球状核粒子および球形素顆粒の製造方法
【課題】フィルムコーティングに好適な、水易溶性薬物を含有する球形素顆粒を提供すること。
【解決手段】保水性が高く、かつ、摩損性が低い球状核粒子を使いることにより、水易溶性薬物による実用的なレイヤリングを可能にし、フィルムコーティングに好適な球形素顆粒を製造する。
【解決手段】保水性が高く、かつ、摩損性が低い球状核粒子を使いることにより、水易溶性薬物による実用的なレイヤリングを可能にし、フィルムコーティングに好適な球形素顆粒を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品分野において、フィルムコーティング顆粒の製造等に使用される球状核粒子および球形素顆粒に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品固形製剤は副作用の低減、服用回数の低減、薬物の効果向上、苦味の抑制、薬物の安定化等を目的として、徐放性、腸溶性、苦味マスク等のフィルムコーティングを施す場合がある。このような、フィルムコーティングに供されるのに適した剤形の一つとして、薬物を含有する真球度の高い顆粒がある。このような顆粒を球形素顆粒という。
【０００３】
球形素顆粒の製造方法としては、薬物と賦形剤を原料として押出造粒した後、球形化する方法（押出−マルメ法）や、球状核粒子の表面を薬物で被覆する方法（レイヤリング法）（例えば、特許文献１参照）などが知られている。
【０００４】
レイヤリング法は、球状核粒子に対して薬物や結合剤等を含有するレイヤリング液を噴霧するなどして、球状核粒子を被覆層で被覆して顆粒を製造する方法である。具体的には、薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給して被覆する方法、薬物粒子の懸濁液を供給して被覆する方法、薬物水溶液を供給して被覆する方法などがある。
【０００５】
レイヤリング法は、真球度が高く、粒度分布の狭い球状核粒子を使用することによって、真球度が高く、粒度分布の狭い球形素顆粒を得ることができるので、フィルムコーティング用顆粒の製造法として好適である。
【０００６】
しかし、レイヤリング法は、通常、難溶性の薬物を含有する球状素顆粒の製造に用いられており、水溶性の高い薬物（水易溶性薬物）に適用した場合には球形素顆粒が凝集するという問題がある。そのため、水易溶性薬物水溶液を用いたレイヤリングは困難である。
【０００７】
ところで、レイヤリング法に用いられる球状核粒子としては従来、白糖、白糖とトウモロコシデンプン、結晶セルロース、結晶セルロースと乳糖、乳糖などからなるものが知られている。結晶セルロースを含む球状核粒子は機械的強度が高く、かつ、保水性があるので、特にレイヤリングに適している。一方では、保水性が高すぎると（１．５ｍＬ／ｇ以上）、吸収する液量が多くなるので、粉体の被覆速度が遅くなるといわれている。（例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４参照）
【０００８】
【特許文献１】特開昭６３−３０１８１６号公報
【特許文献２】特開平４−２８３５２０号公報
【特許文献３】特開平７−１７３０５０号公報
【特許文献４】特開平６−２０５９５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、水易溶性薬物のレイヤリングに適した球状核粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、球状核粒子の保水性を制御することにより、水易溶性薬物水溶液を用いたレイヤリング時に生じる凝集が低減できることを見出し、本発明をなすに至った。すなわち、本発明は下記の通りである。
【００１１】
結晶セルロースを３０質量％以上含み、保水性が１．５ｃｍ3／ｇより大きく、摩損度が１％以下である薬学的に不活性な球状核粒子、及び、この球状核粒子に水易溶性薬物水溶液を噴霧して、該球状核粒子を水易溶性薬物含有層で被覆する球形素顆粒の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の球状核粒子を使用すれば、水易溶性薬物を含有する球形素顆粒を容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明について、以下具体的に説明する。
本発明の球状核粒子は、薬学的に不活性である。すなわち、薬物を含まない。
ここで、「薬物」とは、人または動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具・機械ではないものをいう。
【００１４】
本発明の球状核粒子は、結晶セルロースを３０質量％以上含有する。
ここで、「結晶セルロース」とは、第十四改正日本薬局方の「結晶セルロース」の規格に適合するものを意味する。
【００１５】
結晶セルロースが３０質量％未満であると、球状にすることが困難であり、また、強度が低下する。好ましくは結晶セルロースが７０質量％以上であり、さらに好ましくは１００質量％である。
【００１６】
また、本発明の球状核粒子は、その他の医薬品添加物を含んでもよい。その他の医薬品添加物としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどの賦形剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、キサンタンガムなどの結合剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース水分散液などのコーティング剤；ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート６０などの乳化剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどのその他の添加物が使用される。
【００１７】
水溶性の医薬品添加物の配合は、多すぎるとレイヤリング時の球状核粒子の凝集を増やすので、１０質量％以下とすることが好ましく、より好ましくは５質量％以下である。
【００１８】
本発明の球状核粒子の「球状」とは、真球度（＝短径／長径）が０．７以上であることを意味する。球状でなければ、フィルムコーティングの均一性が悪化する傾向があり好ましくない。好ましくは、真球度が０．９以上である。
【００１９】
本発明の球状核粒子の保水性は１．５ｃｍ3／ｇより大きい。ここで、保水性とは、単位質量あたりに保持できる水の容量であり、以下の式で表される。
保水性Ｇ［ｃｍ3／ｇ］＝Ｈ／Ｗ
Ｈ：球状核粒子が保持できる水の容量［ｃｍ3］
Ｗ：球状核粒子の質量［ｇ］
保水性が１．５ｃｍ3／ｇ以下であると、水易溶性薬物を高速度でレイヤリングする時、粒子の凝集が激しく生じる傾向がある。１．５５ｃｍ3／ｇ以上であると凝集が顕著に抑制されるので好ましい。さらに好ましくは１．６ｃｍ3／ｇ以上である。
【００２０】
また、保水性の上限に特に限定はないが、２．０ｃｍ3／ｇを越える球状核粒子は多孔質になって、機械的強度が低下する傾向にある。そのため、球状核粒子の摩損度が不足する可能性がある。
【００２１】
球状核粒子の保水性は、崩壊剤などの吸水性物質を含有させたり、その多孔性を調整することによって制御できる。
ただし、崩壊剤は、吸水時に膨潤を伴うため、崩壊剤を多量に配合すると、薬物被覆後の乾燥時に球状核粒子が収縮し、球形素顆粒の強度を低下させるので好ましくない。すなわち、崩壊剤は、吸水しても、球状核粒子が膨潤しない程度にする必要があり、配合の目安は３質量％以下、好ましくは１質量％以下である。
【００２２】
また、球状核粒子を多孔質にして多孔性を上げると、保水性は増加するが、機械的強度が低下する。したがって、多孔質でありながら、低摩損性を達成するために、細孔の孔径を小さくする必要がある。
【００２３】
具体的には、細孔径は、０．００３〜１０μｍであることが好ましく、より好ましくは０．００３〜１μｍ、さらに好ましくは０．００３〜０．１μｍである。
ここで、細孔径とは、粒子表面から内部につながる細孔の直径の最頻値（モード径）を意味し、水銀ポロシメーター（例えば、（株）島津製作所製、オートポア９５２０型）を用いて、約４１０ＭＰａまで加圧して測定する。
なお、球状核粒子の細孔径は、造粒条件、例えば、転動流動造粒であれば、水の噴霧速度、回転板の回転速度、供給風量等を変更することによって、適宜調整できる。
【００２４】
本発明の球状核粒子は、レイヤリング法により薬物含有被覆層で被覆して球形素顆粒を製造するのに適している。
レイヤリングの方法としては、例えば、球状核粒子に対して、薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給して被覆する方法、薬物粒子の懸濁液を供給して被覆する方法、薬物水溶液を供給して被覆する方法などが挙げられる。
これらのうち、水易溶性薬物水溶液を供給して被覆するレイヤリングに本発明の球状核粒子を用いると、他の球状核粒子を用いる場合に見られる球形素顆粒の凝集がほとんど生じない。したがって、本発明の球状核粒子は、水易溶性薬物水溶液をレイヤリング液として用いるレイヤリングに特に適している。
【００２５】
ここで、本発明において、水易溶性とは、２０℃℃の水１ｃｍ3に対する溶解度が１ｇ以上であることを意味する。水溶解度が１．５ｇ以上（２０℃の水１ｃｍ3に対して）の水易溶性薬物の場合には、従来の球状核粒子に対しては、実用的なレイヤリングがきわめて困難であった。しかし、本発明の球状核粒子を用いれば、このような水易溶性薬物の場合でも球形素顆粒の凝集が抑えられ、高速度でレイヤリングすることが可能となる。
【００２６】
球状核粒子の保水性を大きくすることにより、水易溶性薬物水溶液を用いたレイヤリング時の凝集が解消できる理由については明らかではない。しかし、次のように推測される。
すなわち、水易溶性薬物水溶液によるレイヤリングにおける凝集は、乾燥途中の状態にある水易溶性薬物のべたつきに起因すると考えられるところ、球状核粒子の保水性が高いと、噴霧された水易溶性薬物水溶液が球状核粒子に付着したときに、その水分が即時に球状核粒子に吸収されるため、水易溶性薬物がべたつくことなく乾燥すると考えられる
【００２７】
本発明において、レイヤリングに用いる水易溶性薬物水溶液の水易溶性薬物濃度は５〜３０質量％であることが好ましい。
また、レイヤリングに用いる水易溶性薬物水溶液には、必要に応じて、その他の医薬品添加物を配合してもよい。特に、結合剤の配合は、水易溶性薬物含有層の強度向上をもたらすので好ましい。このような結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができる。
【００２８】
レイヤリングには、流動層型コーティング装置（流動層乾燥機あるいは流動層造粒機とよばれる場合もある。）が使用できる。流動層コーティング装置には、通常の流動層型の他に、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型や、底部に回転機構を備えた転動流動層型などが含まれる。
このような装置の具体例としては、フロイント産業社製「フローコーター」「スパイラフロー」、Ｇｌａｔｔ社製「ＷＳＴ／ＷＳＧシリーズ」「ＧＰＣＧシリーズ」、不二パウダル社製「ニューマルメライザー」、パウレック社製「マルチプレックス」などを挙げることができる。
レイヤリング液の供給は、トップスプレー、ボトムスプレー、サイドスプレー、タンジェンシャルスプレー等各装置に適した方法が選択でき、連続的に、あるいは間欠的に、球状核粒子に噴霧する。
【００２９】
これらの装置を使用する場合、より小さな球状核粒子を使用することが可能で、かつ、生産性がよい。ところが、これらの装置は激しく球状核粒子を流動させるので、球状核粒子には高い機械的強度（低摩損性）が必要となる。特に、転動流動層型の装置を用いる場合、や１０ｋｇ以上の球状核粒子を使用する場合、球状核粒子の摩損による収率低下や、摩損した粉末あるいは欠片による凝集・合一が生じやすい。そのため、本発明の球状核粒子の摩損性は１％以下である必要がある。摩損度は好ましくは０．５％以下であり、さらに好ましくは０．３％以下である。
【００３０】
ここで、球状核粒子の摩損度とは、第十四改正日本薬局方の「錠剤の摩損度試験法」に記載の試験器に準じたものを用いて１５分間回転した場合に摩損して減少する粒子質量の割合[質量％]をいい、下式で表される値である。
摩損度[質量％]＝｛減少質量／初期質量｝×１００
【００３１】
本発明の球状核粒子の平均粒径は、５０〜１０００μｍ程度であることが好ましい。ここで、本発明において、平均粒径とは、篩い分け法によって求められる篩下積算分布における積算５０％粒子径を意味する。
粒度分布はシャープな方が好ましい。嵩密度は、強度と保水性の兼ね合いによって決まるが、おおよそ０．５〜２．０ｇ／ｃｍ3であることが好ましい。結晶セルロースのみからなる球状核粒子の場合は、０．５〜１．０ｇ／ｃｍ3であることが好ましい
【００３２】
得られた球形素顆粒は、必要に応じて整粒し、徐放性、腸溶性、苦味マスクなどのフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング顆粒にして、顆粒剤、カプセル剤、賦形剤等として使用できる。フィルムコーティングは、レイヤリングと同様の装置を使用して実施できる。フィルムコーティング液は、有機溶媒系とすることもできるが、作業環境および自然環境の保全の観点から、水系とすることが好ましい。
【００３３】
通常、球状核粒子に水易溶性薬物をレイヤリングした球形素顆粒の場合、水系フィルムコーティング液でコーティングすると、薬物が溶解してフィルムに移行しやすい。そのため、例えば徐放性フィルムコーティングの場合は、薬物の溶出速度制御のために、より多くのコート量を必要とする。ところが、本発明の球状核粒子を用いた場合、球状核粒子が吸水しやすいので、薬物層が溶解しても球状核粒子内部に引き込まれ、薬物がフィルムに混入しにくい。そのため、コート量を低減することができる。
この効果は、薬物の被覆量が多いと減少するが、それでも球状核粒子に対して２０重量％被覆しても、この効果は発揮される。当然、薬物量が少ない場合は、例えば１０重量％被覆の場合は効果が顕著である。
【実施例】
【００３４】
本発明を実施例に基づいて説明する。まず、物性の測定方法を以下にまとめて記す。
＜球状核粒子の真球度［−］＞
サンプルの形状を、デジタルマイクロスコープ（ＶＨ−７０００、（株）キーエンス製）で撮影し（５０倍または１００倍レンズを使用）、画像解析装置（ＩｍａｇｅＨｙｐｅｒ、（株）インタークエスト製）を用いて５０個の粒子の短径（Ｄ）、長径（Ｌ）を測定する。ここで、短径と長径は、粒子の境界画素上に外接する面積が最小となる外接長方形の短辺を短径とし、長辺を長径とする。真球度は、短径と長径の比（Ｄ／Ｌ）の平均値とする。
＜球状核粒子および球形素顆粒の平均粒径［μｍ］＞
ロータップ式篩振盪機（平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩を用いて試料１０ｇを１５分間篩分することにより平均粒径（積算５０％粒子径）を測定する。
＜球状核粒子の保水性［ｃｍ3／ｇ］＞
サンプル１〜５ｇをガラス板にとり、水をビュレットから少量ずつサンプルの中央に滴下し、そのつど全体をスパチラで、充分に混合する。滴下及び混合の操作を繰り返し、全体に水がなじみ、一つの塊状となった後、離水し始める点を、終点とする。保水性（Ｇ［ｃｍ3／ｇ］）は、下式により算出する。
Ｇ［ｃｍ3／ｇ］＝Ｈ［ｃｍ3］／Ｗ［ｇ］
（ここで、Ｈは終点時における水の総滴下量［ｃｍ3］、Ｗ［ｇ］はサンプルの質量を表す。）
＜球状核粒子のタッピング嵩密度［ｇ／ｃｍ3］＞
サンプル３０ｇを１００ｃｍ3メスシリンダーに充填し、３０回程度タッピングし、タッピング体積［ｃｍ3］を求め、下式によりタッピング嵩密度を算出する。この操作を３回繰り返し、その平均値をタッピング嵩密度として採用する。
タッピング見掛密度［ｇ／ｃｍ3］＝３０［ｇ]／タッピング体積［ｃｍ3］
＜球状核粒子の摩損度［％］＞
目開き７５μｍのＪＩＳ標準篩を通過する微粉成分を手で篩分して除いたサンプル１０ｇを、摩損度試験機（ＰｈａｒｍａＴｅｓｔ ＰＴＦＲ−Ａ型、、ジャパンマシナリー（株）製）に仕込み、２５ｒｐｍで１５分間回転した後、目開き７５μｍの篩上に残るサンプルの質量を測定する。摩損度は下式により算出する。この操作を２回繰り返し、その平均値を摩損度［％］として採用する。
摩損度［％］＝｛（１０［ｇ］−篩上に残るサンプルの質量［ｇ］）／１０［ｇ］｝×１００
＜球形素顆粒の回収率［質量％］＞
レイヤリング後の球形素顆粒の回収量［ｇ］と、用いた原料の総量［ｇ］から下式により算出する。
回収率［質量％］＝（回収量［ｇ］／原料の総量［ｇ］）×１００
＜球状素顆粒の凝集率［％］＞
球状素顆粒を紙上に分散させ、目視で凝集顆粒を構成している粒子数（ａ［個］）と、単一粒子数（ｂ［個］）を数え、下式により算出する。観察する粒子数は１０００個（＝ａ＋ｂ）とする。
凝集率［％］＝｛ａ／（ａ＋ｂ）｝×１００
【００３５】
［実施例１］
（球状核粒子の製造）
平均重合度１４１の結晶セルロース１０ｋｇを転動流動層造粒装置（「マルチプレックス」ＭＰ−２５型、（株）パウレック製）に仕込み、回転板回転数２５０ｒｐｍ、風量３．５〜４．５ｍ3／ｍｉｎ、給気温度５５℃の条件で、蒸留水１０．６ｋｇを１５０ｇ／ｍｉｎの速度でトップスプレー方式で噴霧した。加水終了後、回転板回転数を６０ｒｐｍとし、排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、５００μｍ以上の粗大粒子と、２５０μｍ以下の微粉を篩で除去して球状核粒子Ａを得た。
（レイヤリング）
水２２２ｇをプロペラ攪拌し、ポビドン（Ｋ−３０、ＩＳＰ Ｔｅｃ． Ｉｎｃ．製）６．０ｇ、水易溶性薬物ｄ−マレイン酸フェニルクロラミン（金剛化学（株）製）１２．０ｇを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
転動流動コーティング装置（「マルチプレックス」ＭＰ−０１型、（株）パウレック製）に球状核粒子Ａを０．６ｋｇ仕込み、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：８０℃、排気温度：４５〜４６℃、風量：３７〜５０ｍ3／ｈの状態で、排気温度が４５℃になるまで予備加温した。その後、レイヤリング液噴霧速度：５．０ｇ／ｍｉｎの条件で、球状核粒子に対して３質量％（ｄ−マレイン酸フェニルクロラミンとして２質量％）になるまでレイヤリングした。回転板回転数は、レイヤリング１．５質量％までは４００ｒｐｍ、３．０質量％までは４５０ｒｐｍとし、乾燥時は２００ｒｐｍとした。乾燥は、排気温度が４８℃になるまで球形素顆粒を流動させた。その後給気の加熱ヒーターをオフにし、給気温度が４０℃になるまで冷却した。
【００３６】
［実施例２］
（球状核粒子の製造）
平均重合度１４１の結晶セルロース２５０ｇを転動流動層造粒装置（「マルチプレックス」ＭＰ−０１型、（株）パウレック製）に仕込み、回転板回転数６２５ｒｐｍ、風量０．３〜０．８ｍ3／ｈｒ、給気温度５０℃の条件で、蒸留水４６０ｇを１５ｇ／ｍｉｎの速度でトップスプレー方式で噴霧した。加水終了後、回転板回転数を２５０ｒｐｍとし、排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、７１０μｍ以上の粗大粒子と、３００μｍ以下の微粉を篩で除去して球状核粒子Ｂを得た。
（レイヤリング）
球状核粒子Ａに替えて、球状核粒子Ｂを使用する以外は実施例１と同様の操作を行った。
【００３７】
［比較例１］
（球状核粒子の製造）
平均重合度２２０の結晶セルロース１０ｋｇを転動流動層造粒装置（「マルチプレックス」ＭＰ−２５型、（株）パウレック製）に仕込み、回転板回転数３３６ｒｐｍ、風量１．７〜４．５ｍ3／ｍｉｎ、給気温度５５℃の条件で、蒸留水１４ｋｇを２００ｇ／ｍｉｎの速度でトップスプレー方式で噴霧した。加水終了後、給気温度を８０℃とし、２０分毎に回転板回転数を５０ｒｐｍずつ落とし、排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、５００μｍ以上と２５０μｍ以下の微粉を篩で除去して球状核粒子ａを得た。
（レイヤリング）
球状核粒子Ａに替えて、球状核粒子ａを使用する以外は実施例１と同様の操作を行った。予備加温の段階で、カラム中に微粉が発生した。レイヤリングは、球状核核粒子に対して１質量％（薬物として０．７５質量％）を噴霧した時点で、球形素顆粒が著しく凝集し、装置内で流動しなくなったため、中止した。
【００３８】
［比較例２］
（球状核粒子の製造）
平均重合度２２０の結晶セルロース１０ｋｇを転動流動層造粒装置（「マルチプレックス」ＭＰ−２５型、（株）パウレック製）に仕込み、回転板回転数３３６ｒｐｍ、風量１．７〜４．５ｍ3／ｍｉｎ、給気温度５５℃の条件で、蒸留水１４ｋｇを２００ｇ／ｍｉｎの速度でトップスプレー方式で噴霧した。加水終了後、そのままの条件で６０分間、転動と流動を行い、ついで給気温度を８０℃とし、２０分毎に回転板回転数を５０ｒｐｍずつ落とし、排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、７１０μｍ以上と３００μｍ以下の微粉を篩で除去して球状核粒子ｂを得た。
（レイヤリング）
球状核粒子Ａに替えて、球状核粒子ｂを使用する以外は、実施例１と同様の操作を行った。レイヤリング量１．５質量％の時点で粒子が凝集し、流動しなくなったため、レイヤリングを中止した。
【００３９】
［比較例３］
（球状核粒子の製造）
平均重合度１４１の結晶セルロース２５０ｇを転動流動層造粒装置（「マルチプレックス」ＭＰ−０１型、（株）パウレック製）に仕込み、回転板回転数６２５ｒｐｍ、風量０．３〜０．８ｍ3／ｈｒ、給気温度５０℃の条件で、蒸留水４００ｇを１５ｇ／ｍｉｎの速度でトップスプレー方式で噴霧した。加水終了後、回転板回転数を２５０ｒｐｍとし、排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、７１０μｍ以上の粗大粒子と、３００μｍ以下の微粉を篩で除去して球状核粒子ｃを得た。
（レイヤリング）
球状核粒子Ａに替えて、球状核粒子ｃを使用する以外は実施例１と同様の操作を行った。
【００４０】
表１に、球状核粒子Ａ、Ｂ、ａ、ｂ、ｃの物性、および、これらに対して水易溶性薬物をレイヤリングした結果を示す。
保水性および摩損度が本発明の数値範囲にある球状核粒子ＡおよびＢを用いた場合、水易溶性薬物のレイヤリングの際に球形素顆粒の凝集は起こらず、高い回収率で球形素顆粒を製造できた。これに対して、保水性の小さいか、あるいは保水性が小さく、さらに摩損度が大きい球状核粒子ａ、ｂ、ｃを用いた場合、レイヤリング途中で球形素顆粒が凝集し、回収率が低下するか、あるいはレイヤリングを完遂できないほどに球形素顆粒が凝集した。
【００４１】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品分野において、フィルムコーティング顆粒の製造等に使用される球状核粒子および球形素顆粒に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品固形製剤は副作用の低減、服用回数の低減、薬物の効果向上、苦味の抑制、薬物の安定化等を目的として、徐放性、腸溶性、苦味マスク等のフィルムコーティングを施す場合がある。このような、フィルムコーティングに供されるのに適した剤形の一つとして、薬物を含有する真球度の高い顆粒がある。このような顆粒を球形素顆粒という。
【０００３】
球形素顆粒の製造方法としては、薬物と賦形剤を原料として押出造粒した後、球形化する方法（押出−マルメ法）や、球状核粒子の表面を薬物で被覆する方法（レイヤリング法）（例えば、特許文献１参照）などが知られている。
【０００４】
レイヤリング法は、球状核粒子に対して薬物や結合剤等を含有するレイヤリング液を噴霧するなどして、球状核粒子を被覆層で被覆して顆粒を製造する方法である。具体的には、薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給して被覆する方法、薬物粒子の懸濁液を供給して被覆する方法、薬物水溶液を供給して被覆する方法などがある。
【０００５】
レイヤリング法は、真球度が高く、粒度分布の狭い球状核粒子を使用することによって、真球度が高く、粒度分布の狭い球形素顆粒を得ることができるので、フィルムコーティング用顆粒の製造法として好適である。
【０００６】
しかし、レイヤリング法は、通常、難溶性の薬物を含有する球状素顆粒の製造に用いられており、水溶性の高い薬物（水易溶性薬物）に適用した場合には球形素顆粒が凝集するという問題がある。そのため、水易溶性薬物水溶液を用いたレイヤリングは困難である。
【０００７】
ところで、レイヤリング法に用いられる球状核粒子としては従来、白糖、白糖とトウモロコシデンプン、結晶セルロース、結晶セルロースと乳糖、乳糖などからなるものが知られている。結晶セルロースを含む球状核粒子は機械的強度が高く、かつ、保水性があるので、特にレイヤリングに適している。一方では、保水性が高すぎると（１．５ｍＬ／ｇ以上）、吸収する液量が多くなるので、粉体の被覆速度が遅くなるといわれている。（例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４参照）
【０００８】
【特許文献１】特開昭６３−３０１８１６号公報
【特許文献２】特開平４−２８３５２０号公報
【特許文献３】特開平７−１７３０５０号公報
【特許文献４】特開平６−２０５９５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、水易溶性薬物のレイヤリングに適した球状核粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、球状核粒子の保水性を制御することにより、水易溶性薬物水溶液を用いたレイヤリング時に生じる凝集が低減できることを見出し、本発明をなすに至った。すなわち、本発明は下記の通りである。
【００１１】
結晶セルロースを３０質量％以上含み、保水性が１．５ｃｍ3／ｇより大きく、摩損度が１％以下である薬学的に不活性な球状核粒子、及び、この球状核粒子に水易溶性薬物水溶液を噴霧して、該球状核粒子を水易溶性薬物含有層で被覆する球形素顆粒の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の球状核粒子を使用すれば、水易溶性薬物を含有する球形素顆粒を容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明について、以下具体的に説明する。
本発明の球状核粒子は、薬学的に不活性である。すなわち、薬物を含まない。
ここで、「薬物」とは、人または動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具・機械ではないものをいう。
【００１４】
本発明の球状核粒子は、結晶セルロースを３０質量％以上含有する。
ここで、「結晶セルロース」とは、第十四改正日本薬局方の「結晶セルロース」の規格に適合するものを意味する。
【００１５】
結晶セルロースが３０質量％未満であると、球状にすることが困難であり、また、強度が低下する。好ましくは結晶セルロースが７０質量％以上であり、さらに好ましくは１００質量％である。
【００１６】
また、本発明の球状核粒子は、その他の医薬品添加物を含んでもよい。その他の医薬品添加物としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどの賦形剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、キサンタンガムなどの結合剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース水分散液などのコーティング剤；ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート６０などの乳化剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどのその他の添加物が使用される。
【００１７】
水溶性の医薬品添加物の配合は、多すぎるとレイヤリング時の球状核粒子の凝集を増やすので、１０質量％以下とすることが好ましく、より好ましくは５質量％以下である。
【００１８】
本発明の球状核粒子の「球状」とは、真球度（＝短径／長径）が０．７以上であることを意味する。球状でなければ、フィルムコーティングの均一性が悪化する傾向があり好ましくない。好ましくは、真球度が０．９以上である。
【００１９】
本発明の球状核粒子の保水性は１．５ｃｍ3／ｇより大きい。ここで、保水性とは、単位質量あたりに保持できる水の容量であり、以下の式で表される。
保水性Ｇ［ｃｍ3／ｇ］＝Ｈ／Ｗ
Ｈ：球状核粒子が保持できる水の容量［ｃｍ3］
Ｗ：球状核粒子の質量［ｇ］
保水性が１．５ｃｍ3／ｇ以下であると、水易溶性薬物を高速度でレイヤリングする時、粒子の凝集が激しく生じる傾向がある。１．５５ｃｍ3／ｇ以上であると凝集が顕著に抑制されるので好ましい。さらに好ましくは１．６ｃｍ3／ｇ以上である。
【００２０】
また、保水性の上限に特に限定はないが、２．０ｃｍ3／ｇを越える球状核粒子は多孔質になって、機械的強度が低下する傾向にある。そのため、球状核粒子の摩損度が不足する可能性がある。
【００２１】
球状核粒子の保水性は、崩壊剤などの吸水性物質を含有させたり、その多孔性を調整することによって制御できる。
ただし、崩壊剤は、吸水時に膨潤を伴うため、崩壊剤を多量に配合すると、薬物被覆後の乾燥時に球状核粒子が収縮し、球形素顆粒の強度を低下させるので好ましくない。すなわち、崩壊剤は、吸水しても、球状核粒子が膨潤しない程度にする必要があり、配合の目安は３質量％以下、好ましくは１質量％以下である。
【００２２】
また、球状核粒子を多孔質にして多孔性を上げると、保水性は増加するが、機械的強度が低下する。したがって、多孔質でありながら、低摩損性を達成するために、細孔の孔径を小さくする必要がある。
【００２３】
具体的には、細孔径は、０．００３〜１０μｍであることが好ましく、より好ましくは０．００３〜１μｍ、さらに好ましくは０．００３〜０．１μｍである。
ここで、細孔径とは、粒子表面から内部につながる細孔の直径の最頻値（モード径）を意味し、水銀ポロシメーター（例えば、（株）島津製作所製、オートポア９５２０型）を用いて、約４１０ＭＰａまで加圧して測定する。
なお、球状核粒子の細孔径は、造粒条件、例えば、転動流動造粒であれば、水の噴霧速度、回転板の回転速度、供給風量等を変更することによって、適宜調整できる。
【００２４】
本発明の球状核粒子は、レイヤリング法により薬物含有被覆層で被覆して球形素顆粒を製造するのに適している。
レイヤリングの方法としては、例えば、球状核粒子に対して、薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給して被覆する方法、薬物粒子の懸濁液を供給して被覆する方法、薬物水溶液を供給して被覆する方法などが挙げられる。
これらのうち、水易溶性薬物水溶液を供給して被覆するレイヤリングに本発明の球状核粒子を用いると、他の球状核粒子を用いる場合に見られる球形素顆粒の凝集がほとんど生じない。したがって、本発明の球状核粒子は、水易溶性薬物水溶液をレイヤリング液として用いるレイヤリングに特に適している。
【００２５】
ここで、本発明において、水易溶性とは、２０℃℃の水１ｃｍ3に対する溶解度が１ｇ以上であることを意味する。水溶解度が１．５ｇ以上（２０℃の水１ｃｍ3に対して）の水易溶性薬物の場合には、従来の球状核粒子に対しては、実用的なレイヤリングがきわめて困難であった。しかし、本発明の球状核粒子を用いれば、このような水易溶性薬物の場合でも球形素顆粒の凝集が抑えられ、高速度でレイヤリングすることが可能となる。
【００２６】
球状核粒子の保水性を大きくすることにより、水易溶性薬物水溶液を用いたレイヤリング時の凝集が解消できる理由については明らかではない。しかし、次のように推測される。
すなわち、水易溶性薬物水溶液によるレイヤリングにおける凝集は、乾燥途中の状態にある水易溶性薬物のべたつきに起因すると考えられるところ、球状核粒子の保水性が高いと、噴霧された水易溶性薬物水溶液が球状核粒子に付着したときに、その水分が即時に球状核粒子に吸収されるため、水易溶性薬物がべたつくことなく乾燥すると考えられる
【００２７】
本発明において、レイヤリングに用いる水易溶性薬物水溶液の水易溶性薬物濃度は５〜３０質量％であることが好ましい。
また、レイヤリングに用いる水易溶性薬物水溶液には、必要に応じて、その他の医薬品添加物を配合してもよい。特に、結合剤の配合は、水易溶性薬物含有層の強度向上をもたらすので好ましい。このような結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができる。
【００２８】
レイヤリングには、流動層型コーティング装置（流動層乾燥機あるいは流動層造粒機とよばれる場合もある。）が使用できる。流動層コーティング装置には、通常の流動層型の他に、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型や、底部に回転機構を備えた転動流動層型などが含まれる。
このような装置の具体例としては、フロイント産業社製「フローコーター」「スパイラフロー」、Ｇｌａｔｔ社製「ＷＳＴ／ＷＳＧシリーズ」「ＧＰＣＧシリーズ」、不二パウダル社製「ニューマルメライザー」、パウレック社製「マルチプレックス」などを挙げることができる。
レイヤリング液の供給は、トップスプレー、ボトムスプレー、サイドスプレー、タンジェンシャルスプレー等各装置に適した方法が選択でき、連続的に、あるいは間欠的に、球状核粒子に噴霧する。
【００２９】
これらの装置を使用する場合、より小さな球状核粒子を使用することが可能で、かつ、生産性がよい。ところが、これらの装置は激しく球状核粒子を流動させるので、球状核粒子には高い機械的強度（低摩損性）が必要となる。特に、転動流動層型の装置を用いる場合、や１０ｋｇ以上の球状核粒子を使用する場合、球状核粒子の摩損による収率低下や、摩損した粉末あるいは欠片による凝集・合一が生じやすい。そのため、本発明の球状核粒子の摩損性は１％以下である必要がある。摩損度は好ましくは０．５％以下であり、さらに好ましくは０．３％以下である。
【００３０】
ここで、球状核粒子の摩損度とは、第十四改正日本薬局方の「錠剤の摩損度試験法」に記載の試験器に準じたものを用いて１５分間回転した場合に摩損して減少する粒子質量の割合[質量％]をいい、下式で表される値である。
摩損度[質量％]＝｛減少質量／初期質量｝×１００
【００３１】
本発明の球状核粒子の平均粒径は、５０〜１０００μｍ程度であることが好ましい。ここで、本発明において、平均粒径とは、篩い分け法によって求められる篩下積算分布における積算５０％粒子径を意味する。
粒度分布はシャープな方が好ましい。嵩密度は、強度と保水性の兼ね合いによって決まるが、おおよそ０．５〜２．０ｇ／ｃｍ3であることが好ましい。結晶セルロースのみからなる球状核粒子の場合は、０．５〜１．０ｇ／ｃｍ3であることが好ましい
【００３２】
得られた球形素顆粒は、必要に応じて整粒し、徐放性、腸溶性、苦味マスクなどのフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング顆粒にして、顆粒剤、カプセル剤、賦形剤等として使用できる。フィルムコーティングは、レイヤリングと同様の装置を使用して実施できる。フィルムコーティング液は、有機溶媒系とすることもできるが、作業環境および自然環境の保全の観点から、水系とすることが好ましい。
【００３３】
通常、球状核粒子に水易溶性薬物をレイヤリングした球形素顆粒の場合、水系フィルムコーティング液でコーティングすると、薬物が溶解してフィルムに移行しやすい。そのため、例えば徐放性フィルムコーティングの場合は、薬物の溶出速度制御のために、より多くのコート量を必要とする。ところが、本発明の球状核粒子を用いた場合、球状核粒子が吸水しやすいので、薬物層が溶解しても球状核粒子内部に引き込まれ、薬物がフィルムに混入しにくい。そのため、コート量を低減することができる。
この効果は、薬物の被覆量が多いと減少するが、それでも球状核粒子に対して２０重量％被覆しても、この効果は発揮される。当然、薬物量が少ない場合は、例えば１０重量％被覆の場合は効果が顕著である。
【実施例】
【００３４】
本発明を実施例に基づいて説明する。まず、物性の測定方法を以下にまとめて記す。
＜球状核粒子の真球度［−］＞
サンプルの形状を、デジタルマイクロスコープ（ＶＨ−７０００、（株）キーエンス製）で撮影し（５０倍または１００倍レンズを使用）、画像解析装置（ＩｍａｇｅＨｙｐｅｒ、（株）インタークエスト製）を用いて５０個の粒子の短径（Ｄ）、長径（Ｌ）を測定する。ここで、短径と長径は、粒子の境界画素上に外接する面積が最小となる外接長方形の短辺を短径とし、長辺を長径とする。真球度は、短径と長径の比（Ｄ／Ｌ）の平均値とする。
＜球状核粒子および球形素顆粒の平均粒径［μｍ］＞
ロータップ式篩振盪機（平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩を用いて試料１０ｇを１５分間篩分することにより平均粒径（積算５０％粒子径）を測定する。
＜球状核粒子の保水性［ｃｍ3／ｇ］＞
サンプル１〜５ｇをガラス板にとり、水をビュレットから少量ずつサンプルの中央に滴下し、そのつど全体をスパチラで、充分に混合する。滴下及び混合の操作を繰り返し、全体に水がなじみ、一つの塊状となった後、離水し始める点を、終点とする。保水性（Ｇ［ｃｍ3／ｇ］）は、下式により算出する。
Ｇ［ｃｍ3／ｇ］＝Ｈ［ｃｍ3］／Ｗ［ｇ］
（ここで、Ｈは終点時における水の総滴下量［ｃｍ3］、Ｗ［ｇ］はサンプルの質量を表す。）
＜球状核粒子のタッピング嵩密度［ｇ／ｃｍ3］＞
サンプル３０ｇを１００ｃｍ3メスシリンダーに充填し、３０回程度タッピングし、タッピング体積［ｃｍ3］を求め、下式によりタッピング嵩密度を算出する。この操作を３回繰り返し、その平均値をタッピング嵩密度として採用する。
タッピング見掛密度［ｇ／ｃｍ3］＝３０［ｇ]／タッピング体積［ｃｍ3］
＜球状核粒子の摩損度［％］＞
目開き７５μｍのＪＩＳ標準篩を通過する微粉成分を手で篩分して除いたサンプル１０ｇを、摩損度試験機（ＰｈａｒｍａＴｅｓｔ ＰＴＦＲ−Ａ型、、ジャパンマシナリー（株）製）に仕込み、２５ｒｐｍで１５分間回転した後、目開き７５μｍの篩上に残るサンプルの質量を測定する。摩損度は下式により算出する。この操作を２回繰り返し、その平均値を摩損度［％］として採用する。
摩損度［％］＝｛（１０［ｇ］−篩上に残るサンプルの質量［ｇ］）／１０［ｇ］｝×１００
＜球形素顆粒の回収率［質量％］＞
レイヤリング後の球形素顆粒の回収量［ｇ］と、用いた原料の総量［ｇ］から下式により算出する。
回収率［質量％］＝（回収量［ｇ］／原料の総量［ｇ］）×１００
＜球状素顆粒の凝集率［％］＞
球状素顆粒を紙上に分散させ、目視で凝集顆粒を構成している粒子数（ａ［個］）と、単一粒子数（ｂ［個］）を数え、下式により算出する。観察する粒子数は１０００個（＝ａ＋ｂ）とする。
凝集率［％］＝｛ａ／（ａ＋ｂ）｝×１００
【００３５】
［実施例１］
（球状核粒子の製造）
平均重合度１４１の結晶セルロース１０ｋｇを転動流動層造粒装置（「マルチプレックス」ＭＰ−２５型、（株）パウレック製）に仕込み、回転板回転数２５０ｒｐｍ、風量３．５〜４．５ｍ3／ｍｉｎ、給気温度５５℃の条件で、蒸留水１０．６ｋｇを１５０ｇ／ｍｉｎの速度でトップスプレー方式で噴霧した。加水終了後、回転板回転数を６０ｒｐｍとし、排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、５００μｍ以上の粗大粒子と、２５０μｍ以下の微粉を篩で除去して球状核粒子Ａを得た。
（レイヤリング）
水２２２ｇをプロペラ攪拌し、ポビドン（Ｋ−３０、ＩＳＰ Ｔｅｃ． Ｉｎｃ．製）６．０ｇ、水易溶性薬物ｄ−マレイン酸フェニルクロラミン（金剛化学（株）製）１２．０ｇを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
転動流動コーティング装置（「マルチプレックス」ＭＰ−０１型、（株）パウレック製）に球状核粒子Ａを０．６ｋｇ仕込み、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：８０℃、排気温度：４５〜４６℃、風量：３７〜５０ｍ3／ｈの状態で、排気温度が４５℃になるまで予備加温した。その後、レイヤリング液噴霧速度：５．０ｇ／ｍｉｎの条件で、球状核粒子に対して３質量％（ｄ−マレイン酸フェニルクロラミンとして２質量％）になるまでレイヤリングした。回転板回転数は、レイヤリング１．５質量％までは４００ｒｐｍ、３．０質量％までは４５０ｒｐｍとし、乾燥時は２００ｒｐｍとした。乾燥は、排気温度が４８℃になるまで球形素顆粒を流動させた。その後給気の加熱ヒーターをオフにし、給気温度が４０℃になるまで冷却した。
【００３６】
［実施例２］
（球状核粒子の製造）
平均重合度１４１の結晶セルロース２５０ｇを転動流動層造粒装置（「マルチプレックス」ＭＰ−０１型、（株）パウレック製）に仕込み、回転板回転数６２５ｒｐｍ、風量０．３〜０．８ｍ3／ｈｒ、給気温度５０℃の条件で、蒸留水４６０ｇを１５ｇ／ｍｉｎの速度でトップスプレー方式で噴霧した。加水終了後、回転板回転数を２５０ｒｐｍとし、排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、７１０μｍ以上の粗大粒子と、３００μｍ以下の微粉を篩で除去して球状核粒子Ｂを得た。
（レイヤリング）
球状核粒子Ａに替えて、球状核粒子Ｂを使用する以外は実施例１と同様の操作を行った。
【００３７】
［比較例１］
（球状核粒子の製造）
平均重合度２２０の結晶セルロース１０ｋｇを転動流動層造粒装置（「マルチプレックス」ＭＰ−２５型、（株）パウレック製）に仕込み、回転板回転数３３６ｒｐｍ、風量１．７〜４．５ｍ3／ｍｉｎ、給気温度５５℃の条件で、蒸留水１４ｋｇを２００ｇ／ｍｉｎの速度でトップスプレー方式で噴霧した。加水終了後、給気温度を８０℃とし、２０分毎に回転板回転数を５０ｒｐｍずつ落とし、排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、５００μｍ以上と２５０μｍ以下の微粉を篩で除去して球状核粒子ａを得た。
（レイヤリング）
球状核粒子Ａに替えて、球状核粒子ａを使用する以外は実施例１と同様の操作を行った。予備加温の段階で、カラム中に微粉が発生した。レイヤリングは、球状核核粒子に対して１質量％（薬物として０．７５質量％）を噴霧した時点で、球形素顆粒が著しく凝集し、装置内で流動しなくなったため、中止した。
【００３８】
［比較例２］
（球状核粒子の製造）
平均重合度２２０の結晶セルロース１０ｋｇを転動流動層造粒装置（「マルチプレックス」ＭＰ−２５型、（株）パウレック製）に仕込み、回転板回転数３３６ｒｐｍ、風量１．７〜４．５ｍ3／ｍｉｎ、給気温度５５℃の条件で、蒸留水１４ｋｇを２００ｇ／ｍｉｎの速度でトップスプレー方式で噴霧した。加水終了後、そのままの条件で６０分間、転動と流動を行い、ついで給気温度を８０℃とし、２０分毎に回転板回転数を５０ｒｐｍずつ落とし、排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、７１０μｍ以上と３００μｍ以下の微粉を篩で除去して球状核粒子ｂを得た。
（レイヤリング）
球状核粒子Ａに替えて、球状核粒子ｂを使用する以外は、実施例１と同様の操作を行った。レイヤリング量１．５質量％の時点で粒子が凝集し、流動しなくなったため、レイヤリングを中止した。
【００３９】
［比較例３］
（球状核粒子の製造）
平均重合度１４１の結晶セルロース２５０ｇを転動流動層造粒装置（「マルチプレックス」ＭＰ−０１型、（株）パウレック製）に仕込み、回転板回転数６２５ｒｐｍ、風量０．３〜０．８ｍ3／ｈｒ、給気温度５０℃の条件で、蒸留水４００ｇを１５ｇ／ｍｉｎの速度でトップスプレー方式で噴霧した。加水終了後、回転板回転数を２５０ｒｐｍとし、排気温度が３５℃になるまで乾燥した。乾燥後、７１０μｍ以上の粗大粒子と、３００μｍ以下の微粉を篩で除去して球状核粒子ｃを得た。
（レイヤリング）
球状核粒子Ａに替えて、球状核粒子ｃを使用する以外は実施例１と同様の操作を行った。
【００４０】
表１に、球状核粒子Ａ、Ｂ、ａ、ｂ、ｃの物性、および、これらに対して水易溶性薬物をレイヤリングした結果を示す。
保水性および摩損度が本発明の数値範囲にある球状核粒子ＡおよびＢを用いた場合、水易溶性薬物のレイヤリングの際に球形素顆粒の凝集は起こらず、高い回収率で球形素顆粒を製造できた。これに対して、保水性の小さいか、あるいは保水性が小さく、さらに摩損度が大きい球状核粒子ａ、ｂ、ｃを用いた場合、レイヤリング途中で球形素顆粒が凝集し、回収率が低下するか、あるいはレイヤリングを完遂できないほどに球形素顆粒が凝集した。
【００４１】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶セルロースを３０質量％以上含み、保水性が１．５ｃｍ3／ｇより大きく、摩損度が１％以下である薬学的に不活性な球状核粒子。
【請求項２】
前記摩損度が０．５％以下である請求項１記載の球状核粒子。
【請求項３】
請求項１又は２記載の球状核粒子に水易溶性薬物水溶液を噴霧して、該球状核粒子を水易溶性薬物含有層で被覆する球形素顆粒の製造方法。
【請求項４】
前記水易溶性薬物の溶解度が、水１ｃｍ3に対して、１．５ｇ以上である請求項３記載の球形素顆粒の製造方法。
【請求項１】
結晶セルロースを３０質量％以上含み、保水性が１．５ｃｍ3／ｇより大きく、摩損度が１％以下である薬学的に不活性な球状核粒子。
【請求項２】
前記摩損度が０．５％以下である請求項１記載の球状核粒子。
【請求項３】
請求項１又は２記載の球状核粒子に水易溶性薬物水溶液を噴霧して、該球状核粒子を水易溶性薬物含有層で被覆する球形素顆粒の製造方法。
【請求項４】
前記水易溶性薬物の溶解度が、水１ｃｍ3に対して、１．５ｇ以上である請求項３記載の球形素顆粒の製造方法。
【公開番号】特開２００８−５０２８４（Ｐ２００８−５０２８４Ａ）
【公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２２６４３４（Ｐ２００６−２２６４３４）
【出願日】平成１８年８月２３日（２００６．８．２３）
【出願人】（３０３０４６３１４）旭化成ケミカルズ株式会社 (2,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２３日（２００６．８．２３）
【出願人】（３０３０４６３１４）旭化成ケミカルズ株式会社 (2,513)
【Ｆターム（参考）】
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