０１３６】
【化１７９】
【０１３７】
【化１８０】
【０１３８】
【化１８１】
【０１３９】
【化１８２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【０１４０】
【化１８３】
【０１４１】
【化１８４】
【０１４２】
【化１８５】
【０１４３】
【化１８６】
【０１４４】
【化１８７】
【０１４５】
【化１８８】
【０１４６】
【化１８９】
【０１４７】
【化１９０】
【０１４８】
【化１９１】
またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくはエステルからなる群から選択される。
【０１４９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【０１５０】
【化１９２】
【０１５１】
【化１９３】
またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくはエステルからなる群から選択される。
【０１５２】
本発明のいくつかの代表的な化合物の特異的ＴＡＣＥ阻害活性（Ｋｉ値）は、以下に示される。
【０１５３】
【化１９４】
【０１５４】
【化１９５】
【０１５５】
【化１９６】
【０１５６】
【化１９７】
上記および本開示の全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【０１５７】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【０１５８】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約１個から約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個から約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個から約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、その鎖中に約１個から約６個の炭素原子を有する基を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。アルキル基は、１つ以上の置換基で置換されてもよく、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１５９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約２個から約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、その鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、その鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１６０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約２個から約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２個から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖中に約２個から約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、その鎖中の約２個から約６個の炭素原子を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、そのアルキニル基が１以上の置換基によって置換され得ることを意味し、その置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１６１】
「アリール」は、約６個から約１４個の炭素原子、好ましくは約６個から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または芳香族多環式の環系を意味する。アリール基は必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１６２】
「ヘテロアリール」は、約５個から約１４個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または芳香族多環式の環系を意味し、この環系において、その環原子のうちの１つ以上は、単独かまたは組み合せである炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５個から約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語根名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへと酸化されることができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分的に飽和したヘテロアリール部分を指す。
【０１６３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、そのアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０１６４】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、そのアルキルおよびアリールは、前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【０１６５】
「シクロアルキル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または非芳香族多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個から約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１６６】
「シクロアルケニル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または非芳香族多環式の環系を意味し、この環系は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。好ましいシクロアルケニル環は、約５個から約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、ノルボルニレニルが挙げられる。
【０１６７】
「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
【０１６８】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系の利用可能な水素を置換する。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｇ１Ｇ２Ｎ−、Ｇ１Ｇ２Ｎ−アルキル−、Ｇ１Ｇ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｇ１Ｇ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＧ１Ｇ２からなる群から選択され、ここで、Ｇ１およびＧ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置換する単一の部分を意味する。そのような部分の例は、例えば：
【０１６９】
【化１９８】
のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０１７０】
「ヘテロシクリル」は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または飽和多環式の環系を意味し、その環系の原子のうちの１つ以上は、単独かまたは組み合わせである炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。その環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個から約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのような保護された状態で存在してもよく；このような保護はまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換されることができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系の同一の炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分（例えばカルボニル）をも意味する。そのような部分の例としては、ピロリドン：
【０１７１】
【化１９９】
である。
【０１７２】
例えば、部分：
【０１７３】
【化２００】
のような互変異性形態は、本発明の特定の実施形態では等価であると見做されることに留意すべきである。
【０１７４】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、そのアルキニルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１７５】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０１７６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、そのアルキルは前述のとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１７７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、その基において、種々の基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシルの非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１７８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１７９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１８０】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１８１】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１８２】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１８３】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールチオの非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１８４】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１８５】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１８６】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１８７】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１８８】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１８９】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１９０】
用語「置換（された）」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、示された群からの選択により置換されることを意味するが、但し、既存の状況下において、指定された原子の通常の原子価を上回らず、そしてその置換により、安定な化合物を生ずることが条件である。置換基および／または変数の組み合せは、そのような組み合せが安定な化合物を生ずる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、有用な程度の純度までの反応混合物からの単離および有効な治療剤への処方に耐えるために十分に強い化合物を意味する。
【０１９１】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分による必要に応じた置換を意味する。
【０１９２】
用語「単離された」または「単離された形態の」は、化合物について用いられる場合、合成プロセスもしくは天然供給源またはそれらの組み合せから単離された後のその化合物の物理的状態をいう。化合物についての用語「精製された」または「精製された形態の」は、精製プロセスまたは本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知であるプロセスから入手された後の、本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けることができるほど十分に純粋なその化合物の物理的状態をいう。
【０１９３】
また、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有することが想定されることに、留意すべきである。
【０１９４】
化合物中の官能基が「保護（された）」と称される場合、これは、その化合物がある反応に供される場合に、その基が保護された部位における望ましくない副反応を防止するための修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者および標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなど）によって認識されるであろう。
【０１９５】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構成もしくは式Ｉにおいて１より多く存在する場合、各存在に関する規定は、他のすべての存在における規定から独立している。
【０１９６】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定量で特定成分を含む生成物、および特定の量における特定の成分の組み合せから直接的もしくは間接的に生ずる任意の生成物を包含することを意図している。
【０１９７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物もまた、本明細書中で考慮される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に、代謝的プロセスもしくは化学的プロセスにより化学変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒化合物を生ずる薬物の前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらは共に、それらに対する参考として本明細書中に援用される。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒化合物を生成する化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血液中での加水分解などの様々な機構（例えば、代謝的プロセスまたは化学的プロセス）により起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７により提供される。
【０１９８】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒化合物が、カルボン酸の官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸性基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどで置換して形成されるエステルを含み得る。
【０１９９】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコールの官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸類から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基の除去により生じるラジカル）などで置換することにより形成することができる。
【０２００】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を取り込む場合は、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、およびＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などである］などで置換することにより形成することができる。
【０２０１】
「溶媒化合物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の場合（例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子に組み込まれている場合）において、この溶媒化合物は、単離され得る。「溶媒化合物」は、溶液相の溶媒化合物および単離可能な溶媒化合物の両方を包含する。適切な溶媒化合物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒化合物である。
【０２０２】
「有効量」または「治療有効量」は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αの産生、ＭＭＰ、ＡＤＡＭＳまたはそれらの任意の組み合せを阻害することにおいて有効であり、したがって所望の治療効果、寛解効果、阻害効果もしくは予防効果を生ずることにおいて有効である本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することを意味する。
【０２０３】
式Ｉの化合物は、同じく本発明の範囲にある塩を形成することができる。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、他に示さない限り、その塩への言及を含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、これらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、これに限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され、これらは本明細書で使用される場合の用語「塩」に含まれる。他の塩も有用であるが、医薬的に許容される（例えば、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、一定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基と、媒体（例えば、そこで塩が沈殿する媒体）、または水性媒体において反応させ、次いで凍結乾燥することにより、生成され得る。
【０２０４】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物由来の医薬的に有用な塩の形成に適切であると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．同局のウェブサイトにて）により考察されている。これらの開示内容は、それらに対する参考として本明細書中に援用される。
【０２０５】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化することが可能である。
【０２０６】
全てのそのような酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的のための対応する化合物の遊離型と等価であると考えられる。
【０２０７】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒化合物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのそのような互変異性形態は、本発明の一部として本明細書中に企図される。
【０２０８】
種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体などの、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグならびにプロドラッグの塩および溶媒化合物を含む）の鏡像異性形態（不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む全ての立体異性体（幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、あるいは、例えばラセミ体として混合されるか、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置もしくはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒化合物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒化合物およびプロドラッグに、同様に適用されることが意図される。
【０２０９】
式Ｉの化合物の多形、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒化合物およびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
【０２１０】
本発明による化合物は、医薬的性質を有する；特に、式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−αおよび／またはＭＭＰ活性のインヒビターであり得る。
【０２１１】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む、医薬組成物を提供する。
【０２１２】
別の局面において、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアをさらに含む、式（Ｉ）の医薬的組成物を提供する。
【０２１３】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを包含する。
【０２１４】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を治療する医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有することができ、式（Ｉ）の化合物は、これらに限定されないが、敗血性ショック、血行力学的ショック（ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｈｏｃｋ）、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症（ＯＡ）および関節リウマチ（ＲＡ）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および／または気管支炎を含む疾患の処置に有用であり得る。本発明の化合物は、列挙される１種以上の疾患を処置することにおいて有用であると考えられる。
【０２１６】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための医薬組成物を調製する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアとを密接に接触させる工程を包含する。
【０２１７】
別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せの阻害活性を示す式（Ｉ）の化合物（この化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体ならびにこの化合物の医薬的に許容される塩または溶媒化合物を含む）を提供し、この化合物は、上に示された表１００１に列挙される構造の化合物から選択される。
【０２１８】
別の局面において、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、アグリカナーゼ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置するための医薬組成物を提供し、そのような処置を必要とする被験体に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２１９】
別の局面において、本発明は、精製された形態にある、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２２０】
別の局面において、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼまたはそれらの任意の組み合せによって媒介される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に対し、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２１】
別の局面において、本発明は、被験体における、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２２】
別の局面において、本発明は、被験体における、発熱、心血管状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、およびＨＩＶ感染からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２３】
別の局面において、本発明は、被験体における、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２４】
別の局面において、本発明は、ＣＯＰＤに関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２５】
別の局面において、本発明は、関節リウマチに関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２６】
別の局面において、本発明は、クローン病に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２７】
別の局面において、本発明は、乾癬に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２８】
別の局面において、本発明は、強直性脊椎炎に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２２９】
別の局面において、本発明は、坐骨神経痛に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２３０】
別の局面において、本発明は、複合性局所疼痛症候群に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２３１】
別の局面において、本発明は、乾癬性関節炎に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を投与することを包含する。
【０２３２】
別の局面において、本発明は、多発性硬化症に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、ベタセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、コパクソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）または多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
【０２３３】
さらに、本発明の化合物は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、および他の類似した薬物）と同時投与され得るか、またはそれと組み合せて使用され得る。これらはまた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビター（例えば、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンなど）；生物反応修飾物質（ＢＲＭ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着性分子など）；および他の抗炎症剤（例えば、ｐ３８キナーゼインヒビター、ＰＤＥ４インヒビター、他の化学的に異なるＴＡＣＥインヒビター、ケモカインレセプターアンタゴニスト、サリドマイド、および他の炎症誘発性サイトカイン産生の低分子インヒビター）と同時投与され得るか、またはそれらと組み合せて使用され得る。
【０２３４】
また、本発明の化合物は、季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息の処置のためのＨ１アンタゴニストと同時投与され得るか、またはそれと組み合せて使用され得る。適切なＨ１アンタゴニストは、例えば、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｎｅｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）、またはＺｙｒｔｅｃ（登録商標）である。
【０２３５】
別の局面において、本発明は、被験体における、ＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグレカナーゼまたはそれらの任意の組み合せによって媒介される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくは異性体の治療有効量を、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
【０２３６】
別の局面において、本発明は、被験体における、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
【０２３７】
別の局面において、本発明は、被験体における、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体の治療有効量を、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤、およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量と組み合せて投与することを包含する。
【０２３８】
別の局面において、本発明は、ＲＡを処置するための方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはＶｉｏｘｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１インヒビター（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、メトトレキサートまたはシクロスポリン）；ステロイド（例えば、β−メタゾン）；および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；ＰＤＥ ＩＶインヒビターからなるクラス、あるいはＲＡの処置に適応がある化合物の他のクラスから選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
【０２３９】
別の局面において、本発明は、多発性硬化症を処置するための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、ベタセロン、コパクソン、または多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合せて投与することを包含する。
【０２４０】
ＴＡＣＥ活性は、内部クエンチされたペプチド基質（ＳＰＤＬ−３）のＴＡＣＥで触媒される切断によって生ずる蛍光強度の上昇率を測定する速度アッセイにより決定される。組み換えヒトＴＡＣＥ（ｒｈＴＡＣＥｃ、２つの変異（Ｓ２６６ＡおよびＮ４５２Ｑ）を有する残基２１５から残基４７７、および６×Ｈｉｓテイル）の精製された触媒ドメインが、このアッセイで使用される。この触媒ドメインは、親和性クロマトグラフィーを使用し、バキュロウイルス／Ｈｉ５細胞発現系から精製される。基質ＳＰＤＬ−３は、内部クエンチされたペプチド（ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｄｐａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）であり、その配列はｐｒｏ−ＴＮＦα切断部位に由来する。ＭＣＡは、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチルである。Ｄｐａは、Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルである。
【０２４１】
５０μｌのアッセイ混合物は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、５ｍＭのＣａＣｌ２、１００μＭのＺｎＣｌ２、２％のＤＭＳＯ、０．０４％のメチルセルロース、３０μＭのＳＰＤＬ−３、７０ｐＭのｒｈＴＡＣＥｃおよび試験化合物を含む。ｒｈＴＡＣＥは、試験化合物と一緒に、２５℃にて９０分間、プレインキュベートされる。反応は、基質の添加により開始される。蛍光強度（３２０ｎｍにて励起、４０５ｎｍにて発光）を、蛍光分光光度計（ＧＥＭＩＮＩ ＸＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、４５秒毎に３０分間、測定した。酵素反応の速度は、１秒あたりの単位として示される。試験化合物の効果は、その化合物が非存在下におけるＴＡＣＥ活性の％として示される。
【０２４２】
上記活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤）にあり得る。経口使用について意図される組成物は、医薬組成物の製造についての分野に公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、医薬的に見栄えがよく口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切である非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされなくても、それらは、胃腸管内での分解および吸収を遅らせ、それにより、より長期に作用を持続させる公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、使用され得る。錠剤はまた、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされ、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成し得る。
【０２４３】
用語「医薬組成物」はまた、１種より多く（例えば、２種）の医薬的に活性な薬剤（例えば、本発明の化合物および本明細書中に記載される添加剤の一覧から選択される添加剤）、ならびに任意の医薬的に不活性な賦形剤から構成されるバルク組成物および個別の投薬単位の両方を包含することが意図される。バルク組成物および各々の個別の投薬単位は、前記「１種より多くの医薬的に活性な薬剤」の一定量を含むことを意図する。バルク組成物は、個別の投薬単位を依然として形成していない物質である。例示的な投薬単位は、錠剤、丸剤などのような経口投薬単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を処置する本明細書中に記載される方法はまた、前記バルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含することも意図される。
【０２４４】
経口使用のための処方物はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセル剤、あるいは活性成分が、水または油媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合される軟ゼラチンカプセル剤として与えられ得る。
【０２４５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含む。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁剤であり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステル（ｐａｒｔｉａｌ ｅｓｔｅｒ）との縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）である。水性懸濁剤はまた、１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、および１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含み得る。
【０２４６】
油性懸濁剤は、植物油（例えば、ピ−ナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記に提示された甘味剤）、および矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により保存され得る。
【０２４７】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０２４８】
本発明の医薬的組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。この油性相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、もしくは鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、ダイズ油、レシチン）、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。これらの乳剤はまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。
【０２４９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。そのような処方物はまた、粘滑薬、保存剤、ならびに矯味矯臭剤および着色剤を含み得る。
【０２５０】
医薬組成物は、無菌注射用水溶液または無菌注射用油性懸濁液の形態を取り得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って処方され得る。この無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口用として許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液であるか、または無菌注射用懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってよい。とりわけ、使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来どおりに使用される。この目的のために、任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができ、その不揮発性油としては、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射剤の調製に使用される。
【０２５１】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。上記組成物は、上記薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製することができる。そのような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコール類である。
【０２５２】
局所使用には、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される。（この適用の目的のために、局所適用物としては、口腔洗浄剤および含嗽剤が挙げられる。）
本発明に関する化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により、鼻腔内形態で投与されても、当業者に周知である経皮用皮膚パッチの形態を使用し、経皮経路により投与されてもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は、当然ながら、投薬計画全体にわたって、間欠的よりむしろ継続的である。本発明の化合物はまた、基剤（例えば、カカオ脂、グリセリンゼラチン（ｇｌｙｃｅｒｉｎａｔｅｄ ｇｅｌａｔｉｎ）、水素化植物油、多様な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）を使用した坐薬として送達されるされ得る。
【０２５３】
本発明の化合物を利用した投薬計画は、種々の要因（患者のタイプ、種、体重、性別、および医学的状態；処置すべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用されるその特定の化合物）に従って選択される。当業者の医師または獣医師は、状態の進行を予防、阻止、妨害、または逆転するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性を伴わずに効果を生じる範囲内の薬物の濃度を達成する際の最適精度は、標的部位への薬物の利用可能性の動態学に基づく投薬計画を必要とする。これは、薬物の分布、平衡、および排泄の検討を必要とする。本発明の方法において有用な式（Ｉ）の化合物の好ましい用量は、０．０１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の範囲である。より好ましい投薬量は、０．１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の範囲である。最も好ましい投薬量は、０．１ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与については、組成物が、０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、特に、処置される患者への投薬量の対症的調節のためには、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。薬物の有効量は、通常、体重１ｋｇあたり１日に、約０．０００２ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量で供給される。この範囲は、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１日に、約０．００１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇである。
【０２５４】
有利なことに、本発明の活性薬剤は、毎日、単回投与されるか、または合計１日投与量が、１日２回分、１日３回分もしくは１日４回分に分割された用量で投与されてもよい。
【０２５５】
キャリア物質と組み合せて単回投与形態をもたらし得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式に応じて変化する。
【０２５６】
しかしながら、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、種々の要因（年齢、体重、全体の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の併用、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む）に依存することが理解される。
【０２５７】
本発明の化合物は、当業者に公知であるプロセス、ならび以下の反応スキームおよび下記の調製および実施例に示されるようなプロセスによって製造することができる。
【実施例】
【０２５８】
以下の略語は、下記の手順およびスキームで使用され得る：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｑ 水性の
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ ＢＯＣ無水物
Ｃ 摂氏度
ＣＢＺＣｌ クロロギ酸ベンジル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ ヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ 電子衝撃
ｅｑ 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ 時間
ｈｒ 時間
１Ｈ プロトン
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ モル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍＬ ミリリットル
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭＳ 質量分析
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリドン
ＯＮ 一晩
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
ＰｙＢｒＯＰ ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｐｙｒ ピリジン
ＲＴ 室温
ｓｇｃ シリカゲル６０クロマトグラフィー
ｔＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＡＣＥ 腫瘍壊死因子−α変換酵素
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＲ 保持時間
（実施例３００Ａ）
【０２５９】
【化２０１】
パートＡ：
化合物３００（２０．０ｇ、８１．６１ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１３．３６ｍＬ、９７．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および炭酸セシウム（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、１１０℃（油浴）で窒素雰囲気下において１６時間攪拌した。冷却後、固体を濾過して除去した。溶液を濃縮し、ｓｇｃ（１０：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３０１（１２．１ｇ、８０％）を得た。
【０２６０】
パートＢ：
化合物３０１（４．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．４８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２７６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で３時間攪拌し、次いで固体を濾過し、エーテルで洗浄した。合わせた有機層を水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物３０２（６．１ｇ、９８％）を得た。
【０２６１】
パートＣ：
化合物３０２（３２．０ｇ、１２４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに溶解し、６０℃で一晩、密封された圧力フラスコ内で攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下、除去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、３０分間攪拌した。固体を濾過し、塩化メチレンに溶解した。塩化メチレンを水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物３０３（１３．５ｇ、６７％）を得た。
【０２６２】
パートＤ：
化合物３０３（２．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（４０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔ−ブトキシド（１．５５ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、５時間攪拌した。ピバル酸クロロメチル（３．０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、所望の生成物３０４（２．５ｇ、６７％）を与えた。
【０２６３】
パートＥ：
化合物３０４（２８８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ブロモトリメチルシラン（０．３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、氷浴中で３０分間攪拌し、続いて室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン（２ｍＬ）に再溶解した。ヘキサン（８ｍＬ）を添加し、固体を濾過して所望の生成物３０５（２１８ｍｇ、８３％）を得た。
【０２６４】
（実施例３００Ｂ）
【０２６５】
【化２０２】
パートＡ：
化合物３０７は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７５、３１、８６３−８６６に見られる手順を使用して化合物３０６から製造された。
【０２６６】
パートＢ：
化合物３０８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２４、１６−２０で見られる手順を使用して化合物３０７から製造された。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８３９分（ＥＬＳＤ）；式Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓｉに対して計算された質量２４３．０９、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
パートＣ：
ジイソプロピルアミン（０．８０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（２．３ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に滴下して添加し、２０分間攪拌した。化合物３０８（４２５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、滴下して添加した。２０分後に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３０５（４７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、同じ温度で反応物を２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと添加し、反応物を室温まで温めた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、所望の生成物３０９（０．３６０ｇ、５２％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝ １．９０４分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓｉに対して計算された質量４１８．１５、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
パートＤ：
化合物３０９（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物３１０（７０ｍｇ、８８％）を得た。この生成物を精製することなく使用した。
【０２６９】
パートＥ：
化合物３１０（６２７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、３−ヨードピリジン（５６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（８８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３２１ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルから２％メタノール／酢酸エチル）による精製は、所望の生成物３１１（０．６３０ｇ、８０％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝ １．３８９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ６に対して計算された質量４２３．１４、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
パートＦ：
化合物３１１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール溶液（５ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。酢酸エチルによる粉砕は、所望の生成物３１２（４９．５ｍｇ、９３％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．０８６分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ４に対して計算された質量３７６．１１、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
（実施例３００Ｃ）
【０２７２】
【化２０３】
パートＡ：
化合物３１３は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、４６５７−４６６３で見られる手順を使用して調製された。
【０２７３】
パートＢ：
化合物３１４は、実施例３００ＢのパートＣで見られる手順を使用して調製された。
パートＣ：
化合物３１４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール溶液（５ｍＬ）中の７Ｍアンモニアに溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。酢酸エチルによる粉砕は、所望の生成物（５７ｍｇ、６３％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５３３分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｆに対して計算された質量３９３．１、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
（実施例４００）
【０２７５】
【化２０４】
パートＡ：
グリオキシル酸１水和物（２０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とカルバミン酸メチル（１６．３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。固体を濾過して所望の生成物３０６Ｂ（３２．０ｇ、９８％）を得た。
【０２７６】
パートＢ：
化合物３０６Ｂ（３２．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。濃硫酸（８ｍＬ）を滴下して添加し、反応物を一晩攪拌した。反応混合物は、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物３０６Ｃを得た（２７．０ｇ、７１％）。これを精製することなく使用した。
【０２７７】
パートＣ：
化合物は３０６Ｃ（２７．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（７００ｍＬ）に溶解した。五塩化リン（５０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１８時間攪拌した（溶液は、時間経過とともに透明になった）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル（５００ｍＬ）中で一晩攪拌した。固体を濾過し、精製する必要のない化合物３０７を得た（２６．５ｇ、９６％）。質量収率が高すぎる場合には、粉砕の工程を繰り返した。
【０２７８】
パートＤ：
化合物３０７（１５．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１４０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ビス（トリメチルシリル）アセチレン（１５．０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）の中に添加した。新たに破砕した塩化アルミニウム（１１．０ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水でゆっくりとクエンチした。有機層を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンから粉砕／再結晶して所望の生成物３０８（１４．８ｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８４分（ＥＬＳＤ）；式Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓｉに対して計算された質量２４３．０９、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
パートＥ：
化合物３０８（２４．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）および化合物３０５（２５．１ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１９８ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を３０分間かけて、滴下して添加し、反応混合物を２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと添加し、反応物を室温まで温めた。水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、所望の生成物３０９（２６．０ｇ、６３％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．９０分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓｉに対して計算された質量４１８．１５、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
化合物３０５についての合成は、実施例３００Ａに記載された。
【０２８１】
パートＦ：
２つの異性体を、キラルＯＤカラムを使って分離した。試料１グラムをカラムに注入し、２つのピークが８５％ヘキサン／エタノールの溶媒混合物を用いて分離された。２番目の異性体は、所望の化合物３０９Ｂ（４００ｍｇ、８０％）であった。
【０２８２】
パートＧ：
化合物３０９Ｂ（８．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、２２．９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を１時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物４００（５．８ｇ、８８％）を得た。生成物を、精製することなく使用した。
【０２８３】
パートＨ：
化合物４００（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、３−ヨードピリジン（４３４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルから２％メタノール／酢酸エチル）による精製は、所望の生成物４００Ａ（０．５２０ｇ、８４％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．３９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ６に対して計算された質量４２３．１４、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
パートＩ：
化合物４００Ａ（４８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア溶液（５ｍＬ）に溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、次いでアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物４００ＢをＨＣｌ塩として得た（４３７．４ｍｇ、９３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．０９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ４に対して計算された質量３７６．１１、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
（実施例４０１）
【０２８６】
【化２０５】
パートＡ：
７Ｍアンモニア／メタノール（２０ｍＬ）中の化合物３０９Ｂ（１．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を圧力瓶中で一晩８５℃に加熱した。反応混合物を濃縮して４０１（９００ｍｇ、１００％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．００分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ４に対して計算された質量２９９．０９、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
（実施例４０２）
【０２８８】
【化２０６】
パートＡ：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモインダゾール（４０２Ａ）（５．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（９５％、６７２ｍｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却しながら添加した。混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（６．３６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン勾配）による精製は、１−メチル−６−ブロモインダゾール（４０２Ｂ）（２．７１ｇ、５１％）を黄色の油状物として与え、そして２−メチル−６−ブロモインダゾール（４０２Ｃ）（２．２８ｇ、４３％）を黄色の結晶性固体として与えた。
【０２８９】
４０２Ｂ：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２に対して計算された質量２０９．９８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
４０２Ｃ：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２に対して計算された質量２０９．９８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
（実施例４０３）
【０２９２】
【化２０７】
パートＡ：
実施例４０２に記載された手順を使用して、４０３Ｂ（５３％）および４０３Ｃ（３９％）を調製した。
【０２９３】
４０３Ｂ：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．６９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２に対して計算された質量２０９．９８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
４０３Ｃ：ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．４６分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２に対して計算された質量２０９．９８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
（実施例４０９）
【０２９６】
【化２０８】
パートＡ：
化合物４０９（５４５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．４６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトで濾過した。有機濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％から８０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して所望の生成物４０９Ａ（０．２５０ｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２４分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３に対して計算された質量２３６．９９、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３８．１、２４０．０（Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ同位元素）。
【０２９７】
パートＢ：
化合物４０９Ｂは、実施例４００のパートＨに記載された手順を使用して調製された。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルから５％メタノール／酢酸エチル）による精製は、所望の生成物４０９Ｂ（０．１ｇ、５９％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．３８分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ６に対して計算された質量５０３．１８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
パートＣ：
化合物４０９Ｃは、実施例４００のパートＩに記載された手順を使用して調製された。逆相分取ＬＣによる精製により、所望の生成物４０９Ｃ（４６ｍｇ、５０％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１４分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ４に対して計算された質量４５６．１５、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
（実施例４１０）
【０３００】
【化２０９】
パートＡ：
Ｘｕｅ Ｃ−Ｂら（ＷＯ２００６／００４７４１）の手順の変法に従い、イソプロパノール（１０ｍＬ）中の、化合物４１０（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．３１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（０．４ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中で８５℃にて６０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。有機濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％から３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して白色固体として所望の生成物４１０Ａ（０．３９ｇ、４９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．２６分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２に対して計算された質量２２６．０１、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２７．１、２２９．１（Ｍ＋Ｈ、Ｂｒ同位元素）。
【０３０１】
パートＢ：
化合物４１０Ｂは、実施例４００、パートＨに記載された手順を使用して調製された。そして、逆相分取ＬＣによる精製は、所望の生成物４１０Ｂ（５４ｍｇ、２４％）を与えた。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１１分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ４に対して計算された質量４４５．１８、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
実施例４１２：
【０３０３】
【化２１０】
パートＡ：
化合物４１２（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）に溶解した。メチルアミン塩酸塩（１８６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４１２Ａ（４３０ｍｇ、７７％）を得た。
【０３０４】
パートＢ：
化合物４１２Ａ（４３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、臭素（０．０９１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物（２３０ｍｇ、４３％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．５３分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ７ＩＮ２Ｓに対して計算された質量２９０．１２、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
パートＣ：
類似した実験手順に関しては、実施例４００のパートＨを参照されたい。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．４７分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓに対して計算された質量５０８．５５、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
パートＤ：
類似した実験手順に関しては、実施例４００のパートＩを参照されたい。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．１９分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓに対して計算された質量４６１．４９、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
（実施例４１３）
【０３０８】
【化２１１】
パートＡ：
化合物４１３（３．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（４．９５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、一晩攪拌した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色の固体（３．８ｇ）を得た。固体を、アルゴン雰囲気下におき、無水トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで３０分間還流した。反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでゆっくりとクエンチした。塩化メチレンを添加し、有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（３．０ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ）。
【０３０９】
パートＢ：
化合物４１３Ａ（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化チオニル（４８０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で３時間攪拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物（５１０ｍｇ、９２％）を得た。
【０３１０】
パートＣ：
化合物４１３Ｂ（２５５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（８１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物（２５０ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ８．６（ｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ）。
【０３１１】
パートＤ：
化合物４０１（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、４１３Ｃ（１０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、８０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水で洗浄した。残存する残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物（５０ｍｇ、３２％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９８１分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ４に対して計算された質量４５９．５０、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
（実施例４１４）
【０３１３】
【化２１２】
パートＡ：
化合物４１４（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．７ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５分間攪拌した。臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ、４．０ｍＬ）を滴下して添加し、同じ温度で３０分間攪拌し、そして室温で１時間攪拌した。三フッ化ホウ素ジエーテル錯体（１．５５ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を２時間攪拌した。反応物を１Ｍの塩酸でクエンチし、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を塩基性（ｐＨ＝１０）にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）により所望の生成物（３５０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ８．５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３１４】
パートＢ：
類似の実験に関しては、実施例４１３のパートＤを参照されたい。ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．８５分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ４に対して計算された質量４３１．４４、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
（実施例５５５）
【０３１６】
【化２１３】
パートＡ：
化合物５５５Ｂは、ＷＯ９８４６６０９に記載された手順の改変によって調製された。水（７０ｍＬ）中の、２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン５５５Ａ（１．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３．６８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．０６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝３の酸性にし、得られた褐色の固体残渣を酢酸エチルで２回洗浄し、次いで熱エタノールに取り込んだ。溶解しなかった固体（二ヨウ素化副産物）を濾過して除去し、エタノール濾液を濃縮して所望の生成物５５５Ｂを白色固体（０．６７ｇ、２１％）として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１分（ＵＶ２５４ ｎｍ）；式Ｃ６Ｈ６ＩＮＯに対して計算された質量２３４．９５、実測されたＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３６．０。
【０３１７】
（実施例１０３９）
【０３１８】
【化２１４】
工程１
ｍＣＰＢＡ（３．４９ｇ、７７％、１５．６ｍｍｏｌ）を、化合物１０３９Ａ（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をｓｇｃ（０から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）によって精製して化合物１０３９Ｂ（７８７ｍｇ、７０％）を得た。
【０３１９】
工程２
化合物１０３９Ｂおよび４００は、実施例３００Ａと３００Ｂに記載された手順を適用することによって、化合物１０３９に変換された。
【０３２０】
（実施例１０５５）
【０３２１】
【化２１５】
工程１
化合物１０５５Ａ（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．３ｍＬ）溶液を固形の炭酸セシウム（８３５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）処理し、次いでヨードメタン（０．０９ｍＬ、２１８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水（３回）およびブラインで連続して洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をｓｇｃ（０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）によって精製して化合物１０５５Ｂ（１５０ｍｇ）を得た。
【０３２２】
工程２
化合物１０５５Ｂおよび４００は、実施例３００Ａと３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０５５に変換された。
【０３２３】
化合物１０４６、１０５０、１０５７、１０５８および１０５９は、化合物１０５５に対するものと同様の手順を使用して調製された。
【０３２４】
（実施例１０６１）
【０３２５】
【化２１６】
工程１
化合物１０６１Ａ（６２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。固形の水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた濁った反応混合物を、０℃で４０分間攪拌した。反応物を、氷酢酸（０．４ｍＬ）を滴下して添加してクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）で１度抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して無色の油状物を得た。この粗生成物をｓｇｃ（１０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）によって精製して化合物１０６１Ｂ（５９１ｍｇ、９５％）を無色透明な油状物として得た。
【０３２６】
工程２
化合物１０６１Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０６１に変換された。
【０３２７】
同様の手順が、化合物１０７５、１０７８および１０７９の調製のために使用された。
【０３２８】
（実施例１０７０）
【０３２９】
【化２１７】
工程１
ＨＣｌ（１７ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ、６８ｍｍｏｌ）を化合物１０７０Ａの氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、そして室温で１８時間攪拌した。溶媒を濃縮乾固して化合物１０７０Ｂをオフホワイト色の固体（１．５１ｇ）として得た。
【０３３０】
工程２
化合物１０７０Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０７０に変換された。
【０３３１】
（実施例１０７１）
【０３３２】
【化２１８】
工程１
高純度の臭素（１．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を化合物１０７１Ａ（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で滴下して添加した。添加終了後、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（約５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の生成物（化合物１０７１Ｂ）を、ｓｇｃ（０％から１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、粗生成物から分離した。収量：０．９８７ｇ、１５％の収率。
【０３３３】
工程２
化合物１０７１Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０７１に変換された。
【０３３４】
（実施例１０７７）
【０３３５】
【化２１９】
工程１
化合物１０７７Ａ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（４１ｍｇ、油中の６０％分散液；０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、次いでヨウ化メタン（０．０５ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３日間攪拌した。反応混合物は、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続して水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して中間体（１９１ｍｇ）を得た。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ＨＣｌ溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮して所望の生成物（１５２ｍｇ、１００％の収率（ＨＣｌ塩））を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０３３６】
工程２
化合物１０７７Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０７７Ａに変換された。
【０３３７】
（実施例１０８０）
【０３３８】
【化２２０】
高純度の臭素（０．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、０．９当量）を０℃で１０８０Ａ（２．００ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４ｍＬ）攪拌溶液に約２０分間かけて滴下して添加した。添加終了後、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（約５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の生成物１０８０Ｂは、ｓｇｃ（１００％ヘキサン、無勾配）により精製して化合物１０８０Ｂを透明な無色の液体（１．７８ｇ、５３％）として得た。
【０３３９】
工程２
化合物１０８０Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０８０に変換された。
【０３４０】
（実施例１０８１）
【０３４１】
【化２２１】
工程１
化合物１０８１Ａ（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３７５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（４４３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）中の混合物を含む圧力管を８０℃で１８時間攪拌しながら加熱した。混合物を冷却し、その後、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＰＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して化合物１０８１Ｂ（５０４ｍｇ、９３％）を得た。
【０３４２】
工程２
化合物１０８１Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０８１に変換された。
【０３４３】
同様の手順が、化合物１０８２、１０８３、１０８４、１０８５、１０８６、１０８９、１０９０および１０９１の調製のために使用された。
【０３４４】
（実施例１０９５）
【０３４５】
【化２２２】
工程１
化合物１０９５ＡのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、油中の６０％分散液、０．７０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０４ｍＬ、８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で連続して処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗化合物１０９５Ｂ（３７ｍｇ、６８％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０３４６】
工程２
化合物１０９５Ｂおよび４００は、実施例３００Ａおよび３００Ｂに関して記載された手順を適用することによって、化合物１０９５に変換された。
【０３４７】
（実施例９７３）
【０３４８】
【化２２３】
工程１
９７３Ａ（３２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に室温でＥｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、９７３Ｂ（３７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。３０分後に、溶媒を除去し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して９７３Ｃ（５２０ｍｇ、４３％）を得た。
【０３４９】
工程２
化合物４００（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、化合物９７３Ｃ（１３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と混合し、８５℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をＴＬＣプレート（ＳｉＯ２、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中、１０％の７Ｎ−ＮＨ３）で精製して所望の生成物９７３Ｄ（２０ｍｇ、１５％）と９７３Ｅ（２０ｍｇ、１４％）を得た。
【０３５０】
工程３
化合物９７３Ｄ（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の７Ｎ−ＮＨ３）で精製して所望の生成物９６２（１２ｍｇ、６７％）を得た。
【０３５１】
工程４
化合物９７３Ｅ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア溶液（２ｍＬ）に溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の７Ｎ−ＮＨ３）で精製して所望の生成物９７３（１２ｍｇ、６０％）を得た。
【０３５２】
（実施例１２２１）
【０３５３】
【化２２４】
化合物１２２１Ａ（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３２６ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（１５０、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中、炭酸カリウム（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ）で処理した。混合物を真空に供し、窒素を３回再充填した。反応混合物を８０℃（油浴）で３日間攪拌した。追加の［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｇ）を２日目に添加した。冷却した後に、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせ、セライトパッドで濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：１０→５：１）によって精製して１２２１Ｂ（２８０ｍｇ、３３．５％）を得た。
【０３５４】
（実施例１２５０）
【０３５５】
【化２２５】
化合物１２５０Ａ（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４０ｍＬ）に溶解し、２時間還流しながら攪拌した。冷却後、塩化チオニルをロータリーエバポレータで除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、攪拌しながらゆっくりとＮＨ３−Ｈ２Ｏ（濃、５０ｍＬ）に添加した。固体を濾過して収集し、水によって洗浄し、真空下で一晩乾燥して化合物１２５０Ｂを得た。
【０３５６】
（実施例１２５１）
【０３５７】
【化２２６】
工程１
化合物１２５１Ａ（２．０ｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（濃、２ｍＬ）を室温で３日間攪拌した。ヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した。生成物をｓｇｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して化合物１２５１Ｂ（１．２１９ｇ）を得た。
【０３５８】
工程２
化合物１２５１Ｂ（１．２１９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（９４７ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を２時間８５℃で攪拌した。冷却後に、固体を濾過し、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮し、真空下で乾燥した。次いで、残渣をＮＨ３−ＭｅＯＨ（７Ｎ、１０ｍＬ）に溶解し、７５ｍＬの圧力瓶に移した。溶液は、９０℃で一晩攪拌した。生成物をＣ１８クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／水：５％から９０％、０．１％ＨＣＯ２Ｈの添加）により精製して化合物１２５１Ｃ（８００ｍｇ、７１％）を得た。
【０３５９】
（実施例１２５４）
【０３６０】
【化２２７】
化合物１２５４Ａ（５．０ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（２．０６ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに入れた。フラスコを１分間真空とし、次いでＮ２で満たした。このプロセスを、二回繰り返した。ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。溶液を３５℃で２日間攪拌した。さらなるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｇ）を２日目に添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、ｓｇｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１から２：１）により精製して化合物１２５４Ｂ（３．１ｇ、７４．９％）を得た。
【０３６１】
（実施例１２５６）
【０３６２】
【化２２８】
化合物１２５６Ａ（５．００ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１．５９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、および（ＮＨ４）２ＣＯ３（７．８０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの圧力瓶に入れた。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。瓶を密封し、８０℃油浴中で一晩攪拌した。白色固体が出現した。冷却後、３０ｍＬの水を添加し、固体を濾過して集めた。固体を水（２０ｍＬ）で２回洗浄し，５０℃にて真空下で一晩乾燥して化合物１２５６Ｂ（６．１８ｇ、９６．２％）を得た。
【０３６３】
（実施例１５５５）
【０３６４】
【化２２９】
化合物１５５５Ａ（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ヨウ化メチル（０．２３６ｍＬ、３．８０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３２ｍＬ）を添加し、溶液を２日間、室温で攪拌した。２日目に、さらにヨウ化メチル（０．４７２ｍＬ、７．６ｍＬ）を添加した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。生成物を、ｓｇｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３：１から１：１）により精製して化合物１５５５Ｂ（７６６ｍｇ、７３．４％）を得た。
【０３６５】
（実施例１５６６）
【０３６６】
【化２３０】
化合物１５６６Ａ（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ、４５９μｌ、３．０６ｍｍｏｌ）を２頸フラスコ中、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。混合物は真空にし、雰囲気はドライアイスの分離フラスコ中の２３℃における蒸発により、真空アダプターによって供給されるＣＯ２で再充填された。混合物を２３℃で一晩攪拌し、ＣＯ２の空気を、中隔のピンホールを通して徐々に漏れるようにした。溶媒を除去し、残留する黄色油状物をＴＨＦ（２ｍＬ）に再溶解した。２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を攪拌しながら滴下して添加した。短時間の超音波処理により曇った白色沈殿物が形成した。固体を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して化合物１５６６Ｂ（２０６．３ｍｇ、８４．０％）を白色固体として得た。
【０３６７】
（実施例９２５）
【０３６８】
【化２３１】
工程１
化合物４０１（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、化合物９２５Ｂ（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）と混合し、８５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（ギ酸０．０１％を含む水中の、ギ酸０．０１％を含む０から４０％アセトニトリル）で精製して所望の生成物９２４（１０７ｍｇ、５７％）を得た。
【０３６９】
工程２
化合物９２４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で攪拌し、ＬｉＯＨ（１Ｎ、水溶液、５ｍＬ）を添加した。反応は、室温で２時間攪拌して行われた。溶媒を除去し、粗製物質をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む水中の０から４０％アセトニトリル）で精製して所望の生成物９２５（４０ｍｇ、４１％）を得た。
【０３７０】
（実施例２０００）
【０３７１】
【化２３２】
工程１
２０００Ａ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．２２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を加熱して３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄して２０００Ｂ（０．８６ｇ、８６％の収率）を得た。
【０３７２】
工程２
２０００Ｂ（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（０．１５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。同じ温度で１．５時間攪拌した後、混合物を冷水に注ぎ、得られた沈殿を濾過して集めた。白色固体を水によって洗浄し、減圧下で乾燥して２０００Ｃ（３２３ｍｇ、９０％の収率）を得た。
【０３７３】
工程３
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）における２０００Ｃ（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５℃においてトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を同じ温度で５時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に添加した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％ＭｅＯＨ）により精製して２０００Ｄ（８０ｍｇ、７１％の収率）を得た。
【０３７４】
工程４
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）における２０００Ｂ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＢｒＣＮ（ＣＨ２Ｃｌ２中の３Ｍ溶液、０．１７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）によって２５℃で滴下して処理した。同じ温度で１時間攪拌後、ＮａＨＣＯ３（８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液の攪拌を１８時間継続した。形成された白色沈殿を濾過し、水によって洗浄し、風乾して２０００Ｅ（９５ｍｇ、８６％の収率）を得た。
【０３７５】
工程５
２０００Ｂ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）懸濁液を０℃でエチルイソシアナート（０．０４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で６時間攪拌した。この懸濁液にトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）とＴｓＣｌ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ温度で１８時間攪拌し、続いてＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％ＭｅＯＨ）により精製して２０００Ｆ（１０２ｍｇ、８２％の収率）を得た。
【０３７６】
（実施例２００１）
【０３７７】
【化２３３】
工程１
２００１Ａ（１１．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）および２００１Ｂ（１０．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を−７℃から８℃に冷却し、ＮａＨ（６０％分散液、６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応混合物を同じ温度で２時間攪拌し、酢酸（１５ｍＬ）をゆっくりと添加してクエンチした。混合物を冷ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。０．５時間攪拌した後に、有機層をＥｔＯＡｃによって抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。油状残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１の混合物）中で固化させてラセミ体の２００１Ｃ（８．５ｇ）を、濾過後、白色の固形物質として得た。濾液を濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により精製して２００１Ｃ（１．５ｇ、６０％の合わせた収率）を得た。活性なキラル異性体２００１Ｃ（１負荷当たりラセミ体０．８ｇからの０．３２ｇ）を、分取キラルＯＤカラムを使用するＨＰＬＣ（ＥｔＯＨ：ヘキサン＝１：４）分離によって得た。
【０３７８】
工程２
２００１Ｃ（３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で０℃において処理した。混合物を同じ温度で１．５時間攪拌し、氷水とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して粗製の４００を得た。粗製の４００を耐圧容器に入れ、メタノール中のアンモニア（７Ｎ溶液、６０ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃に１４時間加熱し、２５℃に冷却後、濃縮した。残渣を氷浴中ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、得られた固体を濾過して２００１Ｅ（１．３８ｇ）を得、そして濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサン中で固化させて２００１Ｅ（０．２４ｇ、７６％の合わせた収率）を得た。
【０３７９】
（実施例２００２）
【０３８０】
【化２３４】
工程１
２００１Ｅ（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２０００Ｆ（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．４ｍｇ、３．４μｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．２ｍｇ、１７μｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の混合物をＮ２でパージし、７０℃に加熱した。１７時間加熱した後、混合物を２５℃に冷却し、逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（水中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して化合物１５０２（４７ｍｇ、５７％の収率）を得た。
【０３８１】
（実施例２００３）
【０３８２】
【化２３５】
化合物２００３Ａ（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド（４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）と反応させた。３０分後に、ヨードメタン（０．５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水に添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。すべての有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、さらにＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーによって精製して２００３Ｂ（１０５ｍｇ、２５％の収率）、２００３Ｃ（１１０ｍｇ、２６％の収率）および２００３Ｄ（１０６ｍｇ、２５％の収率）を得た。
【０３８３】
（実施例２００４）
【０３８４】
【化２３６】
化合物２００４Ａ（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド（１０ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）と反応させた。３０分後に、ヨードメタン（１．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水に添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。すべての有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、さらにＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーによって精製して２００４Ｂ（４７０ｍｇ、４４％の収率）および２００４Ｃ（４５０ｍｇ、４２％の収率）を得た。
【０３８５】
（実施例２００５）
【０３８６】
【化２３７】
化合物２００５Ａ（４００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ナトリウムメトキシド（４ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）と反応させた。３０分後に、ヨードメタン（０．５ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水に添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。すべての有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、さらにＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーによって精製して２００５Ｂ（２００ｍｇ、４７％の収率）、２００５Ｃ（１５０ｍｇ、３５％の収率）を得た。
【０３８７】
（実施例２００７）
【０３８８】
【化２３８】
化合物２００７Ａ（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでＭＥＭＣｌ（０．１５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して化合物２００７Ｂ（２０５ｍｇ、７１％の収率）を得た。
【０３８９】
（実施例２００８）
【０３９０】
【化２３９】
化合物２００８Ａ（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２の１０ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）と反応させ、次いでＭＥＭＣｌ（０．１５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して化合物２００８Ｂ（２１０ｍｇ、７２％の収率）を得た。
【０３９１】
（実施例２００９）
【０３９２】
【化２４０】
化合物２００９Ａ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１混合物）の２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）と反応させた。反応混合物を室温で３日間攪拌し、次いで４０℃で２０時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して化合物１５２２（２ｍｇ、１２％の収率）を得た。
【０３９３】
（実施例９４３）
【０３９４】
【化２４１】
工程１
５ｍＬのＮＭＰ中の、９４３Ａ（０．３５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコは、ドライアイスアセトントラップを備えており、ジフルオロクロロメタンガスを２時間吹き込み、さらにＣｓ２ＣＯ３（２．６８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加して、泡立ちが止まる前に過剰のジフルオロクロロメタンガスを吹き込み、反応物を一晩攪拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（２．６８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の別の分を添加して、過剰のジフルオロクロロメタンガスを吹き込み、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（２×１５ｍＬ）とブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して粗製物を得た。この粗製物を３：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルの分取プレートクロマトグラフィーにより精製して２３０ｍｇの純粋な生成物９４３Ｂを得た。
【０３９５】
工程２
化合物９４３Ｂ（６００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（６ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（４０６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。クロロピバレート（０．６５６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で２時間攪拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ−Ｈ２Ｏでクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗製物を得た。この粗製物は、１：３の酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルの分取プレートクロマトグラフィーにより精製して７００ｍｇの純粋な生成物９４３Ｃを得た。
【０３９６】
工程３
化合物９４３Ｃ（１．４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。臭化ＴＭＳ（１．１３ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を０℃で２時間攪拌し、室温にゆっくりと温めた。溶媒を除去し、真空下で乾燥して化合物９４３Ｄ（１．２ｇ、９２％）を得た。
【０３９７】
工程４
化合物３０８（１．０５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および化合物９４３Ｄ（１．１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却した。ＮａＨ（５１８ｍｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を−１２℃で２時間攪拌した。酢酸をゆっくりと添加し、反応物を室温に温めた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、所望の生成物９４３Ｅ（１．３ｇ、７６％）を与えた。
【０３９８】
工程５
キラルＡＤカラムを使用して２つの異性体を分離した。１ｇの材料をカラムに注入し、９０％ヘキサン／２−プロパノールの溶媒混合物を用いて２つのピークを分離した。最初の異性体は、所望の化合物である９４３Ｆ（４００ｍｇ、８０％）であった。
【０３９９】
工程６：
化合物９４３Ｆ（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物９４３Ｇ（３８０ｇ、９９％）を得た。生成物を精製することなく使用した。
【０４００】
工程７
化合物９４３Ｇ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、３−ヨードピリジン（４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｍｇ、触媒量）、ＣｕＩ（２．５ｍｇ、触媒量）、ジイソプロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）と混合し、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は、所望の生成物９４３Ｈ（４６ｍｇ、７７％）を与えた。
【０４０１】
工程８
化合物９４３Ｈ（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア溶液（２ｍＬ）に溶解し、密封された圧力管中で９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物質をＥｔＯＥｔで処理し、固体を吸引濾過して回収して化合物９４３（２８ｍｇ、６８％）を得た。
【０４０２】
（実施例２０１４）
【０４０３】
【化２４２】
工程１
２００１Ａ（５１５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および２０１４Ａ（７３０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、ＮａＨ（６０％分散液、３７０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を同じ温度で８時間攪拌し、冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。０．５時間攪拌した後に、有機層をＥｔＯＡｃによって抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１から７％ＭｅＯＨ）によって精製して２０１４Ｂ（６００ｍｇ、７２％の収率）を得た。
【０４０４】
工程２
２０１４Ｂ（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃においてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を同じ温度で３時間攪拌し、氷水とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して２０１４Ｃ（３２９ｍｇ、７３％の収率）を得た。
【０４０５】
工程３
２０１４Ｃ（１６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２００５Ｃ（１２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．０ｍｇ、６μｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）混合物をＮ２でパージし、７０℃に加熱した。１７時間加熱した後、混合物を２５℃に冷却し、混合物を氷水に注いだ。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１から５％ＭｅＯＨ）によって精製してラセミ体の２０１４Ｄ（１８３ｍｇ、７６％の収率）を得た。２０１４Ｄの活性エナンチオマーを、キラルＯＤカラム（ＩＰＡ／ヘキサン＝１：３）でのキラルＨＰＬＣにより分離して活性異性体２０１４Ｄ（５０ｍｇ）を得た。
【０４０６】
工程４
２０１４Ｄ（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を圧力容器に入れて、ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｎ溶液、７ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃に１８時間加熱し、２５℃に冷却し、次いで濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％ＭｅＯＨ）により精製してヒダントイン２０１４Ｅ（図示されていない、３５ｍｇ、８４％の収率）を得た。２０１４Ｅ（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物を２５℃で１８時間攪拌し、減圧濃縮して２０１４Ｆ（３４ｍｇ、定量的）を得た。
【０４０７】
工程５
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、２０１４Ｆ（１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２０１４Ｇ（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱した。混合物を同じ温度で１６時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）により精製して１５３３（７ｍｇ、２８％の収率）を得た。
【０４０８】
（実施例２０１５）
【０４０９】
【化２４３】
工程１
２０１４Ｂ（１９３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を２５℃でトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）によって処理した。混合物を同じ温度で２時間攪拌し、減圧濃縮して２０１５Ａ（２８０ｍｇ、定量的）を得た。
【０４１０】
工程２
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の、２０１５Ａ（５８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２０１５Ｂ（４３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱した。混合物を同じ温度で４８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％ＭｅＯＨ）により精製してラセミ体の２０１５Ｃ（１８０ｍｇ、２８％の収率）を得た。２０１５Ｃの活性エナンチオマーは、キラルＯＤカラム（ＩＰＡ／ヘキサン＝１：３）でのキラルＨＰＬＣにより分離して活性異性体２０１５Ｃ（６８ｍｇ）を得た。
【０４１１】
工程３
２０１５Ｃ（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で０℃において処理した。混合物を同じ温度で１．５時間攪拌し、氷水とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、ＳｉＯ２カラム分離（ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％ＭｅＯＨ）の後、脱シリル化された化合物を得た。脱シリル化された化合物（４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を圧力容器に入れて、ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｎ溶液、１０ｍＬ）に溶解した。溶液を７０℃で１８時間加熱し、２５℃に冷却し、濃縮して粗製の２０１５Ｄ（３９ｍｇ、２工程において８２％の収率）を得た。
【０４１２】
工程４
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、２０１５Ｄ（３９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｍｇ、９μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．４ｍｇ、２μｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、７０℃に加熱した。３時間の加熱後、混合物を２５℃に冷却し、逆相Ｃ−１８カラム（水中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ中の０．０１％ＨＣＯ２Ｈ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して１５３４（２７ｍｇ、５９％の収率）を得た。
【０４１３】
（実施例２０１６）
【０４１４】
【化２４４】
工程１
ドライアイス冷却器を備えた３頸１００ｍＬフラスコ中の２０１６Ａ（１．４６ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．０３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）懸濁液に、ＣＦ２ＣｌＨガスを吹き込み、混合物を７０℃に加熱した。同じ温度で１６時間攪拌した後、混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水、ブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して２０１６Ｂ（９００ｍｇ、４６％の収率）を得た。
【０４１５】
工程２
水（２．５ｍＬ）中の２０１６Ｂ（４２８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１ＮのＮａＯＨ溶液（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣の固体をトルエンとの共沸蒸留によって乾燥し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。溶液を、ヨードメタン（０．４ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）によって２５℃で４時間処理し、その後氷水に添加した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して２０１６Ｃ（３２６ｍｇ、６６％の収率）を得た。
【０４１６】
工程３
２０１６Ｃ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を２５℃でトリブロモホスフィン（２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を同じ温度で２０時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に添加した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１：１）により精製して２０１６Ｄ（１６ｍｇ、２５％の収率）を得た。
【０４１７】
（実施例２０１７）
【０４１８】
【化２４５】
工程１
２０１４Ｃ（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を圧力容器に入れて、ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｎ溶液、５ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃に１８時間加熱し、２５℃に冷却し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１から１０％ＭｅＯＨ）により精製して２０１７Ａ（２０ｍｇ、３３％の収率）を得た。
【０４１９】
工程２
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２０１７Ａ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２５℃でジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物を同じ温度で２０時間攪拌し、減圧濃縮して、粗製の２０１７Ｂ（１９．６ｍｇ）を得た。
【０４２０】
工程３
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、２０１７Ｂ（１９．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、２０１６Ｂ（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱した。混合物を同じ温度で４８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）により精製して２０１７Ｃ（１１ｍｇ、３２％の収率）を得た。
【０４２１】
（実施例１０８７）
【０４２２】
【化２４６】
工程１
高純度のクロロギ酸エチル（１２．５ｍＬ、１４．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を化合物１０８７Ａ（１８．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．２ｍＬ、１３．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の氷で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）攪拌溶液に、約１０分間かけて滴下して添加した。溶液を０℃で１．５時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させて除去した。得られた液体をＥｔＯＡｃ（約４００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（約１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色の液体として化合物１０８７Ｂを得た（２６．９ｇ、９６％）。
【０４２３】
工程２
化合物１０８７Ｂから化合物１０８７Ｃへの変換は、Ｓａｌｌ，Ｄ．Ｊ．；Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ，Ｇ．Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，２２０８−２２１６におけるＳａｌｌおよびＧｒｕｎｅｗａｌｄの手順に従って実施された。
【０４２４】
工程３
化合物１０８７Ｃから化合物１０８７Ｄへの変換は、実施例３００Ａの工程Ｄの手順に従って実施された。
工程４
化合物１０８７Ｄから化合物１０８７Ｅへの変換は、実施例３００Ａの工程Ｅの手順に従って実施された。
【０４２５】
工程５
化合物１０８７Ｆ（２．４５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および１０８７Ｅ（２．８６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を混合した。乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を−７８℃に冷却し、３０分間攪拌した。ＬＨＭＤＳ溶液（２０ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。その攪拌混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、温度を室温まで上昇させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をｓｇｃ（１０から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製してベージュ色の固体として化合物１０８７Ｇ（２．７０ｇ、６２％）を得た。
【０４２６】
工程６、７、８
化合物１０８７Ｇは、実施例３００Ｂ、工程ＤからＦに記載の手順に従い３段階で化合物１０８７に変換された。
【０４２７】
（実施例１０９９）
【０４２８】
【化２４７】
化合物１０９９は、実施例１０８７に記載された手順に従って調製されたが、３−メトキシフェネチルアミン（化合物１０８７Ａ）の代わりに市販の４−メトキシフェネチルアミン（１０９９Ａ）を出発原料に使用した。
【０４２９】
（実施例１５７０）
【０４３０】
【化２４８】
化合物１５７０Ａは、実施例４００のパートＨおよびＩに記載された手順を逐次適用して、化合物４００および４−ヨード安息香酸から調製された。固形のカルボニルジイミダゾール（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一度に、化合物１５７０ＡのＴＨＦ（２００μＬ）攪拌溶液に添加した。溶液を７０℃で１．５時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。固形のシクロプロパンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４３μＬ、４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を連続して添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を０．１Ｎの塩酸水溶液（約２５ｍＬ）、水（約２５ｍＬ）とブライン（約２５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してオフホワイト色の固体を得た。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１）＋１％ ＨＣＯ２Ｈ）により精製してベージュ色の固体として所望の化合物１５７０（２４ｍｇ、４８％の収率）を得た。
【０４３１】
【化２４９】
【０４３２】
【化２５０】
【０４３３】
【化２５１】
【０４３４】
【化２５２】
【０４３５】
【化２５３】
【０４３６】
【化２５４】
【０４３７】
【化２５５】
【０４３８】
【化２５６】
【０４３９】
【化２５７】
それらの広範な発明概念から逸脱することなく上記の実施形態に対し変更がなされ得ることは、当業者に理解されるであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるのではないことが理解され、添付の特許請求の範囲により規定されるような本発明の精神および範囲を超えない改変を網羅することが意図される。
【０４４０】
本明細書で言及された文献は、あらゆる目的のためにその全体が参考として援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体であって、
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、示されるように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されており；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択され；
Ｔは、アルキニルであり；
Ｖは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのＮ−オキシド類からなる群から選択され、式中、該シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのＮ−オキシド類の各々が、同一かまたは隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって、５員から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて該５員から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールとともに、独立して非置換であるか、または同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ１０部分で置換されており；
Ｙは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｚは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ｍは、１から３であり；
ｎは、１から３であり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、アルキニル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ１のアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されているが；但し、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−または−Ｏ−である場合、Ｒ１はハロゲンまたはシアノではなく；
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、アルキニル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ２のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されているが；但し、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−または−Ｏ−である場合、Ｒ２はハロゲンまたはシアノではなく；
各Ｒ３は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、式中、該Ｒ１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ３０部分で独立して置換されているか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、必要に応じて、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ２０は、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；式中、該Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ２０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、必要に応じて該５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１個から４個の部分で置換されているか；
または、２つのＲ２０部分が、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、それらが結合する該炭素原子と必要に応じて一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ３０は、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；式中、該Ｒ３０のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ３０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、必要に応じて該５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１個から４個の部分で置換されているか；
または、２つのＲ３０部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、必要に応じて、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい；
化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体。
【請求項２】
前記異性体が、立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、および
【化２】
からなる群から選択され、それらの各々は、示されるように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記環Ａが、示されるように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されているフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−であり、式中、ｍが、１または２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが、１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１、６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｔが、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｖが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、および該ヘテロアリールのＮ−オキシドからなる群から選択され；式中、該アリール、およびヘテロアリールの各々が同一かまたは隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該アリール、およびヘテロアリールは、必要に応じて該５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環とともに、非置換であるかまたは同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ１０部分で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖが、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、
【化３】
【化４】
【化５】
からなる群から選択され、それらの各々は、Ｖ基あたりＲ１０部分の数が４を超えないように、１以上のＲ１０部分により必要に応じて置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が、水素、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ３０部分で独立して置換されているか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合する場合、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ３０は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され、式中、該Ｒ３０のアルキルは、−ＮＨ２で置換されている；
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０は、ニトロ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキル−ヘテロシクリル、−シクロアルキル−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アミノアルキル、−アルキル−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、式中、該Ｒ１０のアリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１個から２個の部分で置換されているか；
または、式中、同一の炭素原子に結合する２つのＲ１０部分は、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、水素、ニトロ、メチル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、塩素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、イソプロピル、シクロプロピル、−シクロプロピル−ＮＨ２、
【化６】
−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、エトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【化７】
からなる群から選択されるか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一の炭素原子に結合する場合、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、
【化８】
を形成する；
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、共有結合および−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、共有結合である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、−Ｏ−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、共有結合および−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、該Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、式中、該アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ１アルキルの該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、式中、該アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ１アルキルの該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、ハロゲンまたはシアノである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、フッ素、塩素、またはシアノである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、該Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはヘテロアリールで置換されており、式中、該ヘテロアリールが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員または６員のアリールを形成してもよく；式中、該Ｒ１アルキルの該ヘテロアリール置換基は、必要に応じて該５員または６員のアリールとともに、必要に応じてアルキルで置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、ジフルオロメチル、および
【化９】
からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
の化合物により表わされ、式（ＩＩＩ）において、Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−であり、そしてＴ、Ｖ、Ｙ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）で示した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが、−ＣＨ２−である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化１１】
の化合物により表わされ、式（ＩＶ）において、Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−であり、Ｔ、Ｖ、Ｙ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）で示した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘが、−ＣＨ２−である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
【化７７】
【化７８】
【化７９】
【化８０】
【化８１】
【化８２】
【化８３】
からなる群から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくはエステル。
【請求項３１】
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【化８７】
【化８８】
【化８９】
【化９０】
【化９１】
【化９２】
【化９３】
からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくはエステル。
【請求項３２】
【化９４】
【化９５】
【化９６】
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくはエステル。
【請求項３３】
精製された形態にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルと、少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項３５】
ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、アグリカナーゼ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項３６】
ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼ、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、請求項３３に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３７】
被験体における、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症ならびに乾癬からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項３８】
被験体における、発熱、心血管状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
被験体における、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周疾患、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）ならびに気管支炎からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
ＣＯＰＤに関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
関節リウマチに関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４２】
クローン病に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４３】
乾癬に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４４】
強直性脊椎炎に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
坐骨神経痛に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４６】
複合性局所疼痛症候群に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４７】
乾癬性関節炎に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４８】
多発性硬化症に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくは異性体の治療有効量を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、ベタセロン、コパクソンまたは多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合せて投与する工程を含む、方法。
【請求項４９】
前記被験体に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与する工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項５１】
前記被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体であって、
環Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、示されるように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されており；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択され；
Ｔは、アルキニルであり；
Ｖは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのＮ−オキシド類からなる群から選択され、式中、該シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および該ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのＮ−オキシド類の各々が、同一かまたは隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって、５員から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて該５員から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールとともに、独立して非置換であるか、または同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ１０部分で置換されており；
Ｙは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｚは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ４）２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ｍは、１から３であり；
ｎは、１から３であり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、アルキニル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じて、それらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ１のアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されているが；但し、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−または−Ｏ−である場合、Ｒ１はハロゲンまたはシアノではなく；
Ｒ２は、Ｈ、シアノ、アルキニル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ２のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、必要に応じて５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されているが；但し、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｓ−または−Ｏ−である場合、Ｒ２はハロゲンまたはシアノではなく；
各Ｒ３は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、およびアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、式中、該Ｒ１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ３０部分で独立して置換されているか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、必要に応じて、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ２０は、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；式中、該Ｒ２０のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ２０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、必要に応じて該５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１個から４個の部分で置換されているか；
または、２つのＲ２０部分が、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、それらが結合する該炭素原子と必要に応じて一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ３０は、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；式中、該Ｒ３０のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ３０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルの各々は、必要に応じて該５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１個から４個の部分で置換されているか；
または、２つのＲ３０部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合するとき、必要に応じて、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい；
化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、エステルもしくは異性体。
【請求項２】
前記異性体が、立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、および
【化２】
からなる群から選択され、それらの各々は、示されるように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記環Ａが、示されるように−Ｙ−Ｒ１および−Ｚ−Ｒ２で置換されているフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｍ−であり、式中、ｍが、１または２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが、１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１、６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｔが、−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｖが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、および該ヘテロアリールのＮ−オキシドからなる群から選択され；式中、該アリール、およびヘテロアリールの各々が同一かまたは隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該アリール、およびヘテロアリールは、必要に応じて該５員または６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環とともに、非置換であるかまたは同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ１０部分で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖが、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、
【化３】
【化４】
【化５】
からなる群から選択され、それらの各々は、Ｖ基あたりＲ１０部分の数が４を超えないように、１以上のＲ１０部分により必要に応じて置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が、水素、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、同一であっても異なっていてもよい１個から４個のＲ３０部分で独立して置換されているか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一かまたは隣接する炭素原子に結合する場合、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ４は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−アルキルシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ３０は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−ＯＲ、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され、式中、該Ｒ３０のアルキルは、−ＮＨ２で置換されている；
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０は、ニトロ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキル−ヘテロシクリル、−シクロアルキル−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アミノアルキル、−アルキル−ＮＨ（アルキル）、−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択され、式中、該Ｒ１０のアリールおよびヘテロアリールの各々は、必要に応じて、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１個から２個の部分で置換されているか；
または、式中、同一の炭素原子に結合する２つのＲ１０部分は、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する；
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、水素、ニトロ、メチル、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、塩素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、イソプロピル、シクロプロピル、−シクロプロピル−ＮＨ２、
【化６】
−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、エトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【化７】
からなる群から選択されるか；
または、式中、２つのＲ１０部分は、同一の炭素原子に結合する場合、それらが結合する該炭素原子と一緒になって、
【化８】
を形成する；
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、共有結合および−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、共有結合である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、−Ｏ−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、共有結合および−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、該Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、式中、該アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ１アルキルの該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、前記Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、式中、該アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成してもよく；式中、該Ｒ１アルキルの該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基は、必要に応じて５員から８員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環とともに、非置換であるか、または必要に応じて、１個から４個のＲ２０部分で独立して置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、ハロゲンまたはシアノである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、フッ素、塩素、またはシアノである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、およびアルキニルからなる群から選択され；式中、該Ｒ１のアルキルは非置換であるか、またはヘテロアリールで置換されており、式中、該ヘテロアリールが隣接する炭素原子上に２つのラジカルを含む場合、該ラジカルは、必要に応じてそれらが結合する該炭素原子と一緒になって５員または６員のアリールを形成してもよく；式中、該Ｒ１アルキルの該ヘテロアリール置換基は、必要に応じて該５員または６員のアリールとともに、必要に応じてアルキルで置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、ジフルオロメチル、および
【化９】
からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
の化合物により表わされ、式（ＩＩＩ）において、Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−であり、そしてＴ、Ｖ、Ｙ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）で示した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが、−ＣＨ２−である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化１１】
の化合物により表わされ、式（ＩＶ）において、Ｘは、−（ＣＨ２）１−２−であり、Ｔ、Ｖ、Ｙ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）で示した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘが、−ＣＨ２−である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
【化７７】
【化７８】
【化７９】
【化８０】
【化８１】
【化８２】
【化８３】
からなる群から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくはエステル。
【請求項３１】
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【化８７】
【化８８】
【化８９】
【化９０】
【化９１】
【化９２】
【化９３】
からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくはエステル。
【請求項３２】
【化９４】
【化９５】
【化９６】
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくはエステル。
【請求項３３】
精製された形態にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルと、少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項３５】
ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、アグリカナーゼ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項３６】
ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、アグリカナーゼ、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合せに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、請求項３３に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３７】
被験体における、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症ならびに乾癬からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項３８】
被験体における、発熱、心血管状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染、ショック、移植片対宿主反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
被験体における、敗血性ショック、血行力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの癌、血管新生に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウレイチス、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周疾患、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）ならびに気管支炎からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
ＣＯＰＤに関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４１】
関節リウマチに関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４２】
クローン病に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４３】
乾癬に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４４】
強直性脊椎炎に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
坐骨神経痛に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４６】
複合性局所疼痛症候群に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４７】
乾癬性関節炎に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物もしくはエステルの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項４８】
多発性硬化症に関連した状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒化合物、もしくは異性体の治療有効量を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、ベタセロン、コパクソンまたは多発性硬化症の処置に適応がある他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合せて投与する工程を含む、方法。
【請求項４９】
前記被験体に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与する工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項５１】
前記被験体に、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５２３７９６（Ｐ２００９−５２３７９６Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５１３１０（Ｐ２００８−５５１３１０）
【出願日】平成１９年１月１６日（２００７．１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１０２５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８４４５１
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１６日（２００７．１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１０２５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８４４５１
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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