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炭水化物、脂質、またはアミノ酸キャリアを含むγ−ヒドロキシブチレート組成物
説明

炭水化物、脂質、またはアミノ酸キャリアを含むγ−ヒドロキシブチレート組成物

【課題】炭水化物、脂質、またはアミノ酸キャリアを含むγ−ヒドロキシブチレート組成物の提供。
【解決手段】本発明は、少なくとも1つの生理学的に適合性のキャリア分子に結合した少なくとも1つのGHB部分を含む組成物を提供する。この組成物は、薬物の取り込みを増強するか、時間遅延様式で有効治療用量を送達するか、または特定の組織を標的化し得る。本発明はまた、GHBによって改善される病理または状態に苦しむ哺乳動物に対して、前記病理または状態を処置するために効果的な量の前記組成物を投与することを包含する治療方法を提供する。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
(発明の背景)
γ−ヒドロキシ酪酸または「γ−ヒドロキシブチレート」(GHB)は、多く
のヒトの身体組織中に見い出される、催眠性を有する内因性化合物である。GH
Bは、例えば、哺乳動物の脳、ヒトの神経系および他の組織中に存在する。GH
Bまたはその塩の驚くべき範囲の薬理学的効果は、30年より長くにわたって科
学的な注目を集めてきた。例えば、GHBは、動物およびヒトの、脳、肝臓、肺
、心臓、腎臓、腸および膵臓B細胞を含む多くの異なる臓器内で組織保護効果を
有することが見い出されている。脳において、最も高いGHB濃度は、視床下部
および脳幹神経節内で見い出され、そしてGHBは神経伝達物質として機能する
と推定される(SneadおよびMorley、1981)。GHBの神経薬理
学的効果は、脳のドパミンの増加、グルコース利用の低下を含むが、脳内の酸素
消費および低体温症を含まない。GHBは、スクシネートへと変換され、次いで
クレブスサイクルを経由して代謝される。臨床試験は、GHBはデルタ睡眠を増
加させ、睡眠の連続性を向上させることを示している(Ladinskyら、1
983;Stockら、1973;Laborit、1973;Lapierr
eら、1990;Yamadaら、1967;Grove−WhiteおよびK
elman、1971;Scharf,1985)。
【0002】
健康なヒトボランティアにおいて、GHB一ナトリウム塩(オキシベート・ナ
トリウム(sodium oxybate))の低用量(約30mg/kg)は
、約2〜3時間続く正常な一連のノンレム睡眠およびレム睡眠を促進する。これ
らの低用量はまた、レム睡眠および熟睡を誘導し得、そして常用の睡眠薬と比較
して、時間内のこれらの睡眠誘導効果に対する耐性を発生しない。さらに、GH
Bは、全体的な睡眠時間およびレム睡眠を増加させ、そしてレム潜伏を減少させ
(Mamelakら、1973;Yamadaら、1967;Bedardら、
1989)、睡眠時無呼吸を軽減し(Seriesら、1992;Scrima
ら、1987)、そして一般的な無感覚症を改善する(Hasenbosおよび
Gielen、1985)。
【0003】
R.BroughtonおよびM.Mamelak、Can.J.Neur.
Sci、7、23(1980)、L.Scrimaら、Sleep,13,47
9(1990)、およびM.B.Scharfら、Am.Fam.Phys.、
143(1988年7月)による研究は、ナルコレプシーの処置におけるGHB
の効果を評価している。これらの研究の結果は、GHB処置が、ナルコレプシー
の徴候および症状(例えば、日中の眠気、脱力発作、睡眠麻痺および入眠幻覚)
をかなり軽減することを確認する。
【0004】
GHBは、睡眠障害の処置以外のいくつかの臨床的適用を有する。GHBは、
患者において、アルコール渇望、消費される毎日の飲酒量、およびアルコール離
脱の症状を軽減することが報告されている(Gallimbertiら、198
9;Gallimbertiら、1992;Gessaら、1992)。GHB
は、ヘロイン離脱およびメタドン離脱を含むアヘン離脱の症状を軽減させるため
に使用されている(Gallimbertiら、1994;Gallimber
tiら、1993)。GHBは、鎮痛剤として適合させる鎮痛効果を有する(米
国特許第4,393,236号)。GHBの静脈内投与は、患者の頭蓋内圧を減
少させることが報告されている(Strong,A.、1984)。また、GH
Bの投与は、患者の成長ホルモンレベルを増加させることが報告された(Ger
raら、1994;Oyamaら、1970)。GHBはまた、慢性疲労症候群
および線維筋痛の処置のための効果的な治療薬である(Scharf、米国特許
第5,990,162号)。
【0005】
残念なことに、GHBの効力は治療効果を生じるために高用量が要求されるこ
とによって、そしてその作用の持続時間が短いことによって制限されている。従
って、薬物の摂取を向上させ得、時間遅延の様式において効果的な治療用量を送
達し得、特定臓器を標的化し得るGHB組成物の存在が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
(発明の要旨)
本発明は、式(I):
【0007】
【化6】


の化合物あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
ここで、Yは、Hまたはヒドロキシル保護基、Xは、炭水化物の残基、およびn
は、1〜前記炭水化物における利用可能なヒドロキシル基の数である。
【0008】
好ましくは、Xは、糖類であり、そしてYは、H、(C〜C)アセタール
、(C〜C)アシルまたは(C〜C)アルキルである。
【0009】
好ましい炭水化物は、水溶性または水分散性である。本発明のさらに別の好ま
しい実施形態において、Xは単糖類の残基、二糖類の残基、または多糖類の残基
である。
【0010】
式(I)の化合物の例として、1,2,3,4,6−ペンタキス(4−ヒドロ
キシ−ブチロイル)ヘキサノース;6−(4−ヒドロキシブチロイル)ヘキサノ
ースおよび1,2,3,4,6−ペンタキス(4−アセトキシブチロイル)ヘキ
サノースが挙げられる。
【0011】
式(I)の化合物のさらに好ましい実施形態において、Xは、化学修飾された
セルロース残基である。有用な化学修飾されたセルロース組成物としては、水溶
性セルロースまたは水分散性セルロース(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース)
が挙げられる。
【0012】
本発明によって、式(II):
【0013】
【化7】


の化合物あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩がさらに提供される。
ここで、R’は、Hまたはヒドロキシル保護基であり、R’は、H、(C〜C
)アルキルまたはベンジルであり、XおよびZは各々、ヒドロキシ基含有アミ
ノ酸またはビス(カルボキシ)アミノ酸の残基であり、Yは、XとZとを共有結
合的に連結する部分であり、nは、0〜1であり、mおよびkは、0〜Xおよび
Z中の利用可能なOH基の数であり、qおよびpは、0〜XおよびZ上の利用可
能なCO基の数である(ただし、mおよびqは、両方が0ではなく、かつpお
よびkは、両方が0ではない)。
【0014】
式IIの化合物の実施形態は、式(III):
【0015】
【化8】


の化合物あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩である。
ここで、Rは、Hまたはヒドロキシル保護基であり、Rは、H、(C〜C
)アルキルまたはベンジルであり、Xは、ヒドロキシ基含有アミノ酸の残基であ
り、Zは、ヒドロキシ基含有アミノ酸またはビス(カルボキシ)アミノ酸の残基
であり、Yは、XとZとを共有結合的に連結する部分であり、nは、0〜1であ
り、mは、1〜アミノ酸X上のヒドロキシ基の数であり、pは、1〜アミノ酸X
またはZ上のCOH基の数である。
【0016】
好ましくは、m、p、qおよびkは、独立して0〜5であり、さらに好ましく
は0〜3、そして最も好ましくは0〜2である。
【0017】
式(III)の化合物の1つの好ましい実施形態において、m=p=1、nは
0であり、そしてXは、グルタミン酸、チロシン、アスパラギン酸、スレオニン
、またはセリンである。式(III)の化合物の別の好ましい実施形態において
、m=p=1、nは1であり、そしてYは、C(O)CHCHC(O)また
はC(O)CH=CH(CO)である。
【0018】
本発明はまた、式(IV):
【0019】
【化9】


の化合物を提供する。
ここで、LおよびL’は、独立してH、(C〜C)アルキルまたはヒドロキ
シル保護基あるいは少なくとも1つの脂肪アルコール、エステルまたはそれらの
類似体を含む有機部分である。LおよびL’の少なくとも1つは、前述の部分(
FA部分)である。好ましくは、FA部分は、(A)(Y)(Z)であり、こ
こで、Aは、(C〜C)アルキル、Yは、H、OH、N(R)(R)(
)または[−O(PO)−L−N(R)(R)(R)]であり(
ここで、R、RおよびRはそれぞれ、(C〜C)アルキルか、または
およびRはNと共に(C〜C)複素環式環であり、必要に応じて、1
または2のN(R)、S、ペルオキシドでないOまたはこれらの組み合わせで
置換される);nは、1〜2であり、そしてZは、YRである(ここでYは、O
、S、NH、N(CH)、NHC(O)またはOC(O)であり、そしてRは
、(C〜C22)アルキルであり、1〜2の二重結合で必要に応じて置換され
ている)。
【0020】
好ましくは、LまたはL’の1つは、(A)(Y)(Z)であり、他のもの
はHであり;n=1、YZは、(C10〜C20)アルキルC(O)であり、R
、RおよびRは、メチルであり、そして/またはAは、プロピルまたはエ
チルである。好ましくは、L’が2−置換レシチン部分である場合、すなわち、
レシチンのCOC(O)R部分が、COC(O)(CHOLによっ
て置換され、そしてYは、ヘキサデカノイルである場合;LはHでない。好まし
くは、n=1および(A)(Y)(Z)は、−CH[CHY][CHZ]
であり、例えば、これは、レシチンの2’−アシルオキシ部分とL−O(CH
C(O)−との交換によって誘導される。LまたはL’の1つが1,3−ジ
ヘキサデカノイルプロプ−2−イル(1,3−dihexdecanoylpr
op−2−yl)である場合、他はHでない。
【0021】
一般的に、LおよびL’は、有機ポリオール(例えば、グリセロール、エチレ
ングリコール、プロピレングリコール、2,2’−ヒドロキシエチルエーテルな
ど)から誘導される。有機部分LおよびL’はまた、C−OHの単純な脂肪酸
エステルまたはCOHの脂肪アルコールエステルであり得る。
【0022】
本発明はまた、式(V):
【0023】
【化10】


の化合物を提供する。
ここで、Lは、上に定義されており、nは、2〜6、好ましくは2〜5、最も好
ましくは2〜3であり、そしてL”は、(C〜C12)アルキル、好ましくは
(C〜C10)アルキル、最も好ましくは(C〜C)アルキルであり、こ
こで、このアルキル鎖は、必要に応じて約1〜3個の−O−部分によって中断さ
れ、すなわち、アルキレンポリオールの残基であり、好ましくは、1,ω−アル
キレンジオール(例えば、1,3−プロパンジオール、またはポリオキシアルキ
レングリコール)の残基である。式(V)の化合物の例としては、1,2,3−
トリス(4−ヒドロキシ−ブチロイル)プロパンおよび1,3−ビス(4−アセ
トキシブチロイル)プロパンが挙げられる。
【0024】
本発明はまた、有効量の式(I)、(II)、(III)または(V)の化合
物、またはこれらの混合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む
薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、非経口投与、経口投与、局
所(topical)投与、または局所(local)投与のために適応され得
る。
【0025】
本発明はまた、GHBによって改善される病理または状態に苦しむ哺乳動物に
対して、前記病理または状態を処置するために効果的な量の式I、II、III
、IV、および/またはVの化合物を投与することを含む治療方法を提供する。
【0026】
本明細書中で使用される場合、用語「有効量」は、組成物が、標的細胞、標的
組織または標的臓器に対して、治療目的(すなわち、細胞代謝またはエネルギー
使用を修正する目的、または明細書中に記載される病理の1つの少なくとも1つ
の症状を改善する目的)を達成するために効果的な量のGHBを送達し得ること
を意味する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1) 以下の式(I):
【化1】


を有する化合物であって、ここで、YはHまたは水酸基保護基であり、Xは炭水
化物の残基であり、そしてnは1〜(該炭水化物中の利用可能な水酸基の数)の
値を有する、化合物、または薬学的に受容可能な該化合物の塩。
(項目2) Xが糖である、項目1に記載の化合物。
(項目3) YがH、(C〜C)アセチル、(C〜C)アシル、または(C〜C)アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目4) Xが単糖の残基または二糖の残基である、項目1に記載の化合物。
(項目5) Xが多糖の残基である、項目1に記載の化合物。
(項目6) 残基が、アセタールまたはケタールとして保護される少なくとも1つのCHOH−CHOH部分を含む、項目4または5に記載の化合物。
(項目7) Xが化学的に改変されたセルロースの残基である、項目1に記載の化合物。
(項目8) 前記化学的に改変されたセルロースが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである、項目7に記載の化合物。
(項目9) 前記炭水化物が、化学的に改変された糖または化学的に改変されたデンプンである、項目1に記載の化合物。
(項目10) 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて項目1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
(項目11) 経口投与に適合された、項目10に記載の組成物。
(項目12) 局所投与に適合された、項目10に記載の組成物。
(項目13) 以下の式(II):
【化2】


を有する化合物であって、ここで、R’はHまたは水酸基保護基であり、RはH
、(C〜C)アルキルまたはベンジルであり、XおよびZは水酸基含有アミ
ノ酸またはビス(カルボキシ)アミノ酸の各残基であり、YはXおよびZと共有
結合している部分であり、nは0〜1であり、mおよびkは、0〜(アミノ酸X
およびZ中の利用可能な水酸基の数)であり;qおよびpは、0〜(アミノ酸X
およびZ上の利用可能なCO基または薬学的に受容可能なそれらの塩の数)で
あり、ただし、mおよびqならびにpおよびkの両方は、0ではない、化合物、
または薬学的に受容可能な該化合物の塩。
(項目14) 以下の式(III):
【化3】


を有する化合物であって、ここで、RはHまたは水酸基保護基であり、RはH
、(C〜C)アルキルまたはベンジルであり、Xは水酸基含有アミノ酸の残
基であり、Zは水酸基含有アミノ酸またはビス(カルボキシ)基含有アミノ酸の
残基であり、YはXおよびZと共有結合している部分であり、nは0〜1であり
、mは、1〜(アミノ酸X中の利用可能な水酸基の数)であり、pは、1〜(ア
ミノ酸XまたはZ上の利用可能なCO基の数)である、化合物、または薬学的
に受容可能な該化合物の塩。
(項目15) m、q、p、およびkの各々が1である、項目13に記載の化合物。
(項目16) mおよびkが0であり、qおよびpが1である、項目13に記載の化合物。
(項目17) n=0、m=0、およびk=0であり、Xはグルタミン酸、アスパラギン酸、またはチロシンである、項目13に記載の化合物。
(項目18) m=p=1であり、nは0であり、そしてXはチロシン、スレオニン、またはセリンである、項目14に記載の化合物。
(項目19) m=n=p=1であり、YはC(O)CHCHC(O)またはC(O)CH=CH(CO)である、項目14に記載の化合物。
(項目20) 以下の式(IV):
【化4】


を有する化合物であって、ここで、LおよびL’は、独立して、H、(C〜C
)アルキル、または水酸基保護基、もしくは少なくとも1つの脂肪アルコール
、脂肪エステル、またはそれらのアナログを含む有機部分であり、LおよびL’
の少なくとも1つは該部分である、化合物。
(項目21) LまたはL’の少なくとも1つが−(A)(Y)(Z)であり、ここで、Aは(C〜C)アルキルであり、YはH、OHN(R)(R)(R)または[−O(PO)−AN(R)(R)(R)]であり、ここで、R、R、およびRは、各々(C〜C)アルキルであ
るか、またはRおよびRはNと共に(C〜C)複素環であり、必要に応じて1または2個のN(R)、S、非ペルオキシドOまたはそれらの組み合わせで置換されており;nは1〜2であり、ZはYRであり、ここで、YはO、S、NH、N(CH)、NHC(O)、またはOC(O)であり、そしてRは(C〜C22)アルキルであり、必要に応じて1〜2個の二重結合で置換されており、ただし、LまたはL’の一方が1,3−ジヘキサデカノイルプロパ−2−イルである場合、もう一方はHではない、項目17に記載の化合物または薬学
的に受容可能な該化合物の塩。
(項目22) L’が−(A)(Y)(Z)であり、LがH、(C〜C)アルキル、または水酸基保護基である、項目21に記載の化合物。
(項目23) YがOC(O)である、項目21または22に記載の化合物。
(項目24) Rが(C10〜C22)アルキルである、項目20に記載の化合物。
(項目25) Yが、−O(PO)CHCHN(CHである、項目21または22に記載の化合物。
(項目26) (A)(Y)(Z)が、CH[CHZ][CHY]である、項目21または22に記載の化合物。
(項目27) 以下の式(V):
【化5】


を有する化合物であって、ここで、Lは独立してH、(C〜C)アルキル、
または水酸基保護基であり、nは2〜6であり、そしてL”は(C〜C12
アルキルであり、必要に応じて1−3−O−が介在する、化合物。
(項目28) L”が1,ω−アルキレンジオールのアルキル残基である、項目27に記載の化合物。
(項目29) L”が−(CH−であり、nが2である、項目27に記載の化合物。
(項目30) Lが(C〜C)アシルである、項目27に記載の化合物。
(項目31) Lがアセチルである、項目27に記載の化合物。
(項目32) 1,3−ビス(4−アセトキシブチロイル)プロパン。
(項目33) 医学的治療における、項目1〜32のいずれかに記載の化合物の使用。
(項目34) γ−ヒドロキシブチレートを用いた処置に対して感受性である状態または病理を処置するための医薬を調製するための、項目1〜32のいずれかに記載の化合物の使用。
(項目35) γ−ヒドロキシブチレート(GHB)による処置に対して感受性である状態または病理を患った哺乳動物を処置するための方法であって、項目1〜32のいずれかに記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
項目36) 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて項目1〜32のいずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【0027】
以下の図面は本明細書の一部をなし、そしてさらに本発明の特定の局面を実証
するために含まれる。本発明は、本明細書中に示される特定の実施形態の詳細な
説明と組み合わせて、1つ以上のこれらの図面を参照することにより、より理解
され得る。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1A】図1Aは、GHBと完全に荷電したヘキソピラノースとのエステルを含む化合物を示す。
【図1B】図1Bは、GHBと部分的に荷電したヘキソピラノースとのエステルを示す。
【図2】図2は、GHB−スクロースエステルを示す。
【図3】図3は、代表的なアミノ酸に結合したGHBを示す。
【図4】図4は、アミノ酸結合体に結合したGHBを示す。
【発明を実施するための形態】
【0029】
(発明の詳細な説明)
(A.定義)
用語「アミノ酸」は、D体またはL体の天然アミノ酸(例えば、Ala、Ar
g、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hy
p、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Tr
p、Tyr、およびVal)の残基、および非天然アミノ酸(例えば、ホスホセ
リン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキ
シグルタメート;馬尿酸、オクタヒドロインドール−2−カルボン酸、スタチン
(statine)、1,2,3,4,−テトラヒドロイソキノリン−3−カル
ボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ
−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サ
ルコシン、およびtert−ブチルグリシン)を含む。この用語はまた、従来の
アミノ保護基(例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル)を含む天然
アミノ酸および非天然アミノ酸、ならびにカルボキシ末端で保護された(例えば
、(C〜C)アルキル、フェニル、またはベンジルエステルまたはアミドの
ような;あるいはα−メチルベンジルアミドのような)天然アミノ酸および非天
然アミノ酸を含む。他の適切なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者
に公知である(例えば、T.W.Greene,Protecting Gro
ups In Organic Synthesis;Wiley:New Y
ork,1981および本明細書中で引用される参考文献を参照のこと)。アミ
ノ酸は、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、あるいは任意の他の連結に都合
のよい点(例えば、システインの硫黄)を介して式Iの化合物の残部と連結され
得る。
【0030】
用語「ヒドロキシアミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸、合成アミノ酸およ
び半合成アミノ酸、例えば、セリン、スレオニン、チロシンおよびヒドロキシプ
ロリンを含む。好ましくは、このアミノ酸は、α−アミノ酸であり、もっとも好
ましくはω−ヒドロキシル基を有するα−アミノ酸である。
【0031】
本明細書中で使用される用語「炭水化物」は、ポリヒドロキシアルデヒドまた
はポリヒドロキシケトンまたは加水分解においてこのような化合物を生成する物
質を含むと定義される。用語「炭水化物」は、単糖類、オリゴ糖類、二糖類、三
糖類、四糖類、五糖類、六糖類、多糖類、ホモ多糖、およびヘテロ多糖を含む。
この用語は、アルドース、およびグルコース、デキストロース、マンノース、ガ
ラクトース アラビノース、キシロース、リボース、フルクトース、蔗糖、アル
トロース、アロース、イドース、グロース、タロース、リキソース、トレオース
、エリトロース、アピオースのうち任意のもの、およびこれらの酸形態の任意の
ものを含む。この用語はまた、ラムノースおよびフコースを含むデオキシ糖およ
びデオキシアルドースを含む。この用語はさらに、グリセリンアルデヒド、セル
ロース、デンプン、グリコゲン、およびアミロースを含む。この用語はまた、例
えば、アセタール、ケタール、アシルエステルなどの炭水化物誘導体を含む。ス
クラルファーおよび改変されたデンプンのような化学修飾された多糖類はまた、
この用語の範囲内である。本発明のさらなる適切な炭水化物は、Noller,
C.,Chemistry of Organic Compounds,第2
版(W.B.Saunders Co.,1957)に見い出し得る。
【0032】
用語「糖類」は、単糖類、二糖類、三糖類、および多糖類を含む。この用語は
、グルコース、蔗糖、フルクトースおよびリボース、およびデオキシリボースな
どのデオキシ糖を含む。糖誘導体は、国際特許出願番号WO96/34005お
よびWO97/03995に記載されるように簡便に調製され得る。
【0033】
用語「オリゴペプチド」は、2〜25アミノ酸(例えば、本明細書中で上述の
ようなアミノ酸)またはペプチジル残基の配列を記載する。この配列は、直鎖、
分岐、または環状であり得る。例えば、環状ペプチドは、配列中の2個のシステ
イン残基間にジスルフィド架橋を形成して調製し得るか、または生じ得る。オリ
ゴペプチドは、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、あるいは任意の他の連結
に都合のよい点(例えば、システインの硫黄)を介して、式Iの化合物の残基に
連結し得る。好ましくは、ペプチドは、3〜25アミノ酸、または5〜21アミ
ノ酸を含む。ペプチド誘導体は、米国特許第4,612,302号;同第4,8
53,371号;および同第4,684,620号に記載されるように調製され
得る。
【0034】
本明細書中で使用される用語「連結部分」または「リンカー」は、2個のアミ
ノ酸またはオリゴペプチド残基を、その中に含まれる官能基との反応によって結
合し得る少なくとも二価の有機分子をいう。このような部分は、アルカンジカル
ボン酸およびアルケンジカルボン酸およびアルカンジアミンおよびアルケンジア
ミンを含む。
【0035】
用語「アルキル」は、(シクロアルキル)アルキルを含む、分岐アルキル基、
直鎖アルキル基および環状アルキル基を含む。
【0036】
脂肪アルコールは、(C〜C22)アルカノール、好ましくは(C10〜C
20)アルカノールであり、必要に応じて1〜3の二重結合を含み;脂肪酸は、
(C〜C22)アルカン酸(すなわち、(C〜C11)C(O)OH)であ
り、必要に応じて1〜3の二重結合を含む。
【0037】
用語「ヒドロキシル保護基」は、当該分野で公知の取り外し可能なヒドロキシ
部分保護基、例えば酸に不安的な基または塩基に不安定な基、例えば、アセター
ル(THP、(1−エトキシ)エチル)、トリス(アルキル)シリル基(Me
Si、(t−Bu(Me)Si))、(C〜C)アシル基(アセチル)、
およびベンジルのような加水分解によって取り外し得る基を含む。また、さらな
るOH保護基を参照する、本明細書中の以下の(C)(a)部分を参照のこと。
【0038】
(B.適用)
GHBは、ナルコレプシーおよび睡眠障害の処置(Lee,1977;Mam
elak,1977;Hoes,1980;Scharf,1985;Scri
ma,1990;Gallimberti,1992;Series,1992
;Lammers,1993)、アルコール渇望症状およびアルコール離脱症状
の軽減(Gallimbertiら、1989;Gallimbertiら、1
992;Gessaら、1992)、アヘン離脱症状の軽減(Gallimbe
rtiら、1994;Gallimbertiら、1993)、痛みの軽減(米
国特許第4,393,236号)、患者の頭蓋内圧の減少(Strong,A.
、1984)、および患者の成長ホルモンレベルの増加(Gerraら、199
4;Oyamaら、1970)に効果的であることが示されている。本発明の化
合物および組成物はまた、患者におけるこれらの任意の障害または状態の処置に
使用され得る。
【0039】
GHBは、他の鎮痛薬、睡眠薬とともに、または麻酔として使用するための閾
値下用量のバルビツレートとともに用いられる。GHBは、頭蓋−大脳の閉鎖外
傷において、および催眠薬として使用される(米国特許第5,380,937号
)。そのために、本発明の化合物はまた、麻酔としての使用に関して、鎮痛薬、
神経弛緩薬、またはバルビツレートと組み合わせて用いられ得る。本発明者は、
麻酔薬、催眠薬(hypnotic)、または催眠薬(soporific)と
しての本発明のGHB組成物の使用を検討する。
【0040】
本発明は、催眠状態;ナルコレプシー(特に脱力発作);薬物乱用;不安症;
脳血管性疾患;中枢神経系障害、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む
神経障害;多発性硬化症;自閉症;うつ病;刺激反応性の腸障害、局所的回腸炎
、および潰瘍性大腸炎のような腸障害を含む炎症性障害;自己免疫炎症性障害;
ある種の内分泌障害および糖尿病の処置に使用し得る化合物および薬学的組成物
を提供する。本化合物はまた、発作、臓器移植、臓器保存、心筋梗塞または虚血
/再灌流障害時のような低酸素症/無酸素症の後の保護;放射線、早老症、また
は頭蓋内圧の増加したレベル(例えば、頭部の外傷に起因する)の後の保護を含
む、組織保護の目的のために投与し得る。本化合物は、脂質の過酸化および/ま
たは遊離ラジカルによって引き起こされるかまたは悪化すると信じられている他
の病理(例えば、正常な老化を含む酸化的ストレスに関連する病理)を処置する
ために使用し得る。
【0041】
(C.本発明の化合物の入手可能性および調製)
GHBは、Aldrich Chemical Co.(ミルウォーキー、W
I)から入手可能であり、GHBは、式(I)または(II)の範囲内の化合物
を調製するために使用し得る。本発明のGHB組成物は、本明細書中に記載され
る任意の方法、詳細には、この章および実施例に記載されている方法によって、
または当業者に公知の任意の方法によって調製され得、そして投与され得る。
【0042】
本発明の化合物は、遊離酸または遊離アルコールとして、あるいは薬学的に受
容可能なこれらの塩またはエステルとして使用し得る。このような塩は、本明細
書中に記載される酸またはアミノ基から、当業者が利用可能な方法によって形成
され得る。これらの化合物が非毒性の有機酸または金属塩と安定な塩を形成する
ために十分に塩基性または酸性である場合において、塩としての化合物の投与が
適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例としては、生理学的に受容可能なア
ニオン(例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、
マロネート、タータレート(tartarate)、スクシネート、ベンゾエー
ト、アスコルベート、α−ケトグルタレート、およびα−グリセロホスフェート
)を形成し得る酸と形成される有機酸付加塩である。適切な無機塩にはまた、形
成され得、これは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が挙げられ
る。薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知の標準手順(例えば、アミンのよ
うな十分に塩基性の化合物と、適切な酸とを反応させることによって生理学的に
受容可能なアニオンを得ることによる)を用いて得られ得る。カルボン酸のアル
カリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)塩あるいはカルボン
酸のアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩はまた、作製し得る。カチオンは
また、他の金属または有機カチオン(例えば、Ca、K、Li、または(
R)(ここで、各RはH、フェニル、(C〜C)アルキルまたはヒド
ロキシ(C〜C)アルキルであるようなアンモニウム塩またはヒドロキシエ
チルアミン塩))で容易に変換し得る。
【0043】
ヒドロキシ保護基(例えば、エステル、エーテル、アセタールおよびケタール
)は、本化合物に利用し得る。有用なヒドロキシ保護基は、Greene,T.
W.;Wutz,P.G.M.、「Protecting Groups in
Organic Synthesis」、第2版、John Wiley &
Sons,Inc(1991)に記載されている。
【0044】
((a)炭水化物−GHB化合物の調製)
GHBは、(C〜C)アルカノールまたは調製されたベンジルエステルを
用いてエステル化され得る。エステル調製法については、S.Ege,Orga
nic Chemistry,p.454−455,459,466−467(
D.C.Heath and Co.、1984)を参照のこと。また、Pou
illartら、Eur.J.Pharm.Sci.、7,93−106(19
98)を参照のこと。次いでOH基は、アセタールの形成、あるいは塩化アルカ
ノイルもしくは塩化ベンゾイルを用いるアルカノイル化またはベンゾイル化によ
ってまたは酸無水物を用いて保護され得る。他の有用な酸および塩基に不安定な
ヒドロキシ保護基は、Greene,T.W.;Wutz,P.G.M.、「P
rotecting Groups In Organic Synthesi
s」、第2版、1991、New York、John Wiley & So
ns,Incに記載されている。
【0045】
エステルは取り外され得、必要な場合は、酸は、酸塩化物または酸無水物の形
成によって活性化され得る。4−ヒドロキシ酪酸およびその誘導体の調製法につ
いては、Marvelら、J.Am.Chem.Soc.,51,260(19
29);日本国特許第63174947号、独国特許第237310号、同第2
37308号および同第237309号を参照のこと。
【0046】
GHBの活性化されたカルボキシル基は、例えば、P.Pouillartら
、Eur.J.Pharm.Sci.,7,93(1998),P.R.Pou
illart,Life Sciences,63,1739(1998);P
. Pouillartら、J.Pharm.Sci.,81,241(199
2)、およびこれらの文献に引用される参考文献中に記載されるように、種々の
糖中の標的のヒドロキシル基と、エステル結合を介して反応し得る。トリオース
(またはグリセロール)−テトロース、ペントースおよびヘキソースを含むほと
んどの種類の糖類は、本発明の化合物を作製するために使用し得る。後者2種の
場合において、開鎖および環(ピラノースおよびフラノース)形態を、足場とし
て使用し得る。ヘキソピラノースの例は、図1aに図示されており、ここで、最
大5個のGHB分子が糖モノマー1個に対して固定され得る。
【0047】
これらの化合物の治療能力は、種々の環境における化合物の安定性に依存する

完全に満たされたGHB化合物は、蔗糖(フラノースおよびピラノース環を含む
)、グルコースおよび任意の開鎖ヘキソースからの化合物から合成され得ること
が推定される。これらの化合物は、遊離のGHBまたはそのラクトンから一段階
で合成され得る。
【0048】
完全に満たされた分子、すなわち、(GHB)糖において、炭化水素鎖は、
消化管内に存在する酵素からの十分な保護を提供し得る。これらの化合物は、酸
触媒による加水分解に対して感受性であり得、この加水分解は各エステル結合の
周囲の立体的環境に依存する。例えば、6−OHエステル結合は、容易に加水分
解される。これらの分子は、微小ミセルとして観測され得、そして脂肪吸収機構
を介して循環系へと輸送され得る。
【0049】
部分的に満たされた糖に対してGHBを連結することは、薬物のよりよい摂取
および送達を提供し得る。図1bに見られるように、図示された化合物は、糖に
結合したGHBは3個しかない。エステル化のためのヒドロキシル基の選択は、
遊離GHBの所望のレベルが標的臓器の細胞内に維持され得るような対応するエ
ステルの加水分解速度に基づき得る。
【0050】
遊離ヒドロキシル基は、種々の基を固定するために使用し得る。GHB−エス
テル結合の立体遮蔽は、酸性媒体中の化合物の安定性を向上させる。例えば、糖
の環上の隣接OH基の1つ以上の対は、アセタールとしてか、またはケタールと
して(上に引用される、Pouillartらによる教示のようにアセタールを
用いて)保護され得る。ケトンは、より大きい程度またはより小さい程度にエス
テル結合を遮蔽するために、それぞれに変動し得る。例えば、ケタール結合また
はアセタール結合を介する、ステロイドまたは脂肪酸のような親油性基のGHB
への結合は、血液脳関門を通る輸送を向上させ得る。ケタールを形成するための
ケトステロイドの使用またはアセタールを形成するためのベンズアルデヒドの使
用は、図1(b)に示されている。親油性組成物はまた、軟骨または皮膚パッチ
を介するGHBの輸送に有用であり得る。糖の遊離ヒドロキシル基はまた、GH
B組成物に対して第2の相補的な治療薬を結合するために使用し得る。
【0051】
((b)GHBアミノ酸化合物の調製)
アミノ酸(AA)、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン酸およびグ
ルタミン酸は、N保護の後にエステル結合によってGHBへ連結し得るOH基お
よび/または第2のCOH基を含む側鎖を含む(図3を参照のこと)。これら
の化合物の各々は、2個のGHB分子と連結し得る。あるいは、GHBのカルボ
ン酸は、酸保護されたアミノ酸と反応し得、アミノ酸のアミンからアミドを形成
する。これらの化合物のエステル結合は、異なる立体環境を有するため、これら
の化合物のインビボでの加水分解速度は、さまざまである。非常に遅い加水分解
速度は、セリンおよびスレオニンで見られ、このことはこれらの側鎖に結合する
エステル結合に起因している。チロシンに関しては、フェノキシ側鎖に結合する
エステル結合は、非常に迅速に加水分解され得る。単一アミノ酸の化合物、すな
わち、AA−(GHB)は、2個のGHB分子しか送達し得ず、かつ立体遮蔽
の不足に起因して、これらの化合物は胃のpHにおける安定性が限定され得る。
しかし、3〜5アミノ酸を有するように調整された小さなペプチドは、送達され
るGHBの量を顕著に向上させ、そして安定性を高め得る。
【0052】
本発明の化合物は、2個以上のアミノ酸を含み得ることが推定される。このよ
うな化合物は、アミノ酸のチロシンおよびスレオニンを連結するためのコハク酸
のような共有結合部分を使用することによって、あるいはアスパラギン酸および
グルタミン酸を連結するためのマレイン酸を使用することによって構築され得る
。これらの結合体の各々は、1分子あたり4個のGHBを含み、各エステル結合
は、顕著に異なる立体遮蔽状態である(図4を参照のこと)。化合物の骨格とし
て、コハク酸リンカーおよびマレイン酸リンカーは、顕著に異なる可撓性の程度
を有する。コハク酸は、完全な回転の自由度を有するのに対して、マレイン酸を
使用すると、GHB分子はcis配向に保持される。2個のアミド結合および4
個のエステル結合を有する各化合物は、異なる安定性および細胞取り込みを有す
る明確な構造的な組織体を生じ得る。
【0053】
((c)式(IV)および(V)の化合物の調製)
天然に存在するリン脂質および脂質のアナログは、当該分野で公知である。式
IIIの化合物は、PCT WO 92/03462;米国特許第5,223,
263号;PCT/US91/04289;またはPCT/US94/0585
5において開示されるように調製され得る。レシチンまたはスフィンゴリピドは
、部分的に加水分解され得、上述のように1個以上の遊離のOH基および固定さ
れたGHBを生成する。
【0054】
式(V)の化合物は、ポリオール(L”(OH))と4−ハロブチロイルク
ロリドとを反応させ、次いで加水分解し、4−ヒドロキシル基が保護されるか、
または4−ハロ基がL”Oまたはそれらの等価体によって置換されることによ
って調製され得る。
【0055】
(D.投与)
本発明は、式(I)、(II)または(III)の化合物と、その化合物のた
めの1個以上の薬学的に受容可能なキャリアとをともに含み、そして必要に応じ
て、他の治療成分および/または予防成分を含む薬学的処方物を提供する。カチ
オンおよびキャリアは、処方物の他の成分と適合可能であって、かつレシピエン
トに有害でない(すなわち、動物、またはヒトに適切なレベルで投与される場合
に、有害反応、アレルギー反応、または他の不利な反応を起こさない)という意
味で「受容可能」でなければならない。
【0056】
薬学的処方物は、経口投与または非経口(筋肉内、皮下、および静脈内を含む
)投与のための適切な処方物を含む。非経口投与のために適切な形態はまた、吸
入または吹送による投与のための、あるいは経鼻投与または局所(頬、直腸、腟
、経皮または舌下を含む)投与のための適切な形態を含む。処方物は、活性化合
物を、液体キャリア、固体マトリックス、半固体キャリア、精密に分離された固
体キャリアまたはこれらの組み合わせと会合させることによって、そして必要な
場合、生成物を所望の送達系の形にすることによって、適切な場合、離散単位投
薬形態で簡便に与えられ得る。
【0057】
((a)非経口投与および投薬形態)
本発明の活性化合物は、非経口投与のために処方され得る。例えば、静脈内、
動脈内、筋肉内、皮内、病変内、腹腔内または他の非経口経路を介する注射のた
めに処方され得る。活性成分(component)または成分(ingred
ient)としてGHB薬剤を含む水性組成物の調製は、本開示に鑑みて当業者
に公知である。
【0058】
注射または注入のための適切な薬学的投薬形態は、滅菌の注射可能な溶液もし
くは分散液または注入可能な溶液もしくは分散液の即時調製のために適応される
活性成分を含む、滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末を含み得る。本発明の
化合物は、適切な場合、所望のビヒクルへのさらに容易な処方化のために凍結乾
燥され得る。注射または注入のために、活性薬剤は、必要に応じてリポソーム内
にカプセル化され得る。全ての場合において、究極の投薬形態は、製造および保
存の状態下で滅菌であり、液体でかつ安定である。
【0059】
液体キャリアまたは液体ビヒクルは、例えば、水、エタノール、グリセロール
、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレ
ングリコールなど)、植物油、非毒性のグリセリルエステル、およびこれらの適
切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば
、リポソームの形成によって、分散液の場合は所望の粒径の維持によって、界面
活性剤の使用によって、あるいはレシチンのような物質の使用(すなわち、コー
ティング)によって維持され得る。遊離酸または薬学的に受容可能な塩としての
活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースおよび/または薬学的に受
容可能な界面活性剤と適切に混合した水中で調製され得る。微生物作用の防止は
、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサー
ルなどの種々の抗菌剤および抗真菌剤によってもたらされ得る。多くの場合にお
いて、等張剤(例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウム)を含むことが好まし
い。注射可能な組成物の持続性吸収は、吸収を遅らせる薬剤(例えば、モノステ
アリン酸アルミニウムおよびゼラチン)の組成物中での使用によって、もたらさ
れ得る。
【0060】
滅菌の注射可能な溶液は、適切な溶媒中で所望の量で、種々の他の要求される
成分とともに、活性化合物を組込み、続いて濾過滅菌することによって調製され
る。一般的に、分散液は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体およ
び上に列挙された成分からの所望の他の成分を含む滅菌ビヒクルに組込むことに
よって調製される。滅菌の注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合におい
て、調製の好ましい方法は、予め滅菌濾過され、その中に発熱物質が存在しない
溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生成する減圧乾燥技
術および凍結乾燥技術である。直接的注射のためのさらにまたは、より高い濃度
の溶液の調製が検討され、溶媒としてDMSOの使用(DMSOは、現在、ヒト
薬剤に許可されていないけれども)は、非常に迅速な浸透、小さな領域への高濃
度の活性薬剤の送達を生じると予想される。
【0061】
本発明による化合物は、アンプル、予め充填されたシリンジ、少量注入容器、
付与された保存剤を含む多用量容器、または内在ポンプもしくは内在ディスペン
サー、あるいは化合物の持続性放出可能なデバイスにおいて、単位投薬形態で存
在し得る。
【0062】
活性GHB薬剤は、単位投薬形態あたり約0.1〜約100グラムのGHBを
含むように治療用組成物内に含まれ得、そして、複数用量もまた、投与され得る
。例として、1回の投薬量は、等張性のNaCl溶液1ml中に溶解され、そし
て1000mlの液体に加えられるか、あるいは注入の計画部位で注射されるか
のいずれかであり得る(例えば、「Remington’s Pharmace
utical Sciences」第15版、1035−1038頁および15
70−1580頁を参照のこと)。投薬におけるいくつかの変形は、処置される
被験体の状態に依存して必然的に生じる。いずれにせよ、投与の責任者は、個々
の被験体に関して適切な用量を決定する。
【0063】
((b)経口投与および局所投与ならびに投薬形態)
非経口投与のために処方された化合物に加えて、他の薬学的に受容可能な形態
としては、例えば、錠剤、または他の固体;リポソーム処方物;徐放カプセル;
および経口投与のために、水性媒体と主に混合され得るクリームまたはローショ
ンを含む、現在使用されている他の形態、が挙げられる。
【0064】
経口投与のために適切な薬学的処方物としては、別個の単位投薬形態として示
され得、例えば、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質ゼラチンカプセル、各々所定
の量の活性成分を含むカシェ剤または錠剤;散剤または顆粒;溶液、懸濁液とし
てまたはエマルジョン;あるいはチューインガムから活性成分を摂取するための
、合成樹脂またはチクルのような、チュアブル基剤が挙げられる。活性成分はま
た、ボーラス、シロップ、舐剤またはパスト剤として表され得る。経口投与のた
めの錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤(disinte
grant)または湿潤剤のような従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、当該分野
で周知の方法(すなわち、腸溶コーティング)によってコーティングされ得る。
【0065】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下を含み得る:ガムトラガカ
ント、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンのような天然結合剤あるいは
ポリビニルアセテートのような合成結合剤;リン酸カルシウム(dicalci
um phosphate)のような賦形剤;トウモロコシスターチ、バレイシ
ョデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのよう
な滑沢剤;および蔗糖、ラクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような
天然または合成の矯味・矯臭剤を添加され得る甘味剤。
【0066】
投薬単位形態が、水性媒体の特定量とともに混合するためのカプセルである場
合、上述の型の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのような液
体キャリアを含み得る。種々の他の材料は、コーティングとしてまたはそうでな
ければ投薬単位の物理的形態を改変するために表され得る。例えば、錠剤、丸薬
、またはカプセルは、ゼラチン、ろう、セラック、糖、天然ポリマーもしくは合
成ポリマーあるいはその両方を用いてコーティングされ得る。シロップまたはエ
リキシルは、活性化合物、甘味剤としての蔗糖またはフルクトース、保存剤、色
素および/または矯味・矯臭剤を含み得る。もちろん、任意の単位投薬形態を調
製するのに使用される任意の材料は、薬学的に受容可能で、かつ使用される量に
おいて実質的に無毒であるべきである。
【0067】
このような組成物および調製物は、活性化合物を少なくとも0.1%含むべき
である。組成物および調製物の比率は、もちろん、変動し得、便宜的には、単位
の重量の約2〜75%の間、または好ましくは25〜60%の間であり得る。こ
のような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な投薬が得られるよ
うな量である。
【0068】
GHB含有薬剤は、経口処方物または注射可能な処方物の場合において水性媒
体と混合されるために、賦形剤、塩、矯味・矯臭剤、または本明細書中に記載さ
れる任意の他の成分から切り離してパッケージされ得るか、または組み合わせて
パッケージされ得、あるいは治療食の食物(すなわち、飲料、棒状の菓子、また
はケーキ)に直接的に組込まれ得る。
【0069】
局所投与に関して、本化合物は、それらが液体である場合に、純粋な形態で適
用され得る。しかし、固体または液体であり得る、皮膚科学的に受容可能なキャ
リアと組み合わせて、皮膚に対して組成物または処方物として、それらの化合物
を投与することが一般的に望ましい。式I、II、またはIIIの化合物を皮膚
に送達するために使用され得る有用な皮膚用組成物の例は、当該分野で公知であ
る;例えば、Jacquetら(米国特許第4,608,392号)、Geri
a(米国特許第4,992,478号)、Smithら(米国特許第4,559
,157号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)を参
照のこと。
【0070】
皮膚用組成物のための有用な固体キャリアとしては、滑石、粘土、微晶質セル
ロース、シリカ、アルミナなどのような精密に分離された固体が挙げられる。有
用な液体キャリアとしては、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコ
ール/グリコール混合物が挙げられ、これらのキャリア中で、必要に応じて無毒
の界面活性剤の助けをかりて、本化合物は効果的なレベルで溶解または分散し得
る。香料および追加の抗菌剤のようなアジュバントは、所定の使用のための性質
を最適化するために添加され得る。得られた液体組成物は、帯具および他の包帯
剤を含浸させるために使用される吸収パッドから適用され得るか、またはポンプ
タイプまたはエアロゾル噴霧器を用いて患部上にスプレーされ得る。
【0071】
軟膏、パスタ剤、ゲル、ローション、セッケンおよびクリームは、例えば、適
切な増粘剤および/またはゲル化剤の添加とともに水性基剤または油性基剤を用
いて処方され得る。ローションは、水性基剤または油性基剤を用いて処方され得
、そしてまた、1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または
着色剤を一般的に含む。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪
アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾された鉱物材料のような増粘剤が
使用され得る。
【0072】
全身投与または、表皮に対する局所投与に関して、式(I)、式(II)、ま
たは式(III)の化合物は、経皮パッチの活性成分として処方され得る。適切
な経皮送達系は、例えば、A.Fisherら(米国特許第4,788,603
号),Chienら(米国特許第5,145,682号)またはR.Bawaら
(米国特許第4,931,279号、同第4,668,506号および同第4,
713,224号)において開示されている。活性成分はまた、イオン浸透療法
を介して(すなわち、米国特許第4,140,122号、同第4,383,52
9号、または同第4,051,842号において開示されるように)送達され得
る。
【0073】
口内の局所投与のために適した処方物として、風味付けされた基剤、たいてい
、蔗糖およびアカシア(acadia)またはトラガカント中に活性成分を含む
ロゼンジ;ゼラチンおよびグリセリンまたは蔗糖またはアカシアのような不活性
基剤中に活性成分を含む錠剤;粘膜付着ゲル、および適切な液体キャリア中に活
性成分を含むうがい薬のような単位投薬形態が挙げられる。
【0074】
所望の場合、上述の処方物は、使用される活性成分の持続性放出を提供するた
めに、例えば、特定の親水性ポリマーマトリックス(例えば、天然ゲル、合成ポ
リマーゲルまたはこれらの組み合わせを含む)の組み合わせによって、適応され
得る。
【0075】
直腸投与のために適切な薬学的処方物は、キャリアが固体の場合には、最も好
ましくは、単位用量坐剤として表される。適切なキャリアとしては、カカオ脂お
よび当該分野で通常使用される他の材料が挙げられ、そしてこの坐剤は、活性化
合物と軟化キャリアもしくは溶解したキャリアとを混合して、その後、冷却およ
び型での形成によって簡便に形成され得る。
【0076】
膣内投与のために適切な処方物は、例えば、適切であることが当該分野で公知
であるキャリアを、活性成分に加えて含み、ペッサリー、タンポン、クリーム、
ゲル、パスタ剤、泡状物(foam)またはスプレーとして表され得る。
【0077】
吸入による投与のために、本発明による化合物は、吸入器、噴霧器または加圧
填入器(pressueized pack)またはエアロゾルスプレーを送達
する他の簡便な手段から簡便に送達される。加圧填入器は、ジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭
素または他の適切なガスのような適切なプロペラントを含み得る。加圧エアロゾ
ルの場合において、計量された量を送達するためのバルブを提供することによっ
て、投薬単位が決定され得る。
【0078】
あるいは、吸入または吹入によって投与するために、本発明による化合物は、
乾燥粉末組成物の形態、例えば、化合物の粉末混合物および適切な粉末基剤(例
えば、ラクトースまたはデンプン)の形態を取り得る。粉末組成物は、例えば、
カプセルまたはカートリッジまたは、たとえば、ゼラチン剤、または、ブリスタ
ー包装中で、単位投薬形態で表され得、これらから吸入器もしくは吹入器の助け
をかりて散剤が投与され得る。
【0079】
鼻腔内投与のために、本発明の化合物は、液体スプレーを介して、例えば、プ
ラスチック瓶アトマイザを介して投与され得る。これらのアトマイザの典型的な
ものは、Mistometer(登録商標)(Wintrop)およびMedi
haler(登録商標)(Riker)である。点鼻液は、通常、滴剤またはス
プレーにおいて鼻腔に投与するために設計された水溶液である。点鼻液は、正常
な繊毛作用が維持されるように多くの点で鼻汁に関して類似であるように調製さ
れる。従って、水性点鼻液は、通常は等張性であり、そしてpHを5.5〜6.
5に維持するために軽度に緩衝化されているが、本明細書中の特定の実施例で開
示されている他のpH範囲、例えば、pH3〜約pH9、またはpH6〜約7.
5が、意図される。さらに、眼用調製物において使用される保存剤と同様の保存
剤および適切な薬物安定剤は、所望な場合、処方物中に含まれ得る。種々の市販
の鼻腔用調製物は、公知であり、例えば、抗生物質および抗ヒスタミン薬を含み
、喘息予防のために使用される。
【0080】
((c)投薬)
ナルコレプシーの処置のために長期間使用する場合のGHB消費のための良好
な安全プロファイルが、報告されている。患者は、GHBを用いて、耐性を発生
することなく、長年にわたって安全に処置される(Scharf、1985)。
多くの患者に対して定期的に実行された臨床検査は、臓器毒性または他の毒性を
示さなかった(Lammers,1993;Scrima,1990;Scha
rf,1985;Mamelak,1977;Mamelak;1979;Ga
llimberti,1989;Gallimberti,1992;Gess
a,1992)。
【0081】
健康なボランティアでの研究において、GHB容量を3種類(12.5、25
、および50mg/kg)で増加させて薬物動態を観測した。これらの知見は、
GHBの経口吸収過程および消失過程の両方が、受容能に制限されるが、用量依
存の程度は中程度であったことを示している(Palatiniら、1993)

【0082】
GHBは、臨床試験において経口溶液として典型的には投与される(Lee,
1977;Mamelak,1977;Hoes,1980;Scharf,1
985;Scrima,1990;Gallimberti,1992;Ser
ies,1992;Lammers,1993)。経口溶液として使用される場
合、投薬量は、20〜45mg/kg体重の範囲を1日に2回である(Mame
lak,1977)。
【0083】
処置における使用のために要求される式(I)、(II)、(III)、(I
V)または(V)の化合物の量は、選択された特定の化合物のみによって変動す
るのではなく、投与経路、処置される状態の重症度ならびに患者の年齢および状
態によっても変動し、そして最終的には主治医または臨床医の判断であることが
理解される。
【0084】
式(I)、(II)、(III)、(IV)または(V)の化合物の有用な投
薬量は、それらのインビトロでの活性、および動物モデルにおけるインビボでの
活性を比較することによって決定され得る。マウス、および他の動物における、
およびヒトに対する効果的な投薬の推定のための方法は、当該分野で公知である
;例えば、米国特許第4,938,949号を参照のこと。
【0085】
一般的に、ローションのような液体組成物中の式(I)、(II)、(III
)、(IV)または(V)の化合物濃度は、約0.01〜25重量%であり、好
ましくは0.5〜10重量%である。ゲルのような半固体組成物または散剤のよ
うな固体組成物における濃度は、約0.01〜15重量%、好ましくは約0.5
〜2.5重量%である。
【0086】
しかし、一般的には、適切な用量は、1日あたり約0.05〜50gmの範囲
であり;または好ましくは、1日あたり約0.05〜約500mg/kgレシピ
エント体重の範囲、好ましくは0.1〜200mg/kg/日の範囲である。
【0087】
この化合物は、例えば、単位投薬形態あたり0.1〜20g、簡便には、1〜
7.5g、またはさらに簡便には2〜5gの活性成分を含む単位投薬形態で、簡
便に投与される。
【0088】
1日の全用量、すなわち約0.05〜50gが、約1〜4ヶ月、もしくは必要
ならさらに長く投与され得る。
【0089】
理想的には、活性成分は、約0.5〜約75μM、好ましくは、約1〜50μ
M、最も好ましくは、約2〜30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成する
ように投与されるべきである。これは、例えば、活性成分の0.05〜5%溶液
(必要に応じて生理食塩水溶液)の静脈内注射によって、または活性成分を約1
〜100mg含むボーラスとしての経口投与によって達成され得る。望ましい血
中レベルは、約0.01〜5.0mg/kg/時間を提供するための連続注入に
よって、または活性成分を約0.4〜15mg/kg含む間欠性注入によって、
維持し得る。
【0090】
所望の用量は、一回の用量において、または適切な間隔で投与される分割用量
(例えば、1日あたり2、3、4またはそれ以上の副用量)として、簡便に示さ
れ得る。副用量自体は、例えば、多くの別個のおおまかに間隔を空けた投与(例
えば、吹入器からの複数回の吸入または眼内への複数の液滴の適用によって)に
、さらに分割され得る。
【0091】
(実施例1 1,3−ビス(4−ブロモブチロイル)プロパン(VII)の調
製)
【0092】
【化11】


500ml丸底フラスコに、ジクロロメタン(CHCl)150ml中の
ピリジン19.4mlを入れ、そして溶液を0℃まで冷却しながら攪拌を開始し
た。プロパン−1,3−ジオール(8.0g)を添加し、そして攪拌を続けた。
CHCl75ml中の4−ブロモブチロイルクロリド26.4ml混合物を
攪拌したピリジン/CHClに滴下して加え、そして0℃で5時間攪拌を続
けた。反応混合物を300mlのHOで洗浄し、有機層を単離して、そしてH
Cl水溶液100ml、NaCl水溶液100mlで洗浄し、そしてMgSO
(無水)で乾燥した。溶媒を減圧で除去し、半透明の低粘度油として生成物(V
II)を得た。
【0093】
(実施例2 1,3−ビス(4−アセトキシブチロイル)プロパン(VIII
)の調製)
【0094】
【化12】


酢酸カリウム20.6gおよびヨウ化カリウム3.49gの無水酢酸(306
ml)溶液を攪拌して、実施例1の生成物(VII)を添加した。反応混合物を
攪拌しながら12〜16時間還流し、次いで25℃まで冷却し、そして、EtO
Ac 100mlで希釈した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下濃縮し
た。酢酸エチル(400ml)を添加し、そして得られた溶液を2×200ml
の50%NaHCl水溶液で洗浄した。有機層を単離し、乾燥し(無水MgS
)、濾過して減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製
し、生成物(VIII)を66.3%の収率で粘性淡黄色油として得た(93%
純粋)。
【0095】
【表1】




全ての刊行物、特許、および特許文献は、個別に参考として援用されるように
、本明細書中で参考として援用される。本発明は、種々の特定の好ましい実施形
態および技術を参照して記載される。しかし、多くの変形および改変は、本発明
の精神および範囲内において行なわれ得ることが理解されるべきである。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
本願明細書に記載された発明。

【図1A】
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【図1B】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【公開番号】特開2012−246312(P2012−246312A)
【公開日】平成24年12月13日(2012.12.13)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−196299(P2012−196299)
【出願日】平成24年9月6日(2012.9.6)
【分割の表示】特願2002−529123(P2002−529123)の分割
【原出願日】平成13年9月21日(2001.9.21)
【出願人】(512225933)ジェイピーアイ コマーシャル, エルエルシー (1)
【Fターム(参考)】