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点眼剤
説明

点眼剤

【課題】
本発明の目的は、プラノプロフェンを配合した点眼剤に、防腐剤としてクロロブタノールを用いても、析出や白濁が生じず、さらにクロロブタノールが経時的に安定に保持された点眼剤を提供することにある。
【解決手段】下記の工程
(a)プラノプロフェンをpH調整剤でpH6.5以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
(b)水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
(c)工程(b)で得られた水溶液をpH調整剤を用いて、pHを5以上6.5未満に調整する工程、
(d)工程(c)で得られた水溶液にさらにクロロブタノールを配合する工程
により製造された点眼剤。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、プラノプロフェンを配合したpH5〜6.5の点眼剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
プラノプロフェン(化学名:α−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジン−7−酢酸)は、炎症の原因物質プロスタグランジンの生成を抑制し、かゆみ、充血などの症状を緩和し、外眼部および前眼部の炎症性疾患(眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症)の治療のため、点眼剤として臨床的に広く用いられている。プラノプロフェンは、分子内にカルボキシル基を持つアリールカルボン酸であり、カルボキシル基の解離の程度により、水への溶解性が大幅に変化する。カルボキシル基が解離しやすいpHが7.1以上では、溶解性が非常に高いが、酸性領域では溶解しないことが報告されている。(非特許文献1)。そのため、通常はpH7〜8で溶解して点眼剤として使用されている。
【0003】
ここで、点眼剤は無菌製剤であり、従来から2次汚染防止のため防腐剤を使用して防腐性を確保してきた。しかし、防腐剤として汎用される塩化ベンザルコニウムは、結膜充血、流涙、異物感などが生じる場合がある。そこで、生体への影響が緩和で、十分な防腐効果を示す成分としてクロロブタノールがあげられる。
【0004】
しかし、このクロロブタノールは、プラノプロフェンの溶解するpH7〜8では不安定となり、速やかに分解してしまうことから防腐効果を発揮できないことが知られている。
【0005】
従来、プラノプロフェンと水溶性高分子を配合した懸濁シロップ剤は開示されている(特許文献1、2)が、溶液状態で、さらにクロロブタノールを配合した点眼剤は報告されていない。
【0006】
【特許文献1】特開平5−255086
【特許文献2】特開平10−287565
【非特許文献1】医薬品研究、7巻2号、200〜210頁、1976年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の目的は、プラノプロフェンを配合した点眼剤に、防腐剤としてクロロブタノールを用いても、析出や白濁が生じず、さらにクロロブタノールが経時的に安定に保持された点眼剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、課題を解決するために検討した結果、pH6.5以上でプラノプロフェンを溶解した後、その溶液にある種の水溶性高分子、糖または糖アルコールを加え、pHを5以上6.5以下に調整し、クロロブタノールを配合すると、驚くべきことに、通常はプラノプロフェンが析出や溶液が白濁してしまうpH6.5以下であってもプラノプロフェンが溶解しており、クロロブタノールの安定性も経時的に保持した点眼剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【0009】
すなわち本発明は
1.プラノプロフェン、水溶性高分子およびクロロブタノールを配合したことを特徴とするpHが5以上、6.5以下の点眼剤。
2.プラノプロフェン、糖類およびクロロブタノールを配合したことを特徴とするpHが5以上、6.5以下の点眼剤。
3.プラノプロフェン、糖アルコールおよびクロロブタノールを配合したことを特徴とするpHが5以上、6.5以下の点眼剤。
4.水溶性高分子が、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1種または2種以上である1記載の点眼剤。
5.糖類が、ブドウ糖、マンニトールおよびトレハロースから選ばれる1種または2種以上である2記載の点眼剤。
6.糖アルコールが、ソルビトールである3記載の点眼剤。
7.下記の工程
(a)プラノプロフェンをpH調整剤でpH6.5以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
(b)水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
(c)工程(b)で得られた水溶液をpH調整剤を用いて、pHを5以上6.5以下に調整する工程、
(d)工程(c)で得られた水溶液にさらにクロロブタノールを配合する工程
により製造された点眼剤。
8.(a)プラノプロフェンをpH調整剤でpH6.5以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
(b)水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
(c)工程(b)で得られた水溶液をpH調整剤を用いて、pHを5以上6.5以下に調整する工程、
(d)工程(c)で得られた水溶液にさらにクロロブタノールを配合する工程
からなる点眼剤の製造方法。
9.澄明な溶液である1記載の点眼剤。
である。
【0010】
本発明で、プラノプロフェンの配合量は、製剤全体の0.005w/v%〜2.0w/v%であり、好ましくは、0.05w/v%〜0.1w/v%である。配合量が少ないと効果が不十分になり、配合量が多すぎると沈殿が発生する可能性があるからである。
【0011】
本発明でクロロブタノールの配合量は、0.05〜0.4w/v%であり、好ましくは、0.06w/v%〜0.3w/v%である。配合量が少ないと防腐効果が不十分になるが、過剰に配合する必要も無いからである。
【0012】
本発明で用いる水溶性高分子としては、通常眼科用剤に用いるものを使用することができ、具体的には、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1種または2種以上が好ましく、特にポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系界面活性剤またはポリビニルピロリドンがさらに好ましい。
【0013】
本発明で用いる糖類としては通常眼科用剤に用いるものを使用することができ、具体的には、ブドウ糖、マンニトールおよびトレハロースから選ばれる1種または2種以上が好ましい。
【0014】
本発明で用いる糖アルコールとしては通常眼科用剤に用いるものを使用することができ、具体的に好ましいものとしてソルビトールをあげることができる。
【0015】
本発明で、水溶性高分子の配合量は、0.05〜20w/v%であり、好ましくは0.1〜5w/v%である。また、糖類または糖アルコールの配合量は、0.1〜10w/v%であり、好ましくは0.5〜6w/v%である。
【0016】
本発明の点眼剤は以下のように製造する。
【0017】
はじめに、プラノプロフェンをpH調整剤でpH6.5以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る。次に水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液の1種以上をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合し、得られた水溶液をpH調整剤でpH5以上、6.5以下に調整する。さらに、得られた水溶液に、さらにクロロブタノールを配合することにより製造することができる。
【0018】
ここで、プラノプロフェンをpH6.5以上にして溶解して、そのままpHを6.5以下にすると、プラノプロフェンが析出してしまうが、プラノプロフェン水溶液に水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液の1種以上を配合すると、pHを下げてもプラノプロフェンは析出しない。そこで、そこにクロロブタノールを配合することにより、防腐性が十分確保された点眼剤とすることができる。
【0019】
pH調整剤は、点眼剤に使用する一般的なものを使用することができ、例えば、ホウ酸、リン酸、クエン酸とそれらの塩や塩酸、水酸化ナトリウムなどがあげられる。
【0020】
本発明の点眼剤には、本発明の効果に影響を与えない範囲で、必要に応じて、医薬上許容される他の成分を配合することができる。そのような成分としては、例えば、イプシロンアミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム等の抗炎症薬、塩酸ピリドキシン、リン酸リボフラビン、シアノコバラミン、パンテノール、酢酸トコフェノール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等のビタミン類、メチル硫酸ネオスチグミン等のピント調節薬、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤、メントール、カンフル、ユーカリ油等の精油、その他基剤成分として、ホウ砂、ホウ酸、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル(パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等)等を挙げることができる。
【0021】
本発明の点眼剤は、1日数回、1回1滴から数滴投与することができる。
【発明の効果】
【0022】
本発明により、プラノプロフェンと水溶性高分子、糖類または糖アルコールを配合した点眼剤において、プラノプロフェンが析出や白濁を生じずに溶解し、さらにクロロブタノールも安定に配合することができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【0023】
以下に、本発明を実施例、参考例及び試験例を示し、詳細に説明する。
【実施例1】
【0024】
処方 100mL中
プラノプロフェン 50mg
ポリビニルアルコール 1000mg
(商品名:ゴーセノールEG-05、日本合成化学工業製)
クロロブタノール 100mg
クエン酸 24mg
クエン酸ナトリウム 230mg
ホウ酸 500mg
希塩酸 適量
精製水 全100mL
【0025】
製造方法
精製水(80mL)にクエン酸ナトリウムを溶解しpHが6.5以上になったことを確認し、プラノプロフェンを添加し溶解させた。次に、ポリビニルアルコールを添加し溶解させ、クエン酸およびホウ酸を添加した。このときのpHは6程度であることを確認し、さらに、クロロブタノールを添加し溶解後、希塩酸を用いてpH5.5に調製した後、滅菌精製水を用いて全量を100mLとした。その後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【0026】
参考例1
処方 100mL中
プラノプロフェン 50mg
ポリビニルアルコール 1000mg
(商品名:ゴーセノールEG-05、日本合成化学工業製)
クロロブタノール 100mg
クエン酸 24mg
クエン酸ナトリウム 230mg
ホウ酸 500mg
希塩酸 適量
精製水 全100mL
【0027】
製造方法
精製水(80mL)に各成分を添加し撹拌した。このときのpHは6程度であることを確認したが、プラノプロフェンは完全には溶解せず、希塩酸によりpHを5.5に調製しても溶解しなかった。
【0028】
試験例
表1に示した処方の実施例2〜3、比較例1の点眼液を実施例1と同様の製造方法を用いて調製し、5℃1ヶ月での結晶などの沈殿生成の有無を目視観察により調べ、その有無を表1に示した。結晶などの沈殿生成が有る場合×を、無い場合○として記した。
【0029】
本発明の点眼剤は、5℃においてもプラノプロフェンの沈殿を生じなかった。
【0030】
【表1】


【産業上の利用可能性】
【0031】
本発明の点眼剤は、アレルギー症状や紫外線などによる目の炎症を改善するための点眼剤として用いることができる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
プラノプロフェン、水溶性高分子およびクロロブタノールを配合したことを特徴とするpHが5以上、6.5未満の点眼剤。
【請求項2】
プラノプロフェン、糖類およびクロロブタノールを配合したことを特徴とするpHが5以上、6.5未満の点眼剤。
【請求項3】
プラノプロフェン、糖アルコールおよびクロロブタノールを配合したことを特徴とするpHが5以上、6.5未満の点眼剤。
【請求項4】
水溶性高分子が、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1種または2種以上である請求項1記載の点眼剤。
【請求項5】
糖類が、ブドウ糖、マンニトールおよびトレハロースから選ばれる1種または2種以上である請求項2記載の点眼剤。
【請求項6】
糖アルコールが、ソルビトールである請求項3記載の点眼剤。
【請求項7】
下記の工程
(a)プラノプロフェンをpH調整剤でpH6.5以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
(b)水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
(c)工程(b)で得られた水溶液をpH調整剤を用いて、pHを5以上6.5未満に調整する工程、
(d)工程(c)で得られた水溶液にさらにクロロブタノールを配合する工程
により製造された点眼剤。
【請求項8】
(a)プラノプロフェンをpH調整剤でpH6.5以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
(b)水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
(c)工程(b)で得られた水溶液をpH調整剤を用いて、pHを5以上6.5未満に調整する工程、
(d)工程(c)で得られた水溶液にさらにクロロブタノールを配合する工程
からなる点眼剤の製造方法。
【請求項9】
澄明な溶液である請求項1記載の点眼剤。

【公開番号】特開2012−126734(P2012−126734A)
【公開日】平成24年7月5日(2012.7.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−61386(P2012−61386)
【出願日】平成24年3月19日(2012.3.19)
【分割の表示】特願2004−53374(P2004−53374)の分割
【原出願日】平成16年2月27日(2004.2.27)
【出願人】(000002819)大正製薬株式会社 (437)
【Fターム(参考)】