説明

炎症疾患の治療でp38MAPキナーゼインヒビターとして使用の5‐アミノ‐2‐カルボニルチオフェン誘導体

本発明は、p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用薬剤の製造用としての化合物の使用を提供する;該化合物は式(I)で定義される:式中:RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々が水素、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される;XはC=O、C=S、C(=O)NH、C(=S)NH、C(=O)O、C(=O)S、C(=S)OおよびC(=S)Sから選択される;Rは、各々5〜12環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基R‐R(Rは結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOである;Rは水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている)から選択される1以上の置換基Rで置換されている;XはO、SまたはNRであり、Xは=O、=Sまたは=NRである;Rは水素またはC1‐4ヒドロカルビルである;Rは基YRまたは基Rである;YはNH、OまたはSである;Rは(a)3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;および(b)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている;但しYがOである場合、基Yに隣接する炭素原子はOで代替されない;およびRは、Rを隣接カルボニル基へ連結させる少くとも1つの環窒素原子を含有した、4〜12環員を有するヘテロ環式基である;置換基RおよびRの炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような1以上の置換基Rで置換されている。新規化合物、上記化合物を含有した医薬組成物、およびそれらの製造方法も提供される。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、p38MAPキナーゼの活性を阻害または調節する化合物、p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の治療または予防における該化合物の使用に関する。該化合物を含有した医薬組成物および新規化学中間体も提供される。
【発明の背景】
【0002】
タンパク質キナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御に関与する構造関連酵素の大きな群を構成している(Hardie,G.and Hanks,S.(1995)The Protein Kinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,CA)。該キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質‐チロシン、タンパク質‐セリン/トレオニン、脂質など)により、各群に分類される。これらキナーゼ群の各々に通常対応する配列モチーフが同定された(例えば、Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEB J.,9:576-596(1995);Knighton,et al.,Science,253:407-414(1991);Hiles,et al.,Cell,70:419-429(1992);Kunz,et al.,Cell,73:585-596(1993);Garcia-Bustos,et al.,EMBO J.,13:2352-2361(1994))。
【0003】
タンパク質キナーゼは、それらの調節メカニズムで特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質‐タンパク質相互作用、タンパク質‐脂質相互作用およびタンパク質‐ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のタンパク質キナーゼは、2以上のメカニズムで調節されることもある。
【0004】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加させることにより、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナリングプロセスに限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞プロセスを調節している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または調整しうる分子オン/オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル(ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子など)、細胞周期現象、環境または栄養ストレスなどに応答して生じる。例えば、代謝酵素、調節タンパク質、レセプター、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルまたはポンプ、または転写因子を(直接的または間接的に)活性化または不活性化するように、適切なタンパク質キナーゼがシグナリング経路で機能している。タンパク質リン酸化の不完全制御に起因した細胞内シグナル伝達の破壊は、例えば、炎症、癌、アレルギー/喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系の疾患および症状、および血管形成を含めて、いくつかの疾患に関与していた。
【0005】
マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ群は、成長因子(例えばEGF)およびホルボールエステル(ERK)により、またはIL‐1、TNFまたはストレス(p38、JNK)により活性化される、一連の構造関連プロリン依存性セリン/トレオニンキナーゼからなる。これらのキナーゼは、増殖、分化および死のような様々な生物学的プロセスで、多くの細胞外刺激の効果を媒介している。3グループの哺乳動物MAPキナーゼ:細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)、c‐Jun NH末端キナーゼ(JNK)およびp38MAPキナーゼが詳細に研究されてきた。
【0006】
p38MAPキナーゼには5つの公知ヒトイソ型、p38α、p38β、p38β2、p38γおよびp38δがある。p38キナーゼは、サイトカイン抑制抗炎症剤結合タンパク質(CSBP)、ストレス活性化タンパク質キナーゼ(SAPK)およびRKとしても知られているが、転写因子(例えば、ATF‐2、MAX、CHOPおよびC/ERPb)および他のキナーゼ(例えばMAPKAP‐K2/3またはMK2/3)をリン酸化(Stein et al.,Ann.Rep.Med.Chem.,31,289-298(1996))および活性化することに関与し、物理的および化学的ストレス(例えば、UV、浸透圧ストレス)、前炎症性サイトカインおよび細菌リポ多糖(LPS)によりそれ自体が活性化される(Herlaar,E & Brown,Z.,Molecular Medicine Today,5:439-447(1999))。p38リン酸化の産物は、TNFおよびIL‐1を含めた炎症性サイトカイン、およびシクロオキシゲナーゼ‐2(COX‐2)の生産を媒介することが示された。これらサイトカインの各々が、多くの病状および症状に関与していた。IL‐1およびTNFは、IL‐6およびIL‐8のような他の前炎症性サイトカインの生産を刺激することも知られている。
【0007】
インターロイキン‐1(IL‐1)および腫瘍壊死因子(TNF)は、単球またはマクロファージのような様々な細胞で生産される生物学的物質である。IL‐1は、免疫調節および他の生理学的症状、例えば炎症に重要であると思われる、様々な生物活性を媒介することが証明された(例えばDinarello,et al.,Rev.Infect.Disease,6:51(1984))。IL‐1の無数の公知生物活性として、Tヘルパー細胞の活性化、発熱の誘導、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ生産の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘導および血漿鉄レベルの抑制がある。
【0008】
過剰または未調節IL‐1生産が疾患の悪化および/または発症に関与している病状は多数ある。これらには、リウマチ様関節炎(Arend et al.,Arthritis & Rheumatism,38(2):151-160)、骨関節炎、内毒素血症および/または毒素性ショック症候群、他の急性または慢性炎症症状、例えば内毒素による炎症反応または炎症性腸疾患;結核、アテローム性動脈硬化症、ホジキン病(Benharroch et al.,Euro.Cytokine Network,7(1):51-57)、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎およびアルツハイマー病がある。証拠も、IL‐1活性を糖尿病および膵臓B細胞と関連付けている(Dinarello,J.Clinical Immunology,5:287-297(1985))。p38の阻害はIL‐1生産の阻害に導くため、p38インヒビターが上記疾患の治療に有用であろうと考えられる。
【0009】
過剰または未調節TNF生産は、リウマチ様関節炎(Maini et al.,APMIS,105(4):257-263)、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状;敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染症、例えばインフルエンザ、単純ヘルペスウイルス1型(HSV‐1)、HSV‐2、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン・バールウイルス(EBV)、ヒトヘルペスウイルス‐6(HHV‐6)、HHV‐7、HHV‐8、仮性狂犬病による発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患による鼻気管炎および悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)による悪液質、エイズ、ARC(エイズ関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎またはピレシス(pyresis)を含むいくつかの疾患を媒介または悪化させることに関与していた。p38の阻害はTNF生産の阻害に導くため、p38インヒビターが上記疾患の治療に有用であろうと考えられる。
【0010】
インターロイキン‐8(IL‐8)は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞および角化細胞を含むいくつかの細胞タイプにより生産される走化性因子である。内皮細胞からのその生産は、IL‐1、TNFまたはリポ多糖(LPS)により誘導される。IL‐8はインビトロでいくつかの機能を刺激する。それは好中球、Tリンパ球および好塩基球の走化性誘起作用を有することが示された。加えて、それは正常およびアトピー個体双方の好塩基球からヒスタミン放出、並びに好中球からリゾチーム酵素放出および呼吸バーストを誘導する。IL‐8は、デノボタンパク質合成なしに、好中球でMac‐1(CD11blCD18)の表面発現を増加させることも示された;これは血管内皮細胞への好中球の接着増加にも寄与しうる。多くの疾患は大きな好中球浸潤で特徴付けられる。(炎症部位への好中球の走化性に関与する)IL‐8生産の増加に伴う症状は、IL‐8生産に抑制的な化合物での治療から良くなるであろう。最近、慢性閉塞性肺疾患(COPD)がIL‐8レベルの上昇および肺の好中球湿潤と関連付けられた(Barnes et al.,Curr.Opin.Pharmacol.,1:242-7(2001))。IL‐8と関連付けられた他の症状には、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、肺性線維症および細菌性肺炎がある。
【0011】
IL‐1およびTNFは様々な細胞および組織に影響を与え、これらのサイトカインおよび他の白血球誘導サイトカインは様々な病状および症状の重要で決定的な炎症伝達物質である。これらサイトカインの阻害は、これら病状の多くを制御、軽減および緩和する上で有益である。
【0012】
上記IL‐1、TNFおよびIL‐8に加えて、いくつか追加の前炎症タンパク質(即ち、IL‐6、GM‐CSF、COX‐2、コラゲナーゼおよびストロメリシン)の合成および/または作用にも必要とされる、p38によるシグナル伝達の阻害は、免疫系の過剰および破壊活性を調節する上で高度に有効なメカニズムであると予想されている。この予想は、p38キナーゼインヒビターについて記載された強くて多様な抗炎症活性により裏づけされている(Badger et al.,J.Pharm.Exp.Thera.,279:1453−1461(1996);Griswold,et al.,Pharmacol.Comm.,7:323-229(1996))。
【0013】
WO00/71535(Scios Inc.)は、p38キナーゼのインヒビターとして、インドールタイプ化合物を開示している。
【0014】
WO93/14081(Smith-Kline Beecham)は、p38MAPキナーゼのインヒビターとして、1,3,4‐トリアリールイミダゾールを開示している。
【0015】
WO99/15164(Zeneca)は、p38活性の阻害を示す化合物、様々なビス‐ベンズアミドフェニル誘導体について開示している。
【0016】
WO99/32111およびWO99/32463(Bayer)は各々、p38MAPキナーゼインヒビターとして作用する、一連のジアリール尿素化合物を開示している。
【0017】
WO99/00357(Vertex)は、p38MAPキナーゼインヒビターとして、別種のジアリール尿素化合物を開示している。
【0018】
EP1253142は、トロンボポエチンレセプターアゴニストとして、様々なヘテロアリール化合物を開示している。
【0019】
WO01/40223は、殺虫性置換アミノヘテロシクリルアミド類について開示している。
【0020】
A.R.Redman et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,11,9-12(2001)の論文は、p38キナーゼ阻害活性を有するチエニル化合物、特にチエニル尿素について記載している。Redmanらにより開示された化合物は、チオフェン環の3位でアリールウレイド基の存在により特徴付けられる。
【0021】
WO03/004020(Boehringer Ingelheim)は、介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基を1つのアミド基が含有している、ヘテロアリールジアミド類について開示している。該化合物は、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質のインヒビターであり、そのため血漿リポタンパク質レベルを低下させる上で有用である、として記載されている。
【0022】
WO96/41795(藤沢)は、バソプレシン拮抗剤として有用なチオフェンジアミド類について開示している。
【0023】
WO94/04525(大塚)は、チオフェンのようなヘテロ環式環を含有しうるアミド基へベンズアゼピン基の窒素原子が結合された、ベンズアゼピン類およびアザ類縁体について開示している。該化合物は、バソプレシンおよびオキシトシン拮抗剤である。
【0024】
EP0592167(Zeneca)は、アミド結合を介してチオフェン基へ連結しうる、場合によりN置換されたピロリジン環を含有した、抗生物質チオペネム誘導体について記載している。
【0025】
A.Khalaf et al.,Tetrahedron,(2000),56(29)5225-5239は、5‐ニトロ‐2‐チオフェニル基を含有したチオフェンジアミドについて記載している。該化合物は、DNA小溝バインダーであると述べられている。
【0026】
JP10212271(ゼリア)(Chem.Abstract 129:202763)は、消化管障害の治療に有用な化合物の種類について記載している。該化合物は、チオフェンカルボン酸アミド基を含有しうるアミド類である。中間体として、対応カルボン酸エステルも開示されている。
【0027】
JP05230009(大正)は、血小板活性化因子(PAF)化合物のインヒビターとして、5‐(4‐カルバムイミドイル‐ベンゾイルアミノ)チオフェン‐2‐カルボン酸のN置換アミド類を開示している。アミドN置換基は、カルボン酸またはアルコキシカルボニル基で終わるアルキレン鎖を含有している。
【0028】
Gewald et al.,J.fur Prakt.Chem.,(Leipzig),(1991),333(2),229-36は、2‐アミノチオフェン‐3‐カルボニトリル類とヘテロクムレン類との反応について記載している。該論文は、各窒素原子が2‐エトキシカルボニル‐3‐メチル‐4‐シアノチエン‐2‐イル基を有した尿素について開示している。
【0029】
US4,767,758(CNDR)は、腫瘍を治療する上で有用なチオフェン類縁体について記載している。該チオフェン類はアミド置換基を含有しうる。
【0030】
US5,571,810(藤沢)は、リウマチ様関節炎を含めたある範囲の疾患を治療する上で有用であると思われる、抗炎症および鎮痛活性を有した2,3‐ジアリールチオフェン類について記載している。
【0031】
US6,414,013(Pharmacia & Upjohn)は、キナーゼインヒビターとして活性を有し、癌、関節炎および自己免疫疾患を含めた様々な疾患の治療に有用であると思われる、3‐アミノカルボニル‐2‐カルボキサミドチオフェン類について開示している。
【0032】
WO99/32477(Schering)は、抗凝血剤としてオルト‐アントラニルアミド誘導体を開示している。
【発明の要旨】
【0033】
本発明は、p38MAPキナーゼ阻害または調節活性を有し、p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状を予防または治療する上で有用であろうと考えられる、別な種類の化合物を提供する。
【0034】
したがって、第一面において、本発明は、p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための化合物の使用を提供する;該化合物は下記式(I)で定義される:
【化1】

上記式中:
およびRは同一であるかまたは異なり、各々が水素、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される;
XはC=O、C=S、C(=O)NH、C(=S)NH、C(=O)O、C(=O)S、C(=S)OおよびC(=S)Sから選択される;
は、各々5〜12環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基R‐R(Rは結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOである;Rは水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている)から選択される1以上の置換基Rで置換されている;
はO、SまたはNRであり、Xは=O、=Sまたは=NRである;
は水素またはC1‐4ヒドロカルビルである;
は基YRまたは基Rである;
YはNH、OまたはSである;
は(a)3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;および(b)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている;但しYがOである場合、基Yに隣接する炭素原子はOで代替されない;および
は、Rを隣接カルボニル基へ連結させる少くとも1つの環窒素原子を含有した、4〜12環員を有するヘテロ環式基である;
置換基RおよびRの炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような1以上の置換基Rで置換されている。
【0035】
前記のような式(I)の化合物は、p38MAPキナーゼ活性を調節または阻害する上で活性を有している。そのため、このような活性を有する化合物は、p38MAPキナーゼの活性が疾患の進行を開始または促進させるような病状または症状である疾患の予防または治療に際して、有用な治療剤であろうと予想される。p38MAPキナーゼの阻害で改善される症状の例は前記され、上記の症状があるが、それらに限定されない。更に詳しくは、症状は:
(i)ライター症候群、急性滑膜炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶のような炎症および関節炎疾患および症状;
(ii)気腫、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)のような慢性炎症肺疾患;
(iii)結核、珪肺症、肺性サルコイドーシス、肺性線維症および細菌性肺炎のような肺疾患および症状;
(iv)炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎のような腸管の炎症疾患および症状;
(v)敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症および内毒素により誘導される炎症反応のような毒素性ショック症候群および関連疾患および症状;
(vi)アルツハイマー病;
(vii) 再灌流損傷;および
(viii)アテローム性動脈硬化症;筋肉変性;痛風;大脳マラリア;骨吸収疾患;インフルエンザのような感染症による発熱および筋肉痛;悪液質、特に感染症または悪性疾患による悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)による悪液質;エイズ;ARC(エイズ関連症候群);ケロイド形成;瘢痕組織形成;ピレシスおよび喘息から選択される疾患および症状
から選択される。
【0036】
炎症疾患および症状、リウマチ様関節炎および骨関節炎の治療または予防用の化合物が、特に関心をもたれる。
【0037】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療または予防用の化合物も、特に関心をもたれる。
【0038】
他面において、本発明は前記タイプの病状または症状の予防または治療方法を提供し、該方法はそれが必要な対象(例えば、ヒト患者)へここで定義されたような式(I)の化合物を投与することからなる。
【0039】
別な面において、本発明はp38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療方法を提供し、該方法はそれが必要な対象(例えば、ヒト患者)へここで定義されたような式(I)の化合物を投与することからなる。
【0040】
本発明はp38MAPキナーゼの阻害方法も提供し、該方法はp38MAPキナーゼをここで定義されたような式(I)のキナーゼ阻害化合物と接触させることからなる。
【0041】
本発明は、更に、ここで定義されたような式(I)の化合物を用いてp38MAPキナーゼの活性を阻害することによる細胞プロセスの調節方法を提供し、該方法はp38MAPキナーゼを含有した細胞環境と式(I)の化合物と接触させることからなる。
【0042】
本発明の化合物の多くは新規であり、別な面において、本発明は下記式(Ia)の新規化合物を提供する:
【化2】

上記式中:
およびRは同一であるかまたは異なり、各々が水素、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される;
XはC=O、C=S、C(=O)NH、C(=S)NH、C(=O)O、C(=O)S、C(=S)OおよびC(=S)Sから選択される;
は、各々5〜12環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基R‐R(Rは結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOである;Rは水素、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている)から選択される1以上の置換基Rで置換されている;
はO、SまたはNRであり、Xは=O、=Sまたは=NRである;
は水素またはC1‐4ヒドロカルビルである;
は基YRまたは基Rである;
YはNH、OまたはSである;
は(a)3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;および(b)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている;但しYがOである場合、基Yに隣接する炭素原子はOで代替されない;および
は、Rを隣接カルボニル基へ連結させる少くとも1つの環窒素原子を含有した、4〜12環員を有するヘテロ環式基であるが、但しRはベンゼン環を七員ヘテロ環式環へ縮合させた二環式基以外である;
置換基RおよびRの炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような1以上の置換基Rで置換されている;
但し:
(a)XがC=Oであり、Rが基R‐R(RはNRC=Oである)で置換されたヘテロアリール基である場合、Rは、長さ1または2原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基以外である;
(b)XがC=Oである場合、Rは:
(i)長さ1または2原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基;
(ii)オルト位へオキシ置換基を結合させたフェニル基;
(iii)チオール、置換チオール、チオカーボネートおよびβ‐ラクタム環を含有した基から選択される基により炭素原子上で置換された、場合によりN置換されたピロリジン環
以外である;
(c)XがC=Oであり、Rが非置換フェニル基、またはどれも環式ではない1以上の置換基で置換されたフェニル基である場合、Rはアルコキシ以外である;
(d)XがC(=O)NHであり、Rが5‐アルコキシカルボニル基を有するチオフェン基である場合、Rはアルコキシ以外である;
(e)YがNHまたはOであり、Rが末端アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基(モノおよびジアルキルアミノ置換基のアルキル部分はそれ自体非置換であるか、または別に置換されている)を有するC2‐4アルキレン基である場合、X‐Rは非置換または置換ベンゾイル基以外である;
(f)YがNHであり、Rが末端カルボキシまたはアルコキシカルボニル置換基を有するC1‐3アルキレン基である場合、X‐Rは4‐カルバムイミドイル‐ベンゾイル基以外である;
(g)XがC=O、YがNHであり、Rが3‐ジメチルアミノプロピ‐1‐イル基である場合、Rは5‐ニトロ‐2‐チオフェニル基以外である;および
(h)XがC=O、Rがエトキシ、Rがメチルであり、Rが水素またはシアノである場合、Rは非置換フェニル基以外である。
【0043】
上記式(Ia)の但し書き(b)(ii)において、“オキシ置換基”という用語は、基の酸素原子がフェニル環のオルト位へ直接結合された基を意味する。そのため、例えば、その用語はヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシおよび置換アルコキシおよびアシルオキシ基を含む。
【0044】
上記式(Ia)の但し書き(b)(iii)において、“チオカーボネート”という用語はS(C=S)Sを意味し、該基の置換、非置換およびイオン化型を含む。“β‐ラクタム環を含有した基”という用語は、単環式β‐ラクタム環または(ペネム基のように)1以上の他の環へ縮合されたβ‐ラクタム環を含有した基を意味する。
【0045】
別な面において、本発明は、薬用、例えば治療用の、式(Ia)の化合物を提供する。
【0046】
したがって、本発明は、p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用として、ここで定義されたような式(Ia)の化合物も提供する。
【0047】
他の面において、本発明は、p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用薬剤の製造用として、ここで定義されたような式(Ia)の化合物の使用を提供する。
【0048】
この明細書において、式(I)に言及する場合は、内容として別記されない限り、式(Ia)および全サブグループ(例えば、式II、III、IVaおよびIVb)、式(I)および式(Ia)の例または態様を含む。そのため、例えば、特に治療使用、医薬処方剤および化合物の製造方法に言及する場合は、それらが式(I)に関するときでも、式(Ia)と、式(I)および式(Ia)の化合物または態様の他の全サブグループにもおよぶとみなされる。同様に、式(I)の化合物に関して好ましさ、態様および例が示されている場合、内容として別記されない限り、それらは化合物(Ia)と、式(I)および式(Ia)の全サブグループまたは態様にも当てはまる。
【0049】
前記と後で用いられているような式(I)の化合物の定義において、“ヒドロカルビル”という用語は、炭素および水素原子から形成される脂肪族、脂環式および芳香族基を包含した総称である。ある場合には、ここで定義されているように、ヒドロカルビル基の炭素主鎖を構成する炭素原子のうち1以上が、特定の原子または原子群で代替される。記載されている場合、ヒドロカルビル基はここで定義されているような1以上の置換基で置換してもよい。
【0050】
ヒドロカルビル基の例として、飽和基、例えばアルキルおよびシクロアルキル、および様々な不飽和度を有する基、例えばアリール、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基がある。下記の例および好ましさは、内容として別記されない限り、式(I)の化合物に関する置換基の様々な定義で言及されたヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【0051】
通常、例えば、内容として別記されない限り、ヒドロカルビル基は炭素原子を8以下で有しうる。1〜8の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブグループ内において、特定例はC1‐6ヒドロカルビル基、例えばC1‐4ヒドロカルビル基(例えば、C1‐3ヒドロカルビル基またはC1‐2ヒドロカルビル基)であり、具体例はC、C、C、C、C、C、CおよびCヒドロカルビル基から選択される個別例または例の組合せである。
【0052】
“アルキル”という用語は、直鎖および分岐鎖双方のアルキル基を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、n‐ペンチル、2‐ペンチル、3‐ペンチル、2‐メチルブチル、3‐メチルブチル、n‐ヘキシルおよびその異性体がある。1〜8の炭素原子を有するアルキル基のサブグループ内において、特定例はC1‐6アルキル基、例えばC1‐4アルキル基(例えば、C1‐3アルキル基またはC1‐2アルキル基)である。
【0053】
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから誘導されるものである。シクロアルキル基のサブグループ内において、シクロアルキル基は3〜8の炭素原子を有し、特定例はC3‐6シクロアルキル基である。
【0054】
アルケニル基の例には、エテニル(ビニル)、1‐プロペニル、2‐プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、ブタ‐1,4‐ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルがあるが、それらに限定されない。アルケニル基のサブグループ内において、アルケニル基は2〜8の炭素原子を有し、特定例はC2‐6アルケニル基、例えばC2‐4アルケニル基である。
【0055】
シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルがあるが、それらに限定されない。シクロアルケニル基のサブグループ内において、シクロアルケニル基は3〜8の炭素原子を有し、特定例はC3‐6シクロアルケニル基である。
【0056】
アルキニル基の例には、エチニルおよび2‐プロピニル(プロパルギル)基があるが、それらに限定されない。2〜8の炭素原子を有するアルキニル基のサブグループ内において、特定例はC2‐6アルキニル基、例えばC2‐4アルキニル基である。
【0057】
アリールヒドロカルビル基の例には、非置換フェニル、およびアルキル基で置換されたフェニル、例えばトルエン、キシレンおよびメシチレン基がある。
【0058】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例には、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基がある。
【0059】
ここで用いられている“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むが、フッ素および塩素が置換基として通常好ましい。
【0060】
一般式(I)において、基RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される。
【0061】
本発明の化合物の一グループにおいて、Rがシアノである場合、RはC1‐6アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびC1‐6アルキルアミノ以外である。
【0062】
本発明の化合物の他のグループにおいて、Rは水素、C1‐4ヒドロカルビルおよびハロゲンから選択される。
【0063】
他の態様において、Rは水素、C1‐4ヒドロカルビルおよびハロゲンから選択される。
【0064】
別の態様において、RおよびRは同一であるかまたは異なり、各々水素、C1‐4ヒドロカルビルおよびハロゲンから選択される。
【0065】
一般的に、Rおよび/またはRがハロゲンである場合、ハロゲンは好ましくは塩素およびフッ素から選択され、塩素が特に好ましい。
【0066】
および/またはRがC1‐4ヒドロカルビルである場合、ヒドロカルビル基は好ましくは飽和ヒドロカルビル基、特にC1‐3飽和ヒドロカルビル基である。C1‐3飽和ヒドロカルビル基の例には、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピルおよびシクロプロピルがある。ヒドロカルビル基は好ましくはメチルおよびエチルから選択され、メチルが特に好ましい。
【0067】
一般的に、置換基RおよびRを構成する炭素、ハロゲンおよび窒素原子の総数は5を超えないことが好ましい。更に詳しくは、置換基RおよびRを構成する炭素、ハロゲンおよび窒素原子の総数は0〜4の範囲内、例えば0、1、2または3である。
【0068】
典型的には、置換基RおよびRのうち1以下はハロゲンである。
【0069】
ハロゲン(特に、塩素)またはシアノ基が基RおよびRの一方として存在している場合、他方の基は典型的には水素またはメチルである。
【0070】
本発明の化合物の一グループにおいて、Rはハロゲン、好ましくは塩素である。
【0071】
基RおよびRの具体的組合せとして:(a)R=塩素&R=メチル;(b)R=塩素&R=水素;(c)R=水素&R=水素;(d)R=メチル&R=水素;(e)R=シアノ&R=メチル;および(f)R=メチル&R=シアノがある。現在好ましい組合せには、組合せ(a)および(c)がある。
【0072】
一般式(I)において、XはC=O、C=S、C(=O)NH、C(=S)NH、C(=O)O、C(=O)S、C(=S)OおよびC(=S)Sから選択される。
【0073】
本発明の化合物の好ましいグループにおいて、XはC=OおよびC(=O)NHから選択される。
【0074】
化合物の1つの好ましいサブグループにおいて、XはC(=O)NHである。
【0075】
化合物の他の好ましいサブグループにおいて、XはC=Oである。
【0076】
本発明の化合物の別なグループにおいて、XはC=S、C(=O)NH、C(=S)NH、C(=S)OおよびC(=S)Sから選択される。
【0077】
基Rは、1以上の基Rで置換されうる、5〜12環員を有したアリールおよびヘテロアリール基から選択される。内容として別記されない限り、ここで用いられている“アリール”という用語は芳香特性を有する炭素環式基に関し、“ヘテロアリール”という用語は芳香特性を有するヘテロ環式基に関する。アリールおよびヘテロアリール基は単環式または二環式であり、非置換であるか、または1以上の置換基で置換されている。“アリール”および“ヘテロアリール”という用語は、1以上の環が非芳香族であるが、但し少くとも1つの環は芳香族である、多環式(例えば、二環式)環系も包含している。
【0078】
アリール基の例には、6〜12環員、更に通常は6〜10環員を含有した単環式および二環式基がある。単環式アリール基が好ましい。アリール基の具体例には、フェニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチルがある。アリール基は非置換であるか、またはここで定義されているような1以上の置換基で置換されている。
【0079】
ヘテロアリール基の例には、5〜12環員、更に通常は5〜10環員を含有した単環式または二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、五員または六員単環式環、あるいは縮合五および六員環または2つの縮合六員環から形成された二環式構造である。各環は、約4以下、更に通常は3またはそれ以下、典型的には1、2または3のヘテロ原子を含有しうる。ヘテロ原子は、典型的には窒素、イオウおよび酸素から選択される。一態様において、ヘテロアリール環は少くとも1つの環窒素原子を含有している。ヘテロアリール環の窒素原子は、ピリジンの場合では塩基性、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合では本質的に非塩基性である。一般的に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環上のアミノ置換基を含めても、5未満である。
【0080】
ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クロマン、チオクロマン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ベンゾジオキソール、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基があるが、それらに限定されない。
【0081】
1つの一般的態様において、X‐Rは4‐カルバムイミドイル‐ベンゾイル基以外でもよい。
【0082】
基Rが、単環式アリール基、または少くとも1つの窒素原子、例えば3以下の窒素原子、好ましくは0、1または2つの窒素原子を含有した単環式ヘテロアリール基であることが、現在好ましい。このような基の例には、上記の具体的ヘテロアリール基のリストの単環式メンバーから選択される基がある。基Rの例は、フェニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル(例えば、〔1,3,4〕‐チアジアゾリル)である。該基は、ここで定義されているような1以上の置換基Rで場合により置換されている。
【0083】
基Rの具体例が表1に掲載されている。
表1
【表1】

【0084】
基A1、A2およびA10が特に好ましい。
【0085】
基Rは基YRまたは基Rである;ここでYはNH、OまたはSである;Rは(a)3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および(b)場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;およびRは、Rを隣接カルボニル基へ連結させる少くとも1つの環窒素原子を含有した、4〜12環員(好ましくは4〜7環員)を有するヘテロ環式基である。
【0086】
化合物の1つの好ましいグループにおいて、YはNHである。
【0087】
1つの一般的態様において、XがC=O、Rが非置換または置換フェニル基である場合、Rはアルコキシ以外である。
【0088】
一態様において、Rは(a)3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;および(b)ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、および3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SOまたはSOで場合により代替されている;但しYがOである場合、基Yに隣接する炭素原子はOで代替されない。
【0089】
1つの好ましい態様において、Rは、芳香族または非芳香族である炭素環式またはヘテロ環式基である。この態様において、YはNH、OまたはSであるが、好ましくはNHである。
【0090】
芳香族炭素環式および芳香族ヘテロ環式基の例は、置換基Rに関して前記されたアリールおよびヘテロアリール基である。
【0091】
炭素環式およびヘテロ環式基(例えば、アリールおよびヘテロアリール基)は、好ましくは単環式であり、典型的には4〜7環員、更に通常は5または6環員を有している。
【0092】
が単環式芳香族ヘテロ環式(ヘテロアリール)基である場合、1以上の窒素環員が存在しうるが、3以下、好ましくは2以下の窒素環員が該基に存在することが好ましい。
【0093】
非芳香族ヘテロ環式基の例には、窒素、イオウおよび酸素から選択される3以下のヘテロ原子を含有した環があるが、それに限定されない。単環式基が好ましい。典型的には、少くとも1つの窒素が存在する。このような基の具体例には、ピペリジン、ピペラジン、N‐メチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジンおよびテトラヒドロフランがある。好ましい非芳香族ヘテロ環式基には、モルホリンおよびピペリジン、特にモルホリンがある。
【0094】
非芳香族炭素環式基の例には、例えば単環式または二環式である、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基がある。具体例には、3〜10(例えば3〜7)環原子を有するシクロアルキルおよびシクロアルケニル基、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタンおよびデカリンから誘導される基がある。
【0095】
他の態様において、Rは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、および3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基である。3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基は、R、RおよびRに関して前記されたような芳香族または非芳香族基であり、非置換であるか、またはここで定義されているように置換されている。
【0096】
が炭素環式またはヘテロ環式基で置換されたC1‐8ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基には炭素原子4以下(更に通常は炭素原子3以下、例えば炭素原子2以下)のアルキル基がある。このような基の例には、場合により置換されたアリールメチル、アリールエチル、ヘテロアリールメチルおよびヘテロアリールエチル基があり、具体例はピリジルメチルおよびベンジル基である。本発明の化合物の一サブグループにおいて、YはNHであり、YR部分の例にはアリールメチルアミノ、アリールエチルアミノ、ヘテロアリールメチルアミノおよびヘテロアリールエチルアミノ基があり、具体例はピリジルメチルアミノおよびベンジルアミノ基である。
【0097】
一態様において、Rは、炭素環式またはヘテロ環式基で置換されたCヒドロカルビル基である。
【0098】
本発明の化合物の一グループにおいて、C1‐8ヒドロカルビル基の1以上(例えば1または2)の炭素原子がO、S、SOまたはSOで代替されているが、但しYがOである場合、基Yに隣接する炭素原子はOで代替されない。
【0099】
本発明の化合物の他のグループにおいて、Rはモルホリノ置換1,2,4‐トリアゾール基以外である。一方または加えて、Rはアミノカルボニル置換アルキル基以外でもよい。更にそれとは別に、または加えて、XがC(=O)NH、Rが1,3,4‐チアジアゾール基である場合、Rはアルコキシ基以外でもよい。
【0100】
他の一般的態様において、XがC(=O)NH、RがYRである場合、Rは、別のアリールまたはヘテロ環式基を有する窒素含有リンカー基をオルト位へ結合させたアリールまたはヘテロ環式環以外でもよい。
【0101】
別な一般的態様において、Rが炭素環式またはヘテロ環式基であるか、あるいは炭素環式またはヘテロ環式基で置換されたC1‐8ヒドロカルビル基である場合、上記の炭素環式またはヘテロ環式基は非置換であるか、または1以上の非環式置換基のみで置換されている。
【0102】
基Rは、Rを隣接カルボニル基へ連結させる少くとも1つの環窒素原子を含有した、4〜12環員を有するヘテロ環式基である。好ましくは、ヘテロ環式基は単環式であり、4〜7環員、更に典型的には5〜7環員、更に好ましくは5または6環員を有している。六員ヘテロ環式基が特に好ましい。ヘテロ環式基は芳香族(例えば、ピロールまたは置換ピロール基)でもよいが、更に通常は非芳香族であり、好ましくは飽和である。ヘテロ環式基は、典型的には4以下、更に通常は3以下、例えば1または2のヘテロ原子環員を含有している。ヘテロ原子環員は、典型的には窒素、酸素およびイオウから選択され、窒素および酸素が好ましい。基Rは非置換であるか、または前記のような1以上の置換基Rで置換されている。一態様において、基Rは非置換であるか、またはオキソ;ハロゲン;ヒドロキシ;シアノ;ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで場合により置換されたC1‐2飽和ヒドロカルビルオキシ;およびヒドロキシ、メトキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで場合により置換されたC1‐3飽和ヒドロカルビルから選択される1以上の置換基で置換されている。好ましくは、基Rは非置換であるか、または1以上のメチル、エチルおよびヒドロキシメチルで置換されている。
【0103】
置換基Rの例には、基Rに関して前記された非芳香族窒素含有ヘテロ環式基がある。置換基Rの具体例には、非置換または置換ピペリジン、ピペラジン、N‐メチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリジンおよびオキサゾリジン基がある。現在好ましい基Rには、非置換または置換モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびN‐メチルピペラジン基があり、モルホリンが特に好ましい。
【0104】
1つの好ましい態様において、Rは下記基である:
【化3】

上記式中TはN‐メチルまたはOである;RおよびRは同一であるかまたは異なり、水素およびメチルから選択される;またはRおよびRのうち一方はヒドロキシメチルおよびエチルから選択され、他方は水素である。好ましくは、TはOであり、RおよびRは双方とも水素である。
【0105】
ここで炭素環式およびヘテロ環式基、およびアリールおよびヘテロアリール基に言及している場合、上記基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基R‐R(Rは結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOである;Rは水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている;ここでX、XおよびRは前記のとおりであり、Rは水素またはC1‐4ヒドロカルビルである)から選択される1以上の置換基Rで置換されている。
【0106】
置換基Rが炭素環式またはヘテロ環式基を含んでなるか、または含んでいる場合、上記の炭素環式またはヘテロ環式基は非置換であるか、または1以上の別な置換基Rでそれ自体が置換されている。式(I)の化合物の1つのサブグループにおいて、このような別の置換基Rは、典型的にはそれ自体が別に置換されていない、炭素環式またはヘテロ環式基を含んでもよい。式(I)の化合物の他のサブグループにおいて、上記の別な置換基は炭素環式またはヘテロ環式基を含まず、それら以外にRの定義で前記された基から選択される。
【0107】
炭素環式およびヘテロ環式基が隣接環原子上に一対の置換基を有している場合、2つの置換基は環式基を形成するように連結してもよい。例えば、環の隣接炭素原子上で隣接した置換基対は、1以上のヘテロ原子および場合により置換されたアルキレン基を介して連結され、縮合オキサ‐、ジオキサ‐、アザ‐、ジアザ‐またはオキサ‐アザ‐シクロアルキル基を形成してもよい。このように連結された置換基の例には以下がある:
【化4】

【0108】
がC1‐8ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替され、ここでXおよびXは前記のとおりである。例えば、ヒドロカルビル基の1、2、3または4つの炭素原子が上記原子または基の1つで代替されるが、但し少くとも1つの炭素原子はヒドロカルビル基に存在しており、代替原子または基は同一でもまたは異なってもよい。ヒドロカルビル基の炭素原子が上記のような代替原子または基で代替された基の例には、エーテルおよびチオエーテル(CがOまたはSで代替されている)、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル(CがXC(X)またはC(X)Xで代替されている)、スルホンおよびスルホキシド(CがSOまたはSOで代替されている)、およびアミン(CがNRで代替されている)がある。
【0109】
アミノ基が2つのヒドロカルビル置換基を有している場合、それらが結合する窒素原子と一緒に、場合により窒素、イオウまたは酸素のような他のヘテロ原子と一緒に連結して、それらは4〜7環員の環構造を形成してもよい。
【0110】
炭素環式またはヘテロ環式部分に存在する置換基、または式(I)の化合物の他の位置に存在する他の置換基に関して、ここで用いられているような定義“R‐R”には、Rが結合、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRC(O)、OC(S)、SC(S)、NRC(S)、OC(NR)、SC(NR)、NRC(NR)、C(O)O、C(O)S、C(O)NR、C(S)O、C(S)S、C(S)NR、C(NR)O、C(NR)S、C(NR)NR、OC(O)O、SC(O)O、NRC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRC(S)O、OC(NR)O、SC(NR)O、NRC(NR)O、OC(O)S、SC(O)S、NRC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRC(S)S、OC(NR)S、SC(NR)S、NRC(NR)S、OC(O)NR、SC(O)NR、NRC(O)NR、OC(S)NR、SC(S)NR、NRC(S)NR、OC(NR)NR、SC(NR)NR、NRC(NRNR)、S、SO、SO、NR、SONRおよびNRSOから選択される化合物を特に含み、ここでRは前記のとおりである。
【0111】
部分Rは水素であるか、あるいはそれは、3〜12(典型的には3〜10、更に通常は5〜10)環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および前記のような場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される基である。ヒドロカルビル、炭素環式およびヘテロ環式基の例は、前記のとおりである。
【0112】
本発明の化合物の一サブグループにおいて、置換基Rは、4〜7員炭素環式およびヘテロ環式基である置換基をアリールまたはヘテロアリール基が有した、5または6環員の単環式アリールまたはヘテロアリール基である。炭素環式またはヘテロ環式置換基は、炭素‐窒素結合を介してアリールまたはヘテロアリール基へ連結させてもよい。
【0113】
炭素‐窒素結合の炭素原子はアリールまたはヘテロアリール基の一部を形成しても、炭素‐窒素結合の炭素原子は置換基の一部を形成してもよい。
【0114】
炭素‐窒素結合の炭素原子が置換基の一部を形成している場合、該置換基は、例えば、ヘテロアリール基の窒素原子を介してヘテロアリール基へ結合されている、場合により置換されたフェニル環である。フェニル環上の任意置換基は、Rに関して前記されたリストから選択しうる。好ましい置換基はフルオロ、例えばp‐フルオロである。
【0115】
炭素‐窒素結合の窒素原子が置換基の一部を形成している場合、該置換基は、例えば、少くとも1つの窒素原子を含有した4〜7員(更に典型的には5〜6員)ヘテロ環式基Rである。この関係で好ましいヘテロ環式基にはモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、N‐メチルピペラジノおよびピロリジノがあり、モルホリノが特に好ましい。
【0116】
基Rがフェニル基である場合、それは、前記のような1以上の置換基Rで場合により置換されている。化合物の一サブグループは、フェニル環が1または2つのメタ置換基を含有し、例えばフェニル環上の1つのメタ位が非置換であるか、またはフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチルおよびイソプロピルから選択される基で置換され、他のメタ位がフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、t‐ブチル、フェニル、置換フェニル、五および六員単環式ヘテロ環式基から選択される基で置換された、化合物群である。
【0117】
メタ置換基の1つの具体的組合せは、ハロゲン、好ましくはフルオロと、前記のような基Rとの組合せである。
【0118】
基Rがヘテロアリール基である場合、それは、例えば、前記のような1以上の置換基Rで場合により置換されたピラゾール基である。ピラゾール基は、例えば、このような置換基Rを1または2つ有している。2つの置換基Rが存在している場合、それらは非隣接環員上に位置していることが好ましい。置換基のうち少くとも1つが、基Xへ連結された環員に対してメタまたはβ位に位置していることが、更に好ましい。
【0119】
化合物の1つの特に好ましいグループは、ヘテロアリール基Rが、場合により置換されたフェニル基(4‐フルオロフェニル)およびC1‐4ヒドロカルビル基、例えばtert‐ブチル基またはtert‐ブチル等配電子体で置換されたピラゾリル環であるグループである。
【0120】
化合物の他の特に好ましいグループは、ヘテロアリール基Rがチアジアゾール基(例えば、〔1,3,4〕‐チアジアゾール基)であるグループである。
【0121】
本発明の化合物の一グループは、下記一般式(II)で定義される:
【化5】

上記式中R、RおよびRは前記のとおりであり、QはCH、OCH、NHCH、N(CH)CHまたはCHCHから選択される。好ましい基QはOCHである。
【0122】
本発明の化合物の他のグループは、下記式(III)で表わされる:
【化6】

上記式中R〜Rは前記のとおりである。
【0123】
式(III)の化合物のグループ内には下記式(IVa)の化合物がある:
【化7】

上記式中R、RおよびRは前記のとおりである;
は、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;基R‐R(Rは結合、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、SO、SO、SONRまたはNRSOである;Rは(a)水素、(b)3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および(c)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている;ここでX、XおよびRは前記のとおりである)から選択される;および
10は、水素、ハロゲン、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロから選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐6ヒドロカルビルから選択され、ここでC1‐6ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている;ここでX、XおよびRは前記のとおりである。
【0124】
式(IVa)で定義される化合物のグループにおいて、Rは好ましくはフェニル基、例えばフルオロフェニル基(例えば、4‐フルオロフェニル基)である;R10は好ましくは水素原子またはC1‐6アルキル基であり、その具体例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert‐ブチルであり、tert‐ブチルが特に好ましい。
【0125】
一般式(III)に属する化合物の別なグループは、下記式(IVb)の化合物のグループである:
【化8】

上記式中R11はRまたはNHRである;R、R、R、RおよびRは前記のとおりである。
【0126】
疑念の回避のために、R、R、R、R、R、R、R、R、RおよびR10から選択されるいずれか1つの基とそれらサブグループの各々の一般的および具体的好ましさ、態様および例が、R、R、R、R、R、R、R、R、RおよびR10から選択されるいずれか1以上の他の基とそれらサブグループの各々の一般的および具体的好ましさ、態様および例と組み合わされ、このようなすべての組合せが本出願に包含されている、と理解すべきである。
【0127】
式(I)の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には、式(I)の化合物の分子量が1000を超えないように選択される。更に通常は、化合物の分子量は750以下、例えば700以下、650以下、600以下または550以下である。更に好ましくは、分子量は525以下であり、例えば500以下である。
【0128】
本発明の範囲内に属する新規化合物の具体例には:
3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル;
3‐フルオロ‐N‐〔4‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕チオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐メチル‐4‐シアノチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
3‐シアノ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド;
3‐クロロ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2,3,5‐トリメチル‐2H‐ピラゾール‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2‐アミノピリミジン‐5‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
1‐〔2‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)チアジアゾール‐5‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐シクロヘキシル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐モルホリン‐4‐イル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;および
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
がある。
【0129】
別な面において、本発明は、薬用として前記されたような式(I)の化合物、および製薬上許容されるキャリアと一緒に式(I)の化合物を含有した医薬組成物を提供する。
【0130】
式(I)の多くの化合物は、塩、例えば酸付加塩、またはある場合には有機および無機塩基の塩、例えばカルボン酸、スルホン酸およびリン酸塩の形で存在しうる。このようなすべての塩が本発明の範囲内に属し、式(I)の化合物へ言及するときは該化合物の塩形も含む。
【0131】
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸から形成される。酸付加塩の例として、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩がある。
【0132】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性になりうる官能基(例えば、‐COOHは‐COOになりうる)を有しているならば、塩は適切なカチオンから形成される。適切な無機カチオンの例には、NaおよびKのようなアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+のようなアルカリ土類カチオン、Al3+のような他のカチオンがあるが、それらに限定されない。適切な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン(即ち、NH)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH、NH、NHR、NR)があるが、それらに限定されない。一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンから誘導されたものである。通常の四級アンモニウムイオンの例はN(CHである。
【0133】
式(I)の化合物がアミン官能基を含有している場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成してもよい。このような四級アンモニウム化合物も式(I)の範囲内に属する。
【0134】
アミン官能基を含有した式(I)の化合物は、N‐オキシドも形成してよい。アミン官能基を含有した式(I)の化合物にここで言及しているときは、N‐オキシドも含む。
【0135】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有している場合、1または2以上の窒素原子が酸化されて、N‐オキシドを形成してもよい。N‐オキシドの具体例は、三級アミンまたは窒素含有ヘテロサイクルの窒素原子のN‐オキシドである。
【0136】
N‐オキシドは、過酸化水素または過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)のような酸化剤で対応アミンの処理により形成しうる;例えばAdvanced Organic Chemistry,Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages参照。更に詳しくは、N‐オキシドは、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、アミン化合物がm‐クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)と反応させられる、L.W.Deady(Syn.Comm.,1977,7,509-514)の操作により得られる。
【0137】
式の化合物はいくつか異なる幾何異性および互変異性体で存在してもよく、式(I)の化合物へ言及しているときは、このようなすべての形を含む。疑念の回避のために、化合物がいくつかの幾何異性または互変異性体のうち1つで存在でき、1つのみが具体的に記載または示されていたとしても、他のすべてが式(I)に包含されている。
【0138】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(I)の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルのようなエステルも、式(I)に包含される。エステルの例は、基‐C(=O)ORを含有した化合物であり、ここでRはエステル置換基、例えばC1‐7アルキル基、C3‐20ヘテロシクリル基またはC5‐20アリール基、好ましくはC1‐7アルキル基である。エステル基の具体例には、‐C(=O)OCH、‐C(=O)OCHCH、‐C(=O)OC(CHおよび‐C(=O)OPhがあるが、それらに限定されない。アシルオキシ(逆エステル)基の例は‐OC(=O)Rで表わされ、ここでRはアシルオキシ置換基、例えばC1‐7アルキル基、C3‐20ヘテロシクリル基またはC5‐20アリール基、好ましくはC1‐7アルキル基である。アシルオキシ基の具体例には、‐OC(=O)CH(アセトキシ)、‐OC(=O)CHCH、‐OC(=O)C(CH、‐OC(=O)Phおよび‐OC(=O)CHPhがあるが、それらに限定されない。
【0139】
化合物の多形体、溶媒和物(例えば、水和物)、化合物の複合体(例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体またはクラスレート、または金属との複合体)および化合物のプロドラッグも、式(I)に包含される。“プロドラッグ”とは、例えば、式(I)の生物活性化合物へインビボで変換される化合物を意味する。
【0140】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される易代謝性エステル)である。代謝に際し、エステル基(‐C(=O)OR)は開裂されて、活性剤を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物のカルボン酸基(‐C(=O)OH)のエステル交換により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を前保護しておき、次いで必要であれば脱保護される。
【0141】
このような易代謝性エステルの例には、式‐C(=O)ORにおいて、
Rが:
1‐7アルキル(例えば、Me、Et、n‐Pr、i‐Pr、n‐u、s‐Bu、i‐Bu、t‐Bu);
1‐7アミノアルキル(例えば、アミノエチル;2‐(N,N‐ジエチルアミノ)エチル;2‐(4‐モルホリノ)エチル);および
アシルオキシ‐C1‐7アルキル(例えば、アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;ピバロイルオキシメチル;アセトキシメチル;1‐アセトキシエチル;1‐(1‐メトキシ‐1‐メチル)エチル‐カルボニルオキシエチル;1‐(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル;1‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル;1‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル;シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル;1‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル;(4‐テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;1‐(4‐テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;(4‐テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および1‐(4‐テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)
であるものがある。
【0142】
しかも、一部のプロドラッグは酵素で活性化されて、活性化合物を生じるか、または(例えば、抗体依存性酵素プロドラッグ療法(ADEPT)、遺伝子依存性酵素プロドラッグ療法(GDEPT)、ポリマー依存性酵素プロドラッグ療法(PDEPT)、リガンド依存性酵素プロドラッグ療法(LIDEPT)などの場合では)別の化学反応で活性化合物をもたらす化合物を生じる。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でも、あるいはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【0143】
式(I)の化合物がキラル中心を含有している場合、エナンチオマー、エピマーおよびジアステレオマーのようなすべての個別光学体、並びに化合物のラセミ混合物が、式(I)の範囲内に属する。
【0144】
式(I)の化合物の製造方法
式(I)の化合物は、下記式(V)の化合物:
【化9】

またはその活性化誘導体を、残基YRまたはRを導入するために適したアミン、チオールまたはヒドロキシル化合物と反応させることにより製造しうる。例えば、Rが基R、例えば窒素原子を含有するモルホリノ基であるか、または基NHRである場合は、対応するアミンRHまたはRNHが式(V)の化合物と反応させられる。
【0145】
アミンとカルボン酸(V)とのカップリング反応は、例えばZh.Obs.Khim.,31,201(1961)で記載された方法およびUS3,705,175で記載された方法により、酸クロリドのような酸の活性化誘導体を(例えば、塩化チオニルとの反応で)形成させ、次いで酸クロリドをアミンと反応させることにより行われる。一方、酸クロリドは、ジメチルホルムアミドの存在下で酸を塩化オキサリルと反応させるか、またはカルボン酸塩を形成させて該塩を塩化オキサリルと反応させることにより形成してもよい。
【0146】
一方、更に好ましくは、カルボン酸(XII)とモルホリン化合物(XIII)とのカップリング反応は、ペプチド結合を形成するために常用されるタイプのアミドカップリング試薬の存在下で行われる。このような試薬の例としては、1,3‐ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(Sheehan et al.,J.Amer.Chem.Soc.,1955,77,1067)、1‐エチル‐3‐(3′‐ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC)(Sheehan et al.,J.Org.Chem.,1961,26,2525)、ウロニウムベースカップリング剤、例えばO‐(7‐アザベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N,N,N′,N′‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)およびホスホニウムベースカップリング剤、例えば1‐ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(Castro et al.,Tetrahedron Letters,1990,31,205)がある。カルボジイミドベースカップリング剤は、好都合には、1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール(HOAt)(L.A.Carpino,J.Amer.Chem.Soc.,1993,115,4397)または1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(Konig et al.,Chem.Ber.,103,708,2024-2034)と併用される。好ましいカップリング試薬には、HOAtまたはHOBtと組み合わされたEDCおよびDCCがある。
【0147】
カップリング反応は、典型的には、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはN‐メチルピロリジンのような非水性非プロトン性溶媒中で行われる。該反応は室温で、または反応剤が低反応性である場合(例えば、スルホンアミド基のような電子求引基を有する電子不足アニリンの場合)には適度な高温で行われる。反応は、非障害塩基、例えばトリエチルアミンまたはN,N‐ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンの存在下行ってもよい。
【0148】
式(V)の化合物は、Rがメトキシ基である式(I)の化合物、即ち下記式(VI)の化合物の加水分解により製造しうる:
【化10】

上記式中R〜Rは前記のとおりである。加水分解反応は、標準方法を用いて、例えば水酸化リチウムのような水酸化アルカリ金属での処理により行われる。該反応は、典型的には、室温〜100℃の非極限温度、好ましくは80℃以下の温度に加熱しながら、場合によりメタノールまたはエタノールのような混和性補助溶媒の存在下で、水性溶媒中で行われる。
【0149】
XがCOである式(VI)の化合物は、下記式(VII)の化合物:
【化11】

から、標準方法に従い、式RCOOHの化合物またはその活性化誘導体、例えば酸クロリドとの反応により製造しうる。それには、例えば、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドを用いて酸クロリドが形成される。一方、上記のペプチドカップリング試薬のうち1種以上を用いて、アミンとカルボン酸とのカップリングも行ってよい。
【0150】
XがCONH、C(O)OおよびC(O)Sである式(VI)の化合物は、式(VII)の化合物と式RNH、ROHまたはRSHの化合物およびホスゲンとの反応により製造しうる。該反応は、典型的には、例えば室温のような中温で、ジクロロメタンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中で行われる。
【0151】
XがC(=S)NHである式(VI)の化合物は、標準方法に従い、式(VII)の化合物をイソチオシアネートRNCSと反応させることで製造しうる。XがC(=S)、C(=S)NH、C(=S)OおよびC(=S)Sである式(VI)の化合物は、下記式(VIII)の化合物:
【化12】

から、標準方法に従い、式RNH、ROまたはRSOの化合物との反応により製造しうる。このような方法の例は、Synthesis,Vol.1,pp108-118(2001)、Heterocyclic Chemistry,Vol.17(8),pp1789-92(1980)およびZh.Org.Khim.,Vol.12(7),pp1532-1535(1976)でみられる。
【0152】
式(VIII)の化合物は、例えばKryczka et al.,Organiki,pp65-72,2001およびGrayson,Organic Process Research & Development,Vol.1(3),pp240-246(1997)で記載されているように、チオホスゲンとの反応により対応アミン(VII)から製造しうる。
【0153】
式(VII)の化合物は市販されているか、または下記式(IX)の化合物:
【化13】

のニトロ化および還元により製造しうる。式(IX)の化合物のニトロ化は、熟練化学者に周知の標準条件を用いて行われる。例えば、式(IX)の化合物は、補助溶媒、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、無水酢酸中で酢酸および硝酸と反応させる。必要であれば、反応混合物は例えば約100℃以下、更に好ましくは約80℃以下の温度に加熱してもよい。
【0154】
得られたニトロ中間体は、アミンを得るために、適切な還元剤を用いて還元される。それには、例えば、ジオキサンのような水混和性補助溶媒を場合により含有した水性溶媒中で、鉄粉および硫酸鉄の混合物を用いて、還元が行われる。
【0155】
XがC(=O)NHである式(I)の化合物は、下記式(X)の化合物:
【化14】

をホスゲン、次いで式RNHの化合物と反応させることで製造しうる。該反応は、典型的には、非極限温度、例えば室温で、ジクロロメタンのような無水非プロトン性溶媒中で行われる。
【0156】
式(X)の化合物は、下記式(XI)の化合物:
【化15】

のニトロ化、次いでニトロ基からアミノ基への還元により製造しうる。ニトロ化は、チオフェン類のニトロ化に適することが知られたニトロ化条件を用いて行われる。例えば、ニトロ化はアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中でニトロニウムテトラフルオロボレートのようなニトロニウム塩を用いて行われる。該反応は、典型的には、環境温度以下で行われる。
【0157】
式(XI)の化合物は、下記式(XII)のカルボン酸:
【化16】

を基Rの導入に適した剤と反応させることで製造しうる。例えば、Rが環式アミノ基Rまたは式NHRのアミノ基である場合、式(XII)のカルボン酸は前記のような方法を用いて適切なアミンと反応させる。例えば、酸クロリドが酸から製造され、次いでアミンと反応させる。一方、更に好ましくは、HOAtおよびHOBtのようなペプチドカップリング試薬も前記のように用いてよい。
【0158】
上記反応の多くにおいて、分子上の望ましくない位置で反応を生じさせないように、1以上の基を保護しておくことが、必要なこともある。保護基の例、および官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts;3rd Edition;John Wiley and Sons,1999)でみられる。ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(‐OR)またはエステル(‐OC(=O)R)として;例えばt‐ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルまたはt‐ブチルジメチルシリルエーテル;またはアセチルエステル(‐OC(=O)CH、‐OAc)として保護される。アルデヒドまたはケトン基は、例えばアセタール(R‐CH(OR))またはケタール(RC(OR))として各々保護され、その場合にカルボニル基(>C=O)は、例えば一級アルコールとの反応により、ジエーテル(>C(OR))へ変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いた加水分解により、容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド(‐NRCO‐R)またはウレタン(‐NRCO‐OR)として、例えばメチルアミド(‐NRCO‐CH)、ベンジルオキシアミド(‐NHCO‐OCH、‐NH‐Cbz)、t‐ブトキシアミド(‐NHCO‐OC(CH、‐NH‐Boc)、2‐ビフェニル‐2‐プロポキシアミド(‐NHCO‐OC(CH、‐NH‐Bpoc)、9‐フルオレニルメトキシアミド(‐NH‐Fmoc)、6‐ニトロベラトリルオキシアミド(‐NH‐Nvoc)、2‐トリメチルシリルエチルオキシアミド(‐NH‐Teoc)、2,2,2‐トリクロロエチルオキシアミド(‐NH‐Troc)、アリルオキシアミド(‐NH‐Alloc)または2‐(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(‐NH‐Psec)として保護される。アミン類、例えば環式アミンおよびヘテロ環式N‐H基のための他の保護基には、トルエンスルホニル(トシル)およびメタンスルホニル(メシル)基およびベンジル基、例えばp‐メトキシベンジル(PMB)基がある。カルボン酸基は、エステル、例えば
1‐7アルキルエステル(例えば、メチルエステル、t‐ブチルエステル)、C1‐7ハロアルキルエステル(例えば、C1‐7トリハロアルキルエステル)、トリC1‐7アルキルシリル‐C1‐7アルキルエステルまたはC5‐20アリール‐C1‐7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル)として;またはアミド、例えばメチルアミドとして保護される。チオール基は、例えば、チオエーテル(‐SR)として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル(‐S‐CHNHC(=O)CH)として保護される。
【0159】
新規化学中間体
式(I)の化合物の合成で用いられる中間化合物(特に、前記式(V)の化合物)の多くは新規であり、それ自体が本発明の別な面を表わしている。
【0160】
新規であると思われる中間化合物の具体的グループの例には、式(X)および(XI)の化合物がある:
【化17】

上記式中R、R、R、RおよびR10は前記のとおりである。
【0161】
医薬処方剤
本発明は、医薬組成物の形態で、前記のような式(I)の化合物も提供する。
【0162】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、関節内、眼、耳、直腸、膣内もしくは経皮投与、または吸入による投与に適した形態をとれる。組成物が非経口投与向けである場合、それらは静脈内、筋肉内または皮下投与用に処方しうる。
【0163】
経口投与用に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウエファーまたはパッチおよびバッカルパッチがある。
【0164】
式(I)の化合物を含有した医薬組成物は公知技術に従い処方しうる;例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA参照。
【0165】
そのため、錠剤組成物は、不活性希釈剤またはキャリア、例えば糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール、および/または非糖誘導希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースまたはその誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えばコーンスターチと一緒に、単位用量の活性化合物を含有しうる。錠剤は、結合および造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー)、滑沢剤(例えば、ステアレート類)、保存剤(例えば、パラベン類)、酸化防止剤(例えば、BHT)、緩衝剤(例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤)および発泡剤、例えばシトレート/ビカーボネート混合物のような標準成分も含有してよい。このような賦形剤は周知であり、ここで詳細に記載する必要はない。
【0166】
カプセル処方剤は硬ゼラチンまたは軟ゼラチン品であり、固体、半固体または液体形で活性成分を含有しうる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物誘導相当物から形成しうる。
【0167】
固体剤形(例えば、錠剤、カプセルなど)は被覆してもまたは未被覆でもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護膜コーティング(例えば、ワックスまたはワニス)または放出制御コーティングを有している。コーティング(例えば、EudragitTMタイプポリマー)は、胃腸管内の望ましい箇所で活性成分を放出するようにデザインしうる。そのためには、コーティングは、胃腸管内のあるpH条件下で分解することにより、胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を選択的に放出するように選択される。
【0168】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、放出制御剤、例えば胃腸管の様々な酸性またはアルカリ性条件下で化合物を選択的に放出するように適合化しうる放出遅延剤を含んでなる固体マトリックスに入れて、薬物が提供しうる。一方、マトリックス物質または放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過する際に実質的に連続して侵食される侵食性ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)の形をとってもよい。
【0169】
局所使用向け組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴およびインサート(例えば眼内インサート)がある。このような組成物は公知の方法に従い処方しうる。
【0170】
非経口または関節内投与用の組成物は、典型的には無菌水性または油性溶液または微懸濁液として提供しても、あるいは注射用無菌水で直ちに調製しうる微細無菌粉末形で提供してもよい。
【0171】
直腸または膣内投与用処方剤の例には、フォームまたは、例えば活性化合物を含有した成型変形性またはロウ様物質から形成されるペッサリーおよび坐剤がある。
【0172】
吸入投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形をとり、粉末吸入器具またはエアゾルディスペンサーを用いて標準形で投与しうる。このような器具な周知である。吸入投与の場合、粉末処方剤は、典型的には、ラクトースのような不活性固体粉末希釈剤と一緒に、活性化合物を含有している。
【0173】
本発明の化合物は通常単位剤形で提供され、それ自体で、典型的には望ましいレベルの生物活性を呈する上で十分な化合物を含有している。例えば、経口投与用の処方剤は、0.1mg〜2g、更に通常は10mg〜1g、例えば50〜500mgの活性成分を含有している。
【0174】
活性化合物は、望ましい治療効果をあげるために十分な量で、それの必要な患者(例えば、ヒトまたは動物患者)へ投与される。
【0175】
治療方法
式(I)の化合物は、p37MAPキナーゼにより媒介されるある範囲の病状または症状の予防または治療に有用であろう、と考えられる。このような病状および症状の例は前記されている。
【0176】
式(I)の化合物は、このような投与の必要な対象、例えばヒトまたは動物患者、好ましくはヒトへ通常投与される。
【0177】
本化合物は、治療または予防上有用でかつ通常無毒性な量で、典型的には投与される。しかしながら、ある状況(例えば、生命脅威疾患の場合)では、式(I)の化合物を投与する利益が毒性作用または副作用の欠点より勝ることがあり、その場合にはある程度の毒性を伴う量で化合物を投与することが望ましいとみなされる。
【0178】
化合物の典型的1日量は、100pg〜10mg/体重kg、更に典型的には10ng〜1mg/体重kgの範囲内であるが、必要であればそれより多いまたは少ない用量で投与してもよい。結局は、投与される化合物の量は治療される疾患または生理状態の種類に相応し、医者の裁量に委ねられる。
【0179】
式(I)の化合物は、唯一の治療剤として投与しても、あるいはそれらは具体的病状、例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、慢性肺炎症疾患(COPD)および炎症性腸疾患の治療用の1種以上の他の化合物との組合せ療法で投与してもよい。式(I)の化合物と一緒に(同時にまたは異なる時間間隔で)投与しうる他の治療剤の例には、メトトレキセート、プレドニゾロン、スルファサラジン、レフルノミドおよびNSAID、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびルミラコキシブのようなCOX‐2インヒビター、気管支拡張剤、例えばサルブタモール、サルメテロールおよびイパトロピウムブロミドのようなβ作動剤および抗コリン作動剤;プロピオン酸フルチカゾンのようなコルチコステロイド;グアイフェネシンのような粘液溶解剤;および抗生物質がある。
【0180】

本発明は下記例で記載された具体的態様により説明されるが、それらに限定されない。
【0181】
例中、製造された化合物は、2つのシステムを用いて液体クロマトグラフィーおよび質量スペクトルにより特徴付けられ、その詳細は以下で示されている。2つのシステムは同一のクロマトグラフィーカラムを備えており、同一の操作条件下でランさせるように組み立てた。用いられた操作条件も以下で記載されている。
【0182】
1.プラットフォームシステム
システム: Waters 2790/Platform LC
質量スペクトル検出器:Micromass Platform LC
PDA検出器: Waters 996 PDA
【0183】
分析条件:
溶離液A:HO(1%ギ酸)
溶離液B:CHCN(1%ギ酸)
勾配: 5〜95%溶離液B
流速: 1.5ml/min
カラム: Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50×4.6mm(Phenomenex)
【0184】
MS条件:
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
ソース温度: 120
【0185】
2.FractionLynxシステム
システム: Waters FractionLynx(二重分析/プレプ)
質量スペクトル検出器:Waters-Micromass ZQ
PDA検出器: Waters 2996 PDA
【0186】
分析条件:
溶離液A:HO(1%ギ酸)
溶離液B:CHCN(1%ギ酸)
勾配: 5〜95%溶離液B
流速: 1.5ml/min
カラム: Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50×4.6mm(Phenomenex)
【0187】
MS条件:
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
ソース温度: 120
脱溶媒温度: 230
【0188】
各例の出発物質は、別記されない限り、市販されている。
【0189】
例1
1A.3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イル安息香酸の製造
【化18】

エタノール(100ml)中3,5‐ジフルオロ安息香酸(Aldrich市販)(10g、63.3mmol)の溶液に濃硫酸(5ml)を加え、反応液を80℃で48時間加熱した。反応混合液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと2N水酸化ナトリウムに分配した。有機層を飽和塩水溶液で洗浄し、(MgSO)乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色油状物として3,5‐ジフルオロ安息香酸エチルエステル(8.79g)を得、これを精製せずに次のステップで直ちに用いた;δ(400MHz,CDCl)7.6(m,2H),7.0(m,1H),4.4(q,2H),1.4(t,3H).
【0190】
ジメチルスルホキシド(250ml)中3,5‐ジフルオロ安息香酸エチルエステル(8.79g、47.5mmol)およびモルホリン(20ml)の混合液を攪拌しながら100℃で3日間加熱した。反応液を冷却し、次いでジエチルエーテルと水に分配した。水層をジエチルエーテルで数回抽出し、有機層を合わせ、MgSOで乾燥させ、次いで溶液を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に付した。1:4酢酸エチル:石油エーテルで溶出させ、黄色油状物として3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イル安息香酸エチルエステル(4.8g)を得た;δ(400MHz,CDCl)7.4(s,1H),7.2(d,1H),6.8(d,1H),4.4(q,2H),3.8(t,4H),3.2(t,4H),1.4(t,3H).
【0191】
エタノール(20ml)中3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イル安息香酸エチルエステル(4.8g、18.9mmol)の溶液を2N水酸化ナトリウム(20ml)で処理し、反応混合液を室温で一夜攪拌した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層を2N HClで酸性化し、固体沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させ、白色固体物として標題化合物(3.1g)を得た。LC MS‐M+H226
【0192】
1B.3‐クロロ‐4‐メチル‐5‐アミノチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステルの製造
【化19】

無水酢酸(50ml)およびジクロロメタン(70ml)中3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(9g、47.37mmol)の溶液に、室温で酢酸および濃硝酸の混合液(5:1、60ml)を加えた。次いで、得られた溶液を80℃で24時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(250ml)に溶解した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)および塩水(50ml)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させた。得られた溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(12.9g)を得、これを精製せずに次のステップで直ちに用いた。
【0193】
ジオキサン(250ml)および水(50ml)中粗3‐クロロ‐4‐メチル‐5‐ニトロチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(12.9g、54.9mmol)の溶液に、鉄粉(27.6g、0.494mol)、次いで硫酸鉄七水和物(33.6g、0.121mol)を加えた。次いで、反応混合液を4時間加熱還流してから、室温まで冷却させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(150ml)と1N HCl(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化させた。溶液を酢酸エチル(2×250ml)で抽出し、有機層を合わせ、(MgSO)乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に付し、15%酢酸エチル/石油エーテルで溶出させ、灰白色結晶固体物として標題化合物(1.77g、2ステップで18%)を得た;LC MS M+H206
【0194】
1C.3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル
【化20】

ジクロロメタン(100ml)中3‐モルホリノ‐5‐フルオロ安息香酸(2.42g、10.75mmol)の溶液に、塩化オキサリル(1.11ml、12.90mmol)、次いでジメチルホルムアミド(2滴)を加えた。次いで、得られた溶液を窒素雰囲気下で4時間にわたり室温で攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン(2×50ml)との共蒸発により共沸乾固させた。次いで、得られた固体物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、その溶液にジイソプロピルエチルアミン(5.62ml、32.19mmol)を加え、次いで例1Bのアミノチオフェン生成物(2.2g、10.73mmol)を慎重に加えた。窒素下室温で17時間攪拌後、反応混合液をジクロロメタン(150ml)で希釈し、1N HCl(50ml)と分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)および塩水(50ml)で連続洗浄し、(MgSO)乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶出させて精製し、白色結晶固体物として標題化合物(1.60g、36%)を得た;LC MS M+H413
【0195】
1D.3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸
【化21】

メタノール:水〔2:1〕(30ml)中例1Cのエステル生成物(0.903g、1.9mmol)の懸濁液に水酸化リチウム(0.33g、7.6mmol)を加え、反応液を60℃で一夜加熱した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、(MgSO)乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、橙色泡状物として粗標題化合物(0.6g)を得た;LC MS M+H399
【0196】
1E.N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミドの製造
【化22】

ジメチルスルホキシド(2ml)中例1Dの生成物、3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸(100mg、0.25mmol)の溶液に、EDAC(72mg、0.37mmol)、HOAt(50mg、0.37mmol)、次いでモルホリン(22mg、0.25mmol)を加えた。反応混合液を室温で一夜攪拌し、得られた固体物を濾過し、メタノールで洗浄し、灰白色固体物として標題生成物(40mg)を得た;LC MS M+H469
【0197】
例2
2A.5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステルの製造
【化23】

ジクロロメタン(70ml)中例1Bの生成物、3‐クロロ‐4‐メチル‐5‐アミノチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル(例1B参照)(0.8g、3.9mmol)の溶液にトルエン(7.73ml)中20%ホスゲンを加え、反応混合液を室温で一夜攪拌した。次いで、30分間にわたり窒素ガスを用いて過剰のホスゲンを吹き払った。5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イルアミン(0.9g、3.9mmol)を一度に加え、反応混合液を室温で48時間攪拌した。メタノール(10ml)を加え、反応混合液を30分間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸塩および飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を(MgSO)乾燥させ、濾過し、蒸発させ、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に付した。1:4酢酸エチル:石油エーテルで溶出させ、標題化合物(0.5g)を得た;LC MS M+H464.70
【0198】
2B.5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸の製造
【化24】

テトラヒドロフラン:メタノール:水〔2:2:1〕の混合液(20ml)中例2Aの尿素(0.5g、1mmol)の溶液に水酸化リチウム(0.36g、8.6mmol)を加え、反応混合液を50℃で36時間加熱した。反応混合液を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。2N HClを用いて水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、(MgSO)乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、暗橙色固体物として粗標題生成物(0.3g)を得、これを精製せずに次のステップで直ちに用いた;LC MS M+H450.70
【0199】
2C.1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素の製造
【化25】

ジメチルスルホキシド(4ml)中例2Bの生成物、5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸(50mg、0.11mmol)の溶液に、EDAC(25mg、0.13mmol)、HOAt(18mg、0.13mmol)およびモルホリン(10mg、0.11mmol)を加えた。反応混合液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。プレパラティブHPLCを用いた精製で、白色固体物として標題化合物(6mg)を得た;LC MS M+H519.79
【0200】
例3
3A.5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステルの製造
【化26】

ジクロロメタン(10ml)中3‐モルホリノ‐5‐フルオロ安息香酸(例1A参照)(0.2g、0.88mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.11ml、1.08mmol)、次いでジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。次いで、得られた溶液を窒素雰囲気下室温で4時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン(2×50ml)との共蒸発により共沸乾固させた。残渣をジクロロメタン(10ml)に溶解し、5‐アミノ‐3‐メチル‐2‐チオフェンカルボン酸エチルエステル(0.166g、0.9mmol)、トリエチルアミン(0.1ml、1.8mmol)で処理し、室温で一夜攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、5%クエン酸、飽和重炭酸塩および飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を(MgSO)乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合液から再結晶化させ、標題化合物(0.2g)を得た;LC MS M+H392.71
【0201】
3B.5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸の製造
【化27】

テトラヒドロフラン:メタノール:水〔2:2:1〕の混合液(5ml)中例3Aのエステル(0.197g、0.5mmol)の溶液を水酸化リチウム(80mg、1.9mmol)で処理し、50℃で4時間加熱した。反応混合液を蒸発乾固させ、テトラヒドロフラン:水〔1:1〕の混合液(5ml)に懸濁し、60℃で48時間加熱した。反応混合液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層を2N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を(MgSO)乾燥させ、濾過し、蒸発させ、橙色油状物を得た。プレプLCを用いた精製で標題化合物(60mg)を得た;LC MS M+H364.7
【0202】
3C.3‐フルオロ‐N‐〔4‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミドの製造
【化28】

ジメチルスルホキシド(1ml)中例3Bの生成物、5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸(27mg、0.07mmol)の溶液をEDAC(15.9mg、0.082mmol)、HOAt(11.2mg、0.082mmol)およびモルホリン(6.5mg、0.07mmol)で処理した。反応混合液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。プレパラティブLCを用いた精製で、白色固体物として標題化合物(4mg)を得た;LC MS M+H433.7
【0203】
例4〜18
例1〜3で示された合成操作に従い、適切に置換された出発物質を用いて、下記化合物を製造した。
【0204】
例4
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕チオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル
【化29】

標題化合物は、例2Aで記載された操作に従い、5‐アミノチオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステルおよび5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イルアミンから製造した。LC MS M+H431.5
【0205】
例5
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
【化30】

標題化合物は、例2Bおよび2Cで記載された操作に従い、5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕チオフェン‐2‐カルボン酸およびモルホリンから製造した。LC MS M+H472.6
【0206】
例6
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐メチル‐4‐シアノチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル
【化31】

この化合物は、例2Aで記載された操作に従い、3‐メチル‐4‐シアノ‐5‐アミノチオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステルおよび5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イルアミンから製造した。LC MS M+H456.6
【0207】
例7
3‐シアノ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル
【化32】

標題化合物は、例1Cの方法を用いて、3‐シアノ‐4‐メチル‐5‐アミノチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステルおよび4‐フルオロ安息香酸から製造した。LC MS M+H319.3
【0208】
例8
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド
【化33】

標題化合物は、例1Eの操作を用いて、3‐クロロ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸およびモルホリンから製造した。LC MS M+H383.9
【0209】
例9
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド
【化34】

標題化合物は、例1Eの操作を用いて、3‐クロロ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸および4‐フルオロアニリンから製造した。LC MS M+H407.9
【0210】
例10
3‐クロロ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル
【化35】

この化合物は、例1Cの操作を用いて、3‐クロロ‐5‐アミノ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステルおよび4‐フルオロ安息香酸から製造した。LC MS M+H328.8
【0211】
例11
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
【化36】

標題化合物は、例2Cの操作を用いて、5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸を1‐メチルピペラジンと反応させることにより製造した。LC MS M+H534.1
【0212】
例12
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
【化37】

標題化合物は、例2Cの操作を用いて、5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸を4‐ピリジルメチルアミンと反応させることにより製造した。LC MS M+H542.1
【0213】
例13
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
【化38】

標題化合物は、例1Eの操作を用いて、3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸を4‐ピリジルメチルアミンと反応させることにより製造した。LC MS M+H490
【0214】
例14
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2,3,5‐トリメチル‐2H‐ピラゾール‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
【化39】

標題化合物は、例1Eの操作を用いて、3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸を4‐アミノ‐2,3,5‐トリメチル‐2H‐ピラゾールと反応させることにより製造した。LC MS M+H507
【0215】
例15
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
【化40】

標題化合物は、例1Eの操作を用いて、3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸を4‐フルオロアニリンと反応させることにより製造した。LC MS M+H493
【0216】
例16
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(3‐アミノ‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐‐5‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
【化41】

標題化合物は、例1Eの操作を用いて、3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸を3,5‐ジアミノ‐1H‐1,2,4‐トリアゾールと反応させることにより製造した。LC MS M+H481
【0217】
例17
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
【化42】

標題化合物は、例1Eの操作を用いて、3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸をN‐メチルピペラジンと反応させることにより製造した。LC MS M+H482
【0218】
例18
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2‐アミノピリミジン‐5‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
【化43】

標題化合物は、例1Eの操作を用いて、3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸を2,5‐ジアミノピリミジンと反応させることにより製造した。LC MS M+H492
【0219】
例19
19A.(3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノンの製造
【化44】

ジクロロメタン(70ml)中3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸(2g、1.13mmol)の溶液に、EDAC(2.56g、1.3mmol)、HOBt(2g、1.3mmol)、次いでモルホリン(1ml、1.2mmol)を加えた。反応混合液を室温で一夜攪拌し、次いでジクロロメタン(50ml)で希釈した。希釈された反応混合液を5%クエン酸溶液(30ml)および塩水(30ml)で洗浄し、(MgSO)乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(1.5g)を得、これを精製せずに次のステップで直ちに用いた;LC MS M+H246
【0220】
19B.(5‐アミノ‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノンの製造
【化45】

アセトニトリル(100ml)中(3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノン(0.94g、3.8mmol)の溶液に、0℃でニトロニウムテトラフルオロボレートを加えた。反応混合液を18時間攪拌し、次いで水(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(200ml)で抽出した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)および塩水(50ml)で洗浄し、(MgSO)乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、橙色油状物として粗生成物(1.1g)を得、これを精製せずに次のステップで直ちに用いた。
【0221】
ジオキサン(25ml)および水(5ml)中粗(3‐クロロ‐4‐メチル‐5‐ニトロチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノン(1.1g、0.37mmol)の溶液に、鉄粉(1.9g)、次いで硫酸鉄七水和物(2.3g)を加えた。次いで、反応混合液を4時間加熱還流してから、室温まで冷却させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(15ml)と1N HCl(10ml)に分配した。有機層を分離し、水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化させた。溶液を酢酸エチル(2×25ml)で抽出し、有機層を合わせ、(MgSO)乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に付し、酢酸エチル/石油エーテル混合液で溶出させ、褐色油状物として標題化合物(1.77g、2ステップで18%)を得た;LC MS M+H261
【0222】
19C.1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐シクロプロピルメチル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素の製造
【化46】

無水ジクロロメタン(5ml)中(5‐アミノ‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノンの攪拌溶液に室温でトルエン(0.4ml)中20%ホスゲンを加え、反応混合液を48時間攪拌した。無水ジクロロメタン(2ml)中5‐シクロプロピルメチル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イルアミン(30mg、0.19mmol)を滴下し、反応混合液を室温で18時間攪拌した。反応混合液をメタノール(2ml)で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に付し、2%メタノール/ジクロロメタンで溶出させ、固体物として標題化合物(40mg)を得た;LC MS M+H443
【0223】
例20
1‐〔2‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)チアジアゾール‐5‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
【化47】

標題化合物は、例19Cで記載された操作に従い、(5‐アミノ‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノンをホスゲン、次いで5‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イルアミンと反応させることにより製造した。LC MS M+H459
【0224】
例21
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐(4‐フルオロベンジル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素
【化48】

標題化合物は、例19Cで記載された操作に従い、(5‐アミノ‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノンをホスゲン、次いで5‐(4‐フルオロベンジル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イルアミンと反応させることにより製造した。LC MS M+H497
【0225】
例22
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐シクロヘキシル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素
【化49】

標題化合物は、例19Cで記載された操作に従い、(5‐アミノ‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノンをホスゲン、次いで5‐(シクロヘキシル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イルアミンと反応させることにより製造した。LC MS M+H471.1
【0226】
例23
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐モルホリン‐4‐イル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素
【化50】

標題化合物は、例19Cで記載された操作に従い、(5‐アミノ‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノンをホスゲン、次いで5‐(モルホリン‐4‐イル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イルアミンと反応させることにより製造した。LC MS M+H474
【0227】
例24
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素
【化51】

標題化合物は、例19Cで記載された操作に従い、(5‐アミノ‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノンをホスゲン、次いで5‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イルアミンと反応させることにより製造した。LC MS M+H487.1
【0228】
例25
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
【化52】

標題化合物は、例19Cで記載された操作に従い、(5‐アミノ‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノンをホスゲン、次いで5‐tert‐ブチル‐2‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イルアミンと反応させることにより製造した。LC MS M+H539.1
【0229】
生物活性
例26
p38MAPキナーゼ阻害活性
p38MAPキナーゼ阻害活性(IC50)の測定
下記のプロトコールを用いて、本発明の化合物をp38MAPキナーゼ阻害活性について試験した。
【0230】
該アッセイでは、p38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの不活性αイソ型を用いた。2.1‐A分解能でのこのキナーゼの構造は、Wang Z,Harkins PC,Ulevitch RJ,Han J,Cobb MH and Goldsmith EJ,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1997 Mar 18,94(6),2327の論文で記載されている。Upstate Biotechnologyから得たMKK6キナーゼを用いて、p38MAPキナーゼのαイソ型を活性化させた。MAPキナーゼ キナーゼMKK6によるp38マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼイソ型の選択的活性化は、Enslen,H,Raingeaud,J and Davis,R J,The Journal of Biological Chemistry,Volume 273,Issue 3,January 16,1998,pages1741-1748の論文で記載されている。
【0231】
プロトコールは下記のとおりであった:
新鮮アッセイ緩衝液(25mM HEPES pH7.4、25mM β‐グリセロホスフェート、5mM EDTA、15mM MgCl、100μM ATP、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、1mM DTT)1ml、不活性精製α p38 35μgおよび活性MKK6(1688U/mg Upstate Biotechnology)0.12μgを混合し、室温で一夜インキュベートして、p38を活性化させる。次いで、活性化p38を無ATPアッセイ緩衝液で6倍希釈し、10μLをDMSO中試験化合物の様々な希釈液(1.7%以下)5μLと96ウェルプレートで混合し、室温で1.5時間インキュベートする。次いで、MBPミックス(10×強度アッセイ緩衝液(250mM HEPES pH7.4、250mM β‐グリセロホスフェート、50mM EDTA、150mM MgCl)150μL、10mM DTT&10mMオルトバナジウム酸ナトリウム1.5μL、10mM ATP17.5μL、HO 713μL、γ33P‐ATP35μCi、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)(5mg/ml)100μL)10μLを各ウェルに加える。MBPは18.4kDaの分子量を有するウシ源のタンパク質であり、Upstate Biotechnologyから得た。反応を50分間続け、次いで過剰のオルトリン酸(12.5%で5μL)で停止させる。
【0232】
ミエリン塩基性タンパク質に取り込まれなかったγ33P‐ATPをMillipore MAPHフィルタープレートでリン酸化MBPから分離させる。MAPHプレートウェルを0.5%オルトリン酸で湿潤させ、次いで反応の産物をウェルからMillipore真空濾過ユニットで濾過する。濾過後、残渣を0.5%オルトリン酸200μLで2回洗浄する。フィルターが乾燥したら、Microscint 20TMシンチラント25μLを加え、次いでPackard Topcountで30秒間カウントする。p38活性の50%を阻害するために必要な試験化合物の濃度(IC50)を調べるために、p38活性の阻害%を計算してプロットする。
【0233】
該アッセイを用いて例1C、1E、2A、2C、3A、3Cおよび4〜18の化合物を試験したところ、すべてがp38活性を阻害することがわかった。例1C、1E、2A、2C、3C、4〜9、11、12、15、22、23および25の化合物はすべて、15μM以下のIC50値を有していた。
【0234】
例26
THP‐1細胞でLPS誘導TNF‐α生産の阻害.インビトロアッセイ
TNF‐α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Rawlins P.,et al.,”Inhibition of endotoxin-induced TNF-α production in macrophages by 5Z-7-oxo-zeaenol and other fungal resorcyclic acid lactones”,International J.of Immunopharmacology,21,799(1999)で記載された方法の微修正法を用いて調べられる。
【0235】
THP‐1細胞(ヒト単球性白血球系ECACC)を加湿5%CO中約37℃で培地〔10%胎仔ウシ血清(Invitrogen)で補充されたRPMI1640(Invitrogen)および2mM L‐グルタミン〕に静置培養で維持する。
【0236】
50ng/ml PMA(SIGMA)を含有した培地にTHP‐1細胞を懸濁し、1×10細胞/ウェル(100μL/ウェル)で96ウェル組織培養プレート(IWAKI)に接種し、上記のように約48時間インキュベートする。次いで、培地を吸引し、ウェルをリン酸緩衝液で2回洗浄し、培地中1μg/ml LPS(SIGMA)(200μL/ウェル)を加える。
【0237】
試験化合物をDMSO(SIGMA)で再調製し、次いで最終DMSO濃度が0.1%となるように培地で希釈する。試験溶液またはDMSOのみの培地(溶媒コントロール)20μLをLPS添加直後にトリプリケートウェルへ加え、上記のように6時間インキュベートする。培養上澄を集め、存在するヒトTNF‐αの量を製造業者の説明に従いELISA(R&D Systems)で調べる。
【0238】
IC50は、阻害曲線の非直線回帰分析で、コントロール活性の半最大阻害に相当する試験化合物の濃度として定義される。
【0239】
医薬処方剤
例27
(i)錠剤処方剤
式(I)の化合物を含有した錠剤組成物は、希釈剤としてラクトース(BP)197mgおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム3mgと化合物50mgを混合し、公知の手法で錠剤を圧縮成形することにより製造する。
【0240】
(ii)カプセル処方剤
カプセル処方剤は、式(I)の化合物100mgをラクトース100mgと混合し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【0241】
(iii)エアゾル処方剤
吸入投与用のエアゾル処方剤は、式(I)の微紛化合物(60mg)を秤量してアルミニウム缶へ直接入れ、次いで真空フラスコから(13.2gまで)1,1,1,2‐テトラフルオロエタンを加えることにより製造する。計量バルブを適所に取り付け、密封された缶を5分間超音波処理する。得られた処方剤は、1回当たり250mgの量で式(I)の化合物をエアゾルとして放出する。
【0242】
相当物
前記の例は本発明を説明する目的で示されており、本発明の範囲に何らかの制限を付すものとして解釈するべきではない。本発明の基本的な原理から逸脱することなく、多くの修正および変更が、上記されたおよび例で示された本発明の具体的態様に加えうることは、容易に明らかとなるであろう。すべてのこのような修正および変更がこの出願に包含されている。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための化合物の使用であって、
該化合物は下記式(I)で定義される:
【化1】

上記式中:
およびRは同一であるかまたは異なり、各々が水素、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される;
XはC=O、C=S、C(=O)NH、C(=S)NH、C(=O)O、C(=O)S、C(=S)OおよびC(=S)Sから選択される;
は、各々5〜12環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基R‐R(Rは結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOである;Rは水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている)から選択される1以上の置換基Rで置換されている;
はO、SまたはNRであり、Xは=O、=Sまたは=NRである;
は水素またはC1‐4ヒドロカルビルである;
は基YRまたは基Rである;
YはNH、OまたはSである;
は(a)3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;および(b)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている;但しYがOである場合、基Yに隣接する炭素原子はOで代替されない;および
は、Rを隣接カルボニル基へ連結させる少くとも1つの環窒素原子を含有した、4〜12環員を有するヘテロ環式基である;
置換基RおよびRの炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような1以上の置換基Rで置換されている。
【請求項2】
下記式(Ia)の化合物:
【化2】

上記式中:
およびRは同一であるかまたは異なり、各々が水素、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される;
XはC=O、C=S、C(=O)NH、C(=S)NH、C(=O)O、C(=O)S、C(=S)OおよびC(=S)Sから選択される;
は、各々5〜12環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基R‐R(Rは結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOである;Rは水素、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている)から選択される1以上の置換基Rで置換されている;
はO、SまたはNRであり、Xは=O、=Sまたは=NRである;
は水素またはC1‐4ヒドロカルビルである;
は基YRまたは基Rである;
YはNH、OまたはSである;
は(a)3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;および(b)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている;但しYがOである場合、基Yに隣接する炭素原子はOで代替されない;および
は、Rを隣接カルボニル基へ連結させる少くとも1つの環窒素原子を含有した、4〜12環員を有するヘテロ環式基であるが、但しRはベンゼン環を七員ヘテロ環式環へ縮合させた二環式基以外である;
置換基RおよびRの炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような1以上の置換基Rで置換されている;
但し:
(a)XがC=Oであり、Rが基R‐R(RはNRC=Oである)で置換されたヘテロアリール基である場合、Rは、長さ1または2原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基以外である;
(b)XがC=Oである場合、Rは:
(i)長さ1または2原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基;
(ii)オルト位へオキシ置換基を結合させたフェニル基;
(iii)チオール、置換チオール、チオカーボネートおよびβ‐ラクタム環を含有した基から選択される基により炭素原子上で置換された、場合によりN置換されたピロリジン環
以外である;
(c)XがC=Oであり、Rが非置換フェニル基、またはどれも環式ではない1以上の置換基で置換されたフェニル基である場合、Rはアルコキシ以外である;
(d)XがC(=O)NHであり、Rが5‐アルコキシカルボニル基を有するチオフェン基である場合、Rはアルコキシ以外である;
(e)YがNHまたはOであり、Rが末端アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基(モノおよびジアルキルアミノ置換基のアルキル部分はそれ自体非置換であるか、または別に置換されている)を有するC2‐4アルキレン基である場合、X‐Rは非置換または置換ベンゾイル基以外である;
(f)YがNHであり、Rが末端カルボキシまたはアルコキシカルボニル置換基を有するC1‐3アルキレン基である場合、X‐Rは4‐カルバムイミドイル‐ベンゾイル基以外である;
(g)XがC=O、YがNHであり、Rが3‐ジメチルアミノプロピ‐1‐イル基である場合、Rは5‐ニトロ‐2‐チオフェニル基以外である;および
(h)XがC=O、Rがエトキシ、Rがメチルであり、Rが水素またはシアノである場合、Rは非置換フェニル基以外である。
【請求項3】
が、単環式アリールまたはヘテロアリール基である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
がフェニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(例えば〔1,3,4〕‐チアジアゾリル)、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、クロマン、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルから選択され、各々が1以上の置換基Rで場合により置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項5】
が単環式アリール基である、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
が、少くとも1つの窒素原子を含有した単環式ヘテロアリール基である、請求項3に記載の化合物。
【請求項7】
ヘテロアリール基がピラゾリルおよびチアジアゾリル(例えば〔1,3,4〕‐チアジアゾリル)から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
アリール基またはヘテロアリール基Rが、ハロゲン、4〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基および場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される1以上の置換基Rを含有している、請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
基Rが、4〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される置換基Rを含有している、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
炭素環式またはヘテロ環式基が、炭素窒素結合を介してアリールまたはヘテロアリール環へ連結されている、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
置換基Rが、少くとも1つの窒素原子を含有した4〜7員(更に典型的には5または6員)ヘテロ環式基Rである、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
がモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、N‐メチルピペラジノおよびピロリジノから選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
がモルホリノである、請求項11に記載の化合物。
【請求項14】
基Rが、1または2つのメタ置換基を有したフェニル基である、請求項2〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
フェニル環上の1つのメタ位が非置換であるか、またはフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチルおよびイソプロピルから選択される基で置換され、他のメタ位がフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、t‐ブチル、フェニル、置換フェニル、五および六員単環式ヘテロ環式基から選択される基で置換されている、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
フェニル環上で双方のメタ位が置換され、一方の置換基がハロゲン、好ましくはフルオロであり、他方の置換基が請求項11〜13のいずれか一項に記載されているような基Rである、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
が、2つの置換基Rで置換されたピラゾール基である、請求項8に記載の化合物。
【請求項18】
2つの置換基Rが非隣接環員上に位置している、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
置換基のうち少くとも1つが、基Xへ連結された環員に対してメタまたはβ位に位置している、請求項17または18に記載の化合物。
【請求項20】
ピラゾール基環が、場合により置換されたフェニル基(4‐フルオロフェニル)およびC1‐4ヒドロカルビル基(例えばtert‐ブチル)で置換されている、請求項17〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
XがC=OおよびC(=O)NHから選択される、請求項2〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
XがC=Oである、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
XがC(=O)NHである、請求項21に記載の化合物。
【請求項24】
が、請求項2に記載されているような基Rである、請求項2〜23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
が、4〜7環員を有する単環式基である、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
単環式基Rが下記基である:
【化3】

上記式中TはN‐メチルまたはOである;RおよびRは同一であるかまたは異なり、水素およびメチルから選択される;またはRおよびRのうち一方はヒドロキシメチルおよびエチルから選択され、他方は水素である、請求項25に記載の化合物。
【請求項27】
TがOであり、RおよびRが双方とも水素である、請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
単環式基がピペリジン、ピペラジン、N‐メチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリジンおよびオキサゾリジンから選択される、請求項25に記載の化合物。
【請求項29】
単環式基がモルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびN‐メチルピペラジンから選択される、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
が、請求項2に記載されているような基YRである、請求項2〜23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
YがNHまたはOである、請求項30に記載の化合物。
【請求項32】
YがNHである、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
YがOである、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
が、炭素環式またはヘテロ環式基で置換されたC1‐8ヒドロカルビル基である、請求項30〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項35】
置換ヒドロカルビル基が、炭素原子4以下(更に通常は炭素原子3以下、例えば炭素原子2以下、好ましくは炭素原子1)のアルキル基である、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
置換ヒドロカルビル基が、アリールメチル、アリールエチル、ヘテロアリールメチルおよびヘテロアリールエチル基から選択される、請求項35に記載の化合物。
【請求項37】
置換ヒドロカルビル基がピリジルメチル基である、請求項36に記載の化合物。
【請求項38】
が炭素環式またはヘテロ環式基である、請求項30〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項39】
炭素環式またはヘテロ環式基が芳香族である、請求項38に記載の化合物。
【請求項40】
が、1以上の置換基Rで場合により置換されたフェニル基である、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
フェニル基が、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲン(例えば、フルオロおよびクロロ)、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1以上(好ましくは1つ)の置換基で置換されている、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
フェニル基がフルオロ(例えば、4‐フルオロ)置換基を有している、請求項41に記載の化合物。
【請求項43】
が、1または2つの窒素環員を含有した単環式芳香族ヘテロ環式(ヘテロアリール)基である、請求項39に記載の化合物。
【請求項44】
が、アルキル基、例えばメチルまたはエチルのようなC1‐8ヒドロカルビル基である、請求項30〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項45】
がシアノであり、RがC1‐6アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびC1‐6アルキルアミノ以外である、請求項2〜44のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項46】
が水素、C1‐4ヒドロカルビルおよびハロゲン(例えば、塩素およびフッ素)から選択される、請求項2〜45のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項47】
が水素、C1‐4ヒドロカルビルおよびハロゲン(例えば、塩素およびフッ素)から選択される、請求項2〜46のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項48】
がハロゲン、好ましくは塩素である、請求項47に記載の化合物。
【請求項49】
置換基RおよびRを構成する炭素、ハロゲンおよび窒素原子の総数が5を超えない、請求項2〜48のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項50】
置換基RおよびRを構成する炭素、ハロゲンおよび窒素原子の総数が、0〜4の範囲内、例えば0、1、2または3である、請求項49に記載の化合物。
【請求項51】
(a)R=塩素&R=メチル;(b)R=塩素&R=水素;(c)R=水素&R=水素;(d)R=メチル&R=水素;(e)R=シアノ&R=メチル;および(f)R=メチル&R=シアノから選択される基RおよびRの組合せを含有している、請求項2〜50のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項52】
基RおよびRの組合せが、組合せ(a)および(c)から選択される、請求項51に記載の化合物。
【請求項53】
下記式(II)の化合物:
【化4】

上記式中R、RおよびRは請求項1〜52のいずれか一項に記載されているとおりであり、QはCH、OCH、NHCH、N(CH)CHまたはCHCHから選択される。
【請求項54】
下記式(III)の化合物:
【化5】

上記式中R〜Rは請求項1〜52のいずれか一項に記載されているとおりである。
【請求項55】
下記式(IVa)の化合物:
【化6】

上記式中R、RおよびRは、請求項1〜52のいずれか一項に記載されているとおりである;
は、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;基R‐R(Rは結合、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、SO、SO、SONRまたはNRSOである;Rは(a)水素、(b)3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および(c)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている)から選択される;および
10は、水素、ハロゲン、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロから選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐6ヒドロカルビルから選択され、ここでC1‐6ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xで場合により代替されている;ここでX、XおよびRは請求項1に記載されているとおりである。
【請求項56】
がフェニル基、例えばフルオロフェニル基(例えば、4‐フルオロフェニル基)である;R10が水素原子またはC1‐6アルキル基、例えば三級ブチル基である、請求項55に記載の化合物。
【請求項57】
下記式(IVb)の化合物:
【化7】

上記式中R11はRまたはNHRである;R、R、R、RおよびRは請求項1〜56のいずれか一項に記載されているとおりである。
【請求項58】
が表1に掲載された基から選択される、請求項2〜57のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項59】
3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル;
3‐フルオロ‐N‐〔4‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕チオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐メチル‐4‐シアノチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
3‐シアノ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド;
3‐クロロ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2,3,5‐トリメチル‐2H‐ピラゾール‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2‐アミノピリミジン‐5‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
1‐〔2‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)チアジアゾール‐5‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐シクロヘキシル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐モルホリン‐4‐イル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;および
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項60】
塩、溶媒和物またはN‐オキシドの形をとる、請求項2〜59のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項61】
式(I)の化合物が塩、溶媒和物またはN‐オキシドの形をとる、請求項1に記載の使用。
【請求項62】
p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用の、請求項2〜60のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項63】
p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項2〜60のいずれか一項に記載された化合物の使用。
【請求項64】
p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療のための方法であって、
それが必要な対象(例えば、ヒト患者)へ請求項1〜61のいずれか一項に記載された化合物を投与することからなる方法。
【請求項65】
p38MAPキナーゼの阻害方法であって、
p38MAPキナーゼを請求項1〜61のいずれか一項に記載されたキナーゼ阻害化合物と接触させることからなる方法。
【請求項66】
請求項1〜61のいずれか一項に記載された化合物を用いて、p38MAPキナーゼの活性を阻害することによる、細胞プロセスの調節方法であって、
p38MAPキナーゼを含有した細胞環境と式(I)の化合物と接触させることからなる方法。
【請求項67】
薬用、例えば治療用の、請求項2〜60のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項68】
請求項2〜60のいずれか一項に記載された化合物を製薬上許容されるキャリアと一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項69】
p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状が、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および他の関節炎症状;アルツハイマー病;毒素性ショック症候群、内毒素による炎症反応または炎症性腸疾患;結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染症、例えばインフルエンザによる発熱および筋肉痛、悪液質、特に感染症または悪性疾患による悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)による悪液質、エイズ、ARC(エイズ関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、肺性線維症および細菌性肺炎から選択される、請求項1および61〜64のいずれか一項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項70】
リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および他の関節炎症状;アルツハイマー病;毒素性ショック症候群、内毒素による炎症反応または炎症性腸疾患;結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染症、例えばインフルエンザによる発熱および筋肉痛、悪液質、特に感染症または悪性疾患による悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)による悪液質、エイズ、ARC(エイズ関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、肺性線維症および細菌性肺炎から選択される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜61のいずれか一項に記載された化合物の使用。
【請求項71】
請求項70に記載された病状から選択される病状または症状の予防または治療のための方法であって、
それが必要な対象(例えば、ヒト患者)へ請求項1〜61のいずれか一項に記載された化合物の治療有効量を投与することからなる方法。
【請求項72】
病状が、ライター症候群、急性滑膜炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶のような炎症および関節炎疾患および症状から選択される、請求項1、61〜64および69〜71のいずれか一項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項73】
病状または症状がリウマチ様関節炎および骨関節炎から選択される、請求項72に記載の化合物、使用または方法。
【請求項74】
病状が、気腫、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)のような慢性炎症肺疾患から選択される、請求項1、61〜64および69〜71のいずれか一項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項75】
病状が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項74に記載の化合物、使用または方法。
【請求項76】
請求項1〜61のいずれか一項に記載された化合物を製薬上許容されるキャリアと一緒に含んでなる、吸入投与用の医薬組成物。
【請求項77】
吸入用乾燥粉末組成物およびエアゾル組成物から選択される、請求項76に記載の医薬組成物。
【請求項78】
下記式(X)および(XI)の化合物:
【化8】

(上記式中R、R、R、RおよびR10は請求項2〜60のいずれか一項に記載されたとおりである)から選択される化合物。
【請求項79】
下記式(V)の化合物:
【化9】

またはその活性化誘導体と、残基YRまたはRを導入するために適したアミン、チオールまたはヒドロキシル化合物との反応からなる、請求項2〜60のいずれか一項に記載された化合物の製造方法。
【請求項80】
XがC(=O)NHである、請求項2〜60のいずれか一項に記載された化合物の製造方法であって、
下記式(X)の化合物:
【化10】

とホスゲン、次いで式RNHの化合物との反応からなる方法。

【公表番号】特表2006−522784(P2006−522784A)
【公表日】平成18年10月5日(2006.10.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−506118(P2006−506118)
【出願日】平成16年4月13日(2004.4.13)
【国際出願番号】PCT/GB2004/001589
【国際公開番号】WO2004/089929
【国際公開日】平成16年10月21日(2004.10.21)
【出願人】(504162110)アステックス、セラピューティックス、リミテッド (45)
【氏名又は名称原語表記】ASTEX THERAPEUTICS LIMITED
【Fターム(参考)】