環式ニトロメチル酢酸誘導体
本発明は、環式および二環式アミノ酸の調製の際に中間体として有用な、式（Ｉ）の塩
【化１】
［式中、Ｘは、Ｉ族もしくはＩＩ族の金属、および第１級、第２級、もしくは第３級アミンから選択された塩基性の対イオンであり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、あるいはＲ１とＲ２、またはＲ２とＲ３は、一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい。］を提供する。最終生成物の調製方法、および式（Ｉ）の化合物をアミノ酸に変換する方法も含まれる。
【化１】
［式中、Ｘは、Ｉ族もしくはＩＩ族の金属、および第１級、第２級、もしくは第３級アミンから選択された塩基性の対イオンであり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、あるいはＲ１とＲ２、またはＲ２とＲ３は、一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい。］を提供する。最終生成物の調製方法、および式（Ｉ）の化合物をアミノ酸に変換する方法も含まれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な環式ニトロメチル酢酸誘導体の塩、その製造方法、ならびに環式アミノ酸調製の際の中間体としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願公開第９９／２１８２４号は、てんかん、失神発作、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、神経病理的障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害、および炎症、特に関節炎の治療に有用な環式アミノ酸を開示している。開示されている化合物には、次式の化合物
【０００３】
【化１】
［式中、Ｒは、水素または低級アルキルであり、Ｒ１〜Ｒ８は、水素、炭素数１〜６個のアルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＲ１５からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１５は、炭素数１〜６個のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、Ｒ１〜Ｒ８は、同時に水素になることはない。］およびその塩が含まれる。
【０００４】
米国特許出願第６０／１６０７２５号に対応する国際特許出願公開第０１／２８９７８号は、次式
【０００５】
【化２】
［式中、ｎは、１〜４の整数であり、立体中心がある場合、各中心は、それぞれ独立に、ＲでもＳでもよく、好ましい化合物は、ｎが２〜４の整数である上記式Ｉ〜ＩＶの化合物である。］の一連の新規な二環式アミノ酸、その薬学的に許容できる塩、およびそのプロドラッグを記載している。この化合物は、てんかん、失神発作、運動低下、頭蓋障害（ｃｒａｎｉａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、神経病理的障害、および睡眠障害を含む様々な障害の治療に有用であるとして開示されている。
【０００６】
欧州特許出願第０１４００２１４．１号は、上記式Ｉ〜ＩＶの化合物の、内臓痛および胃腸障害の予防および治療のための使用を開示している。
【０００７】
より最近では、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１１４６号（本発明の優先権主張日には未公開、ＷＯ０２／８５８３９として公開）は、次式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）の環式アミノ酸
【０００８】
【化３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、炭素数１〜６個の直線状もしくは分枝状のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、フェニル、およびベンジルからそれぞれ独立に選択され、但し、式（ＸＶＩＩ）のトリシクロオクタン化合物の場合を除き、Ｒ１およびＲ２は同時に水素になることはない。］の、疼痛を含むいくつかの適応症の治療での使用について記載している。この出願は、次の化合物
【０００９】
【化４】
の調製を方法Ｈとして開示している。
【００１０】
この出願は、次の化合物
【００１１】
【化５】
の調製も方法Ｆとして開示している。
【００１２】
式（７０）の化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１１４６に記載の方法Ａによって調製することができ、ここでは、公知の化合物である化合物（９）から図示する。Ｌ．Ｙ．Ｃｈｅｎ、Ｌ．Ｇｈｏｓｅｚ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９０年、第３１巻、４４６７頁；Ｃ．Ｈｏｕｇｅ、Ａ．Ｍ．Ｆｒｉｓｑｕｅ−Ｈｅｓｂａｉｎ、Ａ．Ｍｏｃｋｅｌ、Ｌ．Ｇｈｏｓｅｚ、Ｊ．Ｐ．Ｄｅｃｌｅｒｃｑ、Ｇ．Ｇｅｒｍａｉｎ、Ｍ．Ｖａｎ Ｍｅｅｒｓｓｃｈｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８２年、第１０４巻、２９２０頁を参照されたい。
【００１３】
【化６】
【００１４】
式（７３）の化合物は、Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｈ．Ｍ．Ｒ．、Ｉｓｍａｉｌ，Ｚｅｉｎｈｏｍ Ｍ．、Ｗｅｂｅｒ，Ａｎｅｔｔｅ．、ハノーバー大学化学部、ドイツ連邦共和国ハノーバー、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８１年）、第２２巻（２１）、１９５３〜６頁に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
発明者らは、式７１の化合物などの、従来技術に記載された環式アミノ酸のニトロ酸類似体の単離および精製に問題が存在し得ることを見出し、さらに本発明のニトロ酸塩誘導体が、結晶性であり、安定性が良好であるので、単離および精製の改良に特に有用であることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の環式および二環式ニトロメチル酢酸誘導体の塩
【００１７】
【化７】
［式中、Ｘは、Ｉ族もしくはＩＩ族の金属、および第１級、第２級、もしくは第３級アミンから選択された塩基性の対イオンであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３は、一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい。］を提供する。
【００１８】
Ｘは、ナトリウム、シンコニジン、シクロヘキシルアミン、Ｒ−α−メチルベンジルアミン、Ｓ−α−メチルベンジルアミン、およびＳ−１−シクロヘキシルエチルアミンから選択されることが好ましい。
【００１９】
適切には、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびメチルから独立に選択され、あるいはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３が一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、１個または２個のメチル基で置換されていてもよい。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびメチルから独立に選択され、あるいはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３が一緒になって、Ｃ４〜Ｃ５シクロアルキル環を形成している。
【００２１】
ｎが０であるとき、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２とＲ３がシクロペンチル環を形成していることが好ましい。
【００２２】
ｎが１であるとき、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２およびＲ３は、共にメチルであり、あるいはＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２とＲ３はシクロブチル環を形成していることが好ましい。
【００２３】
ｎが２であるとき、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａがＨであることが好ましい。
【００２４】
最も好ましくは、ｎは０であり、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２とＲ３は、シクロペンチル環を形成している。
【００２５】
適切な化合物は、次式ＩＩ〜Ｖの化合物
【００２６】
【化８】
［式中、Ｘは上で規定したとおりである。］から選択される。
【００２７】
好ましい化合物は、次式（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、および（Ｖａ）の化合物
【００２８】
【化９】
［式中、Ｘは上で規定したとおりである。］から選択される。
【００２９】
本発明による適切なサブグループは、次式（Ｉａ）で表される化合物
【００３０】
【化１０】
［式中、Ｘは、Ｉ族もしくはＩＩ族の金属、および第１級、第２級、もしくは第３級アミンから選択された塩基性の対イオンであり、
ｎは０であり、Ｒ２とＲ３がシクロペンチル環を形成しており、あるいは
ｎは１であり、Ｒ２およびＲ３は、メチルを表し、または一緒になってシクロブチル環を形成しており、あるいは
ｎは２であり、Ｒ２およびＲ３はＨである。］である。
【００３１】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シクロヘキシルアミン塩、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シクロヘキシルアミン塩、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸ナトリウム塩、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸ナトリウム塩、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン塩、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン塩、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シンコニジン塩、および
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シンコニジン塩
である。
【００３２】
本発明はさらに、次式（ＶＩ）の化合物
【００３３】
【化１１】
［式中、ｎは、０、１、または２であり、および
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３が一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい。］の調製における製造中間体としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供するものである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物から調製される式（ＶＩ）の化合物は、ガバペンチン、すなわち（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、または（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸であることが適切である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物から調製される式（ＶＩ）の化合物は、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸であることが好ましい。
【００３６】
別の態様として、本発明は、化合物（１α，３α，５α）（３−ニトロメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸を提供する。
【００３７】
さらに別の態様として、本発明は、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸を調製する際に（１α，３α，５α）（３−ニトロメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸を中間体として使用するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
上記規定では、必要数の炭素原子を含むアルキル基は、指示がある場合を除き、分枝鎖でなくても分枝鎖でもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。シクロアルキル基とは、飽和の炭素単環を指す。
【００３９】
本発明の化合物は、１個または複数のキラル中心を有し、それぞれの中心は、Ｒ（Ｄ）またはＳ（Ｌ）のどちらの立体配置で存在していてもよい。本発明は、鏡像異性およびエピマーの全形態、ならびにこれらの適切な混合物を含む。ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来の技術によって、たとえば、本発明の化合物またはその適切な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物を分別結晶化、クロマトグラフィー、またはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃにかけることによって実現できる。本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、光学的に純粋な対応する中間体から調製することもでき、あるいは適切なキラル担体を使用して対応するラセミ化合物をＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃにかける、または対応するラセミ化合物を光学活性のある適切な酸もしくは塩基と適宜反応させて生成したジアステレオ異性体の塩の分別結晶化等による分離によって調製してもよい。
【００４０】
式（ＶＩ）の化合物は、神経変性障害の症状を治療または軽減する薬剤として有用である。そのような神経変性障害には、たとえば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症が含まれる。本発明は、急性脳損傷と呼ばれる神経変性障害の治療も範囲に含める。これらには、卒中、脳外傷、および窒息が含まれるがこれらに限らない。卒中とは、大脳の血管疾患を指し、脳血管発作（ＣＶＡ）と呼ばれることもあり、卒中には、急性血栓閉塞性発作が含まれる。卒中は、局所的な虚血も全体的な虚血も含む。また、一過性脳虚血発作、および脳の虚血に付随する他の脳血管の問題も含まれる。これらの血管障害は、詳細には頚動脈内膜切除、または一般には脳血管もしくは血管の他の外科手術、または脳血管造影法などを含む血管の診断術を受けている患者で起こることがある。他の付随障害には、頭部外傷、脊髄外傷、または一般の無酸素、低酸素、低血糖、低血圧から生じる損傷、ならびに塞栓、過剰灌流、および低酸素が進行する間に見られる同様の損傷が含まれる。本発明は、ある範囲の付随障害、たとえば、心臓バイパス手術中、頭蓋内出血時、周産期窒息時、心停止時、およびてんかん状態において有用であろう。
【００４１】
式（ＶＩ）の化合物は、疼痛、特にニューロパシー痛の一般的な治療に有用である。生理的疼痛は、外部環境から有害な可能性のある刺激がもたらされる危険を警告するように設計された重要な防衛機構である。この機構は、特別なセットの一次感覚ニューロンを通して作動し、専ら侵害刺激によって末梢の変換機構を介して活性化される（まとめられた総説については、Ｍｉｌｌａｎ １９９９年 Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．第５７巻：１〜１６４頁）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の遅い直径の小さな軸索であるという特徴がある。侵害受容器は、侵害刺激の強度、存続期間、および質を暗号化し、さらにそれらによる脊椎への局所的に系統立てられた投射により、刺激の位置を暗号化する。侵害受容器は、Ａ−δ線維（有髄）とＣ線維（無髄）の主な２種がある侵害受容性神経線維上に見出される。侵害受容器による入力によって生じた活性は、後角での複雑な処理の後、直接に、または脳幹中継核を介して、視床腹側基底、次いで皮質に伝達され、そこで疼痛の感覚が生じる。
【００４２】
激しい急性痛および慢性痛には、病態生理学的過程によって統御される同じ経路が関与し、中断が防衛機構を提供するための経路として、またその代わりとして、広い範囲の疾患状態に伴う消耗性の症状の一因となる。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。疾患または外傷によって体組織に実質的な損傷が生じるとき、侵害受容器の活性の特性が変更される。感覚は、末梢、損傷周辺局所、および侵害受容器が終端する中枢にも生じる。これによって、損傷部位および近くの正常組織が過敏性になる。急性痛では、これらの機構は、有用であり、修復過程に入るのを可能にし得るものであり、損傷が治癒してしまえば過敏性は正常になる。しかし、多くの慢性痛状態では、過敏性は、治癒過程を過ぎても残り、通常は神経系の損傷が原因である。この損傷はしばしば、求心性線維の適応不全をもたらす（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｓａｌｔｅｒ ２０００年 Ｓｃｉｅｎｃｅ 第２８８巻：１７６５〜１７６８頁）。臨床上の疼痛は、患者の症状に不快で異常な敏感性の特徴があるときにおこる。患者は、多種多様となりがちであり、様々な疼痛の症状で診察を受けに来る。典型的ないくつかの疼痛サブタイプは、１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛となる得る自発痛、２）侵害刺激に対する疼痛応答が激化したもの（痛覚過敏）、３）通常は侵害性でない刺激によって引き起こされる疼痛（異痛症）である（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年 Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ １３〜４４頁）。背痛、関節痛、ＣＮＳ外傷、またはニューロパシー痛の患者は、同様の症状を抱えることもあるが、根底にある機序は異なり、したがって異なる治療戦略が必要となろう。したがって、病態生理が異なっているために、疼痛をいくつかの種々の区分に分けることができ、これらの区分には、侵害受容性の疼痛、炎症性の疼痛、ニューロパシー痛などが含まれる。ある種の傷みは、複合的な病因をはらみ、したがって分類できる区分が１箇所に止まらないことに留意されたい。たとえば、背痛、癌性疼痛は、侵害受容性の要素とニューロパシーの要素の両方を有する。
【００４３】
侵害受容性の疼痛は、組織の損傷、または損傷を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。求心性痛覚神経は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入によって活性化され、その末端レベルで脊髄を感作する。次いで、これが、脊髄路を上って脳に中継され、そこで疼痛が認識される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年 Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ １３〜４４頁）。侵害受容器が活性化されると、２種類の求心性神経が活性化する。有髄Ａ−δ線維は、迅速に伝達を行い、鋭く刺すような疼痛の感覚を司り、無髄Ｃ線維は、より緩慢な速度で伝達を行い、鈍痛またはうずく疼痛を伝達する。中程度から重度の侵害受容性の急性痛は、それだけに限らないが、挫傷／捻挫による疼痛、術後痛（あらゆる種類の外科手術に続いて起こる疼痛）、外傷後の疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎仙痛の際の際立った特徴である。癌に関連する急性疼痛症候群は、一般に、化学療法の毒性、免疫療法、ホルモン療法、および放射線療法など、治療上の相互作用によるものでもある。中程度から重度の侵害受容性の急性痛は、それだけに限らないが、腫瘍関連と思われる癌疼痛（たとえば、骨痛、頭痛、顔面痛、内臓痛）、または癌治療に随伴すると思われる癌疼痛（たとえば、化学療法後症候群、慢性術後痛症候群、照射後症候群）、椎間板のヘルニアもしくは断裂、あるいは腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊椎（ｐａｒａｓｐｉｎａｌ）筋肉、または後部縦靭帯の異常によると思われる背痛の際立った特徴である。
【００４４】
ニューロパシー痛は、一次病変または神経系の機能不全によって生じあるいは引き起こされる疼痛であると定義される（ＩＡＳＰの定義）。神経の損傷は、外傷および疾患によって引き起こされ得るものであり、したがって用語「ニューロパシー痛」は、多様な病因を有する多くの障害を含む。これらには、糖尿病性ニューロパシー、疱疹後神経痛、背痛、癌性ニューロパシー、ＨＩＶ性ニューロパシー、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症が含まれるがこれに限らない。ニューロパシー痛は、保護役をもたないので病的な状態である。ニューロパシー痛は、もとの原因が消失した後も十分に残ることが多く、一般に数年間続き、患者の生活の質をかなり低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ １９９９年 Ｌａｎｃｅｔ 第３５３巻：１９５９〜１９６４頁）。ニューロパシー痛の症状は、同じ疾患を抱える患者間でもしばしば異なっているので、治療が難しい（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ １９９９年 Ｐａｉｎ 増刊第６巻：Ｓ１４１〜Ｓ１４７頁、ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ １９９９年 Ｌａｎｃｅｔ 第３５３巻：１９５９〜１９６４頁）。ニューロパシー痛の症状には、連続的になることもある自発痛、または痛覚過敏（侵害刺激に対する敏感性の増大）や異痛症（通常は侵害性でない刺激に対する敏感性）などの発作性で異常な誘発痛が含まれる。
【００４５】
炎症の過程は、組織損傷、または外来物質の存在に応じて活性化される生化学事象および細胞事象が複雑に連なったものであり、腫れおよび疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ １９９４年：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ４５〜５６頁）。関節痛は、炎症性の疼痛人口の過半を占めている。リウマチ疾患は、先進国では最も一般的な慢性炎症性疾患の１つであり、リウマチ様関節炎は、身体損傷の代表的な原因である。ＲＡの正確な病因は不明であるが、最近の仮説は、遺伝的要因および微生物による要因が有力であることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ ＆ Ｊａｙｓｏｎ １９９４年 Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ３９７〜４０７頁）。１６００万人近いアメリカ人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患に罹患していると推定されており、そのほとんどが６０歳以上であり、したがって、高齢者の人口が増加するにつれて、これが４０００万人に増加することが予想され、公衆衛生上の非常に重大な問題になっている（Ｈｏｕｇｅ ＆ Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ ２００２年 Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．第３６巻：６７９〜６８６頁、ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年 Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ３８７〜３９５頁）。大抵のＯＡ患者は、疼痛のために医学的な対応処置を求めている。関節炎は、心理社会的機能および身体的機能への影響がかなりのものであり、晩年の身体損傷の主な原因であることが知られている。他の種類の炎症性の疼痛には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれるがこれに限らない。
【００４６】
他の種類の疼痛には、それだけに限らないが以下のものが含まれる。
− 筋肉痛、筋線維痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、関節性でないリウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがこれに限らない筋骨格疾患。
− 卒中後中枢痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、およびてんかんを含むがこれに限らない病変または神経系の機能不全、によって引き起こされる疼痛として規定される中枢痛または「視床痛」。
− 狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症、骨格筋虚血を含むがこれに限らない、心血管痛。
− 内臓痛および胃腸障害。内臓は、腹腔の臓器を含む。これらの臓器には、性器、脾臓、および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化内臓痛および非消化内臓痛に分けることができる。よく見受けられる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤでは胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤではクローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含む、現在ではそれほど制御されていない広範な疾患状態が含まれ、これらはすべて、決まって内臓痛を起こす。他の種類の内臓痛には、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎、および膵炎に随伴する疼痛が含まれる。
− 偏頭痛、前駆症状のある偏頭痛、前駆症状のない偏頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛を含むがこれに限らない頭痛。
− 歯痛、側頭下顎骨の顔面筋疼痛を含むがこれに限らない口腔顔面痛。
【００４７】
式（ＶＩ）の化合物は、うつ病の治療にも有用ではないかと予想される。うつ病は、個人的な喪失（ｐｅｒｓｏｎａｌ ｌｏｓｓ）に付随するストレスに二次的に、または特発性に起こる器質性疾患の結果の場合もある。ある種のうつ病は、家族性に発生する傾向が強く、それが少なくともある種のうつ病の機構的原因であることを示唆している。うつ病の診断は、第１に患者の情緒の変動を定量化してなされる。これらの気分の評価は、一般に、医師によって行われ、あるいはハミルトンうつ病評価尺度または簡易精神症状評価尺度などの公認の評価尺度を用いて神経心理学者によって評価される。他の尺度も数多く開発されて、不眠症、集中困難、活力不足、無気力、自責などの、うつ病患者の情緒の変動の度合いが定量化され、測定されている。うつ病診断、ならびにすべての精神医学的診断の基準は、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒマニュアルと呼ばれる「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」（第４版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ発行、１９９４年にまとめられている。
【００４８】
式（ＶＩ）の化合物は、不安およびパニックの治療にも有用ではないかと予想されるが、標準の薬理学的手順によって実証されよう。
【００４９】
式（ＶＩ）の化合物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、多重粒子およびナノ粒子、ゲル、フィルム（粘膜付着剤を含む）、粉末、腔坐剤、エリキシル、トローチ剤（液体充填型を含む）、咀嚼錠、溶液、懸濁液、ならびにスプレーの形で、経口、口腔、または舌下投与することができるがこれに限らない。式（ＶＩ）の化合物は、浸透性の剤形または高エネルギー分散の形態、あるいはＡｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２００１年にＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎにより記載されているように、コーティング粒子または急速溶解崩壊型剤形として投与してもよい。
【００５０】
式（ＶＩ）の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、十二指腸内もしくは腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、脊髄内、または皮下に投与することもでき、あるいは、注入、針なし注射器、またはインプラント注入法によって投与してもよい。
【００５１】
また、式（ＶＩ）の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。
【００５２】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、たとえば、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、泡、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、植込錠、スポンジ、繊維、帯具、マイクロエマルジョン、およびこれらの組合せの形で、皮膚、粘膜、真皮内、または経皮的に局所投与してもよい。
【００５３】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、たとえば坐剤またはペッサリーの形で直腸投与することもできる。また、経膣経路によって投与してもよい。
【００５４】
式（ＶＩ）の化合物は、眼の経路によって投与してもよい。また、たとえば、それだけに限らないが液剤を使用して、耳に投与してもよい。
【００５５】
式（ＶＩ）の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用してもよい。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンが最もよく使用され、適切な例でもあり、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【００５６】
用語「投与」は、ウイルス利用技術または非ウイルス利用技術による送達を含む。ウイルス利用送達機構には、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、およびバキュロウイルスベクターが含まれるがこれに限らない。非ウイルス利用送達機構には、脂質を媒介とする形質移入、リポソーム、免疫リポソーム、リポフェクチン、表面カチオン性両親媒性物質（ＣＦＡｓ）、およびこれらの組合せが含まれる。このような送達機構のための経路には、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下の経路が含まれるがこれに限らない。
【００５７】
式（ＶＩ）の化合物の医薬製剤は、単回投与形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）にすることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単回投与量に細分されている。単回投与形態は、小包装にした錠剤、カプセル剤、およびバイアルもしくはアンプルに入った粉末などの、分包された調製物でよい。また、単回投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤それ自体でもよく、あるいはこれらのいずれかを適切な数だけ包装した形にしたものでもよい。単回投与量の製剤中の活性成分量は、特定の適用例、および活性成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１ｇの間で様々にしてよいし、または調整してもよい。医療用途では、薬物を、たとえば１００ｍｇまたは３００ｍｇのカプセルとして、１日３回投与することができる。治療用途では、治療化合物を、初回投与量を１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇとして投与する。１日用量の範囲が約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。しかし、投与量は、患者の要求、治療する状態の重症度、および使用する化合物に応じて様々となり得る。特定の状況に相応な投与量の決定は、当業界の技量の範囲内である。一般に、化合物の最適用量を下回る少なめの投与量で治療を開始する。その後、その状況での最大効果が得られるまで投与量を少しずつ増加させる。便宜上、所望であれば、合計１日投与量を分け、１日の間に少しずつ投与してもよい。
【００５８】
式（ＶＩ）の化合物の医薬組成物は、所望であれば、さらに１種または複数の、適合性のある他の治療剤を含有することができる。特に、この組成物は、疼痛の治療に有用な１種または複数の任意の化合物と組み合わせることができる。
【００５９】
一般的方法
第１の方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、次式（ＶＩＩ）の化合物
【００６０】
【化１２】
に適切な塩基を加えて調製することができる。この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、または酢酸エチルなどの適切な有機溶媒中にて室温で実施すことができる。
【００６１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。
【００６２】
【化１３】
【００６３】
（ｉ）ケトン（ＶＩＩＩ）を、塩基の存在下でホスホノ酢酸トリエチルなどのトリアルキルホスホノ酢酸エステルと反応させて、不飽和エステル（ＩＸ）に変換する。適切な塩基には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムもしくはナトリウムもしくはカリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム、またはカリウムｔ−ブトキシドが含まれる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、またはジメチルスルホキシドなどの極性の非プロトン性有機溶媒中にて、−７８℃〜１００℃の範囲の温度で実施することができる。
【００６４】
（ｉｉ）塩基の存在下、極性の非プロトン性有機溶媒中にて、−２０℃〜１００℃の温度で、不飽和エステル（ＩＸ）にＭｉｃｈａｅｌ付加反応によってニトロメタンを付加して、ニトロエステル（Ｘ）を得る。適切な塩基には、フッ化テトラブチルアンモニウム、テトラメチルグアニジン、１，５−ジアザ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、カリウムｔ−ブトキシドなどのナトリウムアルコキシド、またはカリウムアルコキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、またはフッ化カリウムが含まれる。適切な有機溶媒には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはテトラクロロメタンが含まれる。
【００６５】
（ｉｉｉ）ニトロエステル（Ｘ）を適切な塩基で加水分解して、ニトロ酸（ＶＩＩ）を得る。適切な塩基には、水酸化ナトリウムが含まれる。適切な有機溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルが含まれる。
【００６６】
第２の方法（Ｂ）によれば、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）の塩からスキーム２に従って調製することができる。
【００６７】
【化１４】
【００６８】
（ｉ）適切な酸の存在下で塩（Ｉ）を遊離の酸（ＶＩＩ）に変換する。適切な酸には、塩酸が含まれる。適切な有機溶媒には、室温の、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、または酢酸エチルが含まれる。
【００６９】
（ｉｉ）適切な触媒の存在下での水素化によってニトロ酸（ＶＩＩ）を還元して、アミノ酸（ＶＩ）を得る。適切な触媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、またはジエチルエーテルなどの、２０℃〜１００℃の溶媒中のラネーニッケル、パラジウム炭素、または他のロジウム、ニッケル、プラチナ、もしくはパラジウム含有触媒が含まれる。
【００７０】
当業者ならば、上記の一般的方法を参照して、保護基が存在する場合では、一般に、それらを性質が類似した他の保護基と交換できる、たとえば、酸の基がエチル基で保護されていると述べてある場合には、そのエチル基を、任意の適切なアルキル基、適切には任意のＣ１−６アルキル基と容易に交換できることは難なく理解されよう。
【００７１】
当業者ならば、本明細書の上記に示した一般的方法の特定のステップを、本発明の化合物を得るために示していない他の任意の方法に適切に組み入れてもよいことが難なく理解されよう。
【００７２】
以下の非限定的な実施例および中間体によって本発明を例示する。
【実施例１】
【００７３】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シクロヘキシルアミン塩
【００７４】
【化１５】
調製例３のニトロ酸（９２８ｇ、４．３５モル）の酢酸エチル（９．６Ｌ）溶液を、大気圧下での共沸蒸留によって一定体積で乾燥させた。溶液を４０℃に冷却した後、シクロヘキシルアミン（４２３ｇ、４．２６モル）を１５分間かけて加えた。得られるスラリーを４時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で１３時間攪拌したままにした。固体を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（１．３Ｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を３０℃の真空中で１８時間かけて乾燥させて、標題化合物を白色の固体（１．２０５Ｋｇ）として収率９１％で得た。
融点：１４０．４〜１４１．６℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝４．９５（２Ｈ，ｄｄ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．００（３Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．７０（７Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．００（１０Ｈ，ｍ）。
【実施例２】
【００７５】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩
【００７６】
【化１６】
調製例３のニトロ酸（５．０ｇ、２３．４ミリモル）を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解させ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（２．８４ｇ、２３．４ミリモル）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られるスラリーを１時間攪拌した。生成物を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を４０℃の真空中で２時間かけて乾燥させて、標題化合物を白色の固体（６．３１ｇ）として得た。
融点：１２４．３〜１２４．９℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．４０〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．００〜４．８０（２Ｈ，ｄｄ）、４．１０（１Ｈ，ｑ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｄｄ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．２５（８Ｈ，ｍ）。
【実施例３】
【００７７】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【００７８】
【化１７】
酢酸エチル（５０ｍｌ）と２Ｍの塩酸（１５ｍｌ）の混合物に、実施例２のニトロ酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩（５．０ｇ、２３．４ミリモル）を加えた。混合物を３〜４分間激しく攪拌し、相を分離した。有機層をさらに２Ｍの塩酸（１５ｍｌ）および脱塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物を黄色の油として得、放置するとこれが速やかに結晶化した（３．４９ｇ）。
融点：６４〜６６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８０（２Ｈ，ｄｄ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４０（４Ｈ，ｍ）。
【実施例４】
【００７９】
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【００８０】
【化１８】
酢酸エチル（６８０ｍｌ）と２Ｍの塩酸水溶液（３４０ｍｌ）の混合物に、実施例１のニトロ酸シクロヘキシルアミン塩（１００ｇ、３２０ミリモル）を加えた。混合物を１０分間激しく攪拌し、相を分離した。有機層をさらに脱塩水（３４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、脱塩水（１３６０ｍｌ）を加えた。この二相混合物に、５％のプラチナ担持炭素を５０％含水触媒（１３．６５ｇ）として加えた。次いで、反応混合物を５０℃かつ１５０ｐｓｉの水素圧力で２４時間かけて水素化した。水素を窒素でパージし、反応混合物を７０℃に加熱した。反応混合物を７０℃でセライトによって濾過し、この濾紙パッドを脱塩熱水（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を安定させ、相を７０℃で分離し、下方の水相を移し、大気圧での蒸留によって濃縮して、もとの体積の６倍にした。白色のスラリーを５０℃に冷却し、次いで、１．７時間かけてイソプロパノール（７０５ｍｌ）を加えた。次いで、白色のスラリーを９０分間かけて＋５℃〜＋１０℃に冷却し、２．５時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキをイソプロパノール（６０ｍｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を４５℃の真空中で１８時間かけて乾燥させて、純度の高い標題化合物を白色の結晶性固体（３６．３ｇ）として収率６２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．９４（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１５（１Ｈ，ｄ）、３．０７（１Ｈ，ｄ）、２．７２（１Ｈ，ｑ）、２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，ｄ）、２．３３（１Ｈ，ｄ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．２８（３Ｈ，ｍ）、１．２３（１Ｈ，ｄｄ）。
［α］Ｄ（メタノール中ｃ＝０．１２７）＝−１２．４°
融点（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７）：１９８℃
【実施例５】
【００８１】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸ナトリウム塩
【００８２】
【化１９】
調製例３のニトロ酸（７５０ｍｇ、３．５２ミリモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１４１ｍｇ、３．５２ミリモル）を脱塩水（３ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られる混合物を激しく攪拌した。真空中で溶媒を除去し、トルエンを加えて残渣を乾燥させ、真空中でトルエンを除去し、この過程を、残渣からすべての水が除去されるまで数回繰り返した。これによって、標題化合物がベージュ色の固体（６６６ｍｇ）として得られた。
融点：広幅、１１０．０〜１１７．９℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝５．０５（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．２０（５Ｈ，ｍ）。
【実施例６】
【００８３】
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩
【００８４】
【化２０】
調製例３と同様の方法を使用して調製したラセミ体のニトロ酸（１．５０ｇ、７．０４ミリモル）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解させ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．８５ｇ、７．０１ミリモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られるスラリーを終夜攪拌した。生成物を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を４０℃の真空中で４時間かけて乾燥させて、標題化合物を固体（１．７３ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．４０〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．００〜４．８０（２Ｈ，ｄｄ）、４．１０（１Ｈ，ｑ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｄｄ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．２５（８Ｈ，ｍ）。
【実施例７】
【００８５】
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩
【００８６】
【化２１】
調製例３と同様の方法を使用して調製したラセミ体のニトロ酸（１．５０ｇ、７．０４ミリモル）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解させ、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（０．８５ｇ、７．０１ミリモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られるスラリーを終夜攪拌した。生成物を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を４０℃の真空中で４時間かけて乾燥させて、標題化合物を固体（１．７３ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．４０〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．００〜４．８０（２Ｈ，ｄｄ）、４．１０（１Ｈ，ｑ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｄｄ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．２５（８Ｈ，ｍ）。
【実施例８】
【００８７】
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン塩
【００８８】
【化２２】
調製例３と同様の方法を使用して調製したラセミ体のニトロ酸（１．５０ｇ、７．０４ミリモル）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解させ、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン（０．９０ｇ、７．０７ミリモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られるスラリーを終夜攪拌した。生成物を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を４０℃の真空中で４時間かけて乾燥させて、標題化合物を固体（１．５８ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝４．９４（２Ｈ，ｄｄ）、２．８１〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｄｄ）、２．０８〜２．０２（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６０（８Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．２６（５Ｈ，ｍ）、１．１８〜０．８９（８Ｈ，ｍ）。
【実施例９】
【００８９】
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シンコニジン塩
【００９０】
【化２３】
調製例３と同様の方法を使用して調製したラセミ体のニトロ酸（１．５０ｇ、７．０４ミリモル）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解させ、シンコニジン（２．０７ｇ、７．０３ミリモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られるスラリーを終夜攪拌した。生成物を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した。次いで単離された固体を４０℃の真空中で４時間かけて乾燥させて、標題化合物を固体（２．７８ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８１（１Ｈ，ｄ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、５．８５（１Ｈ，ｍ）、５．３３（１Ｈ，ｄ）、５．０１〜４．８０（４Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６２（６Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．３３（４Ｈ，ｍ）。
【００９１】
調製例１
（２Ｅ）−（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イリデン酢酸エチル／（２Ｚ）−（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イリデン酢酸エチル
【００９２】
【化２４】
ナトリウムエトキシド（０．５２４Ｋｇ、７．７０モル）のｎ−ヘプタン（３．１Ｌ）懸濁液に、温度を−１０℃〜０℃に保ちながら、ホスフィノ酢酸トリエチル（１．８８Ｋｇ、８．４０モル）を０．５時間かけて加えた。次いで、反応混合物を−１０℃で０．３時間攪拌した。（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（０．７７１Ｋｇ、７．００モル）のｎ−ヘプタン（９．２Ｌ）溶液を、温度を−１２℃〜−８℃に保ちながら３時間かけて加えた。反応混合物を−１０℃で１．５時間攪拌し、次いで、２Ｍの塩酸水溶液（６Ｌ）を速やかに加えると、反応温度が＋５℃に上昇した。反応混合物を＋２５℃に温め、相を分離した。有機層を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（６Ｌ）で洗浄した後、塩化ナトリウム（０．２Ｋｇ）を溶解させた脱塩水（６Ｌ）で洗浄した。標題化合物（０．９２１Ｋｇ）を含有する有機層（体積約１２．５Ｌ）をそのまま次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．５５（１Ｈ，ｄ）、４．１５（２Ｈ，ｑ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、１．８〜１．５（５Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｔ）。
【００９３】
調製例２
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸エチル
【００９４】
【化２５】
調製例１の化合物（０．９２１Ｋｇ、５．１１モル）のｎ−ヘプタン溶液を、大気圧での蒸留によってもとの体積の３６％に濃縮した。次いで、一定体積での大気圧下の共沸蒸留によってｎ−ヘプタンをテトラヒドロフランに置換した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２．１０Ｋｇ、６．６４モル）およびニトロメタン（０．４９９Ｋｇ、８．１８モル）を加えた。得られる褐色の溶液を２０〜２５℃で１７時間攪拌した。反応混合物に２Ｍの塩酸水溶液（４．５Ｌ）を加えると、反応温度が８℃上昇した。ｎ−ヘプタン（４．５Ｌ）を加え、相を分離した。次いで、有機層を脱塩水（４．５Ｌ）で洗浄して、標題生成物（１．０８Ｋｇ）を有機溶液として収率８８％で得、これをそのまま次のステップで使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８０（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．９〜１．４（７Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ）。
【００９５】
調製例３
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【００９６】
【化２６】
調製例２のニトロエステル有機溶液のｎ−ヘプタン（１．０８Ｋｇ、４．４９モル）を、一定体積での大気圧下の共沸蒸留によってテトラヒドロフランに置換した。溶液を＋２５℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．３５９Ｋｇ、８．９８モル）の脱塩水（４．５Ｌ）溶液を加え、反応液を１６時間攪拌した。ｎ−ヘプタン（４．５Ｌ）を加え、相を分離した。濃塩酸（０．８Ｌ）を加えて水相のｐＨを２〜４に調製して、懸濁液が得られた。水相を酢酸エチル（９．６Ｌ）で抽出して、標題生成物（０．９２８Ｋｇ）を有機溶液として収率９７％で得、これを次のステップでそのまま使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８０（２Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．６〜１．４（４Ｈ，ｍ）。
【００９７】
調製例４
（１α，３α，５α）−［３−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸
【００９８】
【化２７】
５０ｇの（１α，３α，５α）−［３−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸エチルを、２５０ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨと５０ｍＬのＭｅＯＨの混合物に懸濁させた。反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。その後、減圧下でメタノールを留去した。水溶液を６ＭのＨＣｌで酸性にすると、白色の沈殿が生成した。水相を毎回５６０ｍＬのＭＴＢＥで４回抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結晶性の残渣を、４０℃の空気循環乾燥機中で乾燥させて、恒量とした。粗生成物をｎ−ヘプタンから再結晶化して、標題化合物２１．４ｇを得た。
（ＨＰＬＣ：９３．７ ｒｅｌ％；Ｍｐ．：８４．９℃）
【００９９】
調製例５
（１α，３α，５α）−［３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸
【０１００】
【化２８】
１．８２ｇの（１α，３α，５α）−［３−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸（ＨＰＬＣ−純度：９３．７３ｒｅｌ％）を１１７ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、２．４ｇのＲａ−Ｎｉ上で、９０℃かつ８バールで水素化した。濾過した後、減圧下で溶媒を留去すると、１．５２ｇ（９７．４％）が得られた。１．５２ｇの粗生成物を３５ｍＬの水から再結晶化した。室温に冷却した後、沈殿した生成物を濾別した。水性の母液を濃縮乾燥して、標題化合物１．１９ｇを得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な環式ニトロメチル酢酸誘導体の塩、その製造方法、ならびに環式アミノ酸調製の際の中間体としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願公開第９９／２１８２４号は、てんかん、失神発作、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、神経病理的障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害、および炎症、特に関節炎の治療に有用な環式アミノ酸を開示している。開示されている化合物には、次式の化合物
【０００３】
【化１】
［式中、Ｒは、水素または低級アルキルであり、Ｒ１〜Ｒ８は、水素、炭素数１〜６個のアルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＲ１５からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１５は、炭素数１〜６個のアルキル、フェニル、またはベンジルであり、Ｒ１〜Ｒ８は、同時に水素になることはない。］およびその塩が含まれる。
【０００４】
米国特許出願第６０／１６０７２５号に対応する国際特許出願公開第０１／２８９７８号は、次式
【０００５】
【化２】
［式中、ｎは、１〜４の整数であり、立体中心がある場合、各中心は、それぞれ独立に、ＲでもＳでもよく、好ましい化合物は、ｎが２〜４の整数である上記式Ｉ〜ＩＶの化合物である。］の一連の新規な二環式アミノ酸、その薬学的に許容できる塩、およびそのプロドラッグを記載している。この化合物は、てんかん、失神発作、運動低下、頭蓋障害（ｃｒａｎｉａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、疼痛、神経病理的障害、および睡眠障害を含む様々な障害の治療に有用であるとして開示されている。
【０００６】
欧州特許出願第０１４００２１４．１号は、上記式Ｉ〜ＩＶの化合物の、内臓痛および胃腸障害の予防および治療のための使用を開示している。
【０００７】
より最近では、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１１４６号（本発明の優先権主張日には未公開、ＷＯ０２／８５８３９として公開）は、次式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）の環式アミノ酸
【０００８】
【化３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、炭素数１〜６個の直線状もしくは分枝状のアルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、フェニル、およびベンジルからそれぞれ独立に選択され、但し、式（ＸＶＩＩ）のトリシクロオクタン化合物の場合を除き、Ｒ１およびＲ２は同時に水素になることはない。］の、疼痛を含むいくつかの適応症の治療での使用について記載している。この出願は、次の化合物
【０００９】
【化４】
の調製を方法Ｈとして開示している。
【００１０】
この出願は、次の化合物
【００１１】
【化５】
の調製も方法Ｆとして開示している。
【００１２】
式（７０）の化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１１４６に記載の方法Ａによって調製することができ、ここでは、公知の化合物である化合物（９）から図示する。Ｌ．Ｙ．Ｃｈｅｎ、Ｌ．Ｇｈｏｓｅｚ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９０年、第３１巻、４４６７頁；Ｃ．Ｈｏｕｇｅ、Ａ．Ｍ．Ｆｒｉｓｑｕｅ−Ｈｅｓｂａｉｎ、Ａ．Ｍｏｃｋｅｌ、Ｌ．Ｇｈｏｓｅｚ、Ｊ．Ｐ．Ｄｅｃｌｅｒｃｑ、Ｇ．Ｇｅｒｍａｉｎ、Ｍ．Ｖａｎ Ｍｅｅｒｓｓｃｈｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８２年、第１０４巻、２９２０頁を参照されたい。
【００１３】
【化６】
【００１４】
式（７３）の化合物は、Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｈ．Ｍ．Ｒ．、Ｉｓｍａｉｌ，Ｚｅｉｎｈｏｍ Ｍ．、Ｗｅｂｅｒ，Ａｎｅｔｔｅ．、ハノーバー大学化学部、ドイツ連邦共和国ハノーバー、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８１年）、第２２巻（２１）、１９５３〜６頁に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
発明者らは、式７１の化合物などの、従来技術に記載された環式アミノ酸のニトロ酸類似体の単離および精製に問題が存在し得ることを見出し、さらに本発明のニトロ酸塩誘導体が、結晶性であり、安定性が良好であるので、単離および精製の改良に特に有用であることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の環式および二環式ニトロメチル酢酸誘導体の塩
【００１７】
【化７】
［式中、Ｘは、Ｉ族もしくはＩＩ族の金属、および第１級、第２級、もしくは第３級アミンから選択された塩基性の対イオンであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３は、一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい。］を提供する。
【００１８】
Ｘは、ナトリウム、シンコニジン、シクロヘキシルアミン、Ｒ−α−メチルベンジルアミン、Ｓ−α−メチルベンジルアミン、およびＳ−１−シクロヘキシルエチルアミンから選択されることが好ましい。
【００１９】
適切には、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびメチルから独立に選択され、あるいはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３が一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキル環は、１個または２個のメチル基で置換されていてもよい。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびメチルから独立に選択され、あるいはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３が一緒になって、Ｃ４〜Ｃ５シクロアルキル環を形成している。
【００２１】
ｎが０であるとき、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２とＲ３がシクロペンチル環を形成していることが好ましい。
【００２２】
ｎが１であるとき、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２およびＲ３は、共にメチルであり、あるいはＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２とＲ３はシクロブチル環を形成していることが好ましい。
【００２３】
ｎが２であるとき、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａがＨであることが好ましい。
【００２４】
最も好ましくは、ｎは０であり、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはＨであり、Ｒ２とＲ３は、シクロペンチル環を形成している。
【００２５】
適切な化合物は、次式ＩＩ〜Ｖの化合物
【００２６】
【化８】
［式中、Ｘは上で規定したとおりである。］から選択される。
【００２７】
好ましい化合物は、次式（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、および（Ｖａ）の化合物
【００２８】
【化９】
［式中、Ｘは上で規定したとおりである。］から選択される。
【００２９】
本発明による適切なサブグループは、次式（Ｉａ）で表される化合物
【００３０】
【化１０】
［式中、Ｘは、Ｉ族もしくはＩＩ族の金属、および第１級、第２級、もしくは第３級アミンから選択された塩基性の対イオンであり、
ｎは０であり、Ｒ２とＲ３がシクロペンチル環を形成しており、あるいは
ｎは１であり、Ｒ２およびＲ３は、メチルを表し、または一緒になってシクロブチル環を形成しており、あるいは
ｎは２であり、Ｒ２およびＲ３はＨである。］である。
【００３１】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シクロヘキシルアミン塩、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シクロヘキシルアミン塩、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸ナトリウム塩、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸ナトリウム塩、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン塩、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン塩、
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シンコニジン塩、および
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シンコニジン塩
である。
【００３２】
本発明はさらに、次式（ＶＩ）の化合物
【００３３】
【化１１】
［式中、ｎは、０、１、または２であり、および
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、あるいは
Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３が一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、このシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよい。］の調製における製造中間体としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供するものである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物から調製される式（ＶＩ）の化合物は、ガバペンチン、すなわち（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、または（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸であることが適切である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物から調製される式（ＶＩ）の化合物は、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸であることが好ましい。
【００３６】
別の態様として、本発明は、化合物（１α，３α，５α）（３−ニトロメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸を提供する。
【００３７】
さらに別の態様として、本発明は、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸を調製する際に（１α，３α，５α）（３−ニトロメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸を中間体として使用するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
上記規定では、必要数の炭素原子を含むアルキル基は、指示がある場合を除き、分枝鎖でなくても分枝鎖でもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。シクロアルキル基とは、飽和の炭素単環を指す。
【００３９】
本発明の化合物は、１個または複数のキラル中心を有し、それぞれの中心は、Ｒ（Ｄ）またはＳ（Ｌ）のどちらの立体配置で存在していてもよい。本発明は、鏡像異性およびエピマーの全形態、ならびにこれらの適切な混合物を含む。ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来の技術によって、たとえば、本発明の化合物またはその適切な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物を分別結晶化、クロマトグラフィー、またはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃにかけることによって実現できる。本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、光学的に純粋な対応する中間体から調製することもでき、あるいは適切なキラル担体を使用して対応するラセミ化合物をＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃにかける、または対応するラセミ化合物を光学活性のある適切な酸もしくは塩基と適宜反応させて生成したジアステレオ異性体の塩の分別結晶化等による分離によって調製してもよい。
【００４０】
式（ＶＩ）の化合物は、神経変性障害の症状を治療または軽減する薬剤として有用である。そのような神経変性障害には、たとえば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症が含まれる。本発明は、急性脳損傷と呼ばれる神経変性障害の治療も範囲に含める。これらには、卒中、脳外傷、および窒息が含まれるがこれらに限らない。卒中とは、大脳の血管疾患を指し、脳血管発作（ＣＶＡ）と呼ばれることもあり、卒中には、急性血栓閉塞性発作が含まれる。卒中は、局所的な虚血も全体的な虚血も含む。また、一過性脳虚血発作、および脳の虚血に付随する他の脳血管の問題も含まれる。これらの血管障害は、詳細には頚動脈内膜切除、または一般には脳血管もしくは血管の他の外科手術、または脳血管造影法などを含む血管の診断術を受けている患者で起こることがある。他の付随障害には、頭部外傷、脊髄外傷、または一般の無酸素、低酸素、低血糖、低血圧から生じる損傷、ならびに塞栓、過剰灌流、および低酸素が進行する間に見られる同様の損傷が含まれる。本発明は、ある範囲の付随障害、たとえば、心臓バイパス手術中、頭蓋内出血時、周産期窒息時、心停止時、およびてんかん状態において有用であろう。
【００４１】
式（ＶＩ）の化合物は、疼痛、特にニューロパシー痛の一般的な治療に有用である。生理的疼痛は、外部環境から有害な可能性のある刺激がもたらされる危険を警告するように設計された重要な防衛機構である。この機構は、特別なセットの一次感覚ニューロンを通して作動し、専ら侵害刺激によって末梢の変換機構を介して活性化される（まとめられた総説については、Ｍｉｌｌａｎ １９９９年 Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏ．第５７巻：１〜１６４頁）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の遅い直径の小さな軸索であるという特徴がある。侵害受容器は、侵害刺激の強度、存続期間、および質を暗号化し、さらにそれらによる脊椎への局所的に系統立てられた投射により、刺激の位置を暗号化する。侵害受容器は、Ａ−δ線維（有髄）とＣ線維（無髄）の主な２種がある侵害受容性神経線維上に見出される。侵害受容器による入力によって生じた活性は、後角での複雑な処理の後、直接に、または脳幹中継核を介して、視床腹側基底、次いで皮質に伝達され、そこで疼痛の感覚が生じる。
【００４２】
激しい急性痛および慢性痛には、病態生理学的過程によって統御される同じ経路が関与し、中断が防衛機構を提供するための経路として、またその代わりとして、広い範囲の疾患状態に伴う消耗性の症状の一因となる。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。疾患または外傷によって体組織に実質的な損傷が生じるとき、侵害受容器の活性の特性が変更される。感覚は、末梢、損傷周辺局所、および侵害受容器が終端する中枢にも生じる。これによって、損傷部位および近くの正常組織が過敏性になる。急性痛では、これらの機構は、有用であり、修復過程に入るのを可能にし得るものであり、損傷が治癒してしまえば過敏性は正常になる。しかし、多くの慢性痛状態では、過敏性は、治癒過程を過ぎても残り、通常は神経系の損傷が原因である。この損傷はしばしば、求心性線維の適応不全をもたらす（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｓａｌｔｅｒ ２０００年 Ｓｃｉｅｎｃｅ 第２８８巻：１７６５〜１７６８頁）。臨床上の疼痛は、患者の症状に不快で異常な敏感性の特徴があるときにおこる。患者は、多種多様となりがちであり、様々な疼痛の症状で診察を受けに来る。典型的ないくつかの疼痛サブタイプは、１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛となる得る自発痛、２）侵害刺激に対する疼痛応答が激化したもの（痛覚過敏）、３）通常は侵害性でない刺激によって引き起こされる疼痛（異痛症）である（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年 Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ １３〜４４頁）。背痛、関節痛、ＣＮＳ外傷、またはニューロパシー痛の患者は、同様の症状を抱えることもあるが、根底にある機序は異なり、したがって異なる治療戦略が必要となろう。したがって、病態生理が異なっているために、疼痛をいくつかの種々の区分に分けることができ、これらの区分には、侵害受容性の疼痛、炎症性の疼痛、ニューロパシー痛などが含まれる。ある種の傷みは、複合的な病因をはらみ、したがって分類できる区分が１箇所に止まらないことに留意されたい。たとえば、背痛、癌性疼痛は、侵害受容性の要素とニューロパシーの要素の両方を有する。
【００４３】
侵害受容性の疼痛は、組織の損傷、または損傷を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。求心性痛覚神経は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入によって活性化され、その末端レベルで脊髄を感作する。次いで、これが、脊髄路を上って脳に中継され、そこで疼痛が認識される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年 Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ １３〜４４頁）。侵害受容器が活性化されると、２種類の求心性神経が活性化する。有髄Ａ−δ線維は、迅速に伝達を行い、鋭く刺すような疼痛の感覚を司り、無髄Ｃ線維は、より緩慢な速度で伝達を行い、鈍痛またはうずく疼痛を伝達する。中程度から重度の侵害受容性の急性痛は、それだけに限らないが、挫傷／捻挫による疼痛、術後痛（あらゆる種類の外科手術に続いて起こる疼痛）、外傷後の疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎仙痛の際の際立った特徴である。癌に関連する急性疼痛症候群は、一般に、化学療法の毒性、免疫療法、ホルモン療法、および放射線療法など、治療上の相互作用によるものでもある。中程度から重度の侵害受容性の急性痛は、それだけに限らないが、腫瘍関連と思われる癌疼痛（たとえば、骨痛、頭痛、顔面痛、内臓痛）、または癌治療に随伴すると思われる癌疼痛（たとえば、化学療法後症候群、慢性術後痛症候群、照射後症候群）、椎間板のヘルニアもしくは断裂、あるいは腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊椎（ｐａｒａｓｐｉｎａｌ）筋肉、または後部縦靭帯の異常によると思われる背痛の際立った特徴である。
【００４４】
ニューロパシー痛は、一次病変または神経系の機能不全によって生じあるいは引き起こされる疼痛であると定義される（ＩＡＳＰの定義）。神経の損傷は、外傷および疾患によって引き起こされ得るものであり、したがって用語「ニューロパシー痛」は、多様な病因を有する多くの障害を含む。これらには、糖尿病性ニューロパシー、疱疹後神経痛、背痛、癌性ニューロパシー、ＨＩＶ性ニューロパシー、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症が含まれるがこれに限らない。ニューロパシー痛は、保護役をもたないので病的な状態である。ニューロパシー痛は、もとの原因が消失した後も十分に残ることが多く、一般に数年間続き、患者の生活の質をかなり低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ １９９９年 Ｌａｎｃｅｔ 第３５３巻：１９５９〜１９６４頁）。ニューロパシー痛の症状は、同じ疾患を抱える患者間でもしばしば異なっているので、治療が難しい（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ １９９９年 Ｐａｉｎ 増刊第６巻：Ｓ１４１〜Ｓ１４７頁、ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ １９９９年 Ｌａｎｃｅｔ 第３５３巻：１９５９〜１９６４頁）。ニューロパシー痛の症状には、連続的になることもある自発痛、または痛覚過敏（侵害刺激に対する敏感性の増大）や異痛症（通常は侵害性でない刺激に対する敏感性）などの発作性で異常な誘発痛が含まれる。
【００４５】
炎症の過程は、組織損傷、または外来物質の存在に応じて活性化される生化学事象および細胞事象が複雑に連なったものであり、腫れおよび疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ １９９４年：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ４５〜５６頁）。関節痛は、炎症性の疼痛人口の過半を占めている。リウマチ疾患は、先進国では最も一般的な慢性炎症性疾患の１つであり、リウマチ様関節炎は、身体損傷の代表的な原因である。ＲＡの正確な病因は不明であるが、最近の仮説は、遺伝的要因および微生物による要因が有力であることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ ＆ Ｊａｙｓｏｎ １９９４年 Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ３９７〜４０７頁）。１６００万人近いアメリカ人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患に罹患していると推定されており、そのほとんどが６０歳以上であり、したがって、高齢者の人口が増加するにつれて、これが４０００万人に増加することが予想され、公衆衛生上の非常に重大な問題になっている（Ｈｏｕｇｅ ＆ Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ ２００２年 Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．第３６巻：６７９〜６８６頁、ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年 Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ３８７〜３９５頁）。大抵のＯＡ患者は、疼痛のために医学的な対応処置を求めている。関節炎は、心理社会的機能および身体的機能への影響がかなりのものであり、晩年の身体損傷の主な原因であることが知られている。他の種類の炎症性の疼痛には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれるがこれに限らない。
【００４６】
他の種類の疼痛には、それだけに限らないが以下のものが含まれる。
− 筋肉痛、筋線維痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、関節性でないリウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含むがこれに限らない筋骨格疾患。
− 卒中後中枢痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、およびてんかんを含むがこれに限らない病変または神経系の機能不全、によって引き起こされる疼痛として規定される中枢痛または「視床痛」。
− 狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫性硬化症、骨格筋虚血を含むがこれに限らない、心血管痛。
− 内臓痛および胃腸障害。内臓は、腹腔の臓器を含む。これらの臓器には、性器、脾臓、および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化内臓痛および非消化内臓痛に分けることができる。よく見受けられる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤでは胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤではクローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含む、現在ではそれほど制御されていない広範な疾患状態が含まれ、これらはすべて、決まって内臓痛を起こす。他の種類の内臓痛には、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎、および膵炎に随伴する疼痛が含まれる。
− 偏頭痛、前駆症状のある偏頭痛、前駆症状のない偏頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛を含むがこれに限らない頭痛。
− 歯痛、側頭下顎骨の顔面筋疼痛を含むがこれに限らない口腔顔面痛。
【００４７】
式（ＶＩ）の化合物は、うつ病の治療にも有用ではないかと予想される。うつ病は、個人的な喪失（ｐｅｒｓｏｎａｌ ｌｏｓｓ）に付随するストレスに二次的に、または特発性に起こる器質性疾患の結果の場合もある。ある種のうつ病は、家族性に発生する傾向が強く、それが少なくともある種のうつ病の機構的原因であることを示唆している。うつ病の診断は、第１に患者の情緒の変動を定量化してなされる。これらの気分の評価は、一般に、医師によって行われ、あるいはハミルトンうつ病評価尺度または簡易精神症状評価尺度などの公認の評価尺度を用いて神経心理学者によって評価される。他の尺度も数多く開発されて、不眠症、集中困難、活力不足、無気力、自責などの、うつ病患者の情緒の変動の度合いが定量化され、測定されている。うつ病診断、ならびにすべての精神医学的診断の基準は、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒマニュアルと呼ばれる「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」（第４版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ発行、１９９４年にまとめられている。
【００４８】
式（ＶＩ）の化合物は、不安およびパニックの治療にも有用ではないかと予想されるが、標準の薬理学的手順によって実証されよう。
【００４９】
式（ＶＩ）の化合物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、多重粒子およびナノ粒子、ゲル、フィルム（粘膜付着剤を含む）、粉末、腔坐剤、エリキシル、トローチ剤（液体充填型を含む）、咀嚼錠、溶液、懸濁液、ならびにスプレーの形で、経口、口腔、または舌下投与することができるがこれに限らない。式（ＶＩ）の化合物は、浸透性の剤形または高エネルギー分散の形態、あるいはＡｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２００１年にＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎにより記載されているように、コーティング粒子または急速溶解崩壊型剤形として投与してもよい。
【００５０】
式（ＶＩ）の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、十二指腸内もしくは腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、脊髄内、または皮下に投与することもでき、あるいは、注入、針なし注射器、またはインプラント注入法によって投与してもよい。
【００５１】
また、式（ＶＩ）の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。
【００５２】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、たとえば、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、泡、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、植込錠、スポンジ、繊維、帯具、マイクロエマルジョン、およびこれらの組合せの形で、皮膚、粘膜、真皮内、または経皮的に局所投与してもよい。
【００５３】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、たとえば坐剤またはペッサリーの形で直腸投与することもできる。また、経膣経路によって投与してもよい。
【００５４】
式（ＶＩ）の化合物は、眼の経路によって投与してもよい。また、たとえば、それだけに限らないが液剤を使用して、耳に投与してもよい。
【００５５】
式（ＶＩ）の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用してもよい。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンが最もよく使用され、適切な例でもあり、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【００５６】
用語「投与」は、ウイルス利用技術または非ウイルス利用技術による送達を含む。ウイルス利用送達機構には、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、およびバキュロウイルスベクターが含まれるがこれに限らない。非ウイルス利用送達機構には、脂質を媒介とする形質移入、リポソーム、免疫リポソーム、リポフェクチン、表面カチオン性両親媒性物質（ＣＦＡｓ）、およびこれらの組合せが含まれる。このような送達機構のための経路には、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下の経路が含まれるがこれに限らない。
【００５７】
式（ＶＩ）の化合物の医薬製剤は、単回投与形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）にすることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単回投与量に細分されている。単回投与形態は、小包装にした錠剤、カプセル剤、およびバイアルもしくはアンプルに入った粉末などの、分包された調製物でよい。また、単回投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤それ自体でもよく、あるいはこれらのいずれかを適切な数だけ包装した形にしたものでもよい。単回投与量の製剤中の活性成分量は、特定の適用例、および活性成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１ｇの間で様々にしてよいし、または調整してもよい。医療用途では、薬物を、たとえば１００ｍｇまたは３００ｍｇのカプセルとして、１日３回投与することができる。治療用途では、治療化合物を、初回投与量を１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇとして投与する。１日用量の範囲が約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。しかし、投与量は、患者の要求、治療する状態の重症度、および使用する化合物に応じて様々となり得る。特定の状況に相応な投与量の決定は、当業界の技量の範囲内である。一般に、化合物の最適用量を下回る少なめの投与量で治療を開始する。その後、その状況での最大効果が得られるまで投与量を少しずつ増加させる。便宜上、所望であれば、合計１日投与量を分け、１日の間に少しずつ投与してもよい。
【００５８】
式（ＶＩ）の化合物の医薬組成物は、所望であれば、さらに１種または複数の、適合性のある他の治療剤を含有することができる。特に、この組成物は、疼痛の治療に有用な１種または複数の任意の化合物と組み合わせることができる。
【００５９】
一般的方法
第１の方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、次式（ＶＩＩ）の化合物
【００６０】
【化１２】
に適切な塩基を加えて調製することができる。この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、または酢酸エチルなどの適切な有機溶媒中にて室温で実施すことができる。
【００６１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。
【００６２】
【化１３】
【００６３】
（ｉ）ケトン（ＶＩＩＩ）を、塩基の存在下でホスホノ酢酸トリエチルなどのトリアルキルホスホノ酢酸エステルと反応させて、不飽和エステル（ＩＸ）に変換する。適切な塩基には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムもしくはナトリウムもしくはカリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム、またはカリウムｔ−ブトキシドが含まれる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、またはジメチルスルホキシドなどの極性の非プロトン性有機溶媒中にて、−７８℃〜１００℃の範囲の温度で実施することができる。
【００６４】
（ｉｉ）塩基の存在下、極性の非プロトン性有機溶媒中にて、−２０℃〜１００℃の温度で、不飽和エステル（ＩＸ）にＭｉｃｈａｅｌ付加反応によってニトロメタンを付加して、ニトロエステル（Ｘ）を得る。適切な塩基には、フッ化テトラブチルアンモニウム、テトラメチルグアニジン、１，５−ジアザ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、カリウムｔ−ブトキシドなどのナトリウムアルコキシド、またはカリウムアルコキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、またはフッ化カリウムが含まれる。適切な有機溶媒には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはテトラクロロメタンが含まれる。
【００６５】
（ｉｉｉ）ニトロエステル（Ｘ）を適切な塩基で加水分解して、ニトロ酸（ＶＩＩ）を得る。適切な塩基には、水酸化ナトリウムが含まれる。適切な有機溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルが含まれる。
【００６６】
第２の方法（Ｂ）によれば、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）の塩からスキーム２に従って調製することができる。
【００６７】
【化１４】
【００６８】
（ｉ）適切な酸の存在下で塩（Ｉ）を遊離の酸（ＶＩＩ）に変換する。適切な酸には、塩酸が含まれる。適切な有機溶媒には、室温の、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、または酢酸エチルが含まれる。
【００６９】
（ｉｉ）適切な触媒の存在下での水素化によってニトロ酸（ＶＩＩ）を還元して、アミノ酸（ＶＩ）を得る。適切な触媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、またはジエチルエーテルなどの、２０℃〜１００℃の溶媒中のラネーニッケル、パラジウム炭素、または他のロジウム、ニッケル、プラチナ、もしくはパラジウム含有触媒が含まれる。
【００７０】
当業者ならば、上記の一般的方法を参照して、保護基が存在する場合では、一般に、それらを性質が類似した他の保護基と交換できる、たとえば、酸の基がエチル基で保護されていると述べてある場合には、そのエチル基を、任意の適切なアルキル基、適切には任意のＣ１−６アルキル基と容易に交換できることは難なく理解されよう。
【００７１】
当業者ならば、本明細書の上記に示した一般的方法の特定のステップを、本発明の化合物を得るために示していない他の任意の方法に適切に組み入れてもよいことが難なく理解されよう。
【００７２】
以下の非限定的な実施例および中間体によって本発明を例示する。
【実施例１】
【００７３】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シクロヘキシルアミン塩
【００７４】
【化１５】
調製例３のニトロ酸（９２８ｇ、４．３５モル）の酢酸エチル（９．６Ｌ）溶液を、大気圧下での共沸蒸留によって一定体積で乾燥させた。溶液を４０℃に冷却した後、シクロヘキシルアミン（４２３ｇ、４．２６モル）を１５分間かけて加えた。得られるスラリーを４時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で１３時間攪拌したままにした。固体を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（１．３Ｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を３０℃の真空中で１８時間かけて乾燥させて、標題化合物を白色の固体（１．２０５Ｋｇ）として収率９１％で得た。
融点：１４０．４〜１４１．６℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝４．９５（２Ｈ，ｄｄ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．００（３Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．７０（７Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．００（１０Ｈ，ｍ）。
【実施例２】
【００７５】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩
【００７６】
【化１６】
調製例３のニトロ酸（５．０ｇ、２３．４ミリモル）を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解させ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（２．８４ｇ、２３．４ミリモル）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られるスラリーを１時間攪拌した。生成物を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を４０℃の真空中で２時間かけて乾燥させて、標題化合物を白色の固体（６．３１ｇ）として得た。
融点：１２４．３〜１２４．９℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．４０〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．００〜４．８０（２Ｈ，ｄｄ）、４．１０（１Ｈ，ｑ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｄｄ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．２５（８Ｈ，ｍ）。
【実施例３】
【００７７】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【００７８】
【化１７】
酢酸エチル（５０ｍｌ）と２Ｍの塩酸（１５ｍｌ）の混合物に、実施例２のニトロ酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩（５．０ｇ、２３．４ミリモル）を加えた。混合物を３〜４分間激しく攪拌し、相を分離した。有機層をさらに２Ｍの塩酸（１５ｍｌ）および脱塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物を黄色の油として得、放置するとこれが速やかに結晶化した（３．４９ｇ）。
融点：６４〜６６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８０（２Ｈ，ｄｄ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４０（４Ｈ，ｍ）。
【実施例４】
【００７９】
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【００８０】
【化１８】
酢酸エチル（６８０ｍｌ）と２Ｍの塩酸水溶液（３４０ｍｌ）の混合物に、実施例１のニトロ酸シクロヘキシルアミン塩（１００ｇ、３２０ミリモル）を加えた。混合物を１０分間激しく攪拌し、相を分離した。有機層をさらに脱塩水（３４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、脱塩水（１３６０ｍｌ）を加えた。この二相混合物に、５％のプラチナ担持炭素を５０％含水触媒（１３．６５ｇ）として加えた。次いで、反応混合物を５０℃かつ１５０ｐｓｉの水素圧力で２４時間かけて水素化した。水素を窒素でパージし、反応混合物を７０℃に加熱した。反応混合物を７０℃でセライトによって濾過し、この濾紙パッドを脱塩熱水（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を安定させ、相を７０℃で分離し、下方の水相を移し、大気圧での蒸留によって濃縮して、もとの体積の６倍にした。白色のスラリーを５０℃に冷却し、次いで、１．７時間かけてイソプロパノール（７０５ｍｌ）を加えた。次いで、白色のスラリーを９０分間かけて＋５℃〜＋１０℃に冷却し、２．５時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキをイソプロパノール（６０ｍｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を４５℃の真空中で１８時間かけて乾燥させて、純度の高い標題化合物を白色の結晶性固体（３６．３ｇ）として収率６２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．９４（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１５（１Ｈ，ｄ）、３．０７（１Ｈ，ｄ）、２．７２（１Ｈ，ｑ）、２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，ｄ）、２．３３（１Ｈ，ｄ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．２８（３Ｈ，ｍ）、１．２３（１Ｈ，ｄｄ）。
［α］Ｄ（メタノール中ｃ＝０．１２７）＝−１２．４°
融点（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７）：１９８℃
【実施例５】
【００８１】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸ナトリウム塩
【００８２】
【化１９】
調製例３のニトロ酸（７５０ｍｇ、３．５２ミリモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１４１ｍｇ、３．５２ミリモル）を脱塩水（３ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られる混合物を激しく攪拌した。真空中で溶媒を除去し、トルエンを加えて残渣を乾燥させ、真空中でトルエンを除去し、この過程を、残渣からすべての水が除去されるまで数回繰り返した。これによって、標題化合物がベージュ色の固体（６６６ｍｇ）として得られた。
融点：広幅、１１０．０〜１１７．９℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝５．０５（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．２０（５Ｈ，ｍ）。
【実施例６】
【００８３】
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩
【００８４】
【化２０】
調製例３と同様の方法を使用して調製したラセミ体のニトロ酸（１．５０ｇ、７．０４ミリモル）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解させ、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．８５ｇ、７．０１ミリモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られるスラリーを終夜攪拌した。生成物を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を４０℃の真空中で４時間かけて乾燥させて、標題化合物を固体（１．７３ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．４０〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．００〜４．８０（２Ｈ，ｄｄ）、４．１０（１Ｈ，ｑ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｄｄ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．２５（８Ｈ，ｍ）。
【実施例７】
【００８５】
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン塩
【００８６】
【化２１】
調製例３と同様の方法を使用して調製したラセミ体のニトロ酸（１．５０ｇ、７．０４ミリモル）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解させ、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（０．８５ｇ、７．０１ミリモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られるスラリーを終夜攪拌した。生成物を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を４０℃の真空中で４時間かけて乾燥させて、標題化合物を固体（１．７３ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．４０〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．００〜４．８０（２Ｈ，ｄｄ）、４．１０（１Ｈ，ｑ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｄｄ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．２５（８Ｈ，ｍ）。
【実施例８】
【００８７】
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン塩
【００８８】
【化２２】
調製例３と同様の方法を使用して調製したラセミ体のニトロ酸（１．５０ｇ、７．０４ミリモル）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解させ、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン（０．９０ｇ、７．０７ミリモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られるスラリーを終夜攪拌した。生成物を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した。次いで、単離された固体を４０℃の真空中で４時間かけて乾燥させて、標題化合物を固体（１．５８ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝４．９４（２Ｈ，ｄｄ）、２．８１〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｄｄ）、２．０８〜２．０２（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６０（８Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．２６（５Ｈ，ｍ）、１．１８〜０．８９（８Ｈ，ｍ）。
【実施例９】
【００８９】
（１ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸シンコニジン塩
【００９０】
【化２３】
調製例３と同様の方法を使用して調製したラセミ体のニトロ酸（１．５０ｇ、７．０４ミリモル）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解させ、シンコニジン（２．０７ｇ、７．０３ミリモル）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させたものを室温で加えた。得られるスラリーを終夜攪拌した。生成物を濾過によって収集し、湿った濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した。次いで単離された固体を４０℃の真空中で４時間かけて乾燥させて、標題化合物を固体（２．７８ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８１（１Ｈ，ｄ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、５．８５（１Ｈ，ｍ）、５．３３（１Ｈ，ｄ）、５．０１〜４．８０（４Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６２（６Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．３３（４Ｈ，ｍ）。
【００９１】
調製例１
（２Ｅ）−（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イリデン酢酸エチル／（２Ｚ）−（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イリデン酢酸エチル
【００９２】
【化２４】
ナトリウムエトキシド（０．５２４Ｋｇ、７．７０モル）のｎ−ヘプタン（３．１Ｌ）懸濁液に、温度を−１０℃〜０℃に保ちながら、ホスフィノ酢酸トリエチル（１．８８Ｋｇ、８．４０モル）を０．５時間かけて加えた。次いで、反応混合物を−１０℃で０．３時間攪拌した。（１Ｒ，５Ｒ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（０．７７１Ｋｇ、７．００モル）のｎ−ヘプタン（９．２Ｌ）溶液を、温度を−１２℃〜−８℃に保ちながら３時間かけて加えた。反応混合物を−１０℃で１．５時間攪拌し、次いで、２Ｍの塩酸水溶液（６Ｌ）を速やかに加えると、反応温度が＋５℃に上昇した。反応混合物を＋２５℃に温め、相を分離した。有機層を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（６Ｌ）で洗浄した後、塩化ナトリウム（０．２Ｋｇ）を溶解させた脱塩水（６Ｌ）で洗浄した。標題化合物（０．９２１Ｋｇ）を含有する有機層（体積約１２．５Ｌ）をそのまま次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．５５（１Ｈ，ｄ）、４．１５（２Ｈ，ｑ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、１．８〜１．５（５Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｔ）。
【００９３】
調製例２
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸エチル
【００９４】
【化２５】
調製例１の化合物（０．９２１Ｋｇ、５．１１モル）のｎ−ヘプタン溶液を、大気圧での蒸留によってもとの体積の３６％に濃縮した。次いで、一定体積での大気圧下の共沸蒸留によってｎ−ヘプタンをテトラヒドロフランに置換した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２．１０Ｋｇ、６．６４モル）およびニトロメタン（０．４９９Ｋｇ、８．１８モル）を加えた。得られる褐色の溶液を２０〜２５℃で１７時間攪拌した。反応混合物に２Ｍの塩酸水溶液（４．５Ｌ）を加えると、反応温度が８℃上昇した。ｎ−ヘプタン（４．５Ｌ）を加え、相を分離した。次いで、有機層を脱塩水（４．５Ｌ）で洗浄して、標題生成物（１．０８Ｋｇ）を有機溶液として収率８８％で得、これをそのまま次のステップで使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８０（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．９〜１．４（７Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ）。
【００９５】
調製例３
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸
【００９６】
【化２６】
調製例２のニトロエステル有機溶液のｎ−ヘプタン（１．０８Ｋｇ、４．４９モル）を、一定体積での大気圧下の共沸蒸留によってテトラヒドロフランに置換した。溶液を＋２５℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．３５９Ｋｇ、８．９８モル）の脱塩水（４．５Ｌ）溶液を加え、反応液を１６時間攪拌した。ｎ−ヘプタン（４．５Ｌ）を加え、相を分離した。濃塩酸（０．８Ｌ）を加えて水相のｐＨを２〜４に調製して、懸濁液が得られた。水相を酢酸エチル（９．６Ｌ）で抽出して、標題生成物（０．９２８Ｋｇ）を有機溶液として収率９７％で得、これを次のステップでそのまま使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８０（２Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．６〜１．４（４Ｈ，ｍ）。
【００９７】
調製例４
（１α，３α，５α）−［３−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸
【００９８】
【化２７】
５０ｇの（１α，３α，５α）−［３−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸エチルを、２５０ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨと５０ｍＬのＭｅＯＨの混合物に懸濁させた。反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。その後、減圧下でメタノールを留去した。水溶液を６ＭのＨＣｌで酸性にすると、白色の沈殿が生成した。水相を毎回５６０ｍＬのＭＴＢＥで４回抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結晶性の残渣を、４０℃の空気循環乾燥機中で乾燥させて、恒量とした。粗生成物をｎ−ヘプタンから再結晶化して、標題化合物２１．４ｇを得た。
（ＨＰＬＣ：９３．７ ｒｅｌ％；Ｍｐ．：８４．９℃）
【００９９】
調製例５
（１α，３α，５α）−［３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸
【０１００】
【化２８】
１．８２ｇの（１α，３α，５α）−［３−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］酢酸（ＨＰＬＣ−純度：９３．７３ｒｅｌ％）を１１７ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、２．４ｇのＲａ−Ｎｉ上で、９０℃かつ８バールで水素化した。濾過した後、減圧下で溶媒を留去すると、１．５２ｇ（９７．４％）が得られた。１．５２ｇの粗生成物を３５ｍＬの水から再結晶化した。室温に冷却した後、沈殿した生成物を濾別した。水性の母液を濃縮乾燥して、標題化合物１．１９ｇを得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化１】
［式中、Ｘは、Ｉ族もしくはＩＩ族の金属、および第１級、第２級、もしくは第３級アミンから選択される塩基性の対イオンである］。
【請求項２】
式（ＩＩＩａ）
【化２】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ナトリウム、シンコニジン、シクロヘキシルアンモニウム、Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウム、Ｓ−α−メチルベンジルアンモニウム、およびＳ−２−シクロヘキシルエチルアンモニウムから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
適切な溶媒中で次式（ＶＩＩａ）の化合物
【化３】
に塩基を加えることによる、式（ＩＩＩａ）の化合物の調製方法。
【請求項５】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸の調製方法であって、ａ）請求項２に記載の化合物を対応する遊離ニトロ酸に変換するステップと、その後ｂ）ニトロ基を還元するステップとを含む方法。
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化１】
［式中、Ｘは、Ｉ族もしくはＩＩ族の金属、および第１級、第２級、もしくは第３級アミンから選択される塩基性の対イオンである］。
【請求項２】
式（ＩＩＩａ）
【化２】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ナトリウム、シンコニジン、シクロヘキシルアンモニウム、Ｒ−α−メチルベンジルアンモニウム、Ｓ−α−メチルベンジルアンモニウム、およびＳ−２−シクロヘキシルエチルアンモニウムから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
適切な溶媒中で次式（ＶＩＩａ）の化合物
【化３】
に塩基を加えることによる、式（ＩＩＩａ）の化合物の調製方法。
【請求項５】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸の調製方法であって、ａ）請求項２に記載の化合物を対応する遊離ニトロ酸に変換するステップと、その後ｂ）ニトロ基を還元するステップとを含む方法。
【公表番号】特表２００６−５０１２９７（Ｐ２００６−５０１２９７Ａ）
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４１０７４（Ｐ２００４−５４１０７４）
【出願日】平成１５年９月２２日（２００３．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４２４９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１２４
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月２２日（２００３．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４２４９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１２４
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]