無針注射による粘性製剤の送達方法
【課題】皮下シリンジによる粘性製剤の、痛みを伴わない無針送達装置を提供する。
【解決手段】無針注射器、薬学的に活性な薬物を含む液体製剤容器、および容器からノズル出口開口へ導くチャネルを含み、該チャネルの長さ／前記ノズル出口開口の比が10未満である長さを有し、薬学的に活性な薬物が、精神薬であり、製剤は、約20℃で約5cS以上の粘度を有し、無針注射器により約0.1秒で0.5ml以上を投与することができるものを含むことを特徴とする。
【解決手段】無針注射器、薬学的に活性な薬物を含む液体製剤容器、および容器からノズル出口開口へ導くチャネルを含み、該チャネルの長さ／前記ノズル出口開口の比が10未満である長さを有し、薬学的に活性な薬物が、精神薬であり、製剤は、約20℃で約5cS以上の粘度を有し、無針注射器により約0.1秒で0.5ml以上を投与することができるものを含むことを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は非経口および他の薬学的適用のための無針注射による粘性製剤の送達に関する。様々なクラスの製剤および担体を、無針送達に対する適用性のために列挙する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
近代薬物開発は、注射用薬物のための市場が、これらの分子の多くが経口などの他の方法により送達させるには大きすぎ、脆弱すぎるので、拡大していることを意味する。しかしながら、これらの分子の多くを、妥当なサイズの用量(<1ml)中で有効量を注射するのに十分濃縮された安定な溶液に製剤化することは困難である。その結果、製剤はかなり粘性であり、しばしば水よりも10,000倍まで濃厚であり、すなわち、10,000cS(センチストーク)以上である。また、制御放出戦略の出現により、製剤の開発および送達に対し新しい領域が開かれた。非経口用途では、増強させた製剤の粘度は、いくつかの制御放出製剤に関する問題となっている。針サイズおよび温度に対し、あるレベルよりかなり大きな粘度を有する液体は、実用的でなければ、従来の針およびシリンジを用いて注射するのが困難である。
【０００３】
例えば、ポリマーを含む粘性製剤は、皮下(SC)、皮内(ID)または筋内(IM)注射後の薬物の制御放出のために使用される。これらの製剤は、注射が困難であり、患者にとってしばしば痛みを伴うことで有名である。注射の難しさは、針の長さを移動する間の製剤の粘性抵抗と関連する。その結果、穴の大きな針が使用される(よりいっそう強い痛みが生じる)が、依然として、注射時間は数分以上の桁となりうる。
【０００４】
ポリマーに組み込まれた薬物を局所部位に注射することができ、ポリマーが半固体薬物デポーを形成することができると、多くの利点がある。これらの利点の中には、適用および局所、長期薬物送達の容易さがある。これらの理由のために、多くのインサイチュー設定ポリマー送達系が、広範囲の薬物の送達で使用するために開発、研究されている。
【０００５】
現在、生体適合性、明確に規定された分解経路、および分解生成物の安全性などの、厳密な規制遵守要求のため、ペプチドおよびタンパク質薬物を含む、薬物の制御送達のために使用できる合成または天然ポリマー材料はほとんどない。入手可能な毒物学的データおよび臨床データに関して最も広く研究された最新の生分解性ポリマーは、脂肪族ポリ(α-ヒドロキシ酸)、例えば、ポリ(D,L-またはL-乳酸)(PLA)およびポリ(グリコール酸)(PGA)ならびにそれらのコポリマー(PLGA)である。これらのポリマーは市販されており、現在、生物再吸収縫合糸として使用されている。酢酸ロイプロリドの制御放出のためのFDA-認可系、Lupron Depot.(商標)もまた、PLGAコポリマーに基づく。Lupron Depot.(商標)は注射可能なミクロスフェアから構成され、これは前立腺癌の治療のために長期にわたり(例えば、約数日)、酢酸ロイプロリドを放出する。PLGAに基づくタンパク質/ペプチド制御放出系のリストを表2に列挙する。
【０００６】
A.S.SawhneyおよびJ.A.Hubbell、J.Biomed.Mat.Res.,24, 1197-1411(1990)は、D,L-ラクチド、グリコリドおよびc-カプロラクトンのターポリマーを合成し、これはインビトロで直ちに分解する。材料の親水性はポロキサマー界面活性剤(Pluronic F-68)との共重合により増加した。このポロキサマーは約80重量%の比較的疎水性のポリ(オキシプロピレン)ブロックおよび20重量%の親水性ポリ(オキシエチレン)ブロックを含むブロックコポリマーである。ポロキサマーとの共重合により、水中、生理的温度(例えば、37℃)で機械的に安定な、より強い、部分的結晶材料が得られた。
【０００７】
水溶液中で作製することができる1つの系は上記で言及した、Pluronic(商標)商標名で市販されているブロックコポリマーのクラスである。これらのコポリマーは2つの異なるポリマーブロック、すなわち、親水性ポリ(オキシエチレン)ブロックおよび疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロックから構成され、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)のトリブロックを生成する。トリブロックコポリマーは水を吸収し、逆熱ゲル化挙動を示すゲルを形成する。
【０００８】
Churchillら、米国特許第4,526,938号および同第4,745,160号は水溶液中で、自己分散性の、または自己分散性となることができるコポリマーを示す。これらのコポリマーは、疎水性Aブロック、例えば、ポリラクチド(PLA)またはポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、および親水性B-ブロック、例えばポリエチレングリコール(PEG)またはポリビニルピロリドンから構成されるABAトリブロックまたはABブロックコポリマーである。
【０００９】
Dunnらは、特許第5,324,519号で、熱可塑性ポリマーおよび薬学的に許容される有機溶媒(商標名Atrigel)の液体製剤の組成物を開示する。組成物は液体として移植部位に投与され、そこで、溶媒は周囲の水性組織液中に拡散し、または消散する。熱可塑性ポリマーはこれらの水性液中では溶解せず、そのため、凝固または固化し、微細孔固体またはゼラチンマトリクスを形成する。組成物は、インサイチューで架橋することができ、ポリマーまたはコポリマー固体またはゼラチンマトリクスを形成することができる、熱硬化性プレポリマーまたはコポリマー、好ましくはアクリルエステル末端生分解性プレポリマーの液体製剤である。
【００１０】
米国特許第6,117,949号では、Rathiらは、多量の、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)コポリマーまたはポリ(ラクチド)から生成される疎水性ポリマーをAブロックとして、逆熱ゲル化特性を有する、少量の親水性ポリエチレングリコールポリマーB-ブロックを有する水溶性生分解性ABA-またはBAB-型トリブロックポリマーを開示する。
【００１１】
米国特許第5,980,948号は、ポリエーテルエステルコポリマー、例えばポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマーを含むマトリクス中に封入させた生物学的活性薬剤を含む生成物からなる組成物を記載する。ポリエーテルエステルコポリマーは生物学的活性薬剤(タンパク質、ペプチド、および小薬物分子)が分解または変性しないように保護する。
【００１２】
インサイチューで注射可能なタンパク質送達系を適用する1つの他の可能性は、イソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)の使用である。イソ酪酸酢酸スクロースは親油性が高い糖誘導体であり、これは現在、食品業界でヒトの食事に対する安定化剤および乳化剤として使用されている。いわゆるSABERTM技術がTiptonおよびRichard(Southern Biosystems, Inc.)により1995年に特許を受けている。液体イソ酪酸酢酸スクロース担体の高い粘度が、水溶性または水混和性溶媒、例えばエタノールまたはジメチルスルホキシドの添加により低下する。薬物を添加した後、組成物が注射され、または高粘性インプラントをインサイチューで形成し、これは時間と共に薬物を放出する。米国特許5,747,058号が高い粘性製剤についてさらに詳細に記載する。
【００１３】
EP 1184032は、デキストランまたはその誘導体の結晶化に基づく、ヒドロゲルを生成するための方法を記載する。これらのヒドロゲルは薬学、医学および生物技術用途において、例えば活性成分をインビボおよびインビトロ用途で送達するための制御放出系として使用される。本発明によるヒドロゲルは、本質的に有機溶媒または結晶化増強剤のない水溶液からの結晶化により値段がつけられる。
【００１４】
EP 0842657はデキストランおよびポリエチレングリコールを含む2相制御放出系を記載する。EP 0941068はタンパク質に対する2相デキストラン含有制御放出系を記載する。
【００１５】
実質的に針よりもオリフィス/長さ比が大きな無針注射器においてノズル構造を使用することにより、完全に発達した層流に起因する粘性障害を最小に抑えるまたは無効にすることができ、そのため、安全に、都合よく、再現性よく、製剤粘度に関係なく注射液を送達させることができる。
【００１６】
無針注射器は、多くの異なる型のエネルギーを用いて入手することができ、エネルギーは使用者により供給されてもよく、例えば、バネが手動により圧縮され掛け金がかけられ、注射器が「発射」要求されるまで、エネルギーが一時的に保存される。また、すでに保存されたエネルギーを有する注射器を供給してもよい−例えば、予め圧縮されたバネ(機械またはガス)、または点火装薬による。
【００１７】
いくつかの注射器は1回使用後に廃棄するように意図されており、一方、再ロード可能なエネルギー保存手段および使い捨ての薬剤カートリッジを有するものもあり、特別な用途および市場に適するように多くの組み合わせが存在する。本開示の目的のために、エネルギー保存および放出メカニズムを記載するために、それが薬剤カートリッジと組み合わせられるかどうかに関係なく、「アクチュエータ」という用語を使用する。全ての場合において、要求された圧力で全薬剤を送達させるために、ピストン行程の端で十分な力を準備する必要があり；バネを使用する場合、これは「プレローディング」と呼ばれる。
【００１８】
EP 0 063 341およびEP 0 063 342は、モータによって圧添加剤により駆動される注射すべき液体を放出するためのピストンポンプを含む無針注射器を開示する。液体容器はピストンポンプに対し横方向に載置される。注射のために必要とされる液体の量は入口経路およびフラップチェックバルブにより、ピストンが引っ込められるとポンプ室に吸い込まれる。ピストンがノズル本体の方向に移動すると直ちに、液体は出口経路を通るよう強制され、放出される。ピストンポンプのピストンは固体の円形ピストンである。
【００１９】
EP 0 133 471は、サイフォンカートリッジから特別なバルブにより、加圧下の二酸化炭素を用いて動作される、無針ワクチン投与ユニットを記載する。
【００２０】
EP 0 347 190は、注射した薬物の浸透深さをガス圧で調節することができ、薬物体積はピストン行程で調節することができる真空圧縮ガス注射器を開示する。
【００２１】
EP 0 427 457は、2段階バルブによって圧縮ガスにより動作される無針皮下注射シリンジを開示する。注射薬剤は注射器ハウジングに固定された保護ケーシング内に収められたアンプル内に配置される。アンプルはピストンロッドの端に取り付けられる。アンプルの他端にはノズルが配置され、その直径はアンプルの端に向かって減少する。
【００２２】
WO 89/08469は1回限りの使用のための無針注射器を開示する。WO 92/08508は3回注射のために設計された無針注射器を説明する。薬物を含むアンプルを駆動ユニットの一端にねじ込み、ピストンロッドはアンプルの開放端に収められる。その一端では、アンプルはノズルを含み、ノズルを通って薬物が放出される。置換可能な閉鎖プラグがアンプルの大体中心に備えられる。注射されるべき用量は、アンプルの深さを変化させることにより調節することができる。注射器を作動させた後駆動ユニットから突出したピストンロッドを手で押し戻す。どちらのユニットも圧縮ガスで動作する。
【００２３】
WO 93/03779は、2部ハウジングおよびユニットに対し横方向に取り付けられた液体容器を有する無針注射器を開示する。ピストンのための駆動バネを駆動モーターにより加圧する。バネが緩められるとすぐに、ハウジングの2つの部分が、ノズルを注射位置に対し加圧することにより互いに移動される。液体のための取り込み経路および計量チャンバの出口にそれぞれ、バルブが備えられる。
【００２４】
WO 95/03844は、別の無針注射器を開示する。これは、液体充填カートリッジを含み、その一端にはノズルが含まれ、そのノズルを通して液体が放出される。他端では、カートリッジはキャップ型ピストンにより閉じられ、このピストンはカートリッジに押し込むことができる。予め応力をかけたバネ荷重ピストンは、バネの緩和後、キャップ型ピストンを予め決められた距離だけカートリッジ内に移動させ、注射されるべき液体の量がその場合放出される。バネが誘発されるとすぐに、ノズルが注射位置に対し十分、しっかりと加圧される。この注射器は1回または繰り返し使用を対象とする。カートリッジはバネ荷重ピストンの前に配列され、注射器の固定構成要素となる。複数の使用を対象とする注射器のピストンの位置はノズルに向かう方向にある距離だけ、各使用後に移動される。ピストンおよび駆動バネはリセットできない。バネに予め応力をかけることは、カートリッジ内の液体の全量を一度に放出するのに最初、十分大きい。注射器が分解され、注射器の駆動部分に新たな、完全に充填されたカートリッジを取り付けられた場合にのみ再び、バネに応力をかけることができる。
【００２５】
米国特許第5,891,086号は、アクチュエータおよび薬剤カートリッジを組み合わせた無針注射器を記載する。カートリッジには被験体で注射される液体が予め充填され、液体出口および液体と接触した自由ピストンを有し、アクチュエータはバネにより促さ、ラッチ手段により一時的に保持される衝撃部材を備え、衝撃部材はバネ力下で第1の方向に移動可能で自由ピストンに最初に衝突し、その後、ピストンを第1の方向に移動させ続け、ある用量の液体が液体出口を通って放出され、バネは内蔵式エネルギー貯蔵を提供し、より高いエネルギー状態からより低いエネルギー状態へであって、その逆ではない移動に適合される。アクチュエータは前記ラッチを動作させるためのトリガ手段を含んでもよく、このように、予め決められた接触力がカートリッジの液体出口と被験体との間で達成された場合にのみ、注射が開始される。
【００２６】
米国特許第3,859,996号、Mizzyは、確実に、注射器オリフィスが、要求された圧力で被験体の皮膚上に皮膚姿勢に対し垂直に正しく配置される制御リーク法を開示する。配置条件が適合すると、制御リークは被験体の皮膚上での接触圧により密封され、注射器制御回路内の圧力は、圧力感応性パイロット弁が開いて高圧ガスがピストンを駆動させ、薬剤を注入させるまで、上昇する。
【００２７】
WO 82/02835、CohenおよびEP-A-347190、Fingerは、オリフィスと皮膚との間の密封を改善し、互いの間での相対移動を阻止する方法を開示する。この方法は、表皮を放出オリフィス上に直接、しっかりと吸うための真空装置を使用する。放出オリフィスは、表皮をオリフィス内に吸い込むために、皮膚表面に対し垂直に配置される。薬剤を皮膚内に注入するためのこの方法と注射器機構は異なっており、本発明には、その独特のアンプル設計のために適用されない。
【００２８】
米国特許第3,859,996号、Mizzyは、被験体上に配置される注射器上の圧力感応性スリーブを開示し、これにより、注射器の動作は、オリフィスと皮膚の間で正確な接触圧が達成されるまで、動作しないよう阻止される。基本的な目的は、放出オリフィス上で表皮を伸ばし、加圧した薬剤を、表皮がオリフィスから変形して離れていくより高い速度で適用することである。
【００２９】
米国特許第5,480,381号、T.Westonは、表皮がオリフィスから変形して離れる前に、表皮を貫通する十分高い速度で薬剤に加圧する手段を開示する。さらに、装置は、被験体の表皮上の放出オリフィスの圧力が注射器の動作を可能にする予め決められた値であることを直接感知する。装置はメカニカルシーケンシングのためのカムおよびカム従動子機構に基づき、液体を放出するための液体出口を備えたチャンバおよび液体を除去するための衝撃部材を含む。
【００３０】
米国特許第5,891,086号、T. Westonは、カートリッジの構成要素に衝突し、ある用量の薬剤を放出するために、衝撃部材に一定の力を及ぼす加圧ガスが予め充填されたチャンバを含む無針注射器を記載する。この装置は用量および衝撃ギャップを設定する調節ノブを含み、注射を開始するために直接接触圧感知を使用する。
【００３１】
粘性製剤中の多くの生物活性薬を、無針注射器を用いて送達させることができる。この群は、抗炎症薬、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、鎮痛薬、麻酔薬、ワクチン、中枢神経薬、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミン薬、骨誘導薬、心血管治療薬、抗潰瘍薬、気管支拡張薬、血管拡張薬、受胎調節薬および妊娠促進剤、インターフェロンα、成長ホルモン、PTHおよびPTH類似体およびフラグメントを含む骨粗鬆症薬、肥満薬、精神薬、糖尿病、女性不妊、AIDS、子供における成長遅延の治療、肝炎、多発性硬化症、偏頭痛、およびアレルギー反応に対抗する薬剤からなるものとすることができる(が、それらに限定されない)。
【発明の概要】
【００３２】
米国特許第5,891,086号(参照により全体が組み入れられる)は、SC、IDまたはIMに対するが、これらの適用に限定されない無針注射による粘性製剤送達装置を記載する。無針注射器を形成するためのカートリッジと共に使用するためのアクチュエータであって、カートリッジは被験体に注射されるべき液体で予め充填され、カートリッジは液体出口および液体と接触した液体出口の内側の自由ピストンを有し、アクチュエータは下記を含む：
(a)カートリッジと結合させるように適合された前方部分を有するハウジングと；
(b)カートリッジが結合されると自由ピストンに衝突することができるように第1の位置から前方部分に向かって移動することができ、自由ピストンを液体出口に向かって移動させ続け、これにより、ある量の液体がカートリッジ内の液体出口を通って放出されるように、前方部分の内側のハウジング内に載置された衝撃部材と；
(c)加圧ガスで予め充填されたハウジング内にあり、衝撃部材と結合され、そのため、加圧ガスは常に衝撃部材と連絡し、常にその衝撃部材に力が及ぼされ、普通、衝撃部材が液体出口に向かって促される、チャンバと；ならびに
(d)ハウジング内にあり、衝撃部材と係合し、衝撃部材が圧縮ガスにより及ぼされた力に応答して前方部分に向かって衝撃部材が移動しないように阻止し、衝撃部材との係合から発射位置まで移動可能なように載置され、そのような移動を可能とする、ラッチ。
【００３３】
本発明は、第5,891,086号の注射器を含む無針注射器を用いて送達させることができる様々な粘性製剤を記載する。これらの製剤は、様々なポリマー、担体、および様々な物理形態のAPIを含む。
【００３４】
本発明の1つの局面は高粘度製剤の所望の送達時間である。
【００３５】
本発明の別の局面は高粘度製剤の注射に関連する許容可能な痛みである。
【００３６】
本発明の別の局面は高粘度製剤の注射に関連する針の恐怖に関する。
【００３７】
本発明の別の局面は高粘度製剤の注射に関連する針の密着損傷および二次汚染の危険に関する。
【００３８】
本発明の別の局面は、予め充填された1回使用の使い捨て注射器を供給することによる、高粘度製剤の注射に関連する調製物に関する。
【００３９】
本発明の別の局面は、高粘度デポー製剤の注射に関連する薬物放出プロファイル、とりわけ表面浸食系に関する。
【００４０】
本発明のこれらのおよび他の局面は、下記でより完全に記載されている装置および方法の詳細を読むと、当業者には明らかになると思われる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
本発明は、添付の図面と共に下記詳細な説明を読むと、最もよく理解される。慣行に従うと、図面の様々な特徴は縮尺通りではないことを強調する。それどころか、様々な特徴の寸法は明確に示すために、適宜拡大または縮小される。図面には下記図が含まれる。
【図１】無針注射器のノズルの出口開口に対する穴の長さ対臨界長の比を示す。比は10,000cSより低い粘度では10未満であり、このため、粘性流体を用いても、粘性損失はない。
【図２】針(白)対無針(黒)送達に対する注射時間に対する粘度効果を示すグラフである。両者の方法とも、0.5mLの非チキソトロピック液を送達した。針注射は23G針を使用し、テスタにより適用することができる最大の手の力を用いた(約20N/5lbF)。
【図３】無針注射器に対する針&シリンジの注射時間を示すグラフであり；両軸とも対数目盛りを使用する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な説明
本発明の装置、製剤および方法を説明する前に、本発明は記載した特別な態様に限定されず、そのようなものとして、当然、変動する可能性があることを理解すべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるので、本明細書で使用した専門用語は特別な態様を説明することを目的としたものにすぎず、制限するものではないことも理解すべきである。
【００４３】
ある範囲の値を提供する場合、その範囲の上限と下限との間の各々の介在値もまた、文脈で明確に記載されていなければ、下限の単位の10分の1まで、特異的に開示されることを理解すべきである。規定された範囲内の任意の値または介在値と規定した範囲内の任意の他の規定したまたは介在値との間の各々のより小さな範囲は本発明に含まれる。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立してその範囲に含まれてもよく、排除されてもよく、各範囲は、限界のいずれかまたは両方がより小さな範囲に含まれようと、どちらも含まれていなかろうと、規定した範囲中の任意の特異的に排除された限界に従い、本発明に含まれる。規定した範囲が1つまたは両方の限界を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を排除する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００４４】
特に記載がなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で記載されたものと同様の、または等価の任意の方法および材料を本発明の実施または試験で使用することができるが、いくかの可能性のある、好ましい方法および材料を以下、説明する。本明細書で言及した出版物は全て、参照により本明細書に組み入れられ、引用した出版物と関連させて方法および/または材料が開示、説明される。本開示は、矛盾が生じる程度まで、組み入れた出版物の任意の開示にとって代わることは理解される。
【００４５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「1つ(a, an)」および「その(the)」は、特に記載がなければ複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。このように、例えば、「1つの製剤」というと、複数のそのような製剤が含まれ、「そのポリマー」というと、1つまたは複数のポリマーおよび当業者に公知の等価物などが含まれる。
【００４６】
本明細書で記載した出版物は、本出願の出願日前に開示されただけで提供されている。本明細書において、本発明が先行発明によってそのような出版物に先行する権利が与えられていないことを承認するものとして考えるべきではない。さらに、提供した出版日は、実際の公開日とは異なる可能性があり、独立して確認する必要がある。
【００４７】
定義
比重：
化合物密度の水密度に対する割合。
【００４８】
センチポアズおよびセンチストーク：
粘度の異なる測定値、単に異なる単位だけではない。センチポアズは粘度の動的測定値であり、センチストークは粘度の運動学的測定値である。センチストークおよびセンチポアズのs.i.単位への変換は下記で示される：
1cS=0.0001m2/s 1cP=0.001Ns/m2
【００４９】
センチストークからセンチポアズへの変換
センチポアズ=センチストーク×液体の比重
【００５０】
製剤は注射することができる物質の任意の液体固体または他の状態を意味する。好ましい製剤は液体製剤である。製剤は、注射に適した賦形剤、および1つまたは複数の活性薬学的成分を含むものを含むが、それらに限定されない。本発明の局面は、重大な問題なしで注射により製剤を投与することができない十分高い粘度を有する製剤を用いると一般に明らかになる。
【００５１】
「デポー」は温血動物に投与された後、ゲルを形成する薬物送達液を意味する。
【００５２】
バルク浸食：
固体装置中への水の浸透速度は、ポリマーが浸食される(すなわち、水溶性生成物に変換される)速度を超え−装置の全体積にわたり起こる浸食過程に至る−現在、薬物送達で使用されているほとんどの親水性ポリマーに当てはまる。
【００５３】
表面浸食：
固体装置中への水の浸透速度は、ポリマーが浸食される速度より遅く−ポリマーは水が装置全体の体積に浸透する前に浸食し始める。
【００５４】
「生分解性」は、ポリマー、コポリマーまたは薬物送達系が体内で化学的に分解または劣化し非毒性成分が形成されることを意味する。分解速度は、薬物放出速度と同じかまたは異なるものとすることができる。
【００５５】
s.i.単位：
国際単位系
【００５６】
API：
活性薬学的成分または薬物
【００５７】
（表１）PLGAに基づくペプチド/タンパク質制御放出系の例
【００５８】
センチストークからセンチポアズへの変換：
センチポアズ=センチストーク×液体の比重
【００５９】
液体の比重は、水が1の密度を有する場合、その密度に等しい。
【００６０】
センチポアズおよびセンチストークは粘度の異なる測定値であり、単に異なる単位というだけではない。センチポアズは粘度の動的測定値であり、センチストークは粘度の運動学的測定値である。センチストークおよびセンチポアズのs.i.単位への変換は下記で示される：
1cS=0.0001m2/s 1cP=0.001Ns/m2
【００６１】
一般的な発明
本発明は、皮下注射用無針注射装置で注射するのが困難な、薬学的活性薬物を含む高粘度製剤を含む容器が取り付けられた無針注射装置を含む。図3で示されるように、本発明の無針注射装置は約20℃で1cS〜10,000cS以上などのかなり広い範囲にわたる粘度を有する製剤を含み、さらに約0.10秒未満で約0.5mlの製剤を送達させることができる。これは開口および長さを有するノズルを備えた無針注射装置を使用することにより得られ、1cS〜約10,000cSの範囲の粘度を有する0.5mg以上の製剤が、無針注射装置から、約0.1秒でノズルを通して患者に送達させることができる。
【００６２】
任意の患者であってもよく、ヒト患者を含む患者に注射する方法の局面。本方法は無針注射装置に液体製剤を充填する段階を含む。製剤は担体中の薬学的に許容される薬物を含む。製剤は本明細書で記載されるように、約20℃で好ましくは約5cS以上の粘度を有する。製剤を無針注射器に充填させると、約5mlの製剤またはそれ以上の製剤が装置から狭いストリームで装置の出口ノズルを通して押し出される。ストリームはヒト患者などの患者の皮膚にストリームが穴を開けるような速度で押し出される。5mlの製剤が装置のノズルから皮膚を通して約0.1秒以下で押し出される。
【００６３】
製剤は微小粒子などの粒子を含んでもよく、必要に応じて粘度を増加させるまたは減少させる製剤の粘度に影響する薬剤を含んでもよい。そのような粘度増強剤は米国特許第6,667,061号で記載されており、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの化合物が含まれる。製剤はまた、湿潤剤または一般に注射製剤中で見られる可能性のある他の成分を含んでもよい。本発明は、無針注射装置と結合させて使用するように特異的に設計された容器を含み、その容器には、本明細書で記載したように、注射に特に適した本発明の製剤が充填される。いくつかの製剤は、製剤が注射される時、製剤の粘度が体温により増加し、患者内で固体または半固体インプラントを形成するように設計される。そのような製剤は製剤内に含まれる薬物の制御放出の提供に関し、特に有用である。
【００６４】
世界的な薬学市場は急激に成長している。この成長は続き、おそらくさらに増加すると予測される。タンパク質開発、モノクローナル抗体および他の領域の大きな進歩と組み合わされたゲノミクスおよびプロテオミクス革命は、これらの分子のほとんどが、経口などの他の方法により送達されるには大きすぎ、および/または脆弱すぎるので、注射可能な薬物に対する市場はおそらくほとんどのものより速く成長していることを意味した。
【００６５】
制御放出(CR)薬物送達系を使用して、即効型剤形に比べ、より一貫して、安定な血液レベルを提供することにより、治療応答を改善する。これらにより、必要な薬物が少なくなるため、および薬物が高い全身レベルを避けてインビボ部位を標的とする可能性があるため、有害反応を減少させることができる。標的および制御放出の結果、患者の服薬遵守は、投与回数の減少および投与計画の簡素化により改善される可能性がある。標的とする、より持続性の予測可能なレベルにより、有効性もまた増強される可能性がある。CR非経口薬物送達系は下記を含む：懸濁液、リポソーム、ミクロスフェア、ゲルおよびインプラント。微小ミクロスフェアおよびより大きな移植可能装置を使用して、数ヶ月〜数年の期間にわたる放出を調整することができる。これらの送達系は、様々な疾患の治療または予防にために薬物を送達させるために、薬学業界によりますます使用されるようになっている。
【００６６】
さらに、多くの製薬会社は、より良好な薬理効果を提供し、および/または注射回数を減少させるために、持続放出製剤を開発してきており、または開発中である。
【００６７】
しかしながら、これらの分子の多くは、妥当なサイズの用量(<1ml)を注射するように十分濃縮された安定な溶液に製剤化することが難しい。これらの製剤はまた、普通粘性が高く−中には、多ポアズのゲル状のものさえある。これは、従来の針およびシリンジを用いて注射するには非現実的であることを意味する。
【００６８】
粘度対注射時間
針およびシリンジを用いて粘性液を注射することの難しさを理解するために、および理論が適用可能かどうかを決定するために、その後、実験室トライアルを実施した。様々な流体を、手動シリンジを用いて針を通して押し出し、ある適用力での注射時間を記録した。実験の詳細および結果を実施例セクションで詳細に記載する。
【００６９】
この研究から得られた結果から、従来の針に比べ実質的に大きなオリフィス/長さ比を有するノズルを備えた無針注射器は、高い駆動圧で製剤を送達させることができ、針およびシリンジを使用して送達することができるものよりもより数千倍も粘度の高い液体を送達する能力を有することが示された。
【００７０】
針およびシリンジを用いて注射すると、ほとんどのデポーは、実質的に球状のデポーを形成する。対照的に、無針注射器は、球よりも表面対体積比がより大きなより広がった複雑な形態をとることができる。デポーが浸食されるにつれ、体積減少と共に表面積が減少するので、球状デポーは表面浸食系では好ましくない。好ましい形状はシート、またはシート状形状である。この型の形状はデポーが浸食されても、表面積が実質的に減少しない。そのため、無針注射器はデポーの薬物放出動力学を実際に改善する能力を有し、結果的に薬物放出のより一定な速度が得られる。
【００７１】
表面浸食系の例としては、ポリ無水物およびポリ(オルトエステル)のポリマーファミリーが挙げられる。1985年、Langerおよび彼のグループはポリ無水物ポリ[ビス(p-カルボキシフェノキシ)]プロパンセバシン酸(P(CPP:SA))、表面制御浸食を有する著しく疎水性のポリマーを開発した。Gliadelは米国市場に1996年に参入し、今日では、世界中の数カ国で認められている。ポリオルトエステルが小分子ならびに高分子用途で使用されたという研究が報告されている(Heller et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 121±128、米国特許第6,667,371号)。
【００７２】
注射中の痛み
注射部位での痛みおよび不快感により患者はデポー注射を拒絶する場合がある。J Clin Psychiatry. 2001 Nov; 62(11):855-9は、統合失調症を患う患者に対する抗精神病薬の長期作用デポー注射を、痛みについて評価した研究を報告した。デポー注射は痛みを引き起こし、これは注射後直ぐに極大となった。報告された注射部位の痛みと患者により報告されているデポー注射に対する患者の姿勢に対する効果との間には相関が存在した。
【００７３】
Nutropin Depotに対する添付文書のように、Nutropin Depotで処置した138の小児患者を含む研究では、ほとんどのしばしば起こる有害反応は注射部位反応であり、これはほとんど全ての患者で起こった。平均すると、2〜3の注射部位有害反応が1注射について報告された。これらの反応は、小結節(注入の61%)、紅斑(53%)、注射後の痛み(47%)、注射中の痛み(43%)、損傷(20%)、痒み(13%)、脂肪萎縮(13%)、および膨潤または腫れ(8%)を含んだ。これらの反応の強度は一般に、弱〜中にランク付けされ、注射中の痛みは時折重度(7%)とランク付けされた。Cooperらは、25G針に比べ、無針注射器による注射では痛みが有意に軽減することを報告した(Anaesthesia、Volume 55 Issue 3 Page 247, March 2000)。
【００７４】
視覚アナログ尺度を用いて、無針送達と針およびシリンジ送達に対する痛みを比較することを含む研究では、無針注射器を用いると被験体の60%が注射の痛みがないと報告し、針およびシリンジを用いると被験体の30%であった。被験体の41%が4以下の痛みを報告し、一方、針およびシリンジでは65%の被験体がこの程度の痛みを報告した(stout et al, Drug Delivery Technology, April 2004, Vol 4, No.3)
【００７５】
粘性制御放出製剤
多くの特定化合物ならびに無針注射器製剤において使用してもよい化合物の一般的記述を本明細書で開示する。さらに、参照により本明細書に組み入れられる多くの特許および出版物を、本明細書と共に使用することができる他の製剤を教示するために開示する。しかしながら、本発明は高粘度製剤に向けられており、そのような高粘度製剤は、一般に、図3で示したように挙動する製剤であることに注意することが重要である。より詳細には、製剤は約20℃で粘度読み取り値が1〜約10,000cSの範囲にあるような粘度を有し、無針注射装置により約0.1秒で送達させることができる。特定の製剤の例としては、約20℃で100〜約10,000cSの範囲の粘度を有し、無針注射装置により約0.1秒で送達させることができる(0.5ml)ものが挙げられる。一般に、そのような製剤が皮下針注射により投与されると、注射には約10秒以上必要である。したがって、以下で記載する製剤および化合物は、製剤(0.5ml)が無針注射装置を用いて約0.1秒で送達でき、皮下針注射装置によりそのような短い期間では容易に送達させることができないような所望の粘度レベル、より詳細には、皮下針注射装置では、注射を完了するのに、1秒を超える、2秒を超える、3秒を超えるまたは10秒を超える時間が必要な製剤を得ることを考えて、当業者により再考され、考慮されるべきである。
【００７６】
無針注射により送達させることができる持続放出ポリマー製剤の例は、ビヒクルとしてポリ(オルトエステル)を使用することができる。例えば、米国特許第4,304,767号、同第4,957,998号、同第5,968,543号およびWO 02/092661、ならびにAdv. Polymer Sci., 107, 41-92(1993)および本明細書中の参考文献を参照されたい。これらの制御放出ポリマーの粘度は1,500cP範囲にあることが報告された(Biomaterials, 23, 2002, 4397-4404を参照されたい)。高い分子量ポリマーではかなり高い力が必要であった(Adv. Drug Del Reviews, 53,2001,45-73を参照されたい)。
【００７７】
薬学的作用物質が、抗体またはモノクローナル抗体、抗炎症薬、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、鎮痛薬、麻酔薬、ワクチン、中枢神経系薬、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミン薬、骨誘導薬、心血管治療薬、抗潰瘍薬、気管支拡張薬、血管拡張薬、受胎調節薬および妊娠促進剤、インターフェロンα、PTHおよびPTH類似体およびフラグメントを含む骨粗鬆症薬、肥満薬、精神薬、糖尿病、女性不妊、AIDS、子供における成長遅延の治療、肝炎、多発性硬化症、偏頭痛、およびアレルギー反応に対抗する薬剤からなる群より選択される、本発明を使用してもよい。
【００７８】
薬学的作用物質が、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮成長因子、血小板由来成長因子(PDGF)、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRH作用薬、LHRH拮抗薬、成長ホルモン(ヒト、ブタ、ウシなど)、成長ホルモン放出因子、インスリン、エリスロポエチン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン-2(IL-2)、インターフェロン-α、βまたはγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンジオテンシン、チロトロピン放出ホルモン(TRH)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子(GM-CSF)、マクロファージ-コロニー刺激因子(M-CSF)、ヘパリナーゼ、骨形態形成タンパク質(BMP)、hANP、グルカゴン様ペプチド(GLP-1)、インターロイキン-11(IL-11)、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリンならびにその合成類似体、修飾および薬理学的活性フラグメント、酵素、サイトカイン、抗体、ワクチンおよびポリ(オルトエステル)からなるコポリマーまたはコンジュゲートであってもよいポリマーからなる群より選択されるポリペプチドまたはタンパク質メンバーである、本発明を使用してもよい。
【００７９】
本発明の製剤は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸のコポリマーおよびそれらの混合物からなるが、それらに限定されない群から選択されるポリマーを含んでもよく、または製剤は含む。
【００８０】
本発明の製剤は乳酸とグリコール酸のコポリマー、およびそれらの混合物からなるが、それらに限定されない群から選択されるポリマー材料を含んでもよい。
【００８１】
本発明の1つの態様では、製剤はデポーを形成することができる。
【００８２】
本発明の1つの態様では、製材はポリマー、コポリマーもしくはペプチドを用いたコンジュゲート形態または他のコンジュゲートであり、ここで、
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはメタクラレートで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはカプロラクトンで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはキトサンで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはポリ無水物で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはポリエチレングリコールで構成され、または
該ポリマーまたはコポリマーはポリホスホエステルで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはポリホスホスファゼンで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはデキストランまたは他の炭化水素もしくは糖で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはデンドリマーまたはフラーレンなどの他の星形高分子で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはコロイドまたは懸濁液形態であり、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートは架橋形態であり、または結晶もしくはナノ結晶として存在し、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはリン酸カルシウム粒子またはナノ粒子であり、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはポリエーテルエステルで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはヒアルロン酸で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはコラーゲンで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはゼラチンで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはデキストランで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートは両親媒性物質で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートは脂質およびリポソーム、六角形状を含むがそれらに限定されないポリマーハイブリッドを有する、または有さない脂質の物理的凝集物で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはメタクリルアミドで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはポリエチレンオキシドで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートは乳化可能な脂質で構成され、または
該非ポリマー非水溶性液体担体材料はイソ酪酸酢酸スクロースであり、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはリン酸カルシウムで構成され、または
該ポリマー、カプセル化、分散、懸濁糖または炭化水素成分で構成されるが、それらに限定されず、または
製剤は油状懸濁液であり、または
製剤は液晶の形態である。
【００８３】
リポソーム
薬物送達系としてのリン脂質ビヒクルは1965年Banghamにより「リポソーム」として再発見された[Bangham et al., J. Mol. Biol.13(1) (1965)238-252]。90年代初期、静脈注射のための3つの製品が市場に出た：全身性真菌治療のためのAmbisome(登録商標)、および2つの化学療法リポソーム製剤(Doxil(登録商標)およびDaunosome(登録商標))。PEG化長期循環リポソーム中にトラップされたバソプレッシンは、静脈注射後1か月生物活性なままであった。
【００８４】
単層または多層リポソームを使用するのではなく、新規アプローチはDepoFoamTM系に基づく。これらの多胞体リポソーム(1〜100μm)は複数の非集中的内部水性コンパートメントを含み、封入効率の増加に至る。皮下注射後、封入ペプチドおよびタンパク質の放出は、DepoInsulinでは最大7日まで、DepoLeuprolide(登録商標)製剤では最大3週まで延長されることが示された[Ye, Q et al., DepoFoam technology, J. Control. Rel. 64(1-3) (2000), 155-166]。
【００８５】
Novosom AG社はタンパク質およびペプチドのための新規のリポソームに基づくデポー系の特許権を取得した。Cagicles(登録商標)デポーは2段階法により製造される：第1に、タンパク質を水性媒質に溶解し、その後、膜形成物質の溶液に添加するが、その物質は得られた膜がタンパク質との可逆相互反応に入るように選択される。この穏和な条件の過程により、組み入れられたタンパク質の30%を超えて封入率を増加させることができる。さらに、Cagicles(登録商標)デポーの皮下または筋内注射後、1ヶ月のタンパク質持続放出が実現可能であった[Panzner, S., Novosom AG, 特許出願2000-EP11079, 特許WO 2001034115(2000)]。これらの研究は、リポソームの基本的な適用性を証明する。リポソームの溶解性の利点は周知であり、報告されている。
【００８６】
脂質ナノ粒子およびミクロスフェア
固体脂質ナノ粒子(SLN)は主にトリグリセリドに基づくコロイド担体系を示す。その疎水性および小さなサイズのために、SLNは親油性薬物を組み入れるのにより適している可能性があり、それらは溶融混合物に容易に溶解させることができる。例えば、少量のリゾチームのみが様々な脂質中に組み入れることができる(Almeida et al, Int. J. Pharm. 149(2)(1997)255-265)。固体脂質ナノ粒子は、薬物標的における表面修飾SLNの適用のために、またはおそらく、ワクチンのためのアジュバントとしての使用のために、低溶解度の薬物(例えば、パクリタキセル)の封入に対する可能性を有する。さらに、SLNは水性分散物の形態で経口薬物送達のために適用できること、またはSLNはまた、錠剤、カプセルまたはペレットなどの従来の剤形で添加剤として使用することができることを仮定することができる。
【００８７】
米国特許第6,277,413号は、少なくとも1つの型の生分解性ポリマー、および少なくとも1つの型の脂質含むマトリクス；ならびに、生分解性ミクロスフェアから放出可能な生理学的に活性な物質を有する生分解性ミクロスフェアを記載する。
【００８８】
脂質結晶
EP 0767,656B1は薬学的組成物を記載し、これはグリセロール-エステル系であり、ジアシルグリセロールならびにリン脂質、または水、グリセロール、エチレングリコールもしくはプロピレングリコールを含む極性基を含む。成分間の比率はL2相または液晶相を形成するように調節され、生物材料がL2または液晶相中に分散または溶解される。
【００８９】
油懸濁液
一般に、油性媒質の粘度は緩衝液などの水相の粘度よりもかなり高い。そのため、油懸濁液を実行することにより薬物放出を延長させることができる。さらに、油担体の粘度は、モノステアリン酸アルミニウムなどのゲル化剤を添加することによりさらに増加させることができ-このように、薬物溶解度および薬物移動速度のような過程パラメータの制御が可能になる。薬物担体として油を使用する別の重要な局面は油性媒質および周囲組織における化合物の分配係数を示す。高い分配係数を有する親油性薬物は主に油性媒質中に蓄積し、効果的な薬物作用がさらに減速する。
【００９０】
数年間、様々なペプチドおよびタンパク質が油に分散され、持続放出製剤が画策された。Nestorらは早くも1979年に、ピーナッツ油またはゴマ油などの油およびステアリン酸アルミニウムなどのゲル化剤を適用して、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)の超作用薬類似体に対する長期作用注射デポーの開発について特許を得た[Nestor et al., Syntex Inc., 米国特許第4,256,737号(1979)]。
【００９１】
ヒドロゲル
熱可逆性ヒドロゲルは薬物送達において非常に興味深い。これらは、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(プロピレングリコール)ブロックコポリマー(ポロキサマー)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(ブチレングリコール)ブロックコポリマー、ポロキサマー-g-ポリ(アクリル酸)および水溶液中でゲル-ゾル遷移を示すニソプロピルアクリルアミドのコポリマーを含む感熱性ゲル材料を含む。ポリ(エチレンオキシド)(PEG)およびポリ(乳酸)(PLA)のジブロックコポリマー、およびPEG-PLGA-PEGのトリブロックコポリマーもまた、生理学的条件下で生分解性の注射可能な薬物送達系を提供する別のヒドロゲルとして使用される。ゼラチン、アガロース、アミラーゼ、アミロペクチン、セルロース誘導体、カラゲナン、およびゲランを含むいくつかの天然ポリマーは熱可逆性ゲル化挙動を示す。天然ポリマーのいくつかのセルロース誘導体、例えばメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースは、逆熱ゲル化挙動を示す(高温でゲル化)。これらのヒドロゲルの粘度は非経口送達に対する関心事である。これらのヒドロゲルの粘度は低いせん断速度で非常に高いものとすることができる(Eur. J. of Pharm. And Biopharm.,59, 2005, 333-342)。ポリヒドロキシメタクラレートはヒドロゲル製剤において広く使用されている(Peppas et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50, 2000, 27)。米国特許第6,602,952号は、キトサンおよびキトサンコンジュゲートからなる群より選択されるポリマーに共有結合により架橋された、ポリ(エチレングリコール)誘導体などの多官能性ポリ(アルキレンオキシド)、ならび単官能性ポリ(アルキレンオキシド)、例えばメトキシポリ(エチレングリコール)を含むポリマー構造を記載する。水性媒質では、ポリマー構造はヒドロゲルを形成する。
【００９２】
デポー製剤および埋め込み
埋め込み可能な薬物送達装置は、様々な疾患および状態の治療に対し、とりわけ、持続放出効果が治療に付加される場合、魅力的な治療ツールである。様々な埋め込み可能な薬物送達装置が開発されており、これらは、リザーバから治療部位までの薬物の移動を達成するための異なる機構に基づく。米国特許第4,938,763号は非反応性の水不溶性の熱可塑性ポリマーを生体適合性の水溶性溶媒中に溶解して液体を形成させ、その液体を体内に配置し、溶媒を消散させて固体インプラントを生成させることにより、インサイチューでインプラントを形成するための方法を開示する。米国特許第5,747,058号は、体温で少なくとも5,000cPの粘度を有し、周囲または生理学的条件下で純粋に結晶化しない、非ポリマーの非水溶性高粘度液体担体材料を含む、物質の制御放出のための組成物を記載する。
【００９３】
高分子の送達
高濃度のタンパク質製剤はまた、タンパク質薬物を容易に送達する能力に影響する物理特性を有してもよい。例えば、粘度の高い調製物ほど、注射による投与が困難である可能性がある。SC注射のためのシリンジにはしばしば26または27ゲージの針が取り付けられる(J of Phamaceutical Sciences, Volume 93, Issue 6, p 1390-1402)。
【００９４】
モノクローナル抗体などのタンパク質はしばしば、頻繁な投与レジメンを用いて高用量で(数mg/kg)で投与される。癌治療のために承認されているリツキサン1およびヘルセプチン1は病院で静脈内投与されるが、外来患者投与が必要となる可能性のある疾患を治療するためにモノクローナル抗体を使用するためのいくつかのプログラムが実施中であり、このように、投与のSC経路の開発が要求される。高用量、例えば、1mg/kgまたは100mg/用量を超えるものを用いた治療では、SC経路により提供できる量が少量なので(<1.5mL)、100mg/mLを超える濃度の製剤の開発が要求される(J of Pharmaceutical Sciences, Volume 93, Issue 6, p 1390-1402)。
【００９５】
米国特許第6,541,606号は、組成物を形成するためのポリマー担体を含むマトリクス内に封入させたタンパク質結晶または結晶製剤を記載する。製剤および組成物は、自然の生物学的に活性なタンパク質の3次構造の保存を増強し、必要に応じて徐々に活性タンパク質を放出することができるリザーバを生成する。
【００９６】
コンジュゲート系
ポリマー担体系は、マクロファージによる取り込みを避けるという観点から、非ポリマー担体に対しある利点を有する。リポソームはリン脂質から形成された球状ビヒクルであり、粒子であるので、マクロファージにより取り込まれる。肝臓および脾臓では、リポソームをPEGによりコーティングすることにより、「ステルス」特性を与えた場合であっても、高レベルが見出される。一方、抗体は、腫瘍細胞上のほとんどの受容体が、正常細胞上にも存在し、癌に独特なものを見いだすことが難しいという欠点を有する。
【００９７】
対照的に、水溶性ポリマーは、大きな粒子ではなく単一粒子と作用することができる。肝臓および脾臓を避けるために、非帯電親水性ポリマー、例えばPEGおよびN-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを使用することができる。これらのポリマーを水和させると、約24時間までの期間、血液中を循環することができる(C&E News, Volume 80, Number 34, 39-47)。
【００９８】
他のコンジュゲート系の例としては、PEG化が挙げられる。PEG化は分子の見かけの分子量を増加させることにより血流からのクリアランス速度を減少させる。あるサイズまでは、タンパク質の糸球体濾過速度はタンパク質サイズに逆比例する。クリアランスの減少により、非PEG化材料に対し効率を増加させることができる(Conforti et al., Pharm. Research Commun. Vol. 19, pg.287,1987およびKatre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. vol. 84, pg. 1487, 1987を参照されたい)。コンジュゲーションはインビトロまたはインビボのいずれかとすることができる。
【００９９】
WO 2005034909 A2はコアおよび生物活性部分に結合された超分岐ポリマーを記載する。生物活性部分はコアに実質的に非酵素的に切断可能なリンカーLにより結合される。組成物を使用して生物活性部分をその標的に送達させることができる。
【０１００】
米国特許第6,946,134号は、アルブミンまたはアルブミン断片もしくは変異体に融合され、寿命が延長された、および/または溶液中でのその治療活性が延長された治療タンパク質を記載する。担体分子としてのアルブミンの役割およびその不活性性質はインビボでポリペプチドの担体および輸送体として使用するのに望ましい特性である。様々なタンパク質のための担体としてのアルブミン融合タンパク質の成分としてのアルブミンの使用はWO 93/15199、WO 93/15200、およびEP 413 622において示唆されている。ポリペプチドへの融合のためのHAのN末端フラグメントの使用もまた提案されている(EP 399 666)。
【０１０１】
米国特許第5,367,051号は、高温安定性により特徴づけられる、すなわち、重合形態で、少なくとも約300℃の温度に耐えることができる、フラーレン官能化アミン含有ポリマーおよび重合可能モノマを記載する。フラーレン基はポリマー上のアミン基を介してポリマーに結合される。
【０１０２】
WO特許第2005073383号は、新生児Fc受容体(FcRn)の結合パートナーに直接または間接的に結合されたFSHのαサブユニット(αFSH)を含む第1のポリペプチドおよびFcRn結合パートナーに直接または間接的に結合されたFSHのβサブユニット(βFSH)を含む第2のポリペプチドを含む新規ヘテロ二量体融合タンパク質を記載する。コンジュゲートポリペプチドは、FSH療法の従来型に比べ半減期およびバイオアベイラビリティが増加した。
【０１０３】
デンドリマー
デンドリマーは明確なポリマー構造である。デンドリマーは中心コアから生じる繰り返し超分岐構造に基づく(US 4,507,466)。典型的なデンドリマーはポリアミドアミン(PAMAM)、ポリエチレンイミン(PEI)、ポリプロピレンイミンまたはポリリシンに基づく。これらの合成高分子は、段階的に組み立てられ、各反応サイクルにより分岐の別の層が追加される(「世代」と呼ばれる)。デンドリマーは、段階的な、発散「ボトムアップ」または収束「トップダウン」合成により、合成的にアクセスされる。中央構造成分はコアユニットであり、そこから超分岐デンドリマーが放射状に対称的に延びる。コアはデンドリマーコンジュゲーションのために少なくとも2つの反応性基を提供する可能性があり、これはまた、ヘテロ官能性を有する可能性があり、保護基を使用してもよい。後者の場合、デンドリマーは組み立てられてもよく、ゲスト化合物がその後、直交化学によりアニリンコアにコンジュゲートされる可能性がある(WO 88/01180)。コアおよびデンドリマーはデンドリマーの内部またはバックボーンを形成する。立体的な込み合いにより支持される球対称の結果、超分岐の末端基は外側を規定する。高世代デンドリマーでは、末端分岐はかなり高密度のシェルを形成し、フレキシブルな内部空隙が発見される。あるデンドリマーでは、これらの空洞は折り返された末端基および緊密に配位された溶媒分子により満たされていることは理解される。デンドリマーはミセルに関連し、同様に、複雑な疎水性化合物によく適している。しかし、対称的に、その単分子性および様々な種の動的平衡の不存在のために、より高い構造規則性を示す。合成化合物は、立体配座剛性および平坦性などのある構造要求、ならびに三級アミンへの親和性などの電荷分布が満たされる場合にのみ、デンドリマー中に拡散することができる。ピレンまたはナフタレンなどの様々な無極化合物がデンドリマー内に封入されている。
【０１０４】
米国特許第5,714,166号およびWO 95/24221では、デンドリマー-タンパク質コンジュゲートが明らかにされている。G4のPAMAMデンドリマーはその末端官能基を介してインスリン、蛍光標識インスリン、アビジン、モノクローナル抗体およびブラジキニンに共有結合により結合される。コンジュゲーションのために使用される反応性基は、デンドリマーの表面にのみ存在し、そのため、溶出法により生成された任意の共有結合付加物はデンドリマーの外側と関連する。
【０１０５】
PAMAMデンドリマーはその表面上に自由アミン基を含み、静電相互作用によりDNAと容易に結合する。
【０１０６】
WO 01/07469は、オルニチンおよびグリシンアミノ酸から構成される水溶性ポリペプチドデンドリマーについて詳述する。特許出願はまた、穏和な条件下での、ヘパリンの存在下での、デンドリマーコアのデンドリマー化による、オリゴ糖、ヘパリンの非共有結合封入を教示する。オリゴ糖は樹枝状バックボーン内のW-不安定結合の光誘起開裂によりデンドリマーから放出される。ここで使用したコア構造はトリス(2-マレイミドエチル)アミンである。
【０１０７】
他のポリマー系
Passiraniらは、食作用による早期捕獲を免れる薬物担体の開発における生体模倣法においてヘパリン、デキストランおよびメチルメタクラレートの使用を評価した(Passirani et al., Pharm Res, 1998, 15, 1046)。
【０１０８】
ポリホスファゼンおよびポリスチレンのハイブリッドブロックおよびグラフトコポリマーの合成は、両方のポリマーの属性を結合させ、新しい特性を発生させる方法である。個々のホスファゼンおよびスチレンホモポリマーの重要な特性の多くは、ポリスチレンおよびポリホスファゼンポリマーの両方の固体または溶液特性全体を犠牲にすることなく、結合させることができる。米国特許第6,392,008号はポリホスファゼン含有ポリマーのそのような組成物を記載する。
【０１０９】
米国特許第5,176,907号は生体適合性および生分解性のポリ(ホスホエステル-ウレタン)、ポリ(ホスホエステル-ウレタン)を含む組成物ならびの薬物送達装置およびインプラントとしての使用法を記載する。
【０１１０】
無針注射器
本発明と使用してもよい特定の注射装置としては、IntraJect(登録商標)、Biojector 2000, Iject(登録商標)、Intelliject、Injex、HSI 500、Medijector vision、Mini-Ject、PenJet(登録商標)、Vitajet、PMED、Avant Guardian 101、Activa、Antares、Ypsomed、Medjet、The Medical house、Am-O-Jet(商標)、Crossject(商標)、DermoJet(登録商標) & Vacci-Jet、Hyjettor(商標)、IM-O-JET(商標)、およびLectraJet(商標)から選択される注射器が挙げられる。
【０１１１】
薬剤およびワクチンの無針注射は針およびシリンジと同じくらい効果的であるが、多くの問題がない別の投与経路を示す。この注射法は、皮膚を貫通するために高圧の薬剤の微細ストリームを使用する。皮下注射針が注射過程に存在しないと、針刺し損傷の可能性が排除され、廃棄が簡単になる。無針注射の迅速性(典型的には0.5秒以下)によりさらに、患者のコンプライアンスおよび許容が増強する。
【０１１２】
現在使用されている2つの型の無針注射装置は、注射のための動力源-バネまたは圧縮ガスにより識別可能である。これらの設計の各々が特別な利点および欠点を有する。
【０１１３】
バネ動力装置は、小さく軽いという利点を有する。これらはまた、比較的安価で、耐久性がある。この型の注射器の欠点はコイルバネにより発生する力の量が制限されることに起因し、ある程度、このクラスの注射器の多様性が減少する。
【０１１４】
バネ動力無針注射装置の例としては、Activa AdvantaJetが挙げられ、これは主に0.5〜50単位のインスリンの皮下注射のために設計される。Equidyne Injexは主に糖尿病市場に向けられており、0.02〜0.5mlのインスリンが皮下に送達される。ワクチンを送達させるためのInjexの使用が同様に研究されている(Sarno MJ et al., 2000. Pediatr. Infect. Dis. J. 19:839-842)。Bioject/Vitajet 3は元々、インスリンの皮下注射のために開発され、最近では、組換えヒト成長ホルモンのSaizen(Silverstein et al., 2001 Endocrine 15:15-17)およびSerostim(Murray et al., Today’s Therapeutic Trends 19:137-155)製剤のための送達プラットホームとしてSeronoにより適合されている。成長ホルモンの無針送達は、小児市場における許容およびコンプライアンス(Saizen)ならびにHIV陽性患者に注射するための安全性の改善(Serostim)の観点からかなり魅力がある。
【０１１５】
Antares/Medi-Jector VISIONは2〜50単位のインスリンの皮下注射を対象にしたバネ動力装置である(Bremseth et al., 2001, Diabetes Technol. Ther. 3:225-232)。Medi-Ject装置は他の薬剤(Verrips et al., 1998, Acta Paediatr. 87(2)：154-8)およびDNAワクチン(Anwer et al.,1999, Pharm. Research 16:889-895)を送達するのに効果的であることも証明されている。Medi-Jector VISIONは交換可能な透明無針シリンジを使用し、これは3つのオリフィスサイズで利用できる。オリフィスサイズを変化させると、注射圧が調節され、様々な皮膚の型および解剖学的位置の厚さおよび浸透性の違いに適応される。他の同様のMedi-Jector装置は組換えヒト成長ホルモンを投与するために市場に出されている(GH, Hirasing et al., 1998 Acta Paediatr. 87(2):154-8)。
【０１１６】
ガス動力装置はコイルバネに対し圧縮ガスにより提供されるより持続する力という利点を有する。このように、より大きな体積の注射(1.0mlまで)を、皮下または筋内経路のいずれかを介して投与することができる。ガス動力装置の主な欠点は、バネと異なり、動力源が枯渇する可能性があり、そのため、周期的に交換しなければならないことである。他の欠点としては、バネ動力装置に比べ、多くの現在のガス動力注射器の一般により大きなサイズおよび高いコストが挙げられる。
【０１１７】
ガス動力注射装置の例はCO2-動力Biojector 2000を含み、この利点は0.1〜1.0mlの範囲の体積のIMおよびSQ注射を提供することができるような多様性を含む(Stout R, Miller R, 1997)。Visionary Medical ProductsはPenJet、0.5mlまでの医用製剤を送達するために予め充填されたアンプルを使用する小さな使い捨て注射器を製造する。装置の活性化は圧力感知であり、これにより、注射液を投与する際に、使用者が確実に適当な量の力を適用する。利便性を増加させるために、National Medical Productsは、0.02〜0.25mlのインスリンの皮下注射液を送達するように設計されたJ-Tip、CO2-動力使い捨て注射器を開発した。J-Tipを用いたリドカインおよび低分子量ヘパリンの注射も同様に評価されている(Hollingsworth SJ et al., 2000. Ann. R. Coo. Surg. Eng. 82:428-431)。
【０１１８】
米国特許第5,911,703(Avant)は、本発明の2段階ジェット注射器を記載し、シリンジユニット、シリンジプランジャを2段階で進行させるための駆動機構、およびシリンジの注射チューブを取り囲む吸引コンパートメントを組み合わせて含む。駆動機構はシリンジユニットが動作可能なように駆動機構に接続されると、シリンジのプランジャと長軸方向に同一線上に配置される。したがって、プランジャをシリンジチャンバ内に進めるのは、プッシュロッドの移動により引き起こされる。本発明によれば、プッシュロッドは、プッシュロッドと係合され、プッシュロッドの周囲に同軸に配置された、2つの別個のバネにより駆動される。特に、2つの同軸バネの第1はかなり高いバネ定数および、かなり短い作用距離を有するような寸法であるという事実により特徴付けられるインパルスバネである。第1のバネと比べて、第2のバネは潅流バネであり、より低いバネ定数およびより長い作用距離を有する。
【実施例】
【０１１９】
下記実施例は、本発明をどのように製造し、使用するかについての完全な開示および説明を当業者に提供するために出されたものであり、発明者らが発明と考える範囲を制限するものではなく、下記実験が実施した全てまたは唯一の実験であることを示すものでもない。使用した数値(例えば、量、温度など)については正確さを確保するために努力したが、いくらかの実験誤差および偏差を計上すべきである。特に記載がなければ、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は℃であり、圧力は大気圧または約大気圧である。
【０１２０】
実施例1
粘度対注射時間
Intrajectならびに針とシリンジの両方による、粘性流体の注射時間を決定するために2つのトライアルを実行した。このトライアルで使用した粘性流体は、ある範囲の異なる粘度のDow Corningシリコーン油であった。針およびシリンジに対しては、ある範囲の流体を手で噴出させ、時間を記録し、Intrajectに対しては、ジェットテスタを使用し、全ての有効な粘度に対し注射時間およびジェットパラメータを測定したが、最も濃厚な流体に対しては、ジェットテスタから適切に流れ出て行かず、そのため使用可能な読み取り値が得られなかったので、高速ビデオを使用した。
【０１２１】
針トライアルでは、3mlシリンジおよび23G針を使用した；針は0.38mmの内径を有し、Intrajectオリフィス(0.3mm)のサイズに最も近接した利用可能な針サイズであった。針は31mmの長さを有し、シリンジは58.5mm2の内断面積を有した。50、100、500および1,000cSの粘度を有する0.5mlの量の液体製剤を針およびシリンジから手で噴出させ、かかった時間を記録し、平均を求めた。可能な限り大きな力を手でシリンジに適用し、同様の力を使用した全ての油に適用した。しかしながら、より希薄な流体では、シリンジプランジャがより速く移動したので、濃厚なものと同じ大きな力を適用することは困難であった。同様の力をロードセルに適用した場合、約15Nが記録された。
【０１２２】
ジェット試験トライアルでは、標準Intraject装置を使用した；これは標準φ0.3mmオリフィスガラスカプセル、2,100psiアクチュエータ、3mm衝撃ギャップおよび標準ピストンを含んだ。全ての発射に対し同じガラスカプセルを使用し、カプセル間の差異から生じる可能性のある全ての変動を排除した。1、5、10、20、50、100、500および1,000cSの粘度を有する0.5mlの量の液体製剤を各装置で使用した。12,500cSおよび30,000cSの流体の両方の注射時間を決定するために、高速ビデオを使用した。
【０１２３】
両方の組の注射時間データを図3において共にプロットした。しかしながら、針およびIntrajectに対する注射時間の大きな差のために、両方の線を明確に見る唯一の方法は、両方の軸に対し対数目盛りを使用したグラフをプロットすることである。完全に開発した流れに対する理論および15Nの力を用いて、0.5mlの粘性液体を注射するための理論時間を計算し、これもまたプロットした。
【０１２４】
重要な結果は下記の通りであった(図2および3を参照されたい)。
【０１２５】
23G針、長さ31mmは、使用者がシリンジの端に親指で可能な限り大きな力(約15N)を適用することにより、1,000cS溶液0.5mlを注射するのに90秒かかった。これを、水の粘度を有する薬物に対する1秒未満と比較する。
【０１２６】
対照的に、Intrajectは1,000cS溶液を注射するのに0.085秒かかった。
【０１２７】
高粘性流体に対する注射時間は、トライアルデータから外挿することができる。Intrajectでは、0.5mlの150,000cS流体では1秒注射、1,000,000流体では7秒であった。23G針およびシリンジをこれらの流体と共に使用すると、それぞれ、5時間および33時間の注射時間がかかった。
【０１２８】
性能の違いには2つの理由がある。第1にIntrajectノズルは針よりもかなり短く、これは粘性流体が発達する機会を有さないことを意味する。第2に、Intrajectの駆動圧力は、針およびシリンジよりもずっと大きく、これにより、より速い液体の流れおよびより短い注射時間が得られる。
【０１２９】
完全に発達させた層状パイプ流理論の適用により、針の長さおよび直径の異なる組み合わせに対し注射時間を予測することができ、同様に高粘性流体を用いたIntrajectの限界が理解できる。
【０１３０】
この研究から得られた結果により、針より実質的に大きなオリフィス/長さを有するノズルを備えた、および/または高い駆動圧で製剤を送達することができる無針注射器は、針およびシリンジを用いて送達させることができるものよりも何千倍も粘性な液体を送達させる能力を有することが示される。
【０１３１】
本発明について特定の態様を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに、様々な変更が可能であること、等価物を代わりに用いてもよいことを理解すべきである。さらに、特別な状況、材料、物質組成、過程、1つまたは複数の過程段階を客観的な本発明の精神および範囲に適合させるように多くの改変を実施してもよい。そのような改変は全て、添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は非経口および他の薬学的適用のための無針注射による粘性製剤の送達に関する。様々なクラスの製剤および担体を、無針送達に対する適用性のために列挙する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
近代薬物開発は、注射用薬物のための市場が、これらの分子の多くが経口などの他の方法により送達させるには大きすぎ、脆弱すぎるので、拡大していることを意味する。しかしながら、これらの分子の多くを、妥当なサイズの用量(<1ml)中で有効量を注射するのに十分濃縮された安定な溶液に製剤化することは困難である。その結果、製剤はかなり粘性であり、しばしば水よりも10,000倍まで濃厚であり、すなわち、10,000cS(センチストーク)以上である。また、制御放出戦略の出現により、製剤の開発および送達に対し新しい領域が開かれた。非経口用途では、増強させた製剤の粘度は、いくつかの制御放出製剤に関する問題となっている。針サイズおよび温度に対し、あるレベルよりかなり大きな粘度を有する液体は、実用的でなければ、従来の針およびシリンジを用いて注射するのが困難である。
【０００３】
例えば、ポリマーを含む粘性製剤は、皮下(SC)、皮内(ID)または筋内(IM)注射後の薬物の制御放出のために使用される。これらの製剤は、注射が困難であり、患者にとってしばしば痛みを伴うことで有名である。注射の難しさは、針の長さを移動する間の製剤の粘性抵抗と関連する。その結果、穴の大きな針が使用される(よりいっそう強い痛みが生じる)が、依然として、注射時間は数分以上の桁となりうる。
【０００４】
ポリマーに組み込まれた薬物を局所部位に注射することができ、ポリマーが半固体薬物デポーを形成することができると、多くの利点がある。これらの利点の中には、適用および局所、長期薬物送達の容易さがある。これらの理由のために、多くのインサイチュー設定ポリマー送達系が、広範囲の薬物の送達で使用するために開発、研究されている。
【０００５】
現在、生体適合性、明確に規定された分解経路、および分解生成物の安全性などの、厳密な規制遵守要求のため、ペプチドおよびタンパク質薬物を含む、薬物の制御送達のために使用できる合成または天然ポリマー材料はほとんどない。入手可能な毒物学的データおよび臨床データに関して最も広く研究された最新の生分解性ポリマーは、脂肪族ポリ(α-ヒドロキシ酸)、例えば、ポリ(D,L-またはL-乳酸)(PLA)およびポリ(グリコール酸)(PGA)ならびにそれらのコポリマー(PLGA)である。これらのポリマーは市販されており、現在、生物再吸収縫合糸として使用されている。酢酸ロイプロリドの制御放出のためのFDA-認可系、Lupron Depot.(商標)もまた、PLGAコポリマーに基づく。Lupron Depot.(商標)は注射可能なミクロスフェアから構成され、これは前立腺癌の治療のために長期にわたり(例えば、約数日)、酢酸ロイプロリドを放出する。PLGAに基づくタンパク質/ペプチド制御放出系のリストを表2に列挙する。
【０００６】
A.S.SawhneyおよびJ.A.Hubbell、J.Biomed.Mat.Res.,24, 1197-1411(1990)は、D,L-ラクチド、グリコリドおよびc-カプロラクトンのターポリマーを合成し、これはインビトロで直ちに分解する。材料の親水性はポロキサマー界面活性剤(Pluronic F-68)との共重合により増加した。このポロキサマーは約80重量%の比較的疎水性のポリ(オキシプロピレン)ブロックおよび20重量%の親水性ポリ(オキシエチレン)ブロックを含むブロックコポリマーである。ポロキサマーとの共重合により、水中、生理的温度(例えば、37℃)で機械的に安定な、より強い、部分的結晶材料が得られた。
【０００７】
水溶液中で作製することができる1つの系は上記で言及した、Pluronic(商標)商標名で市販されているブロックコポリマーのクラスである。これらのコポリマーは2つの異なるポリマーブロック、すなわち、親水性ポリ(オキシエチレン)ブロックおよび疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロックから構成され、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)のトリブロックを生成する。トリブロックコポリマーは水を吸収し、逆熱ゲル化挙動を示すゲルを形成する。
【０００８】
Churchillら、米国特許第4,526,938号および同第4,745,160号は水溶液中で、自己分散性の、または自己分散性となることができるコポリマーを示す。これらのコポリマーは、疎水性Aブロック、例えば、ポリラクチド(PLA)またはポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、および親水性B-ブロック、例えばポリエチレングリコール(PEG)またはポリビニルピロリドンから構成されるABAトリブロックまたはABブロックコポリマーである。
【０００９】
Dunnらは、特許第5,324,519号で、熱可塑性ポリマーおよび薬学的に許容される有機溶媒(商標名Atrigel)の液体製剤の組成物を開示する。組成物は液体として移植部位に投与され、そこで、溶媒は周囲の水性組織液中に拡散し、または消散する。熱可塑性ポリマーはこれらの水性液中では溶解せず、そのため、凝固または固化し、微細孔固体またはゼラチンマトリクスを形成する。組成物は、インサイチューで架橋することができ、ポリマーまたはコポリマー固体またはゼラチンマトリクスを形成することができる、熱硬化性プレポリマーまたはコポリマー、好ましくはアクリルエステル末端生分解性プレポリマーの液体製剤である。
【００１０】
米国特許第6,117,949号では、Rathiらは、多量の、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)コポリマーまたはポリ(ラクチド)から生成される疎水性ポリマーをAブロックとして、逆熱ゲル化特性を有する、少量の親水性ポリエチレングリコールポリマーB-ブロックを有する水溶性生分解性ABA-またはBAB-型トリブロックポリマーを開示する。
【００１１】
米国特許第5,980,948号は、ポリエーテルエステルコポリマー、例えばポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマーを含むマトリクス中に封入させた生物学的活性薬剤を含む生成物からなる組成物を記載する。ポリエーテルエステルコポリマーは生物学的活性薬剤(タンパク質、ペプチド、および小薬物分子)が分解または変性しないように保護する。
【００１２】
インサイチューで注射可能なタンパク質送達系を適用する1つの他の可能性は、イソ酪酸酢酸スクロース(SAIB)の使用である。イソ酪酸酢酸スクロースは親油性が高い糖誘導体であり、これは現在、食品業界でヒトの食事に対する安定化剤および乳化剤として使用されている。いわゆるSABERTM技術がTiptonおよびRichard(Southern Biosystems, Inc.)により1995年に特許を受けている。液体イソ酪酸酢酸スクロース担体の高い粘度が、水溶性または水混和性溶媒、例えばエタノールまたはジメチルスルホキシドの添加により低下する。薬物を添加した後、組成物が注射され、または高粘性インプラントをインサイチューで形成し、これは時間と共に薬物を放出する。米国特許5,747,058号が高い粘性製剤についてさらに詳細に記載する。
【００１３】
EP 1184032は、デキストランまたはその誘導体の結晶化に基づく、ヒドロゲルを生成するための方法を記載する。これらのヒドロゲルは薬学、医学および生物技術用途において、例えば活性成分をインビボおよびインビトロ用途で送達するための制御放出系として使用される。本発明によるヒドロゲルは、本質的に有機溶媒または結晶化増強剤のない水溶液からの結晶化により値段がつけられる。
【００１４】
EP 0842657はデキストランおよびポリエチレングリコールを含む2相制御放出系を記載する。EP 0941068はタンパク質に対する2相デキストラン含有制御放出系を記載する。
【００１５】
実質的に針よりもオリフィス/長さ比が大きな無針注射器においてノズル構造を使用することにより、完全に発達した層流に起因する粘性障害を最小に抑えるまたは無効にすることができ、そのため、安全に、都合よく、再現性よく、製剤粘度に関係なく注射液を送達させることができる。
【００１６】
無針注射器は、多くの異なる型のエネルギーを用いて入手することができ、エネルギーは使用者により供給されてもよく、例えば、バネが手動により圧縮され掛け金がかけられ、注射器が「発射」要求されるまで、エネルギーが一時的に保存される。また、すでに保存されたエネルギーを有する注射器を供給してもよい−例えば、予め圧縮されたバネ(機械またはガス)、または点火装薬による。
【００１７】
いくつかの注射器は1回使用後に廃棄するように意図されており、一方、再ロード可能なエネルギー保存手段および使い捨ての薬剤カートリッジを有するものもあり、特別な用途および市場に適するように多くの組み合わせが存在する。本開示の目的のために、エネルギー保存および放出メカニズムを記載するために、それが薬剤カートリッジと組み合わせられるかどうかに関係なく、「アクチュエータ」という用語を使用する。全ての場合において、要求された圧力で全薬剤を送達させるために、ピストン行程の端で十分な力を準備する必要があり；バネを使用する場合、これは「プレローディング」と呼ばれる。
【００１８】
EP 0 063 341およびEP 0 063 342は、モータによって圧添加剤により駆動される注射すべき液体を放出するためのピストンポンプを含む無針注射器を開示する。液体容器はピストンポンプに対し横方向に載置される。注射のために必要とされる液体の量は入口経路およびフラップチェックバルブにより、ピストンが引っ込められるとポンプ室に吸い込まれる。ピストンがノズル本体の方向に移動すると直ちに、液体は出口経路を通るよう強制され、放出される。ピストンポンプのピストンは固体の円形ピストンである。
【００１９】
EP 0 133 471は、サイフォンカートリッジから特別なバルブにより、加圧下の二酸化炭素を用いて動作される、無針ワクチン投与ユニットを記載する。
【００２０】
EP 0 347 190は、注射した薬物の浸透深さをガス圧で調節することができ、薬物体積はピストン行程で調節することができる真空圧縮ガス注射器を開示する。
【００２１】
EP 0 427 457は、2段階バルブによって圧縮ガスにより動作される無針皮下注射シリンジを開示する。注射薬剤は注射器ハウジングに固定された保護ケーシング内に収められたアンプル内に配置される。アンプルはピストンロッドの端に取り付けられる。アンプルの他端にはノズルが配置され、その直径はアンプルの端に向かって減少する。
【００２２】
WO 89/08469は1回限りの使用のための無針注射器を開示する。WO 92/08508は3回注射のために設計された無針注射器を説明する。薬物を含むアンプルを駆動ユニットの一端にねじ込み、ピストンロッドはアンプルの開放端に収められる。その一端では、アンプルはノズルを含み、ノズルを通って薬物が放出される。置換可能な閉鎖プラグがアンプルの大体中心に備えられる。注射されるべき用量は、アンプルの深さを変化させることにより調節することができる。注射器を作動させた後駆動ユニットから突出したピストンロッドを手で押し戻す。どちらのユニットも圧縮ガスで動作する。
【００２３】
WO 93/03779は、2部ハウジングおよびユニットに対し横方向に取り付けられた液体容器を有する無針注射器を開示する。ピストンのための駆動バネを駆動モーターにより加圧する。バネが緩められるとすぐに、ハウジングの2つの部分が、ノズルを注射位置に対し加圧することにより互いに移動される。液体のための取り込み経路および計量チャンバの出口にそれぞれ、バルブが備えられる。
【００２４】
WO 95/03844は、別の無針注射器を開示する。これは、液体充填カートリッジを含み、その一端にはノズルが含まれ、そのノズルを通して液体が放出される。他端では、カートリッジはキャップ型ピストンにより閉じられ、このピストンはカートリッジに押し込むことができる。予め応力をかけたバネ荷重ピストンは、バネの緩和後、キャップ型ピストンを予め決められた距離だけカートリッジ内に移動させ、注射されるべき液体の量がその場合放出される。バネが誘発されるとすぐに、ノズルが注射位置に対し十分、しっかりと加圧される。この注射器は1回または繰り返し使用を対象とする。カートリッジはバネ荷重ピストンの前に配列され、注射器の固定構成要素となる。複数の使用を対象とする注射器のピストンの位置はノズルに向かう方向にある距離だけ、各使用後に移動される。ピストンおよび駆動バネはリセットできない。バネに予め応力をかけることは、カートリッジ内の液体の全量を一度に放出するのに最初、十分大きい。注射器が分解され、注射器の駆動部分に新たな、完全に充填されたカートリッジを取り付けられた場合にのみ再び、バネに応力をかけることができる。
【００２５】
米国特許第5,891,086号は、アクチュエータおよび薬剤カートリッジを組み合わせた無針注射器を記載する。カートリッジには被験体で注射される液体が予め充填され、液体出口および液体と接触した自由ピストンを有し、アクチュエータはバネにより促さ、ラッチ手段により一時的に保持される衝撃部材を備え、衝撃部材はバネ力下で第1の方向に移動可能で自由ピストンに最初に衝突し、その後、ピストンを第1の方向に移動させ続け、ある用量の液体が液体出口を通って放出され、バネは内蔵式エネルギー貯蔵を提供し、より高いエネルギー状態からより低いエネルギー状態へであって、その逆ではない移動に適合される。アクチュエータは前記ラッチを動作させるためのトリガ手段を含んでもよく、このように、予め決められた接触力がカートリッジの液体出口と被験体との間で達成された場合にのみ、注射が開始される。
【００２６】
米国特許第3,859,996号、Mizzyは、確実に、注射器オリフィスが、要求された圧力で被験体の皮膚上に皮膚姿勢に対し垂直に正しく配置される制御リーク法を開示する。配置条件が適合すると、制御リークは被験体の皮膚上での接触圧により密封され、注射器制御回路内の圧力は、圧力感応性パイロット弁が開いて高圧ガスがピストンを駆動させ、薬剤を注入させるまで、上昇する。
【００２７】
WO 82/02835、CohenおよびEP-A-347190、Fingerは、オリフィスと皮膚との間の密封を改善し、互いの間での相対移動を阻止する方法を開示する。この方法は、表皮を放出オリフィス上に直接、しっかりと吸うための真空装置を使用する。放出オリフィスは、表皮をオリフィス内に吸い込むために、皮膚表面に対し垂直に配置される。薬剤を皮膚内に注入するためのこの方法と注射器機構は異なっており、本発明には、その独特のアンプル設計のために適用されない。
【００２８】
米国特許第3,859,996号、Mizzyは、被験体上に配置される注射器上の圧力感応性スリーブを開示し、これにより、注射器の動作は、オリフィスと皮膚の間で正確な接触圧が達成されるまで、動作しないよう阻止される。基本的な目的は、放出オリフィス上で表皮を伸ばし、加圧した薬剤を、表皮がオリフィスから変形して離れていくより高い速度で適用することである。
【００２９】
米国特許第5,480,381号、T.Westonは、表皮がオリフィスから変形して離れる前に、表皮を貫通する十分高い速度で薬剤に加圧する手段を開示する。さらに、装置は、被験体の表皮上の放出オリフィスの圧力が注射器の動作を可能にする予め決められた値であることを直接感知する。装置はメカニカルシーケンシングのためのカムおよびカム従動子機構に基づき、液体を放出するための液体出口を備えたチャンバおよび液体を除去するための衝撃部材を含む。
【００３０】
米国特許第5,891,086号、T. Westonは、カートリッジの構成要素に衝突し、ある用量の薬剤を放出するために、衝撃部材に一定の力を及ぼす加圧ガスが予め充填されたチャンバを含む無針注射器を記載する。この装置は用量および衝撃ギャップを設定する調節ノブを含み、注射を開始するために直接接触圧感知を使用する。
【００３１】
粘性製剤中の多くの生物活性薬を、無針注射器を用いて送達させることができる。この群は、抗炎症薬、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、鎮痛薬、麻酔薬、ワクチン、中枢神経薬、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミン薬、骨誘導薬、心血管治療薬、抗潰瘍薬、気管支拡張薬、血管拡張薬、受胎調節薬および妊娠促進剤、インターフェロンα、成長ホルモン、PTHおよびPTH類似体およびフラグメントを含む骨粗鬆症薬、肥満薬、精神薬、糖尿病、女性不妊、AIDS、子供における成長遅延の治療、肝炎、多発性硬化症、偏頭痛、およびアレルギー反応に対抗する薬剤からなるものとすることができる(が、それらに限定されない)。
【発明の概要】
【００３２】
米国特許第5,891,086号(参照により全体が組み入れられる)は、SC、IDまたはIMに対するが、これらの適用に限定されない無針注射による粘性製剤送達装置を記載する。無針注射器を形成するためのカートリッジと共に使用するためのアクチュエータであって、カートリッジは被験体に注射されるべき液体で予め充填され、カートリッジは液体出口および液体と接触した液体出口の内側の自由ピストンを有し、アクチュエータは下記を含む：
(a)カートリッジと結合させるように適合された前方部分を有するハウジングと；
(b)カートリッジが結合されると自由ピストンに衝突することができるように第1の位置から前方部分に向かって移動することができ、自由ピストンを液体出口に向かって移動させ続け、これにより、ある量の液体がカートリッジ内の液体出口を通って放出されるように、前方部分の内側のハウジング内に載置された衝撃部材と；
(c)加圧ガスで予め充填されたハウジング内にあり、衝撃部材と結合され、そのため、加圧ガスは常に衝撃部材と連絡し、常にその衝撃部材に力が及ぼされ、普通、衝撃部材が液体出口に向かって促される、チャンバと；ならびに
(d)ハウジング内にあり、衝撃部材と係合し、衝撃部材が圧縮ガスにより及ぼされた力に応答して前方部分に向かって衝撃部材が移動しないように阻止し、衝撃部材との係合から発射位置まで移動可能なように載置され、そのような移動を可能とする、ラッチ。
【００３３】
本発明は、第5,891,086号の注射器を含む無針注射器を用いて送達させることができる様々な粘性製剤を記載する。これらの製剤は、様々なポリマー、担体、および様々な物理形態のAPIを含む。
【００３４】
本発明の1つの局面は高粘度製剤の所望の送達時間である。
【００３５】
本発明の別の局面は高粘度製剤の注射に関連する許容可能な痛みである。
【００３６】
本発明の別の局面は高粘度製剤の注射に関連する針の恐怖に関する。
【００３７】
本発明の別の局面は高粘度製剤の注射に関連する針の密着損傷および二次汚染の危険に関する。
【００３８】
本発明の別の局面は、予め充填された1回使用の使い捨て注射器を供給することによる、高粘度製剤の注射に関連する調製物に関する。
【００３９】
本発明の別の局面は、高粘度デポー製剤の注射に関連する薬物放出プロファイル、とりわけ表面浸食系に関する。
【００４０】
本発明のこれらのおよび他の局面は、下記でより完全に記載されている装置および方法の詳細を読むと、当業者には明らかになると思われる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
本発明は、添付の図面と共に下記詳細な説明を読むと、最もよく理解される。慣行に従うと、図面の様々な特徴は縮尺通りではないことを強調する。それどころか、様々な特徴の寸法は明確に示すために、適宜拡大または縮小される。図面には下記図が含まれる。
【図１】無針注射器のノズルの出口開口に対する穴の長さ対臨界長の比を示す。比は10,000cSより低い粘度では10未満であり、このため、粘性流体を用いても、粘性損失はない。
【図２】針(白)対無針(黒)送達に対する注射時間に対する粘度効果を示すグラフである。両者の方法とも、0.5mLの非チキソトロピック液を送達した。針注射は23G針を使用し、テスタにより適用することができる最大の手の力を用いた(約20N/5lbF)。
【図３】無針注射器に対する針&シリンジの注射時間を示すグラフであり；両軸とも対数目盛りを使用する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な説明
本発明の装置、製剤および方法を説明する前に、本発明は記載した特別な態様に限定されず、そのようなものとして、当然、変動する可能性があることを理解すべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるので、本明細書で使用した専門用語は特別な態様を説明することを目的としたものにすぎず、制限するものではないことも理解すべきである。
【００４３】
ある範囲の値を提供する場合、その範囲の上限と下限との間の各々の介在値もまた、文脈で明確に記載されていなければ、下限の単位の10分の1まで、特異的に開示されることを理解すべきである。規定された範囲内の任意の値または介在値と規定した範囲内の任意の他の規定したまたは介在値との間の各々のより小さな範囲は本発明に含まれる。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立してその範囲に含まれてもよく、排除されてもよく、各範囲は、限界のいずれかまたは両方がより小さな範囲に含まれようと、どちらも含まれていなかろうと、規定した範囲中の任意の特異的に排除された限界に従い、本発明に含まれる。規定した範囲が1つまたは両方の限界を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を排除する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００４４】
特に記載がなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で記載されたものと同様の、または等価の任意の方法および材料を本発明の実施または試験で使用することができるが、いくかの可能性のある、好ましい方法および材料を以下、説明する。本明細書で言及した出版物は全て、参照により本明細書に組み入れられ、引用した出版物と関連させて方法および/または材料が開示、説明される。本開示は、矛盾が生じる程度まで、組み入れた出版物の任意の開示にとって代わることは理解される。
【００４５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「1つ(a, an)」および「その(the)」は、特に記載がなければ複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。このように、例えば、「1つの製剤」というと、複数のそのような製剤が含まれ、「そのポリマー」というと、1つまたは複数のポリマーおよび当業者に公知の等価物などが含まれる。
【００４６】
本明細書で記載した出版物は、本出願の出願日前に開示されただけで提供されている。本明細書において、本発明が先行発明によってそのような出版物に先行する権利が与えられていないことを承認するものとして考えるべきではない。さらに、提供した出版日は、実際の公開日とは異なる可能性があり、独立して確認する必要がある。
【００４７】
定義
比重：
化合物密度の水密度に対する割合。
【００４８】
センチポアズおよびセンチストーク：
粘度の異なる測定値、単に異なる単位だけではない。センチポアズは粘度の動的測定値であり、センチストークは粘度の運動学的測定値である。センチストークおよびセンチポアズのs.i.単位への変換は下記で示される：
1cS=0.0001m2/s 1cP=0.001Ns/m2
【００４９】
センチストークからセンチポアズへの変換
センチポアズ=センチストーク×液体の比重
【００５０】
製剤は注射することができる物質の任意の液体固体または他の状態を意味する。好ましい製剤は液体製剤である。製剤は、注射に適した賦形剤、および1つまたは複数の活性薬学的成分を含むものを含むが、それらに限定されない。本発明の局面は、重大な問題なしで注射により製剤を投与することができない十分高い粘度を有する製剤を用いると一般に明らかになる。
【００５１】
「デポー」は温血動物に投与された後、ゲルを形成する薬物送達液を意味する。
【００５２】
バルク浸食：
固体装置中への水の浸透速度は、ポリマーが浸食される(すなわち、水溶性生成物に変換される)速度を超え−装置の全体積にわたり起こる浸食過程に至る−現在、薬物送達で使用されているほとんどの親水性ポリマーに当てはまる。
【００５３】
表面浸食：
固体装置中への水の浸透速度は、ポリマーが浸食される速度より遅く−ポリマーは水が装置全体の体積に浸透する前に浸食し始める。
【００５４】
「生分解性」は、ポリマー、コポリマーまたは薬物送達系が体内で化学的に分解または劣化し非毒性成分が形成されることを意味する。分解速度は、薬物放出速度と同じかまたは異なるものとすることができる。
【００５５】
s.i.単位：
国際単位系
【００５６】
API：
活性薬学的成分または薬物
【００５７】
（表１）PLGAに基づくペプチド/タンパク質制御放出系の例
【００５８】
センチストークからセンチポアズへの変換：
センチポアズ=センチストーク×液体の比重
【００５９】
液体の比重は、水が1の密度を有する場合、その密度に等しい。
【００６０】
センチポアズおよびセンチストークは粘度の異なる測定値であり、単に異なる単位というだけではない。センチポアズは粘度の動的測定値であり、センチストークは粘度の運動学的測定値である。センチストークおよびセンチポアズのs.i.単位への変換は下記で示される：
1cS=0.0001m2/s 1cP=0.001Ns/m2
【００６１】
一般的な発明
本発明は、皮下注射用無針注射装置で注射するのが困難な、薬学的活性薬物を含む高粘度製剤を含む容器が取り付けられた無針注射装置を含む。図3で示されるように、本発明の無針注射装置は約20℃で1cS〜10,000cS以上などのかなり広い範囲にわたる粘度を有する製剤を含み、さらに約0.10秒未満で約0.5mlの製剤を送達させることができる。これは開口および長さを有するノズルを備えた無針注射装置を使用することにより得られ、1cS〜約10,000cSの範囲の粘度を有する0.5mg以上の製剤が、無針注射装置から、約0.1秒でノズルを通して患者に送達させることができる。
【００６２】
任意の患者であってもよく、ヒト患者を含む患者に注射する方法の局面。本方法は無針注射装置に液体製剤を充填する段階を含む。製剤は担体中の薬学的に許容される薬物を含む。製剤は本明細書で記載されるように、約20℃で好ましくは約5cS以上の粘度を有する。製剤を無針注射器に充填させると、約5mlの製剤またはそれ以上の製剤が装置から狭いストリームで装置の出口ノズルを通して押し出される。ストリームはヒト患者などの患者の皮膚にストリームが穴を開けるような速度で押し出される。5mlの製剤が装置のノズルから皮膚を通して約0.1秒以下で押し出される。
【００６３】
製剤は微小粒子などの粒子を含んでもよく、必要に応じて粘度を増加させるまたは減少させる製剤の粘度に影響する薬剤を含んでもよい。そのような粘度増強剤は米国特許第6,667,061号で記載されており、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの化合物が含まれる。製剤はまた、湿潤剤または一般に注射製剤中で見られる可能性のある他の成分を含んでもよい。本発明は、無針注射装置と結合させて使用するように特異的に設計された容器を含み、その容器には、本明細書で記載したように、注射に特に適した本発明の製剤が充填される。いくつかの製剤は、製剤が注射される時、製剤の粘度が体温により増加し、患者内で固体または半固体インプラントを形成するように設計される。そのような製剤は製剤内に含まれる薬物の制御放出の提供に関し、特に有用である。
【００６４】
世界的な薬学市場は急激に成長している。この成長は続き、おそらくさらに増加すると予測される。タンパク質開発、モノクローナル抗体および他の領域の大きな進歩と組み合わされたゲノミクスおよびプロテオミクス革命は、これらの分子のほとんどが、経口などの他の方法により送達されるには大きすぎ、および/または脆弱すぎるので、注射可能な薬物に対する市場はおそらくほとんどのものより速く成長していることを意味した。
【００６５】
制御放出(CR)薬物送達系を使用して、即効型剤形に比べ、より一貫して、安定な血液レベルを提供することにより、治療応答を改善する。これらにより、必要な薬物が少なくなるため、および薬物が高い全身レベルを避けてインビボ部位を標的とする可能性があるため、有害反応を減少させることができる。標的および制御放出の結果、患者の服薬遵守は、投与回数の減少および投与計画の簡素化により改善される可能性がある。標的とする、より持続性の予測可能なレベルにより、有効性もまた増強される可能性がある。CR非経口薬物送達系は下記を含む：懸濁液、リポソーム、ミクロスフェア、ゲルおよびインプラント。微小ミクロスフェアおよびより大きな移植可能装置を使用して、数ヶ月〜数年の期間にわたる放出を調整することができる。これらの送達系は、様々な疾患の治療または予防にために薬物を送達させるために、薬学業界によりますます使用されるようになっている。
【００６６】
さらに、多くの製薬会社は、より良好な薬理効果を提供し、および/または注射回数を減少させるために、持続放出製剤を開発してきており、または開発中である。
【００６７】
しかしながら、これらの分子の多くは、妥当なサイズの用量(<1ml)を注射するように十分濃縮された安定な溶液に製剤化することが難しい。これらの製剤はまた、普通粘性が高く−中には、多ポアズのゲル状のものさえある。これは、従来の針およびシリンジを用いて注射するには非現実的であることを意味する。
【００６８】
粘度対注射時間
針およびシリンジを用いて粘性液を注射することの難しさを理解するために、および理論が適用可能かどうかを決定するために、その後、実験室トライアルを実施した。様々な流体を、手動シリンジを用いて針を通して押し出し、ある適用力での注射時間を記録した。実験の詳細および結果を実施例セクションで詳細に記載する。
【００６９】
この研究から得られた結果から、従来の針に比べ実質的に大きなオリフィス/長さ比を有するノズルを備えた無針注射器は、高い駆動圧で製剤を送達させることができ、針およびシリンジを使用して送達することができるものよりもより数千倍も粘度の高い液体を送達する能力を有することが示された。
【００７０】
針およびシリンジを用いて注射すると、ほとんどのデポーは、実質的に球状のデポーを形成する。対照的に、無針注射器は、球よりも表面対体積比がより大きなより広がった複雑な形態をとることができる。デポーが浸食されるにつれ、体積減少と共に表面積が減少するので、球状デポーは表面浸食系では好ましくない。好ましい形状はシート、またはシート状形状である。この型の形状はデポーが浸食されても、表面積が実質的に減少しない。そのため、無針注射器はデポーの薬物放出動力学を実際に改善する能力を有し、結果的に薬物放出のより一定な速度が得られる。
【００７１】
表面浸食系の例としては、ポリ無水物およびポリ(オルトエステル)のポリマーファミリーが挙げられる。1985年、Langerおよび彼のグループはポリ無水物ポリ[ビス(p-カルボキシフェノキシ)]プロパンセバシン酸(P(CPP:SA))、表面制御浸食を有する著しく疎水性のポリマーを開発した。Gliadelは米国市場に1996年に参入し、今日では、世界中の数カ国で認められている。ポリオルトエステルが小分子ならびに高分子用途で使用されたという研究が報告されている(Heller et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 121±128、米国特許第6,667,371号)。
【００７２】
注射中の痛み
注射部位での痛みおよび不快感により患者はデポー注射を拒絶する場合がある。J Clin Psychiatry. 2001 Nov; 62(11):855-9は、統合失調症を患う患者に対する抗精神病薬の長期作用デポー注射を、痛みについて評価した研究を報告した。デポー注射は痛みを引き起こし、これは注射後直ぐに極大となった。報告された注射部位の痛みと患者により報告されているデポー注射に対する患者の姿勢に対する効果との間には相関が存在した。
【００７３】
Nutropin Depotに対する添付文書のように、Nutropin Depotで処置した138の小児患者を含む研究では、ほとんどのしばしば起こる有害反応は注射部位反応であり、これはほとんど全ての患者で起こった。平均すると、2〜3の注射部位有害反応が1注射について報告された。これらの反応は、小結節(注入の61%)、紅斑(53%)、注射後の痛み(47%)、注射中の痛み(43%)、損傷(20%)、痒み(13%)、脂肪萎縮(13%)、および膨潤または腫れ(8%)を含んだ。これらの反応の強度は一般に、弱〜中にランク付けされ、注射中の痛みは時折重度(7%)とランク付けされた。Cooperらは、25G針に比べ、無針注射器による注射では痛みが有意に軽減することを報告した(Anaesthesia、Volume 55 Issue 3 Page 247, March 2000)。
【００７４】
視覚アナログ尺度を用いて、無針送達と針およびシリンジ送達に対する痛みを比較することを含む研究では、無針注射器を用いると被験体の60%が注射の痛みがないと報告し、針およびシリンジを用いると被験体の30%であった。被験体の41%が4以下の痛みを報告し、一方、針およびシリンジでは65%の被験体がこの程度の痛みを報告した(stout et al, Drug Delivery Technology, April 2004, Vol 4, No.3)
【００７５】
粘性制御放出製剤
多くの特定化合物ならびに無針注射器製剤において使用してもよい化合物の一般的記述を本明細書で開示する。さらに、参照により本明細書に組み入れられる多くの特許および出版物を、本明細書と共に使用することができる他の製剤を教示するために開示する。しかしながら、本発明は高粘度製剤に向けられており、そのような高粘度製剤は、一般に、図3で示したように挙動する製剤であることに注意することが重要である。より詳細には、製剤は約20℃で粘度読み取り値が1〜約10,000cSの範囲にあるような粘度を有し、無針注射装置により約0.1秒で送達させることができる。特定の製剤の例としては、約20℃で100〜約10,000cSの範囲の粘度を有し、無針注射装置により約0.1秒で送達させることができる(0.5ml)ものが挙げられる。一般に、そのような製剤が皮下針注射により投与されると、注射には約10秒以上必要である。したがって、以下で記載する製剤および化合物は、製剤(0.5ml)が無針注射装置を用いて約0.1秒で送達でき、皮下針注射装置によりそのような短い期間では容易に送達させることができないような所望の粘度レベル、より詳細には、皮下針注射装置では、注射を完了するのに、1秒を超える、2秒を超える、3秒を超えるまたは10秒を超える時間が必要な製剤を得ることを考えて、当業者により再考され、考慮されるべきである。
【００７６】
無針注射により送達させることができる持続放出ポリマー製剤の例は、ビヒクルとしてポリ(オルトエステル)を使用することができる。例えば、米国特許第4,304,767号、同第4,957,998号、同第5,968,543号およびWO 02/092661、ならびにAdv. Polymer Sci., 107, 41-92(1993)および本明細書中の参考文献を参照されたい。これらの制御放出ポリマーの粘度は1,500cP範囲にあることが報告された(Biomaterials, 23, 2002, 4397-4404を参照されたい)。高い分子量ポリマーではかなり高い力が必要であった(Adv. Drug Del Reviews, 53,2001,45-73を参照されたい)。
【００７７】
薬学的作用物質が、抗体またはモノクローナル抗体、抗炎症薬、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、鎮痛薬、麻酔薬、ワクチン、中枢神経系薬、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミン薬、骨誘導薬、心血管治療薬、抗潰瘍薬、気管支拡張薬、血管拡張薬、受胎調節薬および妊娠促進剤、インターフェロンα、PTHおよびPTH類似体およびフラグメントを含む骨粗鬆症薬、肥満薬、精神薬、糖尿病、女性不妊、AIDS、子供における成長遅延の治療、肝炎、多発性硬化症、偏頭痛、およびアレルギー反応に対抗する薬剤からなる群より選択される、本発明を使用してもよい。
【００７８】
薬学的作用物質が、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮成長因子、血小板由来成長因子(PDGF)、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRH作用薬、LHRH拮抗薬、成長ホルモン(ヒト、ブタ、ウシなど)、成長ホルモン放出因子、インスリン、エリスロポエチン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン-2(IL-2)、インターフェロン-α、βまたはγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンジオテンシン、チロトロピン放出ホルモン(TRH)、腫瘍壊死因子(TNF)、神経成長因子(NGF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子(GM-CSF)、マクロファージ-コロニー刺激因子(M-CSF)、ヘパリナーゼ、骨形態形成タンパク質(BMP)、hANP、グルカゴン様ペプチド(GLP-1)、インターロイキン-11(IL-11)、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリンならびにその合成類似体、修飾および薬理学的活性フラグメント、酵素、サイトカイン、抗体、ワクチンおよびポリ(オルトエステル)からなるコポリマーまたはコンジュゲートであってもよいポリマーからなる群より選択されるポリペプチドまたはタンパク質メンバーである、本発明を使用してもよい。
【００７９】
本発明の製剤は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸のコポリマーおよびそれらの混合物からなるが、それらに限定されない群から選択されるポリマーを含んでもよく、または製剤は含む。
【００８０】
本発明の製剤は乳酸とグリコール酸のコポリマー、およびそれらの混合物からなるが、それらに限定されない群から選択されるポリマー材料を含んでもよい。
【００８１】
本発明の1つの態様では、製剤はデポーを形成することができる。
【００８２】
本発明の1つの態様では、製材はポリマー、コポリマーもしくはペプチドを用いたコンジュゲート形態または他のコンジュゲートであり、ここで、
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはメタクラレートで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはカプロラクトンで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはキトサンで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはポリ無水物で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはポリエチレングリコールで構成され、または
該ポリマーまたはコポリマーはポリホスホエステルで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはポリホスホスファゼンで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはデキストランまたは他の炭化水素もしくは糖で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはデンドリマーまたはフラーレンなどの他の星形高分子で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはコロイドまたは懸濁液形態であり、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートは架橋形態であり、または結晶もしくはナノ結晶として存在し、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはリン酸カルシウム粒子またはナノ粒子であり、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはポリエーテルエステルで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはヒアルロン酸で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはコラーゲンで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはゼラチンで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはデキストランで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートは両親媒性物質で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートは脂質およびリポソーム、六角形状を含むがそれらに限定されないポリマーハイブリッドを有する、または有さない脂質の物理的凝集物で構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはメタクリルアミドで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはポリエチレンオキシドで構成され、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートは乳化可能な脂質で構成され、または
該非ポリマー非水溶性液体担体材料はイソ酪酸酢酸スクロースであり、または
該ポリマー、コポリマーまたはコンジュゲートはリン酸カルシウムで構成され、または
該ポリマー、カプセル化、分散、懸濁糖または炭化水素成分で構成されるが、それらに限定されず、または
製剤は油状懸濁液であり、または
製剤は液晶の形態である。
【００８３】
リポソーム
薬物送達系としてのリン脂質ビヒクルは1965年Banghamにより「リポソーム」として再発見された[Bangham et al., J. Mol. Biol.13(1) (1965)238-252]。90年代初期、静脈注射のための3つの製品が市場に出た：全身性真菌治療のためのAmbisome(登録商標)、および2つの化学療法リポソーム製剤(Doxil(登録商標)およびDaunosome(登録商標))。PEG化長期循環リポソーム中にトラップされたバソプレッシンは、静脈注射後1か月生物活性なままであった。
【００８４】
単層または多層リポソームを使用するのではなく、新規アプローチはDepoFoamTM系に基づく。これらの多胞体リポソーム(1〜100μm)は複数の非集中的内部水性コンパートメントを含み、封入効率の増加に至る。皮下注射後、封入ペプチドおよびタンパク質の放出は、DepoInsulinでは最大7日まで、DepoLeuprolide(登録商標)製剤では最大3週まで延長されることが示された[Ye, Q et al., DepoFoam technology, J. Control. Rel. 64(1-3) (2000), 155-166]。
【００８５】
Novosom AG社はタンパク質およびペプチドのための新規のリポソームに基づくデポー系の特許権を取得した。Cagicles(登録商標)デポーは2段階法により製造される：第1に、タンパク質を水性媒質に溶解し、その後、膜形成物質の溶液に添加するが、その物質は得られた膜がタンパク質との可逆相互反応に入るように選択される。この穏和な条件の過程により、組み入れられたタンパク質の30%を超えて封入率を増加させることができる。さらに、Cagicles(登録商標)デポーの皮下または筋内注射後、1ヶ月のタンパク質持続放出が実現可能であった[Panzner, S., Novosom AG, 特許出願2000-EP11079, 特許WO 2001034115(2000)]。これらの研究は、リポソームの基本的な適用性を証明する。リポソームの溶解性の利点は周知であり、報告されている。
【００８６】
脂質ナノ粒子およびミクロスフェア
固体脂質ナノ粒子(SLN)は主にトリグリセリドに基づくコロイド担体系を示す。その疎水性および小さなサイズのために、SLNは親油性薬物を組み入れるのにより適している可能性があり、それらは溶融混合物に容易に溶解させることができる。例えば、少量のリゾチームのみが様々な脂質中に組み入れることができる(Almeida et al, Int. J. Pharm. 149(2)(1997)255-265)。固体脂質ナノ粒子は、薬物標的における表面修飾SLNの適用のために、またはおそらく、ワクチンのためのアジュバントとしての使用のために、低溶解度の薬物(例えば、パクリタキセル)の封入に対する可能性を有する。さらに、SLNは水性分散物の形態で経口薬物送達のために適用できること、またはSLNはまた、錠剤、カプセルまたはペレットなどの従来の剤形で添加剤として使用することができることを仮定することができる。
【００８７】
米国特許第6,277,413号は、少なくとも1つの型の生分解性ポリマー、および少なくとも1つの型の脂質含むマトリクス；ならびに、生分解性ミクロスフェアから放出可能な生理学的に活性な物質を有する生分解性ミクロスフェアを記載する。
【００８８】
脂質結晶
EP 0767,656B1は薬学的組成物を記載し、これはグリセロール-エステル系であり、ジアシルグリセロールならびにリン脂質、または水、グリセロール、エチレングリコールもしくはプロピレングリコールを含む極性基を含む。成分間の比率はL2相または液晶相を形成するように調節され、生物材料がL2または液晶相中に分散または溶解される。
【００８９】
油懸濁液
一般に、油性媒質の粘度は緩衝液などの水相の粘度よりもかなり高い。そのため、油懸濁液を実行することにより薬物放出を延長させることができる。さらに、油担体の粘度は、モノステアリン酸アルミニウムなどのゲル化剤を添加することによりさらに増加させることができ-このように、薬物溶解度および薬物移動速度のような過程パラメータの制御が可能になる。薬物担体として油を使用する別の重要な局面は油性媒質および周囲組織における化合物の分配係数を示す。高い分配係数を有する親油性薬物は主に油性媒質中に蓄積し、効果的な薬物作用がさらに減速する。
【００９０】
数年間、様々なペプチドおよびタンパク質が油に分散され、持続放出製剤が画策された。Nestorらは早くも1979年に、ピーナッツ油またはゴマ油などの油およびステアリン酸アルミニウムなどのゲル化剤を適用して、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)の超作用薬類似体に対する長期作用注射デポーの開発について特許を得た[Nestor et al., Syntex Inc., 米国特許第4,256,737号(1979)]。
【００９１】
ヒドロゲル
熱可逆性ヒドロゲルは薬物送達において非常に興味深い。これらは、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(プロピレングリコール)ブロックコポリマー(ポロキサマー)、ポリ(エチレングリコール)/ポリ(ブチレングリコール)ブロックコポリマー、ポロキサマー-g-ポリ(アクリル酸)および水溶液中でゲル-ゾル遷移を示すニソプロピルアクリルアミドのコポリマーを含む感熱性ゲル材料を含む。ポリ(エチレンオキシド)(PEG)およびポリ(乳酸)(PLA)のジブロックコポリマー、およびPEG-PLGA-PEGのトリブロックコポリマーもまた、生理学的条件下で生分解性の注射可能な薬物送達系を提供する別のヒドロゲルとして使用される。ゼラチン、アガロース、アミラーゼ、アミロペクチン、セルロース誘導体、カラゲナン、およびゲランを含むいくつかの天然ポリマーは熱可逆性ゲル化挙動を示す。天然ポリマーのいくつかのセルロース誘導体、例えばメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースは、逆熱ゲル化挙動を示す(高温でゲル化)。これらのヒドロゲルの粘度は非経口送達に対する関心事である。これらのヒドロゲルの粘度は低いせん断速度で非常に高いものとすることができる(Eur. J. of Pharm. And Biopharm.,59, 2005, 333-342)。ポリヒドロキシメタクラレートはヒドロゲル製剤において広く使用されている(Peppas et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50, 2000, 27)。米国特許第6,602,952号は、キトサンおよびキトサンコンジュゲートからなる群より選択されるポリマーに共有結合により架橋された、ポリ(エチレングリコール)誘導体などの多官能性ポリ(アルキレンオキシド)、ならび単官能性ポリ(アルキレンオキシド)、例えばメトキシポリ(エチレングリコール)を含むポリマー構造を記載する。水性媒質では、ポリマー構造はヒドロゲルを形成する。
【００９２】
デポー製剤および埋め込み
埋め込み可能な薬物送達装置は、様々な疾患および状態の治療に対し、とりわけ、持続放出効果が治療に付加される場合、魅力的な治療ツールである。様々な埋め込み可能な薬物送達装置が開発されており、これらは、リザーバから治療部位までの薬物の移動を達成するための異なる機構に基づく。米国特許第4,938,763号は非反応性の水不溶性の熱可塑性ポリマーを生体適合性の水溶性溶媒中に溶解して液体を形成させ、その液体を体内に配置し、溶媒を消散させて固体インプラントを生成させることにより、インサイチューでインプラントを形成するための方法を開示する。米国特許第5,747,058号は、体温で少なくとも5,000cPの粘度を有し、周囲または生理学的条件下で純粋に結晶化しない、非ポリマーの非水溶性高粘度液体担体材料を含む、物質の制御放出のための組成物を記載する。
【００９３】
高分子の送達
高濃度のタンパク質製剤はまた、タンパク質薬物を容易に送達する能力に影響する物理特性を有してもよい。例えば、粘度の高い調製物ほど、注射による投与が困難である可能性がある。SC注射のためのシリンジにはしばしば26または27ゲージの針が取り付けられる(J of Phamaceutical Sciences, Volume 93, Issue 6, p 1390-1402)。
【００９４】
モノクローナル抗体などのタンパク質はしばしば、頻繁な投与レジメンを用いて高用量で(数mg/kg)で投与される。癌治療のために承認されているリツキサン1およびヘルセプチン1は病院で静脈内投与されるが、外来患者投与が必要となる可能性のある疾患を治療するためにモノクローナル抗体を使用するためのいくつかのプログラムが実施中であり、このように、投与のSC経路の開発が要求される。高用量、例えば、1mg/kgまたは100mg/用量を超えるものを用いた治療では、SC経路により提供できる量が少量なので(<1.5mL)、100mg/mLを超える濃度の製剤の開発が要求される(J of Pharmaceutical Sciences, Volume 93, Issue 6, p 1390-1402)。
【００９５】
米国特許第6,541,606号は、組成物を形成するためのポリマー担体を含むマトリクス内に封入させたタンパク質結晶または結晶製剤を記載する。製剤および組成物は、自然の生物学的に活性なタンパク質の3次構造の保存を増強し、必要に応じて徐々に活性タンパク質を放出することができるリザーバを生成する。
【００９６】
コンジュゲート系
ポリマー担体系は、マクロファージによる取り込みを避けるという観点から、非ポリマー担体に対しある利点を有する。リポソームはリン脂質から形成された球状ビヒクルであり、粒子であるので、マクロファージにより取り込まれる。肝臓および脾臓では、リポソームをPEGによりコーティングすることにより、「ステルス」特性を与えた場合であっても、高レベルが見出される。一方、抗体は、腫瘍細胞上のほとんどの受容体が、正常細胞上にも存在し、癌に独特なものを見いだすことが難しいという欠点を有する。
【００９７】
対照的に、水溶性ポリマーは、大きな粒子ではなく単一粒子と作用することができる。肝臓および脾臓を避けるために、非帯電親水性ポリマー、例えばPEGおよびN-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドを使用することができる。これらのポリマーを水和させると、約24時間までの期間、血液中を循環することができる(C&E News, Volume 80, Number 34, 39-47)。
【００９８】
他のコンジュゲート系の例としては、PEG化が挙げられる。PEG化は分子の見かけの分子量を増加させることにより血流からのクリアランス速度を減少させる。あるサイズまでは、タンパク質の糸球体濾過速度はタンパク質サイズに逆比例する。クリアランスの減少により、非PEG化材料に対し効率を増加させることができる(Conforti et al., Pharm. Research Commun. Vol. 19, pg.287,1987およびKatre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. vol. 84, pg. 1487, 1987を参照されたい)。コンジュゲーションはインビトロまたはインビボのいずれかとすることができる。
【００９９】
WO 2005034909 A2はコアおよび生物活性部分に結合された超分岐ポリマーを記載する。生物活性部分はコアに実質的に非酵素的に切断可能なリンカーLにより結合される。組成物を使用して生物活性部分をその標的に送達させることができる。
【０１００】
米国特許第6,946,134号は、アルブミンまたはアルブミン断片もしくは変異体に融合され、寿命が延長された、および/または溶液中でのその治療活性が延長された治療タンパク質を記載する。担体分子としてのアルブミンの役割およびその不活性性質はインビボでポリペプチドの担体および輸送体として使用するのに望ましい特性である。様々なタンパク質のための担体としてのアルブミン融合タンパク質の成分としてのアルブミンの使用はWO 93/15199、WO 93/15200、およびEP 413 622において示唆されている。ポリペプチドへの融合のためのHAのN末端フラグメントの使用もまた提案されている(EP 399 666)。
【０１０１】
米国特許第5,367,051号は、高温安定性により特徴づけられる、すなわち、重合形態で、少なくとも約300℃の温度に耐えることができる、フラーレン官能化アミン含有ポリマーおよび重合可能モノマを記載する。フラーレン基はポリマー上のアミン基を介してポリマーに結合される。
【０１０２】
WO特許第2005073383号は、新生児Fc受容体(FcRn)の結合パートナーに直接または間接的に結合されたFSHのαサブユニット(αFSH)を含む第1のポリペプチドおよびFcRn結合パートナーに直接または間接的に結合されたFSHのβサブユニット(βFSH)を含む第2のポリペプチドを含む新規ヘテロ二量体融合タンパク質を記載する。コンジュゲートポリペプチドは、FSH療法の従来型に比べ半減期およびバイオアベイラビリティが増加した。
【０１０３】
デンドリマー
デンドリマーは明確なポリマー構造である。デンドリマーは中心コアから生じる繰り返し超分岐構造に基づく(US 4,507,466)。典型的なデンドリマーはポリアミドアミン(PAMAM)、ポリエチレンイミン(PEI)、ポリプロピレンイミンまたはポリリシンに基づく。これらの合成高分子は、段階的に組み立てられ、各反応サイクルにより分岐の別の層が追加される(「世代」と呼ばれる)。デンドリマーは、段階的な、発散「ボトムアップ」または収束「トップダウン」合成により、合成的にアクセスされる。中央構造成分はコアユニットであり、そこから超分岐デンドリマーが放射状に対称的に延びる。コアはデンドリマーコンジュゲーションのために少なくとも2つの反応性基を提供する可能性があり、これはまた、ヘテロ官能性を有する可能性があり、保護基を使用してもよい。後者の場合、デンドリマーは組み立てられてもよく、ゲスト化合物がその後、直交化学によりアニリンコアにコンジュゲートされる可能性がある(WO 88/01180)。コアおよびデンドリマーはデンドリマーの内部またはバックボーンを形成する。立体的な込み合いにより支持される球対称の結果、超分岐の末端基は外側を規定する。高世代デンドリマーでは、末端分岐はかなり高密度のシェルを形成し、フレキシブルな内部空隙が発見される。あるデンドリマーでは、これらの空洞は折り返された末端基および緊密に配位された溶媒分子により満たされていることは理解される。デンドリマーはミセルに関連し、同様に、複雑な疎水性化合物によく適している。しかし、対称的に、その単分子性および様々な種の動的平衡の不存在のために、より高い構造規則性を示す。合成化合物は、立体配座剛性および平坦性などのある構造要求、ならびに三級アミンへの親和性などの電荷分布が満たされる場合にのみ、デンドリマー中に拡散することができる。ピレンまたはナフタレンなどの様々な無極化合物がデンドリマー内に封入されている。
【０１０４】
米国特許第5,714,166号およびWO 95/24221では、デンドリマー-タンパク質コンジュゲートが明らかにされている。G4のPAMAMデンドリマーはその末端官能基を介してインスリン、蛍光標識インスリン、アビジン、モノクローナル抗体およびブラジキニンに共有結合により結合される。コンジュゲーションのために使用される反応性基は、デンドリマーの表面にのみ存在し、そのため、溶出法により生成された任意の共有結合付加物はデンドリマーの外側と関連する。
【０１０５】
PAMAMデンドリマーはその表面上に自由アミン基を含み、静電相互作用によりDNAと容易に結合する。
【０１０６】
WO 01/07469は、オルニチンおよびグリシンアミノ酸から構成される水溶性ポリペプチドデンドリマーについて詳述する。特許出願はまた、穏和な条件下での、ヘパリンの存在下での、デンドリマーコアのデンドリマー化による、オリゴ糖、ヘパリンの非共有結合封入を教示する。オリゴ糖は樹枝状バックボーン内のW-不安定結合の光誘起開裂によりデンドリマーから放出される。ここで使用したコア構造はトリス(2-マレイミドエチル)アミンである。
【０１０７】
他のポリマー系
Passiraniらは、食作用による早期捕獲を免れる薬物担体の開発における生体模倣法においてヘパリン、デキストランおよびメチルメタクラレートの使用を評価した(Passirani et al., Pharm Res, 1998, 15, 1046)。
【０１０８】
ポリホスファゼンおよびポリスチレンのハイブリッドブロックおよびグラフトコポリマーの合成は、両方のポリマーの属性を結合させ、新しい特性を発生させる方法である。個々のホスファゼンおよびスチレンホモポリマーの重要な特性の多くは、ポリスチレンおよびポリホスファゼンポリマーの両方の固体または溶液特性全体を犠牲にすることなく、結合させることができる。米国特許第6,392,008号はポリホスファゼン含有ポリマーのそのような組成物を記載する。
【０１０９】
米国特許第5,176,907号は生体適合性および生分解性のポリ(ホスホエステル-ウレタン)、ポリ(ホスホエステル-ウレタン)を含む組成物ならびの薬物送達装置およびインプラントとしての使用法を記載する。
【０１１０】
無針注射器
本発明と使用してもよい特定の注射装置としては、IntraJect(登録商標)、Biojector 2000, Iject(登録商標)、Intelliject、Injex、HSI 500、Medijector vision、Mini-Ject、PenJet(登録商標)、Vitajet、PMED、Avant Guardian 101、Activa、Antares、Ypsomed、Medjet、The Medical house、Am-O-Jet(商標)、Crossject(商標)、DermoJet(登録商標) & Vacci-Jet、Hyjettor(商標)、IM-O-JET(商標)、およびLectraJet(商標)から選択される注射器が挙げられる。
【０１１１】
薬剤およびワクチンの無針注射は針およびシリンジと同じくらい効果的であるが、多くの問題がない別の投与経路を示す。この注射法は、皮膚を貫通するために高圧の薬剤の微細ストリームを使用する。皮下注射針が注射過程に存在しないと、針刺し損傷の可能性が排除され、廃棄が簡単になる。無針注射の迅速性(典型的には0.5秒以下)によりさらに、患者のコンプライアンスおよび許容が増強する。
【０１１２】
現在使用されている2つの型の無針注射装置は、注射のための動力源-バネまたは圧縮ガスにより識別可能である。これらの設計の各々が特別な利点および欠点を有する。
【０１１３】
バネ動力装置は、小さく軽いという利点を有する。これらはまた、比較的安価で、耐久性がある。この型の注射器の欠点はコイルバネにより発生する力の量が制限されることに起因し、ある程度、このクラスの注射器の多様性が減少する。
【０１１４】
バネ動力無針注射装置の例としては、Activa AdvantaJetが挙げられ、これは主に0.5〜50単位のインスリンの皮下注射のために設計される。Equidyne Injexは主に糖尿病市場に向けられており、0.02〜0.5mlのインスリンが皮下に送達される。ワクチンを送達させるためのInjexの使用が同様に研究されている(Sarno MJ et al., 2000. Pediatr. Infect. Dis. J. 19:839-842)。Bioject/Vitajet 3は元々、インスリンの皮下注射のために開発され、最近では、組換えヒト成長ホルモンのSaizen(Silverstein et al., 2001 Endocrine 15:15-17)およびSerostim(Murray et al., Today’s Therapeutic Trends 19:137-155)製剤のための送達プラットホームとしてSeronoにより適合されている。成長ホルモンの無針送達は、小児市場における許容およびコンプライアンス(Saizen)ならびにHIV陽性患者に注射するための安全性の改善(Serostim)の観点からかなり魅力がある。
【０１１５】
Antares/Medi-Jector VISIONは2〜50単位のインスリンの皮下注射を対象にしたバネ動力装置である(Bremseth et al., 2001, Diabetes Technol. Ther. 3:225-232)。Medi-Ject装置は他の薬剤(Verrips et al., 1998, Acta Paediatr. 87(2)：154-8)およびDNAワクチン(Anwer et al.,1999, Pharm. Research 16:889-895)を送達するのに効果的であることも証明されている。Medi-Jector VISIONは交換可能な透明無針シリンジを使用し、これは3つのオリフィスサイズで利用できる。オリフィスサイズを変化させると、注射圧が調節され、様々な皮膚の型および解剖学的位置の厚さおよび浸透性の違いに適応される。他の同様のMedi-Jector装置は組換えヒト成長ホルモンを投与するために市場に出されている(GH, Hirasing et al., 1998 Acta Paediatr. 87(2):154-8)。
【０１１６】
ガス動力装置はコイルバネに対し圧縮ガスにより提供されるより持続する力という利点を有する。このように、より大きな体積の注射(1.0mlまで)を、皮下または筋内経路のいずれかを介して投与することができる。ガス動力装置の主な欠点は、バネと異なり、動力源が枯渇する可能性があり、そのため、周期的に交換しなければならないことである。他の欠点としては、バネ動力装置に比べ、多くの現在のガス動力注射器の一般により大きなサイズおよび高いコストが挙げられる。
【０１１７】
ガス動力注射装置の例はCO2-動力Biojector 2000を含み、この利点は0.1〜1.0mlの範囲の体積のIMおよびSQ注射を提供することができるような多様性を含む(Stout R, Miller R, 1997)。Visionary Medical ProductsはPenJet、0.5mlまでの医用製剤を送達するために予め充填されたアンプルを使用する小さな使い捨て注射器を製造する。装置の活性化は圧力感知であり、これにより、注射液を投与する際に、使用者が確実に適当な量の力を適用する。利便性を増加させるために、National Medical Productsは、0.02〜0.25mlのインスリンの皮下注射液を送達するように設計されたJ-Tip、CO2-動力使い捨て注射器を開発した。J-Tipを用いたリドカインおよび低分子量ヘパリンの注射も同様に評価されている(Hollingsworth SJ et al., 2000. Ann. R. Coo. Surg. Eng. 82:428-431)。
【０１１８】
米国特許第5,911,703(Avant)は、本発明の2段階ジェット注射器を記載し、シリンジユニット、シリンジプランジャを2段階で進行させるための駆動機構、およびシリンジの注射チューブを取り囲む吸引コンパートメントを組み合わせて含む。駆動機構はシリンジユニットが動作可能なように駆動機構に接続されると、シリンジのプランジャと長軸方向に同一線上に配置される。したがって、プランジャをシリンジチャンバ内に進めるのは、プッシュロッドの移動により引き起こされる。本発明によれば、プッシュロッドは、プッシュロッドと係合され、プッシュロッドの周囲に同軸に配置された、2つの別個のバネにより駆動される。特に、2つの同軸バネの第1はかなり高いバネ定数および、かなり短い作用距離を有するような寸法であるという事実により特徴付けられるインパルスバネである。第1のバネと比べて、第2のバネは潅流バネであり、より低いバネ定数およびより長い作用距離を有する。
【実施例】
【０１１９】
下記実施例は、本発明をどのように製造し、使用するかについての完全な開示および説明を当業者に提供するために出されたものであり、発明者らが発明と考える範囲を制限するものではなく、下記実験が実施した全てまたは唯一の実験であることを示すものでもない。使用した数値(例えば、量、温度など)については正確さを確保するために努力したが、いくらかの実験誤差および偏差を計上すべきである。特に記載がなければ、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は℃であり、圧力は大気圧または約大気圧である。
【０１２０】
実施例1
粘度対注射時間
Intrajectならびに針とシリンジの両方による、粘性流体の注射時間を決定するために2つのトライアルを実行した。このトライアルで使用した粘性流体は、ある範囲の異なる粘度のDow Corningシリコーン油であった。針およびシリンジに対しては、ある範囲の流体を手で噴出させ、時間を記録し、Intrajectに対しては、ジェットテスタを使用し、全ての有効な粘度に対し注射時間およびジェットパラメータを測定したが、最も濃厚な流体に対しては、ジェットテスタから適切に流れ出て行かず、そのため使用可能な読み取り値が得られなかったので、高速ビデオを使用した。
【０１２１】
針トライアルでは、3mlシリンジおよび23G針を使用した；針は0.38mmの内径を有し、Intrajectオリフィス(0.3mm)のサイズに最も近接した利用可能な針サイズであった。針は31mmの長さを有し、シリンジは58.5mm2の内断面積を有した。50、100、500および1,000cSの粘度を有する0.5mlの量の液体製剤を針およびシリンジから手で噴出させ、かかった時間を記録し、平均を求めた。可能な限り大きな力を手でシリンジに適用し、同様の力を使用した全ての油に適用した。しかしながら、より希薄な流体では、シリンジプランジャがより速く移動したので、濃厚なものと同じ大きな力を適用することは困難であった。同様の力をロードセルに適用した場合、約15Nが記録された。
【０１２２】
ジェット試験トライアルでは、標準Intraject装置を使用した；これは標準φ0.3mmオリフィスガラスカプセル、2,100psiアクチュエータ、3mm衝撃ギャップおよび標準ピストンを含んだ。全ての発射に対し同じガラスカプセルを使用し、カプセル間の差異から生じる可能性のある全ての変動を排除した。1、5、10、20、50、100、500および1,000cSの粘度を有する0.5mlの量の液体製剤を各装置で使用した。12,500cSおよび30,000cSの流体の両方の注射時間を決定するために、高速ビデオを使用した。
【０１２３】
両方の組の注射時間データを図3において共にプロットした。しかしながら、針およびIntrajectに対する注射時間の大きな差のために、両方の線を明確に見る唯一の方法は、両方の軸に対し対数目盛りを使用したグラフをプロットすることである。完全に開発した流れに対する理論および15Nの力を用いて、0.5mlの粘性液体を注射するための理論時間を計算し、これもまたプロットした。
【０１２４】
重要な結果は下記の通りであった(図2および3を参照されたい)。
【０１２５】
23G針、長さ31mmは、使用者がシリンジの端に親指で可能な限り大きな力(約15N)を適用することにより、1,000cS溶液0.5mlを注射するのに90秒かかった。これを、水の粘度を有する薬物に対する1秒未満と比較する。
【０１２６】
対照的に、Intrajectは1,000cS溶液を注射するのに0.085秒かかった。
【０１２７】
高粘性流体に対する注射時間は、トライアルデータから外挿することができる。Intrajectでは、0.5mlの150,000cS流体では1秒注射、1,000,000流体では7秒であった。23G針およびシリンジをこれらの流体と共に使用すると、それぞれ、5時間および33時間の注射時間がかかった。
【０１２８】
性能の違いには2つの理由がある。第1にIntrajectノズルは針よりもかなり短く、これは粘性流体が発達する機会を有さないことを意味する。第2に、Intrajectの駆動圧力は、針およびシリンジよりもずっと大きく、これにより、より速い液体の流れおよびより短い注射時間が得られる。
【０１２９】
完全に発達させた層状パイプ流理論の適用により、針の長さおよび直径の異なる組み合わせに対し注射時間を予測することができ、同様に高粘性流体を用いたIntrajectの限界が理解できる。
【０１３０】
この研究から得られた結果により、針より実質的に大きなオリフィス/長さを有するノズルを備えた、および/または高い駆動圧で製剤を送達することができる無針注射器は、針およびシリンジを用いて送達させることができるものよりも何千倍も粘性な液体を送達させる能力を有することが示される。
【０１３１】
本発明について特定の態様を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに、様々な変更が可能であること、等価物を代わりに用いてもよいことを理解すべきである。さらに、特別な状況、材料、物質組成、過程、1つまたは複数の過程段階を客観的な本発明の精神および範囲に適合させるように多くの改変を実施してもよい。そのような改変は全て、添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無針注射器、および約20℃で約5cS以上の粘度を有する製剤を含む、活性薬学的成分を送達するための装置。
【請求項２】
0.5秒未満で注射器により約0.5ml以上の製剤が送達されるように、無針注射器が、一行程で移動可能なアクチュエータおよび駆動部材を含む、請求項1記載の装置。
【請求項３】
アクチュエータが、ガス動力アクチュエータおよびバネ動力アクチュエータから選択される、請求項2記載の装置。
【請求項４】
製剤が0.5ml以上含まれ、かつ約0.1秒以下で投与される、請求項2記載の装置。
【請求項５】
製剤が約10cS以上の粘度を有する、請求項4記載の装置。
【請求項６】
製剤が約100cS以上の粘度を有する、請求項4記載の装置。
【請求項７】
製剤が約1000cS以上の粘度を有する、請求項4記載の装置。
【請求項８】
製剤が約10,000cS以上の粘度を有する、請求項4記載の装置。
【請求項９】
製剤がポリマーで構成される、請求項4記載の装置。
【請求項１０】
製剤が注射されるとインサイチューインプラントが形成される、請求項4記載の装置。
【請求項１１】
無針注射器を用いて表面浸食デポーを送達する工程を含む、表面浸食デポーからの送達を改善する方法。
【請求項１２】
改善が、活性化合物の放出速度を時間と共により一定なものとすることを含む、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
表面浸食デポーが、ポリ無水物およびポリオルトエステルを含むが、それらに限定されない、請求項14記載の方法。
【請求項１４】
作動時に力を提供する駆動部材と；
駆動部材を作動させる作動構成要素と；
駆動部材に力を提供する動力供給源と；
薬学的に活性な薬物および担体を含む液体製剤容器と；
容器からノズル出口開口へ導くチャネル
とを含む無針注射装置であって、
製剤は約20℃で約5cS以上の粘度を有し、作動時に約0.5ml以上の製剤が約0.1秒以下でノズルから押し出される、無針注射装置。
【請求項１５】
製剤が約10cS以上の粘度を有する、請求項14記載の装置。
【請求項１６】
製剤が約100cS以上の粘度を有する、請求項14記載の装置。
【請求項１７】
製剤が約1000cS以上の粘度を有する、請求項14記載の装置。
【請求項１８】
製剤が約10,000cS以上の粘度を有する、請求項14記載の装置。
【請求項１９】
薬学的に許容される薬物および担体を含み、約20℃で約5cS以上の粘度を有する液体製剤を無針注射装置中に装填する工程と；
装置から約5ml以上の製剤を、1ストリームで、かつストリームがヒト患者の皮膚に穿刺するような速度で押し出す工程
とを含む注射方法であって、
0.5mlが装置から押し出され、約0.1秒以下で皮膚を通過する、方法。
【請求項２０】
粘度が約100cS以上である、請求項19記載の方法。
【請求項１】
無針注射器、および約20℃で約5cS以上の粘度を有する製剤を含む、活性薬学的成分を送達するための装置。
【請求項２】
0.5秒未満で注射器により約0.5ml以上の製剤が送達されるように、無針注射器が、一行程で移動可能なアクチュエータおよび駆動部材を含む、請求項1記載の装置。
【請求項３】
アクチュエータが、ガス動力アクチュエータおよびバネ動力アクチュエータから選択される、請求項2記載の装置。
【請求項４】
製剤が0.5ml以上含まれ、かつ約0.1秒以下で投与される、請求項2記載の装置。
【請求項５】
製剤が約10cS以上の粘度を有する、請求項4記載の装置。
【請求項６】
製剤が約100cS以上の粘度を有する、請求項4記載の装置。
【請求項７】
製剤が約1000cS以上の粘度を有する、請求項4記載の装置。
【請求項８】
製剤が約10,000cS以上の粘度を有する、請求項4記載の装置。
【請求項９】
製剤がポリマーで構成される、請求項4記載の装置。
【請求項１０】
製剤が注射されるとインサイチューインプラントが形成される、請求項4記載の装置。
【請求項１１】
無針注射器を用いて表面浸食デポーを送達する工程を含む、表面浸食デポーからの送達を改善する方法。
【請求項１２】
改善が、活性化合物の放出速度を時間と共により一定なものとすることを含む、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
表面浸食デポーが、ポリ無水物およびポリオルトエステルを含むが、それらに限定されない、請求項14記載の方法。
【請求項１４】
作動時に力を提供する駆動部材と；
駆動部材を作動させる作動構成要素と；
駆動部材に力を提供する動力供給源と；
薬学的に活性な薬物および担体を含む液体製剤容器と；
容器からノズル出口開口へ導くチャネル
とを含む無針注射装置であって、
製剤は約20℃で約5cS以上の粘度を有し、作動時に約0.5ml以上の製剤が約0.1秒以下でノズルから押し出される、無針注射装置。
【請求項１５】
製剤が約10cS以上の粘度を有する、請求項14記載の装置。
【請求項１６】
製剤が約100cS以上の粘度を有する、請求項14記載の装置。
【請求項１７】
製剤が約1000cS以上の粘度を有する、請求項14記載の装置。
【請求項１８】
製剤が約10,000cS以上の粘度を有する、請求項14記載の装置。
【請求項１９】
薬学的に許容される薬物および担体を含み、約20℃で約5cS以上の粘度を有する液体製剤を無針注射装置中に装填する工程と；
装置から約5ml以上の製剤を、1ストリームで、かつストリームがヒト患者の皮膚に穿刺するような速度で押し出す工程
とを含む注射方法であって、
0.5mlが装置から押し出され、約0.1秒以下で皮膚を通過する、方法。
【請求項２０】
粘度が約100cS以上である、請求項19記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１３−９９７６（Ｐ２０１３−９９７６Ａ）
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１８８５２９（Ｐ２０１２−１８８５２９）
【出願日】平成２４年８月２９日（２０１２．８．２９）
【分割の表示】特願２００８−５４１３８０（Ｐ２００８−５４１３８０）の分割
【原出願日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５０７３６３９０１）ゾゲニクス インコーポレーティッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年８月２９日（２０１２．８．２９）
【分割の表示】特願２００８−５４１３８０（Ｐ２００８−５４１３８０）の分割
【原出願日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５０７３６３９０１）ゾゲニクス インコーポレーティッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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