環状アミド誘導体、その製造法および抗血栓剤としての用途
【課題】薬効、経口吸収性、作用持続性などに優れ、かつ副作用の少ない、血栓症治療薬として有用な新規化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）
〔式中、Ｒ１は環状炭化水素基または複素環基、Ｗは結合手または２価の鎖状炭化水素基、ａは０，１または２、Ｘ１は低級アルキレンまたは低級アルケニレン、Ｙ１は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)-または-Ｓ(Ｏ)2-、Ａはさらにピペラジン環またはさらにピペリジン環、Ｘ２は結合手または低級アルキレン、Ｙ２は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-または-Ｃ(=ＮＲ７)-、Ｘ３はＣ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルケニレン、Ｚ３は-Ｎ(Ｒ４)-、-Ｏ-または結合手、Ｚ１は-Ｃ(Ｒ２)(Ｒ２’)-等、Ｚ２は-Ｃ(Ｒ３)(Ｒ３’)-、-Ｎ(Ｒ３)-等を示す。〕で表される、血栓症治療薬として有用な環状アミド誘導体またはその塩。
【解決手段】式（Ｉ）
〔式中、Ｒ１は環状炭化水素基または複素環基、Ｗは結合手または２価の鎖状炭化水素基、ａは０，１または２、Ｘ１は低級アルキレンまたは低級アルケニレン、Ｙ１は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)-または-Ｓ(Ｏ)2-、Ａはさらにピペラジン環またはさらにピペリジン環、Ｘ２は結合手または低級アルキレン、Ｙ２は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-または-Ｃ(=ＮＲ７)-、Ｘ３はＣ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルケニレン、Ｚ３は-Ｎ(Ｒ４)-、-Ｏ-または結合手、Ｚ１は-Ｃ(Ｒ２)(Ｒ２’)-等、Ｚ２は-Ｃ(Ｒ３)(Ｒ３’)-、-Ｎ(Ｒ３)-等を示す。〕で表される、血栓症治療薬として有用な環状アミド誘導体またはその塩。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、
ａは０，１または２を示し、
Ｘ１は置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンを示し、
Ｙ１は -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、
Ａはさらに置換基を有していてもよいピペラジン環またはさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示し、
Ｘ２は結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、
Ｙ２は -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- 、-Ｓ(Ｏ)2- または -Ｃ(=ＮＲ７)-（式中、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基またはアシル基を示す）を示し、
Ｘ３は置換されていてもよいＣ１−４アルキレンまたは置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンを示し、またＸ３が２つのアルキル基で置換されたＣ２−４アルケニレンである場合は、２つのアルキル基は互いに結合してそれらが結合する炭素原子とともにアリ−ル環を形成してもよく、
Ｚ３は -Ｎ(Ｒ４)- 、-Ｏ- または結合手（式中、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）を示し、
【化２】
は一重結合または二重結合を示し、
【化３】
が一重結合の場合、Ｚ１は -Ｃ(Ｒ２) (Ｒ２’)- 、-Ｎ(Ｒ２)- または -Ｏ- を示し、
Ｚ２は -Ｃ(Ｒ３) (Ｒ３’)- 、-Ｎ(Ｒ３)- 、-Ｏ- または結合手を示し（ただし、Ｚ１が -Ｏ- である場合、Ｚ２は -Ｏ- ではない）、
【化４】
が二重結合の場合、Ｚ１は -Ｃ(Ｒ２)= または窒素原子を示し、
Ｚ２は =Ｃ(Ｒ３)- または窒素原子を示し、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、あるいはＲ２とＲ３、Ｒ２’とＲ３’はそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ３が置換されていてもよいＣ１−４アルキレンまたは置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよいアリールである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルである請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが結合手である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１が -Ｃ(Ｏ)- である請求項２記載の化合物。
【請求項８】
−Ｘ１−Ｙ１−が式：
【化５】
である請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ａが式：
【化６】
（式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す）で表される基である請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２が結合手である請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ２が -Ｃ(Ｏ)- または -Ｃ(=ＮＲ７)-である請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
【化７】
が一重結合である請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ３が結合手である請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化８】
が式：
【化９】
〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
基：
【化１０】
が式：
【化１１】
〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
ａが２である請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが結合手であり、
ａが２であり、
−Ｘ１−Ｙ１−が式：
【化１２】
であり、および
Ｘ２が結合手である請求項１または２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が置換されていてもよいアリールであり、
Ａが式：
【化１３】
（式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す）で表される基である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリールであり、
Ｙ２が -Ｃ(Ｏ)- または -Ｃ(=ＮＲ７)-であり、
【化１４】
が一重結合であり、および
Ｚ３が結合手である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
基：
【化１５】
が式
【化１６】
〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
基：
【化１７】
が式：
【化１８】
〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１、２または３記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２３】
抗血液凝固剤である請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２５】
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防または治療剤である請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２６】
エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防または治療剤である請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２７】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を製造するための請求項１、２または３記載の化合物の使用。
【請求項２８】
式（ＩＩ）：
【化１９】
〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式（III）：
【化２０】
〔式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を反応させ、所望により、得られた化合物を加水分解、エステル化、アミド化、アルキル化、アシル化、還元、酸化および／または脱保護反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、
ａは０，１または２を示し、
Ｘ１は置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンを示し、
Ｙ１は -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、
Ａはさらに置換基を有していてもよいピペラジン環またはさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示し、
Ｘ２は結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、
Ｙ２は -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- 、-Ｓ(Ｏ)2- または -Ｃ(=ＮＲ７)-（式中、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基またはアシル基を示す）を示し、
Ｘ３は置換されていてもよいＣ１−４アルキレンまたは置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンを示し、またＸ３が２つのアルキル基で置換されたＣ２−４アルケニレンである場合は、２つのアルキル基は互いに結合してそれらが結合する炭素原子とともにアリ−ル環を形成してもよく、
Ｚ３は -Ｎ(Ｒ４)- 、-Ｏ- または結合手（式中、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）を示し、
【化２】
は一重結合または二重結合を示し、
【化３】
が一重結合の場合、Ｚ１は -Ｃ(Ｒ２) (Ｒ２’)- 、-Ｎ(Ｒ２)- または -Ｏ- を示し、
Ｚ２は -Ｃ(Ｒ３) (Ｒ３’)- 、-Ｎ(Ｒ３)- 、-Ｏ- または結合手を示し（ただし、Ｚ１が -Ｏ- である場合、Ｚ２は -Ｏ- ではない）、
【化４】
が二重結合の場合、Ｚ１は -Ｃ(Ｒ２)= または窒素原子を示し、
Ｚ２は =Ｃ(Ｒ３)- または窒素原子を示し、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、あるいはＲ２とＲ３、Ｒ２’とＲ３’はそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ３が置換されていてもよいＣ１−４アルキレンまたは置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよいアリールである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルである請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが結合手である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１が -Ｃ(Ｏ)- である請求項２記載の化合物。
【請求項８】
−Ｘ１−Ｙ１−が式：
【化５】
である請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ａが式：
【化６】
（式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す）で表される基である請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２が結合手である請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ２が -Ｃ(Ｏ)- または -Ｃ(=ＮＲ７)-である請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
【化７】
が一重結合である請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ３が結合手である請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化８】
が式：
【化９】
〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
基：
【化１０】
が式：
【化１１】
〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
ａが２である請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが結合手であり、
ａが２であり、
−Ｘ１−Ｙ１−が式：
【化１２】
であり、および
Ｘ２が結合手である請求項１または２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が置換されていてもよいアリールであり、
Ａが式：
【化１３】
（式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す）で表される基である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリールであり、
Ｙ２が -Ｃ(Ｏ)- または -Ｃ(=ＮＲ７)-であり、
【化１４】
が一重結合であり、および
Ｚ３が結合手である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
基：
【化１５】
が式
【化１６】
〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
基：
【化１７】
が式：
【化１８】
〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１、２または３記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２３】
抗血液凝固剤である請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２５】
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防または治療剤である請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２６】
エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防または治療剤である請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２７】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を製造するための請求項１、２または３記載の化合物の使用。
【請求項２８】
式（ＩＩ）：
【化１９】
〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式（III）：
【化２０】
〔式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を反応させ、所望により、得られた化合物を加水分解、エステル化、アミド化、アルキル化、アシル化、還元、酸化および／または脱保護反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
【公開番号】特開２００８−１６３０３０（Ｐ２００８−１６３０３０Ａ）
【公開日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−６００３（Ｐ２００８−６００３）
【出願日】平成２０年１月１５日（２００８．１．１５）
【分割の表示】特願２００７−５２１０１４（Ｐ２００７−５２１０１４）の分割
【原出願日】平成１７年５月２０日（２００５．５．２０）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１５日（２００８．１．１５）
【分割の表示】特願２００７−５２１０１４（Ｐ２００７−５２１０１４）の分割
【原出願日】平成１７年５月２０日（２００５．５．２０）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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