物質検出装置
【課題】ホール素子表面に固定される磁気微粒子の量を正確に検出する。
【解決手段】ホール素子１００１の表面上に磁性粒子１１０１が固定可能な領域１００９が形成されている。領域１００９は、この領域１００９に固定された磁性粒子１１０１の個数と、ホール素子１００１にＤＣ電源１００３より電流を流したときに得られるホール起電力の大きさとが一対一で対応する領域である。
【解決手段】ホール素子１００１の表面上に磁性粒子１１０１が固定可能な領域１００９が形成されている。領域１００９は、この領域１００９に固定された磁性粒子１１０１の個数と、ホール素子１００１にＤＣ電源１００３より電流を流したときに得られるホール起電力の大きさとが一対一で対応する領域である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質の存在、数量あるいは濃度を磁気的に検出するための物質検出装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
定量的なイムノアッセイとして、放射免疫分析法（RIA : radio immunoassay もしくはIRMA：immunoradiometric assay）が古くから知られている。この方法では、放射性核種によって、競合抗原あるいは抗体を標識し、比放射能の測定結果から抗原が定量的に測定される。つまり抗原などの標的物質を標識してこれを間接的に測定する。この方法は感度が高いことから、臨床診断において大きな貢献を果たしたが、放射性核種の安全性の問題が有り、専用の施設や装置が必要となるという欠点がある。そこでより扱いやすい方法として、例えば、蛍光物質、酵素、電気化学発光分子、磁性粒子などの標識を用いる方法が提案されてきた。蛍光標識、酵素標識、電気化学発光標識等を標識として用いた場合は、光学的な測定方法に用いられ、光の吸収率や透過率、あるいは発光光量を計測することによって、標的物質の検出が行われる。標識に酵素を用いる酵素免疫測定法（EIA：Enzyme Immunoassay）は、抗原-抗体反応をさせた後に、酵素標識抗体を反応させ、その酵素に対する基質を添加して発色させ、その吸光度により比色定量する方法である。また、磁性粒子を標識とし磁気センサ素子によって間接的に生体分子を検出するバイオセンサの研究報告が幾つかの研究機関によってなされている。この検出方法で用いられる磁気センサ素子には種々のものが挙げられる。例えば、磁気抵抗効果素子を用いたもの（非特許文献1）、ホール素子を用いたもの（非特許文献2）、ジョセフソン素子を用いたもの（非特許文献3）が提案されている。さらには、コイルを用いたもの（非特許文献4）、磁気インピーダンス素子を用いたもの（非特許文献5）が提案されている。磁性粒子は検体溶液中で分散性が良いことが好ましく、その観点から零磁場中では残留磁化の無いスーパーパラ磁性であることが好ましい。したがって、検出として用いる場合には、磁性粒子に磁界を印加し、磁化を所望の方向に誘起させる必要がある。このときセンサ素子の近傍に磁性粒子が固定されているので、磁性粒子に印加した磁界は、センサ素子にも印加されてしまう。大きな検出信号を得るためには、磁性粒子に大きな磁化を誘起させる必要があり、印加磁界の大きさは磁性粒子の磁化飽和磁界程度であることが好ましいが、センサ素子の検出レンジを超えてしまう磁界は印加できない。ホール素子は、検出磁界レンジが広く、磁性粒子の磁化が飽和するほどの大きな磁界であっても検出レンジ範囲内であるので、磁性粒子に大きな磁界を印加する場合に有利である。
【０００３】
また、ホール素子を用いたバイオセンサとしては特許文献１（WO2003/067258）に記載されたものがある。この文献では、ホール素子の大きさを磁性粒子の大きさと同等とし、複数のホール素子を２次元配列したデバイスが記載されている。
【０００４】
ホール素子を用いて磁性粒子を検出する場合の一般的な検出原理を図１８に示す。検出電流はホール素子２００１の膜面内にＤＣ電源２００５より流し、検出電流と直交する方向における膜面内の電位差をロックインアンプ２００４が磁性粒子検出信号として取得する。このような配置で電気回路を接続すると、ホール素子２００１で検出される磁界はホール素子２００１の膜面垂直方向の磁界成分のみとなる。ホール素子２００１の膜面上部に固定された磁性粒子２１０１を磁化するために外部からホール素子２００１の膜面に対して垂直方向のＤＣ磁界をＤＣ電源２００５およびバイアス磁界印加用コイル２００６により印加する。この磁界は、磁性粒子２１０１の磁化が飽和する程度の大きさとすることが好ましい。磁性粒子２１０１の磁化ベクトルを左右に振る為に、ホール素子２００１の膜面内方向にＡＣ磁界をＡＣ電源２００７およびプローブ磁界印加用コイル２００８により印加する。ＡＣ磁界の周波数をfとすると、磁性粒子２１０１から生じる浮遊磁界の膜面垂直方向成分は２ｆの周波数で変化することになる。したがって、ロックインアンプ２００４によって、磁性粒子検出信号から２ｆの周波数成分のみを取り出し、より高感度に磁性粒子を検出することが可能である。
【０００５】
ホール素子は半導体材料で構成されるが、その組成は様々であり、例えば、Si、Bi、Ge、Se、InSb、InAs、GaAsなど種々の半導体が使用可能である。ホール起電力VHは電子やホールに磁界Hが印加されたときに働くローレンツ力によって生じ、簡単には下記の式（１）で表される。ただし、このときの磁界は一様な強度分布を持つ磁界で、ホール素子全体に印加されている。
【０００６】
ここで、Iはホール素子に流れる測定電流、dはホール素子の膜厚、Rはホール定数である。また、ホール起電力の極性は、磁界の印加方向によって異なる。
【非特許文献１】H. A. Ferreira, et al, "J. Appl. Phys., 93 7281 (2003)”
【非特許文献２】Pierre-A. Besse, et al, "Appl. Phys. Lett. 80 4199 (2002)”
【非特許文献３】SeungKyun Lee, et al, "Appl. Phys. Lett. 81 3094 (2002)”
【非特許文献４】Richard Luxton, et al, "Anal. Chem.16 1127 (2001)”
【非特許文献５】Horia Chiriac, et al, "J. Magn. Magn. Mat. 293 671 (2005)”
【特許文献１】国際公開WO2003/067258号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
磁性粒子から発生する磁界（浮遊磁界）は、図１９に示すような磁力線を描く。磁性粒子を免疫検査等の標識として用いる場合、反応効率の観点から、磁性粒子の大きさは小さい方が好ましい。しかし、ホール素子の大きさに比べて小さな磁性粒子を用いた場合には、磁性粒子から発生する浮遊磁界は、ホール素子を不均一な強度で貫く。このために、ホール素子の膜面上部の、磁気粒子が固定される位置によって、ホール起電力の大きさが異なる。その結果、固定された磁気粒子の個数とホール起電力の大きさが一対一で対応しない（固定された磁気粒子の個数とホール起電力の大きさとの対応関係が一様でない）という問題があった。
【０００８】
そこで本発明の目的は、上記背景技術の問題に鑑み、ホール素子上に固定された測定対象物質の固定量（個数や量）を正確に検出することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するための本発明は、膜面上部から見た形状が、四角形である部分と、該四角形の夫々の辺の部分に接した任意の形状の４つの枝部分とを少なくとも含む形状であり、かつ該枝部分に電極を具備するホール素子と、
該ホール素子の対向する任意の２つの電極に接続された電流源、および該電流源が接続された電極以外の２つの対向する電極の電位差からホール電圧を検出するホール電圧検出手段と、を備え、
前記電流源より電流を流すことでホール起電力を得るとともに、前記ホール電圧検出手段によって検出されるホール電圧から、前記ホール素子の膜面上部に固定された測定対象物質の量を換算して検出する物質検出装置であって、
該固定された測定対象物質の個数とホール起電力の大きさとが一対一で対応するよう、前記ホール素子の膜面上部に前記測定対象物質が固定可能な領域が形成されていることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の物質検出装置を用いることにより、測定対象物質を正確に定量することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、図面を参照しながら本発明について詳細に説明する。
【００１２】
ホール素子に局所的に印加される磁界によって生じるホール起電力をシミュレーションするには、ホール素子内の局所電流密度を考えなければならない。ホール素子内を流れる局所電流密度Jは下記の式（２）によって表されることが非特許文献：S. Liu, et al.,“J. Appl. Phys. 83 6161 (1998)”に示されている。
【００１３】
ただし、Bはホール素子にその膜面垂直に印加される磁界、Eは電界、μHは透磁率、σは伝導率である。微小領域においてこの式を満たし、かつ領域界面でJが連続であるという条件を満たすことによって、ホール素子の電位分布が求められる。また、その電位分布からホール起電力の大きさが求められる。非特許文献6においては、一様な強度分布を持つ磁界をホール素子の微小領域に印加した電位分布の結果が示されている。
【００１４】
シミュレーションに際して、膜面上部から見た形状が十字型のホール素子を用意する（図１７参照）。このホール素子は、該十字形状の中央部の四角形部分が５μｍ×５μｍ、該十字形状の対向する各対の枝部分と四角形部分とを含めた全体長さがそれぞれ１０μｍ、膜厚が２５０ｎｍで形成されたものとする。そして、このホール素子上に１個の磁性粒子を固定した場合のホール起電力について下記の式（２）を用いてシミュレーションした結果を図４から図７に示す。
【００１５】
ただし、磁気粒子は全て同一物で、球形で、ホール素子の表面上に接して乗っている状態で計算している。図中の等高線は、同じ大きさのホール起電力が得られるような磁気粒子の固定位置（すなわち、固定する磁気粒子の中心位置）を全て繋いだ線を示す。また、各シミュレーション結果の最大値と最小値を２０分割する線である。ただし、シミュレーションは第一象現の領域のみ行っている（図１７参照）。また、境界条件として以下の条件式を満たすようにした。
【００１６】
導体条件
【００１７】
絶縁体条件
【００１８】
ホール素子の四角形部分の対角線上で、かつ対角線の中心から等距離である領域に磁性粒子が固定される。このとき、磁性粒子の大きさが四角形部分の一辺の長さの１/１０の大きさである場合には、磁気粒子がホール素子の四角形部分の角付近に固定されると、ホール起電力が高くなり、その場所から外れるとホール起電力が低くなる。（図４参照（磁性粒子直径：０．５μｍ））
磁性粒子の大きさがホール素子の四角形部分の一辺の長さ（５μｍ）の１/５の大きさであっても、この傾向は伺える。（図５参照（磁性粒子直径：１μｍ））
しかし、磁性粒子の大きさがホール素子の四角形部分の一辺の長さ（５μｍ）の２/５の大きさになると、ホール素子の四角形部分の全面において、比較的均一なホール起電力が得られる。（図６参照（磁性粒子直径：２μｍ））
また、ホール素子の四角形部分の大きさと磁性粒子の大きさが同じ大きさになると、図７（四角形部分：５μｍ×５μｍ、磁性粒子直径：２μｍ）に示す様に、ホール起電力の等高線は、ホール素子の中央から同心円状に分布する。
【００１９】
図４〜図７に順次示した上記の傾向は、ホール素子の膜厚が５００ｎｍあるいは１μｍと厚くなっても同様に見られる。（膜厚が５００ｎｍの図８〜図１１、膜厚が１μｍの図１２〜図１５参照）
以上のシミュレーション結果から、磁気粒子の固定領域を限定すると、磁気粒子の定量的な測定が可能であることが分かる。
【００２０】
そこで本発明の物質検出装置は、以下の態様をとる。
【００２１】
ホール素子にはホール素子膜面内方向に検出電流を流す電源と、ホール起電力を検出する検出手段が電気的に接続される。ホール素子の材料として、Si、Bi、Ge、Se、InSb、GaAs、InAs等、様々な半導体材料が使用可能である。また、ホール素子は多層膜からなるホール素子であっても良い。ホール素子表面の磁界感能領域上において、同一測定対象物質の数量とホール起電力の大きさが一対一で対応するような位置に、磁界を発生する測定対象物質が、あるいは測定対象物質を介して磁気標識が固定される。ここで、磁界感能領域とは、ホール素子にその膜面垂直の磁界が印加された場合に、ホール起電力が生じる磁界印加領域を示し、十字型のホール素子においては、四角形部分よりもやや広い領域を示す。測定対象物質の数量とホール起電力の大きさが一対一で対応するような位置とは、測定対象物質が固定可能な領域の中心が、ホール素子中央部の四角形部分の対角線上であって、かつ対角線の中心から略等距離となる位置である（図２参照）。特に、測定対象物質が略球形であり、かつ測定対象物質の粒径がホール素子の四角形部分の短辺の１/５以下であるとき、前記測定対象物質が固定可能な領域は、２つ以上存在し、ホール素子中央部の四角形部分の対角線上であって、かつ対角線の中心から略等距離にある領域である。
【００２２】
図４から図１５に示したシミュレーション結果から、測定対象物質が固定可能な領域について、簡単な数式でのフィッティングを試みたところ、次の結果が得られた。すなわち、ホール素子中央部の四角形部分が正方形であり、測定対象物質の粒径をｒ、ホール素子の膜厚をｔ、ホール素子中央部の四角形部分の一辺の長さをＬとするときに、定数Ｒが
【００２３】
で表される。そして、ｒ≦Ｌ／５ のときに、測定対象物質が固定可能な領域が、ホール素子中央部の四角形部分の角を形成する２辺の両方に接する直径２Ｒの円の同心円であるとともに直径がＲである円の領域内とすることで、より多くの測定対象物質が検出可能となる。あるいは、測定対象物質の粒径ｒが、ホール素子の四角形部分の短辺Ｌの２/５以上である（ｒ≧２Ｌ／５ ）のときには、測定対象物質が固定可能な領域を図３に示す領域としても良い。すなわち、測定対象物質固定可能領域１００９は、ホール素子中央部の四角形部分から、該四角形部分の角を形成する２辺の両方に接する直径２Ｒの円に囲まれる４つの領域を除いた領域としても良い。
【００２４】
このように、測定対象物質が固定可能な領域が限定されたホール素子を用いて、該ホール素子上の測定対象物質の固定量を磁気的に検出する。
【００２５】
図１に示すようなホール素子を例にとると、十字形状部の磁界感能領域のホール起電力を検出するために、ホール起電力を検出する電極に直列に選択トランジスタを接続する。磁界を発生する測定対象物質あるいは測定対象物質を介して固定される磁気標識に、ホール素子の膜面に垂直な方向にＤＣ磁界（バイアス磁界）を印加し、測定対象物質あるいは磁気標識を磁化させる。このバイアス磁界の大きさは、測定対象物質あるいは磁気標識の磁化が飽和するような大きさである。さらに、バイアス磁界と垂直な方向に、磁界（プローブ磁界）を印加し、測定対象物質あるいは磁気標識の磁化方向を振動させる。つまり、測定対象物質あるいは磁気標識から生じる浮遊磁界のホール素子膜面垂直方向成分の大きさを変化させる。交流磁界の周波数がｆであるならば、測定対象物質あるいは磁気標識から生じる浮遊磁界によって生じるホール起電力は、２ｆの周波数を持つ。したがって、ホール起電力をロックインアンプを介して２ｆの周波数成分のみ検出することで、測定対象物質の数量に比例した検出信号を得ることが可能である。
【００２６】
さらに、このような物質検出装置を用いて、非磁性体である測定対象物質を検出する場合について、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）を例にとって簡単に説明する。
【００２７】
まず、所望の塩基配列を持ったＤＮＡをホール素子の測定対象物質固定領域に固定しておく。測定対象物質固定領域上へのＤＮＡの固定は、例えばＤＮＡの末端をチオール基とし、かつ測定対象物質固定領域を金で形成することで、金-チオール結合を用いて行う。一方、塩基配列がわからないＤＮＡを磁気標識で標識し、これを検体とする。測定対象物質固定領域に固定されたＤＮＡ上に検体を滴下する。もし、ＤＮＡの塩基配列が相補的であるならば、ＤＮＡはハイブリダイズし、磁気標識で標識されたＤＮＡ（検体）が標的物質固定領域上に固定される。逆に相補的でなければＤＮＡはハイブリダイズしないので、ホール素子を洗浄すると、磁気標識が固定されたＤＮＡが容易に除去される。以上の様にしてＤＮＡの検出が可能である。
【実施例】
【００２８】
さらに、本発明をより具体的に説明する。
【００２９】
図１に例示する物質検出装置は、膜面上部から見た形状が一方向に十字形状部を繰り返した形成した形状であるホール素子１００１を有する。ホール素子１００１の枝部分は電極を具備する。そして、ホール素子１００１の長手方向にて対向する任意の２つの電極に、検出電流を流す電流源であるＤＣ電源１００３が接続される。さらに、ＤＣ電源１００３が接続された電極以外の電極はホール電圧検出電極１００２として用いられている。本例では、検出電流の方向に対しホール素子膜面内で直交する方向にて対向する３対のホール電圧検出電極（計６つ）がある。各ホール電圧検出電極１００２にはそれぞれ、選択トランジスタＴｒ．１〜Ｔｒ．６が直列に接続される。選択トランジスタＴｒ．１〜Ｔｒ．６の出力はセンスアンプ（ＳＡ）に入力され、センスアンプの出力はロックインアンプ１００４に入力される回路構成である。
【００３０】
本実施例では磁界感能領域となる３つの十字形状部を持つ磁気センサとしたが、磁界感能領域の数はこれに限定されるものではなく、さらに多くの磁界感能領域を持つものであっても構わない。
【００３１】
ホール素子１００１には図のように膜面垂直方向にＤＣバイアス磁界がＤＣ電源１００５とコイル１００６によって印加され、同時にＡＣ電源１００７とコイル１００８によって膜面内方向にＡＣプローブ磁界が印加される。ＡＣプローブ磁界の周波数をｆとすると、磁気標識として用いる磁気粒子１１０１から生じる浮遊磁界の膜面垂直方向成分の大きさは２ｆの周波数で変化する。したがって、ホール電圧も２ｆの周波数で変化する。そのため、ロックインアンプ１００４によって、ホール電圧検出信号から２ｆの周波数成分のみを取り出すことで、磁性粒子１１０１を検出することが可能である。
【００３２】
また、上記で説明した物質検出装置を用いて、以下のプロトコールに従って前立腺癌のマーカーとして知られている前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を検出することができる。
【００３３】
ホール素子１００１の膜面上部に形成された測定対象物質固定可能領域１００９はＡｕ薄膜で形成されている。この領域には、さらにＰＳＡを認識する一次抗体が固定化されている（図１６参照）。
【００３４】
上記の物質検出装置を用いてＰＳＡの検出を行う。この際、下記のプロトコールに従って、磁性粒子１１０１が測定対象物質固定可能領域１００９に特異的に固定される。尚、磁性粒子１１０１が固定された様子を図１６に示す。
【００３５】
まず、抗原（被検体）であるＰＳＡ１１０３を含むリン酸緩衝生理食塩水（被検体溶液）をホール素子１００１の表面に滴下し、５分間インキュベートする。
【００３６】
次にリン酸緩衝生理食塩水によって、未反応のＰＳＡ１１０３を洗浄除去する。
【００３７】
さらに、磁性粒子１１０１により標識された抗ＰＳＡ抗体（二次抗体）１１０４を含むリン酸緩衝生理食塩水をホール素子１００１の表面に滴下し、５分間インキュベートする。
【００３８】
最後に、未反応の標識抗体（磁性粒子１１０１が固定された抗ＰＳＡ抗体（二次抗体）１１０４）をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄除去する。
【００３９】
このようなプロトコールによって、測定対象物質固定可能領域１００９の表面に磁性粒子１１０１が一次抗体１１０２、ＰＳＡ（抗原）１１０３、および二次抗体（抗ＰＳＡ抗体）１１０４を介して固定される（図１６参照）。つまり、被検体溶液の中にＰＳＡ１１０３が存在しない場合には、磁性粒子１１０１はホール素子１００１の膜面上部に固定されないので、磁性粒子１１０１の有無を検出することによって、ＰＳＡ１１０３の検出が可能である。ホール素子表面上に磁性粒子１１０１が固定されていないことは、前述のロックインアンプ１００４によりホール電圧検出信号から２ｆの周波数成分が検出されないことで判断する。また、ホール電圧検出信号の大きさから、固定された磁性粒子１１０１の数量を換算し、被検体溶液中に含まれるＰＳＡ１１０３の量を間接的に知ることが可能である。
【００４０】
さらに詳述すると、上記のプロトコールによって磁性粒子１１０１が特異的に固定された後、下記に説明する手順によって磁性粒子の固定量、すなわちＰＳＡ１１０３の量は検出される。
【００４１】
図１を参照すると、ＤＣ電源１００３よりホール素子１００１に所望の大きさの検出電流を流す。このとき、ＤＣ電源１００５とコイル１００６を用いて磁性粒子１１０１にＤＣバイアス磁界を印加する。さらに、ＡＣ電源１００７とコイル１００８を用いてＡＣプローブ磁界を印加する。ＡＣプローブ磁界の周波数をｆとするとき、磁性粒子１１０１から生じる浮遊磁界のホール素子膜面垂直成分は２ｆの周波数で変化する。まず、選択トランジスタＴｒ．１，Ｔｒ．２をＯＮ状態に、選択トランジスタＴｒ．３，Ｔｒ．４，Ｔｒ．５，Ｔｒ．６はＯＦＦ状態にして、ホール素子１００１の図中左側の十字形状部に生じるホール電圧をセンスアンプＳＡに入力する。センスアンプＳＡの出力はロックインアンプ１００４によって、周波数２ｆの成分のみ検出される。この検出信号は、ホール素子１００１の図中左側の十字形状部に固定された磁性粒子１１０１の数に比例した大きさを示す。次いで、選択トランジスタＴｒ．３，Ｔｒ．４をＯＮ状態に、選択トランジスタＴｒ．１，Ｔｒ．２，Ｔｒ．５，Ｔｒ．６をＯＦＦ状態にする。これにより、上記と同様にロックインアンプ１００４から、ホール素子１００１の図中央部の十字形状部に固定された磁性粒子１１０１の検出信号を得る。さらに、選択トランジスタＴｒ．１，Ｔｒ．２，Ｔｒ．３，Ｔｒ．４をＯＦＦ状態に、選択トランジスタＴｒ．５，Ｔｒ．６をＯＮ状態として、ホール素子１００１の図中右側の十字形状部に固定された磁性粒子１１０１の検出信号を得る。以上、得られた３つの検出信号の合計値によって、検体溶液中のＰＳＡ１１０３を定量することができる。
【００４２】
以上説明した本実施例では、ホール素子が1つのみの場合について説明したが、複数個のホール素子を持つ検出系とすることで、一度に複数の抗原を検出することも可能である。
【００４３】
このように実施例を挙げて示した本発明は、磁性体の検出、さらには磁性粒子を標識とした非磁性物質の検出として利用され、測定対象物質の数や量を正確に検出することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の物質検出装置の一構成例を示す概念図。
【図２】本発明の物質検出装置の測定対象物質固定可能領域の一例を説明する概念図。
【図３】本発明の物質検出装置の測定対象物質固定可能領域の一例を説明する概念図。
【図４】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図５】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図６】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図７】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図８】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図９】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１０】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１１】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１２】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１３】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１４】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１５】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１６】磁性粒子が一次抗体、抗原さらに二次抗体を介して固定されることを説明する図。
【図１７】シミュレーション範囲を説明するための概念図。
【図１８】従来のセンサの測定方法を説明するための概念図。
【図１９】磁性粒子から生じる浮遊磁界の分布を示す概念図。
【符号の説明】
【００４５】
１００１ ホール素子
１００２ ホール電圧検出電極
１００３、１００５ ＤＣ電源
１００４ ロックインアンプ
１００６ バイアス磁界印加用コイル
１００７ ＡＣ電源
１００８ プローブ磁界印加用コイル
１００９ 測定対象物質固定可能領域
１１０１ 磁性粒子
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質の存在、数量あるいは濃度を磁気的に検出するための物質検出装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
定量的なイムノアッセイとして、放射免疫分析法（RIA : radio immunoassay もしくはIRMA：immunoradiometric assay）が古くから知られている。この方法では、放射性核種によって、競合抗原あるいは抗体を標識し、比放射能の測定結果から抗原が定量的に測定される。つまり抗原などの標的物質を標識してこれを間接的に測定する。この方法は感度が高いことから、臨床診断において大きな貢献を果たしたが、放射性核種の安全性の問題が有り、専用の施設や装置が必要となるという欠点がある。そこでより扱いやすい方法として、例えば、蛍光物質、酵素、電気化学発光分子、磁性粒子などの標識を用いる方法が提案されてきた。蛍光標識、酵素標識、電気化学発光標識等を標識として用いた場合は、光学的な測定方法に用いられ、光の吸収率や透過率、あるいは発光光量を計測することによって、標的物質の検出が行われる。標識に酵素を用いる酵素免疫測定法（EIA：Enzyme Immunoassay）は、抗原-抗体反応をさせた後に、酵素標識抗体を反応させ、その酵素に対する基質を添加して発色させ、その吸光度により比色定量する方法である。また、磁性粒子を標識とし磁気センサ素子によって間接的に生体分子を検出するバイオセンサの研究報告が幾つかの研究機関によってなされている。この検出方法で用いられる磁気センサ素子には種々のものが挙げられる。例えば、磁気抵抗効果素子を用いたもの（非特許文献1）、ホール素子を用いたもの（非特許文献2）、ジョセフソン素子を用いたもの（非特許文献3）が提案されている。さらには、コイルを用いたもの（非特許文献4）、磁気インピーダンス素子を用いたもの（非特許文献5）が提案されている。磁性粒子は検体溶液中で分散性が良いことが好ましく、その観点から零磁場中では残留磁化の無いスーパーパラ磁性であることが好ましい。したがって、検出として用いる場合には、磁性粒子に磁界を印加し、磁化を所望の方向に誘起させる必要がある。このときセンサ素子の近傍に磁性粒子が固定されているので、磁性粒子に印加した磁界は、センサ素子にも印加されてしまう。大きな検出信号を得るためには、磁性粒子に大きな磁化を誘起させる必要があり、印加磁界の大きさは磁性粒子の磁化飽和磁界程度であることが好ましいが、センサ素子の検出レンジを超えてしまう磁界は印加できない。ホール素子は、検出磁界レンジが広く、磁性粒子の磁化が飽和するほどの大きな磁界であっても検出レンジ範囲内であるので、磁性粒子に大きな磁界を印加する場合に有利である。
【０００３】
また、ホール素子を用いたバイオセンサとしては特許文献１（WO2003/067258）に記載されたものがある。この文献では、ホール素子の大きさを磁性粒子の大きさと同等とし、複数のホール素子を２次元配列したデバイスが記載されている。
【０００４】
ホール素子を用いて磁性粒子を検出する場合の一般的な検出原理を図１８に示す。検出電流はホール素子２００１の膜面内にＤＣ電源２００５より流し、検出電流と直交する方向における膜面内の電位差をロックインアンプ２００４が磁性粒子検出信号として取得する。このような配置で電気回路を接続すると、ホール素子２００１で検出される磁界はホール素子２００１の膜面垂直方向の磁界成分のみとなる。ホール素子２００１の膜面上部に固定された磁性粒子２１０１を磁化するために外部からホール素子２００１の膜面に対して垂直方向のＤＣ磁界をＤＣ電源２００５およびバイアス磁界印加用コイル２００６により印加する。この磁界は、磁性粒子２１０１の磁化が飽和する程度の大きさとすることが好ましい。磁性粒子２１０１の磁化ベクトルを左右に振る為に、ホール素子２００１の膜面内方向にＡＣ磁界をＡＣ電源２００７およびプローブ磁界印加用コイル２００８により印加する。ＡＣ磁界の周波数をfとすると、磁性粒子２１０１から生じる浮遊磁界の膜面垂直方向成分は２ｆの周波数で変化することになる。したがって、ロックインアンプ２００４によって、磁性粒子検出信号から２ｆの周波数成分のみを取り出し、より高感度に磁性粒子を検出することが可能である。
【０００５】
ホール素子は半導体材料で構成されるが、その組成は様々であり、例えば、Si、Bi、Ge、Se、InSb、InAs、GaAsなど種々の半導体が使用可能である。ホール起電力VHは電子やホールに磁界Hが印加されたときに働くローレンツ力によって生じ、簡単には下記の式（１）で表される。ただし、このときの磁界は一様な強度分布を持つ磁界で、ホール素子全体に印加されている。
【０００６】
ここで、Iはホール素子に流れる測定電流、dはホール素子の膜厚、Rはホール定数である。また、ホール起電力の極性は、磁界の印加方向によって異なる。
【非特許文献１】H. A. Ferreira, et al, "J. Appl. Phys., 93 7281 (2003)”
【非特許文献２】Pierre-A. Besse, et al, "Appl. Phys. Lett. 80 4199 (2002)”
【非特許文献３】SeungKyun Lee, et al, "Appl. Phys. Lett. 81 3094 (2002)”
【非特許文献４】Richard Luxton, et al, "Anal. Chem.16 1127 (2001)”
【非特許文献５】Horia Chiriac, et al, "J. Magn. Magn. Mat. 293 671 (2005)”
【特許文献１】国際公開WO2003/067258号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
磁性粒子から発生する磁界（浮遊磁界）は、図１９に示すような磁力線を描く。磁性粒子を免疫検査等の標識として用いる場合、反応効率の観点から、磁性粒子の大きさは小さい方が好ましい。しかし、ホール素子の大きさに比べて小さな磁性粒子を用いた場合には、磁性粒子から発生する浮遊磁界は、ホール素子を不均一な強度で貫く。このために、ホール素子の膜面上部の、磁気粒子が固定される位置によって、ホール起電力の大きさが異なる。その結果、固定された磁気粒子の個数とホール起電力の大きさが一対一で対応しない（固定された磁気粒子の個数とホール起電力の大きさとの対応関係が一様でない）という問題があった。
【０００８】
そこで本発明の目的は、上記背景技術の問題に鑑み、ホール素子上に固定された測定対象物質の固定量（個数や量）を正確に検出することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するための本発明は、膜面上部から見た形状が、四角形である部分と、該四角形の夫々の辺の部分に接した任意の形状の４つの枝部分とを少なくとも含む形状であり、かつ該枝部分に電極を具備するホール素子と、
該ホール素子の対向する任意の２つの電極に接続された電流源、および該電流源が接続された電極以外の２つの対向する電極の電位差からホール電圧を検出するホール電圧検出手段と、を備え、
前記電流源より電流を流すことでホール起電力を得るとともに、前記ホール電圧検出手段によって検出されるホール電圧から、前記ホール素子の膜面上部に固定された測定対象物質の量を換算して検出する物質検出装置であって、
該固定された測定対象物質の個数とホール起電力の大きさとが一対一で対応するよう、前記ホール素子の膜面上部に前記測定対象物質が固定可能な領域が形成されていることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の物質検出装置を用いることにより、測定対象物質を正確に定量することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、図面を参照しながら本発明について詳細に説明する。
【００１２】
ホール素子に局所的に印加される磁界によって生じるホール起電力をシミュレーションするには、ホール素子内の局所電流密度を考えなければならない。ホール素子内を流れる局所電流密度Jは下記の式（２）によって表されることが非特許文献：S. Liu, et al.,“J. Appl. Phys. 83 6161 (1998)”に示されている。
【００１３】
ただし、Bはホール素子にその膜面垂直に印加される磁界、Eは電界、μHは透磁率、σは伝導率である。微小領域においてこの式を満たし、かつ領域界面でJが連続であるという条件を満たすことによって、ホール素子の電位分布が求められる。また、その電位分布からホール起電力の大きさが求められる。非特許文献6においては、一様な強度分布を持つ磁界をホール素子の微小領域に印加した電位分布の結果が示されている。
【００１４】
シミュレーションに際して、膜面上部から見た形状が十字型のホール素子を用意する（図１７参照）。このホール素子は、該十字形状の中央部の四角形部分が５μｍ×５μｍ、該十字形状の対向する各対の枝部分と四角形部分とを含めた全体長さがそれぞれ１０μｍ、膜厚が２５０ｎｍで形成されたものとする。そして、このホール素子上に１個の磁性粒子を固定した場合のホール起電力について下記の式（２）を用いてシミュレーションした結果を図４から図７に示す。
【００１５】
ただし、磁気粒子は全て同一物で、球形で、ホール素子の表面上に接して乗っている状態で計算している。図中の等高線は、同じ大きさのホール起電力が得られるような磁気粒子の固定位置（すなわち、固定する磁気粒子の中心位置）を全て繋いだ線を示す。また、各シミュレーション結果の最大値と最小値を２０分割する線である。ただし、シミュレーションは第一象現の領域のみ行っている（図１７参照）。また、境界条件として以下の条件式を満たすようにした。
【００１６】
導体条件
【００１７】
絶縁体条件
【００１８】
ホール素子の四角形部分の対角線上で、かつ対角線の中心から等距離である領域に磁性粒子が固定される。このとき、磁性粒子の大きさが四角形部分の一辺の長さの１/１０の大きさである場合には、磁気粒子がホール素子の四角形部分の角付近に固定されると、ホール起電力が高くなり、その場所から外れるとホール起電力が低くなる。（図４参照（磁性粒子直径：０．５μｍ））
磁性粒子の大きさがホール素子の四角形部分の一辺の長さ（５μｍ）の１/５の大きさであっても、この傾向は伺える。（図５参照（磁性粒子直径：１μｍ））
しかし、磁性粒子の大きさがホール素子の四角形部分の一辺の長さ（５μｍ）の２/５の大きさになると、ホール素子の四角形部分の全面において、比較的均一なホール起電力が得られる。（図６参照（磁性粒子直径：２μｍ））
また、ホール素子の四角形部分の大きさと磁性粒子の大きさが同じ大きさになると、図７（四角形部分：５μｍ×５μｍ、磁性粒子直径：２μｍ）に示す様に、ホール起電力の等高線は、ホール素子の中央から同心円状に分布する。
【００１９】
図４〜図７に順次示した上記の傾向は、ホール素子の膜厚が５００ｎｍあるいは１μｍと厚くなっても同様に見られる。（膜厚が５００ｎｍの図８〜図１１、膜厚が１μｍの図１２〜図１５参照）
以上のシミュレーション結果から、磁気粒子の固定領域を限定すると、磁気粒子の定量的な測定が可能であることが分かる。
【００２０】
そこで本発明の物質検出装置は、以下の態様をとる。
【００２１】
ホール素子にはホール素子膜面内方向に検出電流を流す電源と、ホール起電力を検出する検出手段が電気的に接続される。ホール素子の材料として、Si、Bi、Ge、Se、InSb、GaAs、InAs等、様々な半導体材料が使用可能である。また、ホール素子は多層膜からなるホール素子であっても良い。ホール素子表面の磁界感能領域上において、同一測定対象物質の数量とホール起電力の大きさが一対一で対応するような位置に、磁界を発生する測定対象物質が、あるいは測定対象物質を介して磁気標識が固定される。ここで、磁界感能領域とは、ホール素子にその膜面垂直の磁界が印加された場合に、ホール起電力が生じる磁界印加領域を示し、十字型のホール素子においては、四角形部分よりもやや広い領域を示す。測定対象物質の数量とホール起電力の大きさが一対一で対応するような位置とは、測定対象物質が固定可能な領域の中心が、ホール素子中央部の四角形部分の対角線上であって、かつ対角線の中心から略等距離となる位置である（図２参照）。特に、測定対象物質が略球形であり、かつ測定対象物質の粒径がホール素子の四角形部分の短辺の１/５以下であるとき、前記測定対象物質が固定可能な領域は、２つ以上存在し、ホール素子中央部の四角形部分の対角線上であって、かつ対角線の中心から略等距離にある領域である。
【００２２】
図４から図１５に示したシミュレーション結果から、測定対象物質が固定可能な領域について、簡単な数式でのフィッティングを試みたところ、次の結果が得られた。すなわち、ホール素子中央部の四角形部分が正方形であり、測定対象物質の粒径をｒ、ホール素子の膜厚をｔ、ホール素子中央部の四角形部分の一辺の長さをＬとするときに、定数Ｒが
【００２３】
で表される。そして、ｒ≦Ｌ／５ のときに、測定対象物質が固定可能な領域が、ホール素子中央部の四角形部分の角を形成する２辺の両方に接する直径２Ｒの円の同心円であるとともに直径がＲである円の領域内とすることで、より多くの測定対象物質が検出可能となる。あるいは、測定対象物質の粒径ｒが、ホール素子の四角形部分の短辺Ｌの２/５以上である（ｒ≧２Ｌ／５ ）のときには、測定対象物質が固定可能な領域を図３に示す領域としても良い。すなわち、測定対象物質固定可能領域１００９は、ホール素子中央部の四角形部分から、該四角形部分の角を形成する２辺の両方に接する直径２Ｒの円に囲まれる４つの領域を除いた領域としても良い。
【００２４】
このように、測定対象物質が固定可能な領域が限定されたホール素子を用いて、該ホール素子上の測定対象物質の固定量を磁気的に検出する。
【００２５】
図１に示すようなホール素子を例にとると、十字形状部の磁界感能領域のホール起電力を検出するために、ホール起電力を検出する電極に直列に選択トランジスタを接続する。磁界を発生する測定対象物質あるいは測定対象物質を介して固定される磁気標識に、ホール素子の膜面に垂直な方向にＤＣ磁界（バイアス磁界）を印加し、測定対象物質あるいは磁気標識を磁化させる。このバイアス磁界の大きさは、測定対象物質あるいは磁気標識の磁化が飽和するような大きさである。さらに、バイアス磁界と垂直な方向に、磁界（プローブ磁界）を印加し、測定対象物質あるいは磁気標識の磁化方向を振動させる。つまり、測定対象物質あるいは磁気標識から生じる浮遊磁界のホール素子膜面垂直方向成分の大きさを変化させる。交流磁界の周波数がｆであるならば、測定対象物質あるいは磁気標識から生じる浮遊磁界によって生じるホール起電力は、２ｆの周波数を持つ。したがって、ホール起電力をロックインアンプを介して２ｆの周波数成分のみ検出することで、測定対象物質の数量に比例した検出信号を得ることが可能である。
【００２６】
さらに、このような物質検出装置を用いて、非磁性体である測定対象物質を検出する場合について、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）を例にとって簡単に説明する。
【００２７】
まず、所望の塩基配列を持ったＤＮＡをホール素子の測定対象物質固定領域に固定しておく。測定対象物質固定領域上へのＤＮＡの固定は、例えばＤＮＡの末端をチオール基とし、かつ測定対象物質固定領域を金で形成することで、金-チオール結合を用いて行う。一方、塩基配列がわからないＤＮＡを磁気標識で標識し、これを検体とする。測定対象物質固定領域に固定されたＤＮＡ上に検体を滴下する。もし、ＤＮＡの塩基配列が相補的であるならば、ＤＮＡはハイブリダイズし、磁気標識で標識されたＤＮＡ（検体）が標的物質固定領域上に固定される。逆に相補的でなければＤＮＡはハイブリダイズしないので、ホール素子を洗浄すると、磁気標識が固定されたＤＮＡが容易に除去される。以上の様にしてＤＮＡの検出が可能である。
【実施例】
【００２８】
さらに、本発明をより具体的に説明する。
【００２９】
図１に例示する物質検出装置は、膜面上部から見た形状が一方向に十字形状部を繰り返した形成した形状であるホール素子１００１を有する。ホール素子１００１の枝部分は電極を具備する。そして、ホール素子１００１の長手方向にて対向する任意の２つの電極に、検出電流を流す電流源であるＤＣ電源１００３が接続される。さらに、ＤＣ電源１００３が接続された電極以外の電極はホール電圧検出電極１００２として用いられている。本例では、検出電流の方向に対しホール素子膜面内で直交する方向にて対向する３対のホール電圧検出電極（計６つ）がある。各ホール電圧検出電極１００２にはそれぞれ、選択トランジスタＴｒ．１〜Ｔｒ．６が直列に接続される。選択トランジスタＴｒ．１〜Ｔｒ．６の出力はセンスアンプ（ＳＡ）に入力され、センスアンプの出力はロックインアンプ１００４に入力される回路構成である。
【００３０】
本実施例では磁界感能領域となる３つの十字形状部を持つ磁気センサとしたが、磁界感能領域の数はこれに限定されるものではなく、さらに多くの磁界感能領域を持つものであっても構わない。
【００３１】
ホール素子１００１には図のように膜面垂直方向にＤＣバイアス磁界がＤＣ電源１００５とコイル１００６によって印加され、同時にＡＣ電源１００７とコイル１００８によって膜面内方向にＡＣプローブ磁界が印加される。ＡＣプローブ磁界の周波数をｆとすると、磁気標識として用いる磁気粒子１１０１から生じる浮遊磁界の膜面垂直方向成分の大きさは２ｆの周波数で変化する。したがって、ホール電圧も２ｆの周波数で変化する。そのため、ロックインアンプ１００４によって、ホール電圧検出信号から２ｆの周波数成分のみを取り出すことで、磁性粒子１１０１を検出することが可能である。
【００３２】
また、上記で説明した物質検出装置を用いて、以下のプロトコールに従って前立腺癌のマーカーとして知られている前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を検出することができる。
【００３３】
ホール素子１００１の膜面上部に形成された測定対象物質固定可能領域１００９はＡｕ薄膜で形成されている。この領域には、さらにＰＳＡを認識する一次抗体が固定化されている（図１６参照）。
【００３４】
上記の物質検出装置を用いてＰＳＡの検出を行う。この際、下記のプロトコールに従って、磁性粒子１１０１が測定対象物質固定可能領域１００９に特異的に固定される。尚、磁性粒子１１０１が固定された様子を図１６に示す。
【００３５】
まず、抗原（被検体）であるＰＳＡ１１０３を含むリン酸緩衝生理食塩水（被検体溶液）をホール素子１００１の表面に滴下し、５分間インキュベートする。
【００３６】
次にリン酸緩衝生理食塩水によって、未反応のＰＳＡ１１０３を洗浄除去する。
【００３７】
さらに、磁性粒子１１０１により標識された抗ＰＳＡ抗体（二次抗体）１１０４を含むリン酸緩衝生理食塩水をホール素子１００１の表面に滴下し、５分間インキュベートする。
【００３８】
最後に、未反応の標識抗体（磁性粒子１１０１が固定された抗ＰＳＡ抗体（二次抗体）１１０４）をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄除去する。
【００３９】
このようなプロトコールによって、測定対象物質固定可能領域１００９の表面に磁性粒子１１０１が一次抗体１１０２、ＰＳＡ（抗原）１１０３、および二次抗体（抗ＰＳＡ抗体）１１０４を介して固定される（図１６参照）。つまり、被検体溶液の中にＰＳＡ１１０３が存在しない場合には、磁性粒子１１０１はホール素子１００１の膜面上部に固定されないので、磁性粒子１１０１の有無を検出することによって、ＰＳＡ１１０３の検出が可能である。ホール素子表面上に磁性粒子１１０１が固定されていないことは、前述のロックインアンプ１００４によりホール電圧検出信号から２ｆの周波数成分が検出されないことで判断する。また、ホール電圧検出信号の大きさから、固定された磁性粒子１１０１の数量を換算し、被検体溶液中に含まれるＰＳＡ１１０３の量を間接的に知ることが可能である。
【００４０】
さらに詳述すると、上記のプロトコールによって磁性粒子１１０１が特異的に固定された後、下記に説明する手順によって磁性粒子の固定量、すなわちＰＳＡ１１０３の量は検出される。
【００４１】
図１を参照すると、ＤＣ電源１００３よりホール素子１００１に所望の大きさの検出電流を流す。このとき、ＤＣ電源１００５とコイル１００６を用いて磁性粒子１１０１にＤＣバイアス磁界を印加する。さらに、ＡＣ電源１００７とコイル１００８を用いてＡＣプローブ磁界を印加する。ＡＣプローブ磁界の周波数をｆとするとき、磁性粒子１１０１から生じる浮遊磁界のホール素子膜面垂直成分は２ｆの周波数で変化する。まず、選択トランジスタＴｒ．１，Ｔｒ．２をＯＮ状態に、選択トランジスタＴｒ．３，Ｔｒ．４，Ｔｒ．５，Ｔｒ．６はＯＦＦ状態にして、ホール素子１００１の図中左側の十字形状部に生じるホール電圧をセンスアンプＳＡに入力する。センスアンプＳＡの出力はロックインアンプ１００４によって、周波数２ｆの成分のみ検出される。この検出信号は、ホール素子１００１の図中左側の十字形状部に固定された磁性粒子１１０１の数に比例した大きさを示す。次いで、選択トランジスタＴｒ．３，Ｔｒ．４をＯＮ状態に、選択トランジスタＴｒ．１，Ｔｒ．２，Ｔｒ．５，Ｔｒ．６をＯＦＦ状態にする。これにより、上記と同様にロックインアンプ１００４から、ホール素子１００１の図中央部の十字形状部に固定された磁性粒子１１０１の検出信号を得る。さらに、選択トランジスタＴｒ．１，Ｔｒ．２，Ｔｒ．３，Ｔｒ．４をＯＦＦ状態に、選択トランジスタＴｒ．５，Ｔｒ．６をＯＮ状態として、ホール素子１００１の図中右側の十字形状部に固定された磁性粒子１１０１の検出信号を得る。以上、得られた３つの検出信号の合計値によって、検体溶液中のＰＳＡ１１０３を定量することができる。
【００４２】
以上説明した本実施例では、ホール素子が1つのみの場合について説明したが、複数個のホール素子を持つ検出系とすることで、一度に複数の抗原を検出することも可能である。
【００４３】
このように実施例を挙げて示した本発明は、磁性体の検出、さらには磁性粒子を標識とした非磁性物質の検出として利用され、測定対象物質の数や量を正確に検出することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の物質検出装置の一構成例を示す概念図。
【図２】本発明の物質検出装置の測定対象物質固定可能領域の一例を説明する概念図。
【図３】本発明の物質検出装置の測定対象物質固定可能領域の一例を説明する概念図。
【図４】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図５】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図６】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図７】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図８】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図９】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１０】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１１】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１２】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１３】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１４】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１５】磁性粒子の固定位置に対するホール起電力の大きさのシミュレーション結果を示すグラフ。
【図１６】磁性粒子が一次抗体、抗原さらに二次抗体を介して固定されることを説明する図。
【図１７】シミュレーション範囲を説明するための概念図。
【図１８】従来のセンサの測定方法を説明するための概念図。
【図１９】磁性粒子から生じる浮遊磁界の分布を示す概念図。
【符号の説明】
【００４５】
１００１ ホール素子
１００２ ホール電圧検出電極
１００３、１００５ ＤＣ電源
１００４ ロックインアンプ
１００６ バイアス磁界印加用コイル
１００７ ＡＣ電源
１００８ プローブ磁界印加用コイル
１００９ 測定対象物質固定可能領域
１１０１ 磁性粒子
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膜面上部から見た形状が、四角形である部分と、該四角形の夫々の辺の部分に接した任意の形状の４つの枝部分とを少なくとも含む形状であり、かつ該枝部分に電極を具備するホール素子と、
該ホール素子の対向する任意の２つの電極に接続された電流源、および該電流源が接続された電極以外の２つの対向する電極の電位差からホール電圧を検出するホール電圧検出手段と、を備え、
前記電流源より電流を流すことでホール起電力を得るとともに、前記ホール電圧検出手段によって検出されるホール電圧から、前記ホール素子の膜面上部に固定された測定対象物質の量を換算して検出する物質検出装置であって、
該固定された測定対象物質の個数とホール起電力の大きさとが一対一で対応するよう、前記ホール素子の膜面上部に前記測定対象物質が固定可能な領域が形成されている物質検出装置。
【請求項２】
前記測定対象物質が固定可能な領域が２つ以上存在し、該領域の中心が前記ホール素子の四角形部分の対角線上であって、かつ対角線の中心から等距離に位置することを特徴とする請求項１に記載の物質検出装置。
【請求項３】
前記測定対象物質が略球形であり、かつ該測定対象物質の粒径が、前記ホール素子の四角形部分の短辺の１/５以下であるときに、前記測定対象物質が固定可能な領域が、前記ホール素子の四角形部分の対角線上であって、かつ対角線の中心から等距離にある領域であることを特徴とする請求項２に記載の物質検出装置。
【請求項４】
前記ホール素子の四角形部分が正方形であり、前記測定対象物質の中心から前記ホール素子の中で電流が流れる領域までの距離をｒ、前記ホール素子の中で電流が流れる領域の厚さをｔ、前記ホール素子の四角形部分の一辺の長さをＬとするときに、定数Ｒが
で表され、前記測定対象物質が固定可能な領域が、前記ホール素子の四角形部分の角を形成する２辺の両方に接する直径２Ｒの円の同心円であるとともに直径がＲである円の領域内であることを特徴とする請求項３に記載の物質検出装置。
【請求項５】
前記測定対象物質が略球形であり、かつ該測定対象物質の粒径が、前記ホール素子の四角形部分の短辺の２/５以上であるときに、前記測定対象物質が固定可能な領域が、前記ホール素子の四角形部分から、該四角形部分の角を形成する２辺の両方に接する直径２Ｒの円に囲まれる４つの領域を除いた領域であることを特徴とする請求項１に記載の物質検出装置。
【請求項６】
前記測定対象物質が固定可能な領域が、生体分子を特異的に結合する材料によって形成されていることを特徴とする請求項１から請求項５の何れか１項に記載の物質検出装置。
【請求項７】
磁性体からなる測定対象物質を前記生体分子に特異的に結合させることによって、前記生体分子を間接的に検出することを特徴とする請求項６に記載の物質検出装置。
【請求項１】
膜面上部から見た形状が、四角形である部分と、該四角形の夫々の辺の部分に接した任意の形状の４つの枝部分とを少なくとも含む形状であり、かつ該枝部分に電極を具備するホール素子と、
該ホール素子の対向する任意の２つの電極に接続された電流源、および該電流源が接続された電極以外の２つの対向する電極の電位差からホール電圧を検出するホール電圧検出手段と、を備え、
前記電流源より電流を流すことでホール起電力を得るとともに、前記ホール電圧検出手段によって検出されるホール電圧から、前記ホール素子の膜面上部に固定された測定対象物質の量を換算して検出する物質検出装置であって、
該固定された測定対象物質の個数とホール起電力の大きさとが一対一で対応するよう、前記ホール素子の膜面上部に前記測定対象物質が固定可能な領域が形成されている物質検出装置。
【請求項２】
前記測定対象物質が固定可能な領域が２つ以上存在し、該領域の中心が前記ホール素子の四角形部分の対角線上であって、かつ対角線の中心から等距離に位置することを特徴とする請求項１に記載の物質検出装置。
【請求項３】
前記測定対象物質が略球形であり、かつ該測定対象物質の粒径が、前記ホール素子の四角形部分の短辺の１/５以下であるときに、前記測定対象物質が固定可能な領域が、前記ホール素子の四角形部分の対角線上であって、かつ対角線の中心から等距離にある領域であることを特徴とする請求項２に記載の物質検出装置。
【請求項４】
前記ホール素子の四角形部分が正方形であり、前記測定対象物質の中心から前記ホール素子の中で電流が流れる領域までの距離をｒ、前記ホール素子の中で電流が流れる領域の厚さをｔ、前記ホール素子の四角形部分の一辺の長さをＬとするときに、定数Ｒが
で表され、前記測定対象物質が固定可能な領域が、前記ホール素子の四角形部分の角を形成する２辺の両方に接する直径２Ｒの円の同心円であるとともに直径がＲである円の領域内であることを特徴とする請求項３に記載の物質検出装置。
【請求項５】
前記測定対象物質が略球形であり、かつ該測定対象物質の粒径が、前記ホール素子の四角形部分の短辺の２/５以上であるときに、前記測定対象物質が固定可能な領域が、前記ホール素子の四角形部分から、該四角形部分の角を形成する２辺の両方に接する直径２Ｒの円に囲まれる４つの領域を除いた領域であることを特徴とする請求項１に記載の物質検出装置。
【請求項６】
前記測定対象物質が固定可能な領域が、生体分子を特異的に結合する材料によって形成されていることを特徴とする請求項１から請求項５の何れか１項に記載の物質検出装置。
【請求項７】
磁性体からなる測定対象物質を前記生体分子に特異的に結合させることによって、前記生体分子を間接的に検出することを特徴とする請求項６に記載の物質検出装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公開番号】特開２００９−４７５４６（Ｐ２００９−４７５４６Ａ）
【公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２１３７９５（Ｐ２００７−２１３７９５）
【出願日】平成１９年８月２０日（２００７．８．２０）
【出願人】（０００００１００７）キヤノン株式会社 (59,756)
【出願人】（３０４０２１４１７）国立大学法人東京工業大学 (1,821)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２０日（２００７．８．２０）
【出願人】（０００００１００７）キヤノン株式会社 (59,756)
【出願人】（３０４０２１４１７）国立大学法人東京工業大学 (1,821)
【Ｆターム（参考）】
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