特定の化学的実体、組成物および方法
PI3キナーゼ活性を調節する化学的実体、化学的実体を含有する医薬組成物、ならびにPI3キナーゼ活性に関連する疾患および状態の治療のためのこれらの化学的実体の使用方法が、本明細書に記載される。幾つかの実施形態では、治療される疾患は、対象の関節の腫れまたは疼痛に関連する。該方法は、17日後に関節の平均直径を少なくとも約10%低減すること、および/または例えば7日間の治療後に足首の直径を少なくとも5%低減することを含み、数日から数週間の治療後に足首の直径を少なくとも5〜10%以上低減することでも明らかなように、1つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効となり得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物
【化74】
または薬学的に許容されるその塩[式中、
Bは、式IIの部分であり、
【化75】
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3または4の整数であり、
Xは、存在しないか、または−(CH(R9))z−であり、zは、整数1であり、
Yは、存在しないか、または−N(R9)−であり、
Yが存在しない場合、Wdは、
【化76】
であり、またはYが存在する場合、Wdは、
【化77】
であり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R9の各存在は、独立に、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである]。
【請求項2】
式Iの化合物
【化78】
または薬学的に許容されるその塩[式中、
Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキルまたは式IIの部分であり、
【化79】
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3または4の整数であり、
Xは、存在しないか、または−(CH(R9))z−であり、zは、1、2、3または4の整数であり、
Yは、存在しないか、−N(R9)−または−N(R9)−CH(R9)−であり、
Wdは、
【化80】
であり、
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートであり、
R2は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはホスフェートであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであり、
R9の各存在は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロアルキルであり、
R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである]。
【請求項3】
R3が、−H、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−Clまたは−Fである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
R3が、−CH3、−Clまたは−Fである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】
Bが式IIの部分である、請求項2に記載の化合物
【化81】
[式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3または4の整数である]。
【請求項6】
Bがヘテロシクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項7】
Bが単環式ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項8】
Bが置換フェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項9】
Bが置換アルキルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項10】
Bが−(CH2)2−NRaRaであり、各Raが、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、あるいは−NRaRaが、一緒に組み合わさって環状部分を形成する、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R1が、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロまたはホスフェートである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項12】
R1がホスフェートである、請求項2に記載の化合物。
【請求項13】
R2が、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり、qが1である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項14】
R2がホスフェートであり、qが1である、請求項2に記載の化合物。
【請求項15】
R2が、アルキルまたはハロであり、qが、1または2である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項16】
Xが、−CH2−、−CH(CH2CH3)または−CH(CH3)−である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項17】
X−Yが、−CH2−N(CH3)、−CH2−N(CH2CH3)、−CH(CH2CH3)−NH−または−CH(CH3)−NH−である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項18】
Yが、N(CH2CH3)CH2−またはN(CH3)CH2−である、請求項2に記載の化合物。
【請求項19】
R12が単環式ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項20】
R12が二環式ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項21】
R12がヘテロシクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項22】
式IV−Aの構造を有する、請求項1に記載の化合物。
【化82】
【請求項23】
式V−Aの構造を有する、請求項1に記載の化合物。
【化83】
【請求項24】
式IV−Aの構造を有する、請求項2に記載の化合物。
【化84】
【請求項25】
式V−Aの構造を有する、請求項2に記載の化合物。
【化85】
【請求項26】
式VI−Aの構造を有する、請求項2に記載の化合物。
【化86】
【請求項27】
薬学的に許容される賦形剤および請求項1に記載の化合物を含む組成物。
【請求項28】
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である、請求項27に記載の組成物。
【請求項29】
薬学的に許容される賦形剤および請求項2に記載の化合物を含む組成物。
【請求項30】
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である、請求項29に記載の組成物。
【請求項31】
ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(PI3キナーゼ)を、有効量の請求項1または2に記載の化合物と接触させるステップを含む、PI3キナーゼを阻害する方法。
【請求項32】
前記接触ステップが、前記PI3キナーゼを含有する細胞を接触させることを含む、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記阻害が、呼吸器疾患に罹患している対象で行われ、前記化合物が、式IV−Aの構造を有する、請求項31に記載の方法
【化87】
[式中、R12は、置換フェニルである]。
【請求項34】
前記阻害が、関節リウマチまたは呼吸器疾患に罹患している対象で行われ、前記化合物が、式IV−Aの構造を有する、請求項31に記載の方法
【化88】
[式中、R12は、二環式ヘテロアリールである]。
【請求項35】
第2の治療剤を前記対象に投与するステップを含む、請求項31に記載の方法。
【請求項36】
望ましくない免疫反応を現している疾患を治療する方法であって、該望ましくない免疫反応を緩和するのに有効な量で、請求項1または2に記載の1つまたは複数の化合物を、該治療を必要としている対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項37】
1つまたは複数の化合物が、試験動物に約30mg/kg BID未満の量で投与される場合に抗TNP IgG3の産生を少なくとも約5分の1に低減することで明らかにされるように、T細胞独立性B細胞活性化を阻害する、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
前記疾患が、対象の関節の腫れまたは疼痛に関連する、請求項36に記載の方法。
【請求項39】
前記投与が、17日後に関節の平均直径を少なくとも約10%低減すること、および/または7日間の治療後に足首の直径を少なくとも5%低減することで明らかなように、1つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効である、請求項36に記載の方法。
【請求項40】
前記望ましくない免疫反応が、抗タイプIIコラーゲン抗体の生成の強化によって明らかである、請求項36に記載の方法。
【請求項41】
1つまたは複数の化合物が、血清抗タイプIIコラーゲンレベルを約10mg/kg未満のED50に低減する、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記疾患が自己免疫疾患である、請求項36に記載の方法。
【請求項43】
前記対象に、IgEの産生を阻害する薬剤を投与するステップを含む、請求項36に記載の方法。
【請求項1】
式Iの化合物
【化74】
または薬学的に許容されるその塩[式中、
Bは、式IIの部分であり、
【化75】
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3または4の整数であり、
Xは、存在しないか、または−(CH(R9))z−であり、zは、整数1であり、
Yは、存在しないか、または−N(R9)−であり、
Yが存在しない場合、Wdは、
【化76】
であり、またはYが存在する場合、Wdは、
【化77】
であり、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり、
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
R9の各存在は、独立に、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである]。
【請求項2】
式Iの化合物
【化78】
または薬学的に許容されるその塩[式中、
Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキルまたは式IIの部分であり、
【化79】
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3または4の整数であり、
Xは、存在しないか、または−(CH(R9))z−であり、zは、1、2、3または4の整数であり、
Yは、存在しないか、−N(R9)−または−N(R9)−CH(R9)−であり、
Wdは、
【化80】
であり、
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートであり、
R2は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはホスフェートであり、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであり、
R9の各存在は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロアルキルであり、
R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである]。
【請求項3】
R3が、−H、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−Clまたは−Fである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
R3が、−CH3、−Clまたは−Fである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】
Bが式IIの部分である、請求項2に記載の化合物
【化81】
[式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
qは、0、1、2、3または4の整数である]。
【請求項6】
Bがヘテロシクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項7】
Bが単環式ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項8】
Bが置換フェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項9】
Bが置換アルキルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項10】
Bが−(CH2)2−NRaRaであり、各Raが、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、あるいは−NRaRaが、一緒に組み合わさって環状部分を形成する、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
R1が、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロまたはホスフェートである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項12】
R1がホスフェートである、請求項2に記載の化合物。
【請求項13】
R2が、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり、qが1である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項14】
R2がホスフェートであり、qが1である、請求項2に記載の化合物。
【請求項15】
R2が、アルキルまたはハロであり、qが、1または2である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項16】
Xが、−CH2−、−CH(CH2CH3)または−CH(CH3)−である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項17】
X−Yが、−CH2−N(CH3)、−CH2−N(CH2CH3)、−CH(CH2CH3)−NH−または−CH(CH3)−NH−である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項18】
Yが、N(CH2CH3)CH2−またはN(CH3)CH2−である、請求項2に記載の化合物。
【請求項19】
R12が単環式ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項20】
R12が二環式ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項21】
R12がヘテロシクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項22】
式IV−Aの構造を有する、請求項1に記載の化合物。
【化82】
【請求項23】
式V−Aの構造を有する、請求項1に記載の化合物。
【化83】
【請求項24】
式IV−Aの構造を有する、請求項2に記載の化合物。
【化84】
【請求項25】
式V−Aの構造を有する、請求項2に記載の化合物。
【化85】
【請求項26】
式VI−Aの構造を有する、請求項2に記載の化合物。
【化86】
【請求項27】
薬学的に許容される賦形剤および請求項1に記載の化合物を含む組成物。
【請求項28】
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である、請求項27に記載の組成物。
【請求項29】
薬学的に許容される賦形剤および請求項2に記載の化合物を含む組成物。
【請求項30】
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である、請求項29に記載の組成物。
【請求項31】
ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(PI3キナーゼ)を、有効量の請求項1または2に記載の化合物と接触させるステップを含む、PI3キナーゼを阻害する方法。
【請求項32】
前記接触ステップが、前記PI3キナーゼを含有する細胞を接触させることを含む、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記阻害が、呼吸器疾患に罹患している対象で行われ、前記化合物が、式IV−Aの構造を有する、請求項31に記載の方法
【化87】
[式中、R12は、置換フェニルである]。
【請求項34】
前記阻害が、関節リウマチまたは呼吸器疾患に罹患している対象で行われ、前記化合物が、式IV−Aの構造を有する、請求項31に記載の方法
【化88】
[式中、R12は、二環式ヘテロアリールである]。
【請求項35】
第2の治療剤を前記対象に投与するステップを含む、請求項31に記載の方法。
【請求項36】
望ましくない免疫反応を現している疾患を治療する方法であって、該望ましくない免疫反応を緩和するのに有効な量で、請求項1または2に記載の1つまたは複数の化合物を、該治療を必要としている対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項37】
1つまたは複数の化合物が、試験動物に約30mg/kg BID未満の量で投与される場合に抗TNP IgG3の産生を少なくとも約5分の1に低減することで明らかにされるように、T細胞独立性B細胞活性化を阻害する、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
前記疾患が、対象の関節の腫れまたは疼痛に関連する、請求項36に記載の方法。
【請求項39】
前記投与が、17日後に関節の平均直径を少なくとも約10%低減すること、および/または7日間の治療後に足首の直径を少なくとも5%低減することで明らかなように、1つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効である、請求項36に記載の方法。
【請求項40】
前記望ましくない免疫反応が、抗タイプIIコラーゲン抗体の生成の強化によって明らかである、請求項36に記載の方法。
【請求項41】
1つまたは複数の化合物が、血清抗タイプIIコラーゲンレベルを約10mg/kg未満のED50に低減する、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記疾患が自己免疫疾患である、請求項36に記載の方法。
【請求項43】
前記対象に、IgEの産生を阻害する薬剤を投与するステップを含む、請求項36に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【公表番号】特表2011−509259(P2011−509259A)
【公表日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−541560(P2010−541560)
【出願日】平成21年1月5日(2009.1.5)
【国際出願番号】PCT/US2009/000038
【国際公開番号】WO2009/088986
【国際公開日】平成21年7月16日(2009.7.16)
【出願人】(510186720)インテリカイン, インコーポレイテッド (7)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年3月24日(2011.3.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年1月5日(2009.1.5)
【国際出願番号】PCT/US2009/000038
【国際公開番号】WO2009/088986
【国際公開日】平成21年7月16日(2009.7.16)
【出願人】(510186720)インテリカイン, インコーポレイテッド (7)
【Fターム(参考)】
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