特定のトリフルオロメチル置換アルコールの立体選択的合成
式（Ｘ）
【化１】
（Ｘ）
（式中、Ｒ1は、１〜３個の置換基で置換されたアリール基であり、Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、フェニル、およびアルコキシフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキルである）の化合物の合成方法。
【化１】
（Ｘ）
（式中、Ｒ1は、１〜３個の置換基で置換されたアリール基であり、Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、フェニル、およびアルコキシフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキルである）の化合物の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のトリフルオロメチル置換アルコールの立体選択的合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）のトリフルオロメチル置換アルコールは、グルココルチコイド受容体に結合する配位子として説明されている。これらの化合物は、炎症性、自己免疫性およびアレルギー性の障害を含む、グルココルチコイド受容体機能により調節されるいくつかの疾患の治療における潜在的な治療薬である。これらの化合物の例は、米国特許第７，２６８，１５２号；米国特許第７，１８９，７５８号；米国特許第７，１８６，８６４号；米国特許第７，０７４，８０６号；米国特許第６，９６０，５８１号；米国特許第６，９０３，２１５号；および米国特許第６，８５８，６２７号に記載されており、これらはそれぞれ、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれ、以降、「トリフルオロメチル置換アルコール特許出願」と呼ばれる。
【０００３】
【化１】
（Ｉ）
当技術分野においては、特定化合物の鏡像異性体が、有効性、毒性、および薬物動態特性を含む異なる生物学的特性を有し得ることが周知である。したがって、多くの場合、ラセミ治療化合物の１つの鏡像異性体を投与することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上で引用した特許出願に開示されている合成方法は、ラセミ生成物の合成を説明している。鏡像異性体の分離は、キラルＨＰＬＣにより達成されたが、鏡像異性体を分離する他の従来の手法により達成されてもよい。しかしながら、キラルＨＰＬＣおよび他の鏡像異性体分離方法は、概して、単一の鏡像異性体の大量調製には不適当である。したがって、これらの化合物の調製のための立体選択的合成が、非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｘ）
【化２】
（Ｘ）
の特定の化合物の合成を開示するが、この化合物は、鏡像異性体的に純粋な式（Ｉ）の化合物の合成における重要な中間体である。
【０００６】
本発明は、式（Ｘ）
【化３】
（Ｘ）
（式中、
Ｒ1は、１〜３個の置換基で置換されたアリール基であり、
Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、フェニル、およびアルコキシフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキルである）
の化合物の合成方法であって、
（ａ）好適な溶媒中、塩化マグネシウム等の金属ハライドを含む、または含まない好適な塩基の存在下で、式（Ａ）のジオキサボロランを式（Ｂ）のトリアルキルシリルアルキンと反応させ、続いて塩化アセチルを添加して式（Ｃ）のアルキニルボロランを提供するステップと、
【化４】
【０００７】
（ｂ）好適な溶媒中、好適な温度で、ジアルキル亜鉛と好適なＮ−アルキル−Ｌ−プロリンとの反応から生成された有機金属錯体の存在下で、式（Ｃ）のアルキニルボロランを式（Ｄ）の好適なトリフルオロメチルケトンと反応させ、続いて反応混合物にリン酸等の好適な酸を添加して式（Ｅ）および（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンの混合物を形成するステップと、
【化５】
【０００８】
（ｃ）好適な温度で、式（Ｅ）または（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンを、水酸化ナトリウムまたはアルコキシド塩基等の好適な塩基と反応させて、それぞれ式（Ｘ）または（Ｘ’）の化合物を提供するステップと
【化６】
を含む方法に関する。
【０００９】
式（Ｘ）または（Ｘ’）の化合物は、当業者に知られた反応により、別の式（Ｘ）または（Ｘ’）の化合物に変換され得る。
【００１０】
本発明の別の態様は、
Ｒ1が、１〜３個の置換基で置換されたアリール基であり、
Ｒ1の各置換基が、独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1の各置換基が、独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル、およびアルコキシフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキルである、式（Ｘ）の化合物の合成のための上記方法を含む。
本発明の一態様において、ステップ（ａ）のジオキサボロランは、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランまたは２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである。
本発明の一態様において、ステップ（ａ）のトリアルキルシランアルキンは、１−トリエチルシリル−１−プロピン、１−トリメチルシリル−１−プロピン、１−トリイソプロピルシリル−１−プロピン、１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−１−プロピン、または１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−１−プロピン、好ましくは１−トリメチルシリル−１−プロピンである。
【００１１】
本発明の一態様において、ステップ（ａ）の好適な溶媒は、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはこれらの混合物、好ましくはジエチルエーテルまたはＴＨＦである。
本発明の一態様において、ステップ（ａ）の好適な塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、またはｎ−ペンチルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。
本発明の一態様において、ステップ（ａ）の好適な金属ハライドは、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、またはマグネシウムトリフレート（magnesium triflate）、好ましくは塩化マグネシウムである。
【００１２】
本発明の一態様において、ステップ（ｂ）のトリフルオロメチルケトン化合物（Ｄ）は、５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミド、４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン、または５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミドである。
本発明の一態様において、ステップ（ｂ）の好適な酸性水溶液は、塩酸（hydrochloride acid）、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸、または塩化アンモニウム、好ましくは塩酸水溶液である。
本発明の一態様において、ステップ（ｂ）の好適なジアルキル亜鉛は、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、またはジイソプロピル亜鉛、好ましくはジエチル亜鉛である。
【００１３】
本発明の一態様において、ステップ（ｂ）の好適なＮ−アルキル−Ｌ−プロリンは、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−エチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリン、Ｎ−シクロペンチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン、またはＮ−３−ペンチル−Ｌ−プロリン、好ましくはＮ−イソプロピル−Ｌ−プロリンまたはＮ−シクロペンチル−Ｌ−プロリンである。
本発明の一態様において、ステップ（ｂ）の好適な温度は、−７８℃〜３０℃である。
本発明の一態様において、ステップ（ｃ）の好適な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくはナトリウムメトキシドである。
本発明の別の態様において、ステップ（ｃ）の好適な温度は、０℃〜５０℃である。
本発明は、これらの様々な態様を含まないか、それらの一部または全てを様々な組合せで含むことを理解すべきであることに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
使用される用語および規定の定義
本明細書において具体的に定義されていない用語には、本開示および文脈に照らして当業者により与えられる意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、異なるように指定されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の規定が順守される。
【００１５】
Ａ．化学命名法、用語、および規定
以下に定義される基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数がしばしば基の前に指定され、例えば、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。任意の炭素含有基に適用される「低級」という用語は、その基に応じて適切となるように１〜８個の炭素原子を含有する基を意味する（すなわち、環式基は、環を構成するために少なくとも３個の原子を有さなければならない）。一般に、２個以上の部分基を有する基においては、最後に命名された基がラジカルの結合点であり、例えば、「アルキルアリール」は、式Ａｌｋ−Ａｒ−の一価ラジカルを意味し、一方「アリールアルキル」は、式Ａｒ−Ａｌｋ−の一価ラジカルを意味する（式中、Ａｌｋはアルキル基であり、Ａｒはアリール基である）。さらに、二価ラジカルが適切である場合における一価ラジカルを指定する用語の使用は、それぞれの二価ラジカルを指定するものとして解釈されるものとし、またその逆も成り立つものとする。別段の指定がない限り、用語の従来の定義が優先し、従来の安定な原子価が、全ての式および基において推定および達成される。
【００１６】
「アルキル」または「アルキル基」という用語は、分岐鎖または直鎖飽和脂肪族炭化水素一価ラジカルを意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）等の基で例示される。この用語は、「Ａｌｋ」と省略され得る。
「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有する、分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素一価ラジカルを意味する。この用語は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等の基で例示される。
「アルキニル」または「アルキニル基」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する、分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素一価ラジカルを意味する。この用語は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、へプチニル、オクチニル、デシニル等の基で例示される。
「アルキレン」または「アルキレン基」という用語は、特定数の炭素原子を有する、分岐鎖または直鎖飽和脂肪族炭化水素二価ラジカルを意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等の基で例示され、本明細書において、代替的および等価的に−（アルキル）−として示され得る。
【００１７】
「アルケニレン」または「アルケニレン基」という用語は、特定数の炭素原子および少なくとも１つの炭素間二重結合を有する、分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素二価ラジカルを意味する。この用語は、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン等の基で例示され、本明細書において、代替的および等価的に−（アルキレニル）−として示され得る。
「アルキニレン」または「アルキニレン基」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する、分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素二価ラジカルを意味する。この用語は、エチニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレン、２−ブチニレン、３−メチルブチニレン、ｎ−ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等の基で例示され、本明細書において、代替的および等価的に−（アルキニル）−として示され得る。
「アルコキシ」または「アルコキシ基」という用語は、式ＡｌｋＯ−（式中、Ａｌｋはアルキル基である）の一価ラジカルを意味する。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ等の基で例示される。
【００１８】
「アルコキシカルボニル」または「アルコキシカルボニル基」という用語は、式ＡｌｋＯ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。例示的なアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等を含む。
「アルコキシカルボニルアミノ」または「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式ＲＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（式中、Ｒは低級アルキルである）の一価ラジカルを意味する。
「アルキルカルボニルアミノ」もしくは「アルキルカルボニルアミノ基」または「アルカノイルアミノ」もしくは「アルカノイルアミノ基」という用語は、式ＡｌｋＣ（Ｏ）ＮＨ−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。例示的なアルキルカルボニルアミノ基は、アセトアミド（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）を含む。
「アルキルアミノカルボニルオキシ」または「アルキルアミノカルボニルオキシ基」という用語は、式ＡｌｋＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。
【００１９】
「アミノ」または「アミノ基」という用語は、−ＮＨ2基を意味する。
「アルキルアミノ」または「アルキルアミノ基」という用語は、式（Ａｌｋ）ＮＨ−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。例示的なアルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を含む。
「ジアルキルアミノ」または「ジアルキルアミノ基」という用語は、式（Ａｌｋ）（Ａｌｋ）Ｎ−（式中、Ａｌｋは、独立してアルキルである）の一価ラジカルを意味する。例示的なジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等を含む。
「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」または「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、式Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−（式中、Ｒは、独立して水素またはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。
【００２０】
「置換アミノ」または「置換アミノ基」という用語は、式−ＮＲ2（式中、各Ｒは、独立して、水素または特定の置換基から選択される置換基である（ただし両方のＲが水素とはなり得ない））の一価ラジカルを意味する。例示的な置換基は、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等を含む。
「アルコキシカルボニルアミノ」または「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式ＡｌｋＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。
「ハロゲン」または「ハロゲン基」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
「ハロ」という用語は、基の１個または複数の水素原子がハロゲン基で置き換えられていることを意味する。
【００２１】
「アルキルチオ」または「アルキルチオ基」という用語は、式ＡｌｋＳ−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。例示的な基は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等を含む。
「スルホニル」または「スルホニル基」という用語は、式−ＳＯ2−の二価ラジカルを意味する。
「アミノスルホニル」、「アルキルアミノスルホニル」および「ジアルキルアミノスルホニル」という用語は、式Ｒ2Ｎ−ＳＯ2−（式中、Ｒは、独立して、水素またはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。
「アリール」または「アリール基」という用語は、単一の環（例えばフェニルもしくはフェニレン）または複数の縮合環（例えばナフチルもしくはアントラニル）を有する、６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環一価または二価ラジカルを意味する。別段の指定がない限り、アリール環は、安定な構造が得られる任意の好適な炭素原子で結合していてもよく、また、置換されている場合、安定な構造が得られる任意の好適な炭素原子で置換されていてもよい。例示的なアリール基は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等を含む。アリールは、「Ａｒ」と省略され得る。
【００２２】
「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、文脈により許容される場合、その互変異性体、プロドラッグ、塩、特に医薬的に許容される塩、ならびに溶媒和物および水和物を含む、本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物を包含することを意図する。一般に、および好ましくは、本発明の化合物および本発明の化合物を指定する式は、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物が事実上化合物の式により包含されるとみなされ得るとしても、不安定な化合物を除外するように理解される。同様に、中間体への言及は、それ自体が請求されているか否かに関わらず、文脈により許容される場合、その塩および溶媒和物を包含することを意図する。明確性のために、文脈により許容される特定の場合は、文章内に示される場合があるが、これらの場合は純粋に例示的であり、文脈により許容される他の場合を除外することは意図されない。
【００２３】
「任意選択の」または「〜てもよい」という用語は、次いで説明される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、またその説明が、事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」は、アリールラジカルが置換されていても置換されていなくてもよいこと、またその説明が、置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「安定な化合物」または「安定な構造」という用語は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療薬剤または診断用薬剤への製剤化に耐えるのに十分丈夫である化合物を意味する。例えば、「ダングリング原子価」を有する、またはカルボアニオンである化合物は、本発明により企図される化合物ではない。
【００２４】
「置換される」という用語は、原子の通常の価を超えない限り、および置換により安定な化合物がもたらされる限り、基または部分の原子上の任意の１個または複数の水素が、具体的に指定されているか否かに関わらず、示された置換基の群から選択された基で置き換えられていることを意味する。置換基への結合が、環内の２個の原子を接続する結合に交差するように示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合され得る。それを介して置換基が化合物の残りの部分に結合する原子が示されずに、そのような置換基が列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合し得る。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラゾリルである場合、別段に指定されない限り、そのようなピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラゾリル基は、そのようなピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラゾリル基中の任意の原子を介して、本発明の化合物の残りの部分に結合し得る。一般に、任意の置換基または基が、任意の構成要素または化合物中で２回以上生じる場合、各発生に対する定義は、他の全ての発生における定義とは独立している。しかしながら、置換基および／または変数のそのような組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
特定の実施形態において、「約」または「ほぼ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する。
【００２５】
本明細書に記載の反応のそれぞれの収率は、理論的収率のパーセンテージとして表現される。
実験例
本発明は、式（Ｘ）の化合物を作製するための方法を提供する。全てのスキームにおいて、別段に指定されない限り、以下の式中のＲ1〜Ｒ3は、発明の概要の項におけるＲ1〜Ｒ3の意味を有する。本発明の化合物の調製において使用される中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に知られた方法により容易に調製される。
【００２６】
式（Ｘ）の化合物の合成は、以下のスキームＩに示されるように行われる。
【化７】
スキームI
【００２７】
スキームＩに示されるように、好適な溶媒中、金属ハライドを含む、または含まない、例えば、および好ましくは塩化マグネシウムを含む好適な塩基の存在下で、式（Ａ）のジオキサボロランを式（Ｂ）のトリメチルシリルアルキンと反応させると、式（Ｃ）のアルキニルボロランが得られる。好適な溶媒中、好適な温度で、ジアルキル亜鉛とＮ−アルキル−Ｌ−プロリンとの反応により形成された好適な有機金属試薬の存在下で、式（Ｃ）のアルキニルボロランを式（Ｄ）の好適なトリフルオロメチルケトンと反応させ、続いて反応混合物にリン酸等の好適な酸を添加すると、式（Ｅ）および（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンの混合物が形成される。好適な溶媒中、好適な温度で、式（Ｅ）または（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンを、ナトリウムメトキシド等の好適な塩基と反応させると、それぞれ式（Ｘ）または（Ｘ’）の化合物が得られる。
式（Ｘ）の化合物は、当業者に知られた反応により、別の式（Ｘ）の化合物に変換され得る。
【００２８】
最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に依存して変動し得る。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。さらに、Ｒ1〜Ｒ3上の置換基が、方法の反応条件下で不適合である場合、必要に応じて、当業者により容易に選択される試薬および条件を使用して、これらの基の保護／脱保護を行ってもよい（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）およびそれに引用される参考文献を参照されたい）。例えば、ヒドロキシル基は、メチルエーテルとして保護することができ、適切な段階で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素等の試薬により脱保護することができる。具体的な手順を実験例の項に記載する。典型的には、反応の進行は、所望により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視することができ、中間体および生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィー、再結晶化および／または蒸留により精製することができる。
【００２９】
合成例
以下は、本発明の方法を示す代表例である。ジアステレオ選択性を決定するために使用されるＨＰＬＣは、Ｓｕｐｅｌｃｏ ＳＵＰＥＬＣＯＳＩＬ（商標）ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（４．６ｍｍ×１０ｃｍ）上で、１５分かけて５％アセトニトリル／９５％水／０．０５％ＴＦＡから１００％アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡの勾配で溶出して行い、次いで１００％アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡで５分間維持した。溶液の濃縮または蒸発への言及は、ロータリーエバポレータでの濃縮を指す。
【００３０】
例１：５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
１．２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【００３１】
【化８】
２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４０４ｍＬ、１．０１ｍｏｌ）を、１−トリメチルシリルプロピン（１１８ｇ、１５５．３ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（水＜５００ｐｐｍ、７３３ｍＬ）中の無水溶液に、温度が−２０℃から−２５℃の間に維持されるような速度で投入した。溶液を−２０℃〜−２５℃で１時間エージングした後、−２０℃〜−２５℃の溶液を、塩化マグネシウム（無水、９３．３ｇ、０．９８ｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８２ｇ、２００ｍＬ、０．９８ｍｏｌ）のＴＨＦ中の懸濁液に、反応温度が−２０℃〜−２５℃に維持されるような速度で投入した。混合物を−２０℃〜−２５℃で２時間撹拌し、この時点で、塩化アセチル（８０ｇ、７２ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（７２ｍＬ）中の溶液を、反応混合物に、反応温度が−２０℃を超えないように投入した。反応混合物を−２０℃および−２５℃で１時間エージングし、この時点で反応物を２０℃に加温した。反応混合物を真空下で最初の体積のほぼ３分の１（１／３）まで濃縮し、その後ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）の１Ｌ分を１回、次いで７００ｍＬ分を１回添加し、最後に、ヘプタンの１Ｌ分を１回添加した。混合物をヘプタン３５０ｍＬで希釈し、濾過し、固形分をヘプタンで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮すると、２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが橙色油として得られた（２２５．１０ｇ、分析ＮＭＲにより８０．８ｗｔ．％、収率７７．９％）。油を蒸留によりさらに精製して、９７ｗｔ．％の２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得ることができる。
【００３２】
２．５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドおよび５−フルオロ−２−［（３Ｓ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドの調製
【００３３】
【化９】
【００３４】
５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
５−フルオロ−２−［（３Ｓ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
【００３５】
高いジアステレオ選択性のための−２０℃の手順
ジエチル亜鉛（トルエン中１．１Ｍ溶液、１．２８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリン（２２２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（＜５０ｐｐｍの水、７ｍＬ）中の懸濁液に、反応温度が２５℃を超えないように窒素下で投入した。反応混合物を３５℃に加温し、この温度で１．５時間撹拌すると、均質溶液が得られた。溶液を−２０℃に冷却し、この時点で、２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７３ｍｇ、９０．０ｗｔ％、１．４１０ｍｍｏｌ）を、続いて５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（＜５０ｐｐｍの水、１ｍＬ）中の溶液を、上記溶液に−２０℃で投入した。反応物を−２０℃で３日間エージングし、この時点で、ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）分析は、９３％を超えるモル変換を示した。反応物をリン酸（０．１５Ｍ、５ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリル（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）により分析すると、５−フルオロ−２−［（３Ｓ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドよりも５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドが優勢な７．９：１のジアステレオマー比を示した。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）分析はまた、８：１のプロパルギル対アレニル生成物、および５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドの７６％の分析収率を示した。
【００３６】
３．５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドの調製
【化１０】
５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
【００３７】
高い変換および単離のための２０℃の手順
ジエチル亜鉛（トルエン中２．３Ｍ溶液、１０３ｍＬ、０．２３５ｍｏｌ）を、Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリン（３８．３ｇ、０．２４１ｍｏｌ）のＴＨＦ（＜５０ｐｐｍの水、４１２ｍＬ）中の懸濁液に、温度が２５℃を超えないような速度で窒素下で投入した。反応混合物を４０℃に加温し、この温度で３時間エージングすると、均質溶液が得られた。溶液を２０℃に冷却し、この時点で、５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミド（５０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）および２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６２．６ｇ、８９．５ｗｔ．％、０．２３５ｍｏｌ）のＴＨＦ（＜５０ｐｐｍの水、１００ｍＬ）中の溶液を、５時間かけて反応物に滴下により投入した。反応混合物を１０時間エージングし、この時点で、ＨＰＬＣ分析は、５−フルオロ−２−［（３Ｓ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドよりも５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドが優勢な３．５：１のジアステレオマー比、および２５：１のプロパルギル対アレニル生成物を示した。
【００３８】
温度が２５℃を超えないような速度で、またガス（エタン）発生を抑制するように、反応物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ）２３０ｍＬで慎重にクエンチした。層を分離し、有機部分を水１００ｍＬで洗浄した。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５ｗｔ．％、６５．０ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）を反応物に投入し、反応物を３０℃で１時間エージングした。反応物を２０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）８３ｍＬの添加によりクエンチし、水１５０ｍＬで希釈した。混合物を１０分間撹拌した後、水相のｐＨをＨＣｌ水溶液（３Ｍ）１０ｍＬの添加により６．０に調整し、有機層を留去し、混合物を酢酸イソプロピル４００ｍＬで希釈した。混合物を２０分間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）１０ｍＬを投入した。層を分離し、有機部分を水１００ｍＬで洗浄した。有機層を固形物となるまで濃縮し、混合物を酢酸イソプロピルおよびヘプタンで再結晶化させると、５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドが黄褐色粉末として得られた（３８．５ｇ、９８．２ｗｔ．％、収率６９％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のトリフルオロメチル置換アルコールの立体選択的合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）のトリフルオロメチル置換アルコールは、グルココルチコイド受容体に結合する配位子として説明されている。これらの化合物は、炎症性、自己免疫性およびアレルギー性の障害を含む、グルココルチコイド受容体機能により調節されるいくつかの疾患の治療における潜在的な治療薬である。これらの化合物の例は、米国特許第７，２６８，１５２号；米国特許第７，１８９，７５８号；米国特許第７，１８６，８６４号；米国特許第７，０７４，８０６号；米国特許第６，９６０，５８１号；米国特許第６，９０３，２１５号；および米国特許第６，８５８，６２７号に記載されており、これらはそれぞれ、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれ、以降、「トリフルオロメチル置換アルコール特許出願」と呼ばれる。
【０００３】
【化１】
（Ｉ）
当技術分野においては、特定化合物の鏡像異性体が、有効性、毒性、および薬物動態特性を含む異なる生物学的特性を有し得ることが周知である。したがって、多くの場合、ラセミ治療化合物の１つの鏡像異性体を投与することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上で引用した特許出願に開示されている合成方法は、ラセミ生成物の合成を説明している。鏡像異性体の分離は、キラルＨＰＬＣにより達成されたが、鏡像異性体を分離する他の従来の手法により達成されてもよい。しかしながら、キラルＨＰＬＣおよび他の鏡像異性体分離方法は、概して、単一の鏡像異性体の大量調製には不適当である。したがって、これらの化合物の調製のための立体選択的合成が、非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｘ）
【化２】
（Ｘ）
の特定の化合物の合成を開示するが、この化合物は、鏡像異性体的に純粋な式（Ｉ）の化合物の合成における重要な中間体である。
【０００６】
本発明は、式（Ｘ）
【化３】
（Ｘ）
（式中、
Ｒ1は、１〜３個の置換基で置換されたアリール基であり、
Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、フェニル、およびアルコキシフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキルである）
の化合物の合成方法であって、
（ａ）好適な溶媒中、塩化マグネシウム等の金属ハライドを含む、または含まない好適な塩基の存在下で、式（Ａ）のジオキサボロランを式（Ｂ）のトリアルキルシリルアルキンと反応させ、続いて塩化アセチルを添加して式（Ｃ）のアルキニルボロランを提供するステップと、
【化４】
【０００７】
（ｂ）好適な溶媒中、好適な温度で、ジアルキル亜鉛と好適なＮ−アルキル−Ｌ−プロリンとの反応から生成された有機金属錯体の存在下で、式（Ｃ）のアルキニルボロランを式（Ｄ）の好適なトリフルオロメチルケトンと反応させ、続いて反応混合物にリン酸等の好適な酸を添加して式（Ｅ）および（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンの混合物を形成するステップと、
【化５】
【０００８】
（ｃ）好適な温度で、式（Ｅ）または（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンを、水酸化ナトリウムまたはアルコキシド塩基等の好適な塩基と反応させて、それぞれ式（Ｘ）または（Ｘ’）の化合物を提供するステップと
【化６】
を含む方法に関する。
【０００９】
式（Ｘ）または（Ｘ’）の化合物は、当業者に知られた反応により、別の式（Ｘ）または（Ｘ’）の化合物に変換され得る。
【００１０】
本発明の別の態様は、
Ｒ1が、１〜３個の置換基で置換されたアリール基であり、
Ｒ1の各置換基が、独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1の各置換基が、独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル、およびアルコキシフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキルである、式（Ｘ）の化合物の合成のための上記方法を含む。
本発明の一態様において、ステップ（ａ）のジオキサボロランは、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランまたは２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである。
本発明の一態様において、ステップ（ａ）のトリアルキルシランアルキンは、１−トリエチルシリル−１−プロピン、１−トリメチルシリル−１−プロピン、１−トリイソプロピルシリル−１−プロピン、１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−１−プロピン、または１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−１−プロピン、好ましくは１−トリメチルシリル−１−プロピンである。
【００１１】
本発明の一態様において、ステップ（ａ）の好適な溶媒は、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはこれらの混合物、好ましくはジエチルエーテルまたはＴＨＦである。
本発明の一態様において、ステップ（ａ）の好適な塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、またはｎ−ペンチルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。
本発明の一態様において、ステップ（ａ）の好適な金属ハライドは、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、またはマグネシウムトリフレート（magnesium triflate）、好ましくは塩化マグネシウムである。
【００１２】
本発明の一態様において、ステップ（ｂ）のトリフルオロメチルケトン化合物（Ｄ）は、５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミド、４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン、または５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミドである。
本発明の一態様において、ステップ（ｂ）の好適な酸性水溶液は、塩酸（hydrochloride acid）、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸、または塩化アンモニウム、好ましくは塩酸水溶液である。
本発明の一態様において、ステップ（ｂ）の好適なジアルキル亜鉛は、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、またはジイソプロピル亜鉛、好ましくはジエチル亜鉛である。
【００１３】
本発明の一態様において、ステップ（ｂ）の好適なＮ−アルキル−Ｌ−プロリンは、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−エチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリン、Ｎ−シクロペンチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン、またはＮ−３−ペンチル−Ｌ−プロリン、好ましくはＮ−イソプロピル−Ｌ−プロリンまたはＮ−シクロペンチル−Ｌ−プロリンである。
本発明の一態様において、ステップ（ｂ）の好適な温度は、−７８℃〜３０℃である。
本発明の一態様において、ステップ（ｃ）の好適な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくはナトリウムメトキシドである。
本発明の別の態様において、ステップ（ｃ）の好適な温度は、０℃〜５０℃である。
本発明は、これらの様々な態様を含まないか、それらの一部または全てを様々な組合せで含むことを理解すべきであることに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
使用される用語および規定の定義
本明細書において具体的に定義されていない用語には、本開示および文脈に照らして当業者により与えられる意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、異なるように指定されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の規定が順守される。
【００１５】
Ａ．化学命名法、用語、および規定
以下に定義される基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数がしばしば基の前に指定され、例えば、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。任意の炭素含有基に適用される「低級」という用語は、その基に応じて適切となるように１〜８個の炭素原子を含有する基を意味する（すなわち、環式基は、環を構成するために少なくとも３個の原子を有さなければならない）。一般に、２個以上の部分基を有する基においては、最後に命名された基がラジカルの結合点であり、例えば、「アルキルアリール」は、式Ａｌｋ−Ａｒ−の一価ラジカルを意味し、一方「アリールアルキル」は、式Ａｒ−Ａｌｋ−の一価ラジカルを意味する（式中、Ａｌｋはアルキル基であり、Ａｒはアリール基である）。さらに、二価ラジカルが適切である場合における一価ラジカルを指定する用語の使用は、それぞれの二価ラジカルを指定するものとして解釈されるものとし、またその逆も成り立つものとする。別段の指定がない限り、用語の従来の定義が優先し、従来の安定な原子価が、全ての式および基において推定および達成される。
【００１６】
「アルキル」または「アルキル基」という用語は、分岐鎖または直鎖飽和脂肪族炭化水素一価ラジカルを意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）等の基で例示される。この用語は、「Ａｌｋ」と省略され得る。
「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有する、分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素一価ラジカルを意味する。この用語は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等の基で例示される。
「アルキニル」または「アルキニル基」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する、分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素一価ラジカルを意味する。この用語は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、へプチニル、オクチニル、デシニル等の基で例示される。
「アルキレン」または「アルキレン基」という用語は、特定数の炭素原子を有する、分岐鎖または直鎖飽和脂肪族炭化水素二価ラジカルを意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等の基で例示され、本明細書において、代替的および等価的に−（アルキル）−として示され得る。
【００１７】
「アルケニレン」または「アルケニレン基」という用語は、特定数の炭素原子および少なくとも１つの炭素間二重結合を有する、分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素二価ラジカルを意味する。この用語は、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン等の基で例示され、本明細書において、代替的および等価的に−（アルキレニル）−として示され得る。
「アルキニレン」または「アルキニレン基」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する、分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素二価ラジカルを意味する。この用語は、エチニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレン、２−ブチニレン、３−メチルブチニレン、ｎ−ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等の基で例示され、本明細書において、代替的および等価的に−（アルキニル）−として示され得る。
「アルコキシ」または「アルコキシ基」という用語は、式ＡｌｋＯ−（式中、Ａｌｋはアルキル基である）の一価ラジカルを意味する。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ等の基で例示される。
【００１８】
「アルコキシカルボニル」または「アルコキシカルボニル基」という用語は、式ＡｌｋＯ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。例示的なアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等を含む。
「アルコキシカルボニルアミノ」または「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式ＲＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（式中、Ｒは低級アルキルである）の一価ラジカルを意味する。
「アルキルカルボニルアミノ」もしくは「アルキルカルボニルアミノ基」または「アルカノイルアミノ」もしくは「アルカノイルアミノ基」という用語は、式ＡｌｋＣ（Ｏ）ＮＨ−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。例示的なアルキルカルボニルアミノ基は、アセトアミド（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）を含む。
「アルキルアミノカルボニルオキシ」または「アルキルアミノカルボニルオキシ基」という用語は、式ＡｌｋＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。
【００１９】
「アミノ」または「アミノ基」という用語は、−ＮＨ2基を意味する。
「アルキルアミノ」または「アルキルアミノ基」という用語は、式（Ａｌｋ）ＮＨ−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。例示的なアルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を含む。
「ジアルキルアミノ」または「ジアルキルアミノ基」という用語は、式（Ａｌｋ）（Ａｌｋ）Ｎ−（式中、Ａｌｋは、独立してアルキルである）の一価ラジカルを意味する。例示的なジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等を含む。
「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」または「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、式Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−（式中、Ｒは、独立して水素またはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。
【００２０】
「置換アミノ」または「置換アミノ基」という用語は、式−ＮＲ2（式中、各Ｒは、独立して、水素または特定の置換基から選択される置換基である（ただし両方のＲが水素とはなり得ない））の一価ラジカルを意味する。例示的な置換基は、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等を含む。
「アルコキシカルボニルアミノ」または「アルコキシカルボニルアミノ基」という用語は、式ＡｌｋＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。
「ハロゲン」または「ハロゲン基」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
「ハロ」という用語は、基の１個または複数の水素原子がハロゲン基で置き換えられていることを意味する。
【００２１】
「アルキルチオ」または「アルキルチオ基」という用語は、式ＡｌｋＳ−（式中、Ａｌｋはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。例示的な基は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等を含む。
「スルホニル」または「スルホニル基」という用語は、式−ＳＯ2−の二価ラジカルを意味する。
「アミノスルホニル」、「アルキルアミノスルホニル」および「ジアルキルアミノスルホニル」という用語は、式Ｒ2Ｎ−ＳＯ2−（式中、Ｒは、独立して、水素またはアルキルである）の一価ラジカルを意味する。
「アリール」または「アリール基」という用語は、単一の環（例えばフェニルもしくはフェニレン）または複数の縮合環（例えばナフチルもしくはアントラニル）を有する、６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環一価または二価ラジカルを意味する。別段の指定がない限り、アリール環は、安定な構造が得られる任意の好適な炭素原子で結合していてもよく、また、置換されている場合、安定な構造が得られる任意の好適な炭素原子で置換されていてもよい。例示的なアリール基は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等を含む。アリールは、「Ａｒ」と省略され得る。
【００２２】
「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、文脈により許容される場合、その互変異性体、プロドラッグ、塩、特に医薬的に許容される塩、ならびに溶媒和物および水和物を含む、本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物を包含することを意図する。一般に、および好ましくは、本発明の化合物および本発明の化合物を指定する式は、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物が事実上化合物の式により包含されるとみなされ得るとしても、不安定な化合物を除外するように理解される。同様に、中間体への言及は、それ自体が請求されているか否かに関わらず、文脈により許容される場合、その塩および溶媒和物を包含することを意図する。明確性のために、文脈により許容される特定の場合は、文章内に示される場合があるが、これらの場合は純粋に例示的であり、文脈により許容される他の場合を除外することは意図されない。
【００２３】
「任意選択の」または「〜てもよい」という用語は、次いで説明される事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、またその説明が、事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」は、アリールラジカルが置換されていても置換されていなくてもよいこと、またその説明が、置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「安定な化合物」または「安定な構造」という用語は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療薬剤または診断用薬剤への製剤化に耐えるのに十分丈夫である化合物を意味する。例えば、「ダングリング原子価」を有する、またはカルボアニオンである化合物は、本発明により企図される化合物ではない。
【００２４】
「置換される」という用語は、原子の通常の価を超えない限り、および置換により安定な化合物がもたらされる限り、基または部分の原子上の任意の１個または複数の水素が、具体的に指定されているか否かに関わらず、示された置換基の群から選択された基で置き換えられていることを意味する。置換基への結合が、環内の２個の原子を接続する結合に交差するように示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合され得る。それを介して置換基が化合物の残りの部分に結合する原子が示されずに、そのような置換基が列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合し得る。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラゾリルである場合、別段に指定されない限り、そのようなピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラゾリル基は、そのようなピペラジニル、ピペリジニル、またはテトラゾリル基中の任意の原子を介して、本発明の化合物の残りの部分に結合し得る。一般に、任意の置換基または基が、任意の構成要素または化合物中で２回以上生じる場合、各発生に対する定義は、他の全ての発生における定義とは独立している。しかしながら、置換基および／または変数のそのような組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
特定の実施形態において、「約」または「ほぼ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する。
【００２５】
本明細書に記載の反応のそれぞれの収率は、理論的収率のパーセンテージとして表現される。
実験例
本発明は、式（Ｘ）の化合物を作製するための方法を提供する。全てのスキームにおいて、別段に指定されない限り、以下の式中のＲ1〜Ｒ3は、発明の概要の項におけるＲ1〜Ｒ3の意味を有する。本発明の化合物の調製において使用される中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に知られた方法により容易に調製される。
【００２６】
式（Ｘ）の化合物の合成は、以下のスキームＩに示されるように行われる。
【化７】
スキームI
【００２７】
スキームＩに示されるように、好適な溶媒中、金属ハライドを含む、または含まない、例えば、および好ましくは塩化マグネシウムを含む好適な塩基の存在下で、式（Ａ）のジオキサボロランを式（Ｂ）のトリメチルシリルアルキンと反応させると、式（Ｃ）のアルキニルボロランが得られる。好適な溶媒中、好適な温度で、ジアルキル亜鉛とＮ−アルキル−Ｌ−プロリンとの反応により形成された好適な有機金属試薬の存在下で、式（Ｃ）のアルキニルボロランを式（Ｄ）の好適なトリフルオロメチルケトンと反応させ、続いて反応混合物にリン酸等の好適な酸を添加すると、式（Ｅ）および（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンの混合物が形成される。好適な溶媒中、好適な温度で、式（Ｅ）または（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンを、ナトリウムメトキシド等の好適な塩基と反応させると、それぞれ式（Ｘ）または（Ｘ’）の化合物が得られる。
式（Ｘ）の化合物は、当業者に知られた反応により、別の式（Ｘ）の化合物に変換され得る。
【００２８】
最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に依存して変動し得る。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。さらに、Ｒ1〜Ｒ3上の置換基が、方法の反応条件下で不適合である場合、必要に応じて、当業者により容易に選択される試薬および条件を使用して、これらの基の保護／脱保護を行ってもよい（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）およびそれに引用される参考文献を参照されたい）。例えば、ヒドロキシル基は、メチルエーテルとして保護することができ、適切な段階で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素等の試薬により脱保護することができる。具体的な手順を実験例の項に記載する。典型的には、反応の進行は、所望により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視することができ、中間体および生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィー、再結晶化および／または蒸留により精製することができる。
【００２９】
合成例
以下は、本発明の方法を示す代表例である。ジアステレオ選択性を決定するために使用されるＨＰＬＣは、Ｓｕｐｅｌｃｏ ＳＵＰＥＬＣＯＳＩＬ（商標）ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（４．６ｍｍ×１０ｃｍ）上で、１５分かけて５％アセトニトリル／９５％水／０．０５％ＴＦＡから１００％アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡの勾配で溶出して行い、次いで１００％アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡで５分間維持した。溶液の濃縮または蒸発への言及は、ロータリーエバポレータでの濃縮を指す。
【００３０】
例１：５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
１．２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【００３１】
【化８】
２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４０４ｍＬ、１．０１ｍｏｌ）を、１−トリメチルシリルプロピン（１１８ｇ、１５５．３ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（水＜５００ｐｐｍ、７３３ｍＬ）中の無水溶液に、温度が−２０℃から−２５℃の間に維持されるような速度で投入した。溶液を−２０℃〜−２５℃で１時間エージングした後、−２０℃〜−２５℃の溶液を、塩化マグネシウム（無水、９３．３ｇ、０．９８ｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８２ｇ、２００ｍＬ、０．９８ｍｏｌ）のＴＨＦ中の懸濁液に、反応温度が−２０℃〜−２５℃に維持されるような速度で投入した。混合物を−２０℃〜−２５℃で２時間撹拌し、この時点で、塩化アセチル（８０ｇ、７２ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（７２ｍＬ）中の溶液を、反応混合物に、反応温度が−２０℃を超えないように投入した。反応混合物を−２０℃および−２５℃で１時間エージングし、この時点で反応物を２０℃に加温した。反応混合物を真空下で最初の体積のほぼ３分の１（１／３）まで濃縮し、その後ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）の１Ｌ分を１回、次いで７００ｍＬ分を１回添加し、最後に、ヘプタンの１Ｌ分を１回添加した。混合物をヘプタン３５０ｍＬで希釈し、濾過し、固形分をヘプタンで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮すると、２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが橙色油として得られた（２２５．１０ｇ、分析ＮＭＲにより８０．８ｗｔ．％、収率７７．９％）。油を蒸留によりさらに精製して、９７ｗｔ．％の２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得ることができる。
【００３２】
２．５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドおよび５−フルオロ−２−［（３Ｓ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドの調製
【００３３】
【化９】
【００３４】
５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
５−フルオロ−２−［（３Ｓ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
【００３５】
高いジアステレオ選択性のための−２０℃の手順
ジエチル亜鉛（トルエン中１．１Ｍ溶液、１．２８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリン（２２２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（＜５０ｐｐｍの水、７ｍＬ）中の懸濁液に、反応温度が２５℃を超えないように窒素下で投入した。反応混合物を３５℃に加温し、この温度で１．５時間撹拌すると、均質溶液が得られた。溶液を−２０℃に冷却し、この時点で、２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７３ｍｇ、９０．０ｗｔ％、１．４１０ｍｍｏｌ）を、続いて５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（＜５０ｐｐｍの水、１ｍＬ）中の溶液を、上記溶液に−２０℃で投入した。反応物を−２０℃で３日間エージングし、この時点で、ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）分析は、９３％を超えるモル変換を示した。反応物をリン酸（０．１５Ｍ、５ｍＬ）でクエンチし、アセトニトリル（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）により分析すると、５−フルオロ−２−［（３Ｓ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドよりも５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドが優勢な７．９：１のジアステレオマー比を示した。ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）分析はまた、８：１のプロパルギル対アレニル生成物、および５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドの７６％の分析収率を示した。
【００３６】
３．５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドの調製
【化１０】
５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミド
【００３７】
高い変換および単離のための２０℃の手順
ジエチル亜鉛（トルエン中２．３Ｍ溶液、１０３ｍＬ、０．２３５ｍｏｌ）を、Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリン（３８．３ｇ、０．２４１ｍｏｌ）のＴＨＦ（＜５０ｐｐｍの水、４１２ｍＬ）中の懸濁液に、温度が２５℃を超えないような速度で窒素下で投入した。反応混合物を４０℃に加温し、この温度で３時間エージングすると、均質溶液が得られた。溶液を２０℃に冷却し、この時点で、５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミド（５０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）および２−（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６２．６ｇ、８９．５ｗｔ．％、０．２３５ｍｏｌ）のＴＨＦ（＜５０ｐｐｍの水、１００ｍＬ）中の溶液を、５時間かけて反応物に滴下により投入した。反応混合物を１０時間エージングし、この時点で、ＨＰＬＣ分析は、５−フルオロ−２−［（３Ｓ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドよりも５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−６−トリメチルシリルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドが優勢な３．５：１のジアステレオマー比、および２５：１のプロパルギル対アレニル生成物を示した。
【００３８】
温度が２５℃を超えないような速度で、またガス（エタン）発生を抑制するように、反応物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ）２３０ｍＬで慎重にクエンチした。層を分離し、有機部分を水１００ｍＬで洗浄した。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５ｗｔ．％、６５．０ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）を反応物に投入し、反応物を３０℃で１時間エージングした。反応物を２０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）８３ｍＬの添加によりクエンチし、水１５０ｍＬで希釈した。混合物を１０分間撹拌した後、水相のｐＨをＨＣｌ水溶液（３Ｍ）１０ｍＬの添加により６．０に調整し、有機層を留去し、混合物を酢酸イソプロピル４００ｍＬで希釈した。混合物を２０分間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）１０ｍＬを投入した。層を分離し、有機部分を水１００ｍＬで洗浄した。有機層を固形物となるまで濃縮し、混合物を酢酸イソプロピルおよびヘプタンで再結晶化させると、５−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキサ−５−イニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンズアミドが黄褐色粉末として得られた（３８．５ｇ、９８．２ｗｔ．％、収率６９％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ）
【化１】
（Ｘ）
（式中、
Ｒ1は、１〜３個の置換基で置換されたアリール基であり、
Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、フェニル、およびアルコキシフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキルである）
の化合物の合成方法であって、
（ａ）好適な溶媒中、塩化マグネシウム等の金属ハライドを含む、または含まない好適な塩基の存在下で、式（Ａ）のジオキサボロランを式（Ｂ）のトリアルキルシリルアルキンと反応させ、続いて塩化アセチルを添加して式（Ｃ）のアルキニルボロランを提供するステップと、
【化２】
（ｂ）好適な溶媒中、好適な温度で、ジアルキル亜鉛と好適なＮ−アルキル−Ｌ−プロリンとの反応から生成された有機金属錯体の存在下で、式（Ｃ）のアルキニルボロランを式（Ｄ）の好適なトリフルオロメチルケトンと反応させ、続いて反応混合物にリン酸等の好適な酸を添加して式（Ｅ）および（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンの混合物を形成するステップと、
【化３】
（ｃ）好適な温度で、式（Ｅ）または（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンを、水酸化ナトリウムまたはアルコキシド塩基等の好適な塩基と反応させて、それぞれ式（Ｘ）または（Ｘ’）の化合物を提供するステップと
【化４】
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ1が、１〜３個の置換基で置換されたアリール基であり、
Ｒ1の各置換基が、独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1の各置換基が、独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル、およびアルコキシフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）のジオキサボロランが、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランまたは２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）のトリアルキルシランアルキンが、１−トリエチルシリル−１−プロピン、１−トリメチルシリル−１−プロピン、１−トリイソプロピルシリル−１−プロピン、１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−１−プロピン、または１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−１−プロピンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）のトリアルキルシランアルキンが、１−トリメチルシリル−１−プロピンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）の好適な溶媒が、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ａ）の好適な溶媒が、ジエチルエーテルまたはＴＨＦである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）の好適な塩基が、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、またはｎ−ペンチルリチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）の好適な塩基が、ｎ−ブチルリチウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ａ）の好適な金属ハライドが、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、またはマグネシウムトリフレート（magnesium triflate）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）の好適な金属ハライドが、塩化マグネシウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｂ）のトリフルオロメチルケトン化合物（Ｄ）が、５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミド、４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン、または５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｂ）の好適な酸性水溶液が、塩酸（hydrochloride acid）、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸、または塩化アンモニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｂ）の好適な酸性水溶液が、塩酸水溶液である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｂ）の好適なジアルキル亜鉛が、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、またはジイソプロピル亜鉛である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ｂ）の好適なジアルキル亜鉛が、ジエチル亜鉛である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｂ）の好適なＮ−アルキル−Ｌ−プロリンが、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−エチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリン、Ｎ−シクロペンチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン、またはＮ−３−ペンチル−Ｌ−プロリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｂ）の好適なＮ−アルキル−Ｌ−プロリンが、Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリンまたはＮ−シクロペンチル−Ｌ−プロリンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｂ）の好適な温度が、−７８℃〜３０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｃ）の好適な塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｃ）の好適な塩基が、ナトリウムメトキシドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｃ）の好適な温度が、０℃〜５０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｘ）
【化１】
（Ｘ）
（式中、
Ｒ1は、１〜３個の置換基で置換されたアリール基であり、
Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1の各置換基は、独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、フェニル、およびアルコキシフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキルである）
の化合物の合成方法であって、
（ａ）好適な溶媒中、塩化マグネシウム等の金属ハライドを含む、または含まない好適な塩基の存在下で、式（Ａ）のジオキサボロランを式（Ｂ）のトリアルキルシリルアルキンと反応させ、続いて塩化アセチルを添加して式（Ｃ）のアルキニルボロランを提供するステップと、
【化２】
（ｂ）好適な溶媒中、好適な温度で、ジアルキル亜鉛と好適なＮ−アルキル−Ｌ−プロリンとの反応から生成された有機金属錯体の存在下で、式（Ｃ）のアルキニルボロランを式（Ｄ）の好適なトリフルオロメチルケトンと反応させ、続いて反応混合物にリン酸等の好適な酸を添加して式（Ｅ）および（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンの混合物を形成するステップと、
【化３】
（ｃ）好適な温度で、式（Ｅ）または（Ｅ’）のトリメチルシリルアルキンを、水酸化ナトリウムまたはアルコキシド塩基等の好適な塩基と反応させて、それぞれ式（Ｘ）または（Ｘ’）の化合物を提供するステップと
【化４】
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ1が、１〜３個の置換基で置換されたアリール基であり、
Ｒ1の各置換基が、独立して、Ｃ1−Ｃ5アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ1の各置換基が、独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル、およびアルコキシフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）のジオキサボロランが、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランまたは２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）のトリアルキルシランアルキンが、１−トリエチルシリル−１−プロピン、１−トリメチルシリル−１−プロピン、１−トリイソプロピルシリル−１−プロピン、１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−１−プロピン、または１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−１−プロピンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）のトリアルキルシランアルキンが、１−トリメチルシリル−１−プロピンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）の好適な溶媒が、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ａ）の好適な溶媒が、ジエチルエーテルまたはＴＨＦである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）の好適な塩基が、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、またはｎ−ペンチルリチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）の好適な塩基が、ｎ−ブチルリチウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ａ）の好適な金属ハライドが、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、またはマグネシウムトリフレート（magnesium triflate）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）の好適な金属ハライドが、塩化マグネシウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｂ）のトリフルオロメチルケトン化合物（Ｄ）が、５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミド、４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−４−メチルペンタン−２−オン、または５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（４，４，４−トリフルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソブチル）ベンズアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｂ）の好適な酸性水溶液が、塩酸（hydrochloride acid）、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸、または塩化アンモニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｂ）の好適な酸性水溶液が、塩酸水溶液である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｂ）の好適なジアルキル亜鉛が、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、またはジイソプロピル亜鉛である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ｂ）の好適なジアルキル亜鉛が、ジエチル亜鉛である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｂ）の好適なＮ−アルキル−Ｌ−プロリンが、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−エチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリン、Ｎ−シクロペンチル−Ｌ−プロリン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−プロリン、またはＮ−３−ペンチル−Ｌ−プロリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｂ）の好適なＮ−アルキル−Ｌ−プロリンが、Ｎ−イソプロピル−Ｌ−プロリンまたはＮ−シクロペンチル−Ｌ−プロリンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｂ）の好適な温度が、−７８℃〜３０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｃ）の好適な塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｃ）の好適な塩基が、ナトリウムメトキシドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｃ）の好適な温度が、０℃〜５０℃である、請求項１に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５２８８６１（Ｐ２０１２−５２８８６１Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１３９９８（Ｐ２０１２−５１３９９８）
【出願日】平成２２年５月２８日（２０１０．５．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３６４９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１３２８
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２８日（２０１０．５．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３６４９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１３２８
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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