環状アミン−１−カルボン酸エステル誘導体の製造方法およびその中間体
【課題】環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体の製造方法およびその中間体の提供。
【解決手段】下記式（ＩＩＩ）で表される、疼痛および炎症の治療薬として有用な環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体を、下記式（Ｉ）で表される安価な原料とカルバメート化試薬とを反応し、下記式（ＩＩ）で表される中間体を経て２または３工程で製造する方法[式中、ｍ及びｎは、各々独立して１または２を表し、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基またはＣ２〜4アルケニル基を表す]。
【化１】
【解決手段】下記式（ＩＩＩ）で表される、疼痛および炎症の治療薬として有用な環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体を、下記式（Ｉ）で表される安価な原料とカルバメート化試薬とを反応し、下記式（ＩＩ）で表される中間体を経て２または３工程で製造する方法[式中、ｍ及びｎは、各々独立して１または２を表し、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、Ｃ1〜4アルキル基またはＣ２〜4アルケニル基を表す]。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品として有用な環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体の製造方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛および炎症の治療薬として有用な環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体（ＩＩＩ）は、特許文献１に記載されている。また、特許文献１には、例えば下記（ＩＩＩ）の化合物を、以下に示す７工程で合成する方法が具体的に記載されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中の定義は、下記項１と同義である］
【０００５】
上記従来法では、非特許文献１または２に記載の方法に従い４-ヒドロキシ-３-メトキシベンズアルデヒドの水酸基をベンジル基で保護し、非特許文献３に記載の方法に従いヒドロキシアミンと縮合した後に還元反応を行うことにより、水酸基に保護基のついたベンジルアミン（Ｄ）が得られる。続いて特許文献１の記載の方法に従いtert-ブトキシカルボニル基で保護されたピペリジン-４-カルボン酸と縮合を行い、tert-ブトキシカルボニル基を脱保護し、カルバメート化試薬（ＩＶ）と縮合した後にベンジル基を脱保護する７工程を経て式（ＩＩＩ）を得ていた。このように従来法では、保護基のついたベンジルアミン誘導体合成の過程、縮合した後にその脱保護をする過程、環状アミンの脱保護の過程が含まれており、さらには３回のカラム精製が必要であった。加えて最終工程でパラジウム触媒を使用していたことから、工業的製造法としては適していなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０９/１３６６２５号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Chem. Soc., 817, (1930)
【非特許文献２】Heterocycles, 28, 295 (1989)
【非特許文献３】J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2935 (1982)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、疼痛および炎症の治療薬として有用な環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体（III）およびその中間体の工業的に優れた製造方法、およびその中間体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、入手容易で安価な化合物(Ｉ)とカルバメート化試薬、特に（ＩＶ）または（Ｖ）を反応し、化合物(ＩＩ)を経由することで、２または３工程のみで目的の化合物(ＩＩＩ)を純度良く、効率的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
【化２】
【００１１】
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、下記項１と同義である。]
【００１２】
すなわち、本発明は、以下の医薬品として有用な環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体の製造方法およびその中間体を提供するものである。
【００１３】
[項１]下記式（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
【００１５】
[式中、ｍ及びｎは、各々独立して１又は２の整数を表す]で表される化合物またはその塩と、
下記式（ＩＶ）、（Ｖ）、(ＶＩ)または(ＶＩＩ)：
【００１６】
【化４】
【００１７】
[式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ２〜4アルケニル基を表し、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基又は置換されていてもよいベンジル基を表し、Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子またはＢＦ４を表し、Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を表す]で表されるカルバメート化試薬を、塩基存在下で反応し、
下記式（ＩＩ）：
【００１８】
【化５】
【００１９】
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である] で表される化合物又はその塩を製造する方法。
[項２]さらに、式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【００２０】
【化６】
【００２１】
の化合物又はその塩を、塩基存在下で反応し、
下記式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化７】
【００２３】
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記項１と同義である]で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、項1に記載の製造方法。
[項３] カルバメート化試薬が、式(ＩＶ）または(Ｖ)の化合物である、項１または項２に記載の製造方法。
【００２４】
[項４] カルバメート化試薬が、式(ＩＶ）の化合物である、項１または項２に記載の製造方法。
【００２５】
[項５] カルバメート化試薬が、式（Ｖ）の化合物である、項１または項２に記載の製造方法。
【００２６】
[項６]Ｒ４が、水素原子である、項４に記載の製造方法。
【００２７】
[項７]Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、水素原子であり、Ｘが、ヨウ素原子である、項５に記載の製造方法。
【００２８】
[項８]ｍおよびｎが、２である、項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２９】
[項９]ｍおよびｎが、１である、項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３０】
[項１０]Ｒ１が、Ｃ1〜4アルキル基またはＣ２〜4アルケニル基であり、Ｒ２が、水素原子である、項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３１】
[項１１]下記式（ＩＸ）：
【００３２】
【化８】
【００３３】
[式中、Ｒ１およびＲ２は、上記項1と同義である]で表される化合物またはその塩と、
カルボイミダゾール化試薬とを反応し、式（ＩＶ）または(Ｖ)で表される化合物を製造する工程を含む、項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３４】
[項１２]式（ＩＩ）の化合物又はその塩基付加塩。
【発明の効果】
【００３５】
本願製造法は、従来の製造方法に比べて、以下ａ）〜ｃ）に示す点において工業的に優れた製造方法である。
ａ)先にカルバメート部分を合成し、さらにアミノ基と水酸基の反応性の違いを利用して水酸基をベンジル基で保護せずに合成したことにより、特許文献１と比較して大幅に工程数を減らすことが可能となった。
ｂ）また、医薬品においてパラジウム残存量は１０ｐｐｍ未満であることが必要とされているが（欧州薬品審査庁（ＥＭＥＡ)ガイドライン参照）、本願合成法ではパラジウム触媒を用いて脱保護をする必要がなくなり、この要件を満たすことが可能となった。
ｃ）さらに、カラムで精製をする必要がなくなり、大量合成が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明の式（ＩＩＩ）で表される化合物に包含される。
【００３７】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００３８】
「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ1〜4アルキル基」とは炭素原子数が１〜４のアルキル基を意味する。「Ｃ1〜4アルキル基」の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。中でも好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００３９】
「アルケニル基」とは、二重結合を少なくとも１個もしくは２個有する、直鎖状または分枝鎖状の不飽和の炭化水素基を意味し、「Ｃ２〜4アルケニル基」とは炭素原子数が２〜４のアルケニル基を意味する。「Ｃ２〜4アルケニル基」の具体例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基等が挙げられる。中でも好ましくはビニル基、アリル基、１−プロペニル基が挙げられる。
【００４０】
「置換されていてもよいベンジル基」とは、無置換、もしくは芳香環上に同一または異なった１〜５個の置換基を有するベンジル基を意味する。置換基の種類としては、塩素原子、フッ素原子、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基等が挙げられる。中でも好ましくはフッ素原子、Ｃ１〜２アルキル基、Ｃ１〜２アルコキシ基が挙げられる。置換基の数として好ましくは、無置換又は１〜３置換体が挙げられ、より好ましくは無置換、又は１置換体が挙げられる。
【００４１】
「置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、無置換、もしくは芳香環上に同一または異なった１〜５個の置換基を有するアリールが酸素原子を介して結合した基を意味する。置換基の種類、数は、「置換されていても良いベンジル基」での定義と同じである。
【００４２】
「アルコキシ基」とは、「アルキルオキシ基」と同義であり、「アルキル」部分は前記「アルキル基」と同義である。「Ｃ1〜4アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。中でも好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
【００４３】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。中でも好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００４４】
「カルバメート化試薬」としては、項１に記載の化合物（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）が挙げられる。中でも好ましくは、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）が挙げられる。
【００４５】
「カルボイミダゾール化試薬」は、項１に記載の化合物（ＩＶ）または（Ｖ）を製造する際に用いられ、カルボニルジイミダゾールまたはイミダゾール環の任意の位置に置換基を有するカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。中でも好ましくは、カルボニルジイミダゾールが挙げられ、化合物（ＩＶ）を得るには本試薬を単独で用いることで製造が達成され、また化合物（Ｖ）を得るには、例えば本試薬を用いて化合物（ＩＶ）を製造後、アルキルハライド（ヨウ化メチル等）を用いて反応することにより製造することができる。
【００４６】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）で表される本発明の化合物及び製造方法における、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｘ及びＹで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術範囲は下記に挙げる範囲に限定されるものではない。
【００４７】
ｍおよびｎとして好ましくは、ｍおよびｎが共に１である４員環、またはｍおよびｎが共に２である６員環が挙げられる。
【００４８】
Ｒ１およびＲ２として好ましくは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００４９】
Ｒ３として好ましくは、Ｃ１〜２アルキル基、置換されていてもよいベンジル基が挙げられる。より好ましくはメチル基が挙げられる。
【００５０】
Ｒ４として好ましくは、水素原子またはＣ１〜２アルキル基が挙げられる。より好ましくは水素原子が挙げられる。
【００５１】
Ｘとして好ましくはハロゲン原子が挙げられる。より好ましくはヨウ素原子が挙げられる。
【００５２】
Ｙとしては一般的な脱離基が挙げられ、好ましくはハロゲン原子が挙げられる。より好ましくは塩素原子が挙げられる。
【００５３】
「式（Ｉ）および（ＶＩＩＩ）で表される化合物の塩」としては、酸付加塩が挙げられる。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
【００５４】
「式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および(ＩＸ)で表される化合物の塩」としては、塩基付加塩が挙げられる。具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、およびリジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。
【００５５】
本発明の製造方法
式（ＩＩ）の化合物の製法
【００５６】
【化９】
【００５７】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記項１と同義である。）
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と項1に記載の式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）で表されるカルバメート化試薬を反応させることによって製造することができる。中でも好ましくは式（ＩＶ）または式（Ｖ）のカルバメート化試薬を用いた反応が挙げられる。上記反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、水等が挙げられる。中でも好ましくは、１，４−ジオキサン、水が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いることができる。なお、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
【００５８】
また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。中でも好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０度〜１５０度、好ましくは−１０度〜１００度である。反応時間は、１時間〜４８時間程度である。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物は、特許文献１に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従って製造することができる。また、式（Ｖ）の化合物は、Nature Protocols, 3, 646 (2008)、国際公開第０７/０７６１６０号パンフレット等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。式（ＶＩ）の化合物は市販品を用いる、またはSynthesis，103（1993），J．Org．Chem．，53，2340（1988）に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従って製造することができる。式（ＶＩＩ）の化合物は市販品を用いる、またはJ．Org．Chem．，27，1901（1962），Org，Synth．，ＶＩ，418（1988）に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従って製造することができる。
【００６０】
式（III）の化合物の製法
【００６１】
【化１０】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は上記項１と同義である。）
【００６２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、従来のアミド合成法に従い製造できる。例えば、縮合剤の存在下、式（ＩＩ）の化合物と４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン（ＶＩＩＩ）とを縮合することによって製造できる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。中でも好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、または、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬と組み合わせて用いることができる。
【００６３】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、式（ＩＩ）の化合物のカルボキシル基を反応性誘導体に変換した後に、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミンと反応することによっても製造できる。反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)が挙げられる。活性エステルとしては、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル等が挙げられる。酸無水物としては、例えば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等との反応により得られる混合酸無水物が挙げられる。
【００６４】
上記のアミド化反応は、溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水等が挙げられる。中でも好ましくは、ＤＭＦ、ＮＭＰが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いられる。なお、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン（ＶＩＩＩ）は、市販されているものを用いることができる。塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
【００６５】
本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。中でも好ましくは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０度〜１５０度、好ましくは−１０度〜７０度である。反応時間は、１時間〜４８時間程度である。
【００６６】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ｉ−：イソ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＮＭＰ：N-メチルピロリドン、ＤＭＦ：N,N-ジメチルホルムアミド
【００６７】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ）等によって行った。構造式中のＲおよびＳはいずれも不斉炭素原子上の立体の絶対配置を意味し、Ｒ＊およびＳ＊はいずれも不斉炭素原子上の立体の相対配置を意味する。
【実施例】
【００６８】
参考例１
１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキロキシカルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾールー３−イウム イオジドの製造：
【００６９】
【化１１】
【００７０】
Nature Protocols, 3, 646 (2008)、国際公開第０７/０７６１６０号パンフレット等に記載の方法に従い（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキサノールから、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを合成した。次に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１．００ｇ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）の混合物にヨウ化メチル（１．２１ｍＬ）を加えた後、１日攪拌し、反応液を濃縮した。残渣にアセトニトリル（６ｍＬ）を加えた後、５０℃に加熱し、酢酸エチル（２４ｍＬ）を加えて結晶化させた。攪拌しながら室温まで放冷した後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して目的物１．３２ｇ（８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.05 (d, 3H), 1.20-1.42 (m, 1H), 1.50-1.99 (m, 7H), 2.01-2.18 (m, 1H), 4.39 (t, 3H), 5.29-5.34 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
【００７１】
参考例２〜４
（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキサノールの代わりに各種置換シクロヘキサノールから、各種置換シクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを合成し、参考例１と同様にして表１に示す化合物を得た。結晶化の溶媒、化学収率および１Ｈ−ＮＭＲデータを表２に記載する。
【００７２】
【化１２】
【００７３】
【００７４】
Ａ法
実施例１
シス−４−エチルシクロヘキシル ４−カルボキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【００７５】
【化１３】
【００７６】
特許文献１に記載の方法に従い、シス−４−エチルシクロヘキサノールからシス−４−エチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを合成した。次に４−カルボキシ−ピペリジン（１．１６ｇ）、１，４−ジオキサン（１４ｍｌ）、水（７ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．８８ｇ）の混合物に、シス−４−エチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１．００ｇ）を加えた。反応液を８０℃で６時間攪拌後、濃縮し、１，４−ジオキサンを留去した。残渣に２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンで２回洗浄し、水層を２Ｎの塩酸水溶液でｐＨ２に調製し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、目的物６７０ｍｇ（５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (t, 3H), 1.10-1.35 (m, 5H), 1.38-1.75 (m, 6H), 1.77-1.99 (m, 4H), 2.53 (tt, 1H), 2.82-3.02 (m, 2H), 3.92-4.15 (m, 2H), 4.90-4.94 (m, 1H).
【００７７】
実施例２〜６
シス−４−エチルシクロヘキサノールの代わりに、各種置換シクロヘキサノールから各種置換シクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを合成し、実施例１と同様にして表１に示す化合物を得た。化合物(Ｉ)の当量、反応溶媒、反応温度、反応時間、化学収率および１Ｈ−ＮＭＲデータを表２に記載する。
【００７８】
【化１４】
【００７９】
【００８０】
実施例７
シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボキシレートの製造：
【００８１】
【化１５】
【００８２】
特許文献１に記載の方法に従い、シス−ｔ−ブチルシクロヘキサノールからシス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを合成した。次に３−カルボキシ−アゼチジン（６０６ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１４ｍｌ）、水（７ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．１１ｇ）の混合物に、シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１．００ｇ）を加えた。反応液を８０℃で１０時間攪拌後、濃縮し、１，４−ジオキサンを留去した。実施例１と同様に処理をし、目的物９１５ｍｇ（８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.85 (s, 9H), 0.95-1.17 (m, 1H), 1.19-1.60 (m, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 3.45 (quintet, 1H), 4.20 (d, 4H), 4.88-4.93 (m, 1H).
【００８３】
Ｂ法
実施例８
（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル ４−カルボキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【００８４】
【化１６】
【００８５】
参考例１で合成した１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキロキシカルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾールー３−イウム イオジド（７００ｍｇ）、４−カルボキシ−ピペリジン（３８８ｍｇ）、水（１０ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（５５３ｍｇ）加えた。反応液を室温で１３時間攪拌した後、２Ｎの塩酸水溶液を加えｐＨ２に調製し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、目的物５５１ｍｇ（１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (d, 3H), 1.20-1.58 (m, 6H), 1.51-2.00 (m, 7H), 2.54 (tt, 1H), 2.80-3.03 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 2H), 4.80-4.89 (m, 1H).
【００８６】
実施例９〜１１
参考例１で合成した１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキロキシカルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾールー３−イウム イオジドの代わりに、参考例２〜４で合成した化合物を用い、実施例８と同様にして表３に示す化合物を得た。塩基、反応溶媒、反応時間、化学収率および１Ｈ−ＮＭＲデータを表３に記載する。
【００８７】
【化１７】
【００８８】
【００８９】
実施例１２
シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボキシレートの製造：
【００９０】
【化１８】
【００９１】
参考例４で合成した１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキロキシカルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾールー３−イウム イオジド（３２０ｍｇ）、３−カルボキシ−アゼチジン（１２３ｍｇ）、水（５ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（２２６ｍｇ）加え、反応液を室温で１３時間攪拌した。実施例８と同様に処理し、目的物２１０ｍｇ（９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.85 (s, 9H), 0.95-1.17 (m, 1H), 1.19-1.61 (m, 6H), 1.90-2.01 (m, 2H), 3.45 (quintet, 1H), 4.20 (d, 4H), 4.88-4.93 (m, 1H).
【００９２】
実施例１３
シス−４−エチルシクロヘキシル ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【００９３】
【化１９】
【００９４】
実施例１で合成したシス−４−エチルシクロヘキシル ４−カルボキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）およびN-メチルピロリドン（１０ｍＬ）の混合物にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(３４２ｍｇ)を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した後、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩(４００ｍｇ)およびトリエチルアミン（０．７４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌した後、０．１Ｎの塩酸水溶液（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１Ｎの塩酸水溶液、水、飽和炭酸水酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化し、目的物４７７ｍｇ（６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t), 1.14-1.32 (5H, m), 1.44-1.79 (6H, m), 1.81-1.94 (4H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.68-2.96 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.11-4.31 (2H, m), 4.36 (2H, d), 4.87-4.96 (1H, m), 5.60 (1H, s), 5.68 (1H, brs), 6.75 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.86 (1H, d).
【００９５】
実施例１４〜１８
実施例１で合成したシス−４−エチルシクロヘキシル ４−カルボキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、実施例２〜６で合成した化合物を用い、実施例１３と同様にして表４に示す化合物を得た。塩基、反応溶媒、反応時間、化学収率および１Ｈ−ＮＭＲデータを表に記載する。
【００９６】
【化２０】
【００９７】
【００９８】
実施例１９
シス−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−アゼチジン−１−カルボキシレートの製造（１）：
【００９９】
【化２１】
【０１００】
実施例７で合成したシス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ）およびN-メチルピロリドン（９ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(３１０ｍｇ)を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した後、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩(３６２ｍｇ)およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ）を加え、反応液を１５時間攪拌した。実施例１３と同様に処理し、目的物４３２ｍｇ（６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.85 (9H, s), 0.94-1.05 (1H, m), 1.16-1.62 (6H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 3.14-3.28 (1H, m), 3.8７ (3H, s), 4.09-4.27 (4H, m), 4.38 (2H, d), 4.85-4.93 (1H, m), 5.61 (1H, s), 5.69 (1H, brs), 6.76 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.87 (1H, d).
【０１０１】
実施例２０
シス−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−アゼチジン−１−カルボキシレートの製造（２）：
実施例７で合成したシス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ）、N-メチルピロリドン（１０ｍＬ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩(３６２ｍｇ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３６６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ）の混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５８ｍｇ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。実施例１３と同様に処理し、目的物４６８ｍｇ（７０％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
本発明により、式（ＩＩＩ）で表される環状アミン−1−カルボン誘導体酸又はその塩、および式（ＩＩ）で表される中間体を、式（Ｉ）で表される安価な化合物から短工程で効率的に製造することができる。従ってス工業的な生産にも対応できる製造方法を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品として有用な環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体の製造方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛および炎症の治療薬として有用な環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体（ＩＩＩ）は、特許文献１に記載されている。また、特許文献１には、例えば下記（ＩＩＩ）の化合物を、以下に示す７工程で合成する方法が具体的に記載されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中の定義は、下記項１と同義である］
【０００５】
上記従来法では、非特許文献１または２に記載の方法に従い４-ヒドロキシ-３-メトキシベンズアルデヒドの水酸基をベンジル基で保護し、非特許文献３に記載の方法に従いヒドロキシアミンと縮合した後に還元反応を行うことにより、水酸基に保護基のついたベンジルアミン（Ｄ）が得られる。続いて特許文献１の記載の方法に従いtert-ブトキシカルボニル基で保護されたピペリジン-４-カルボン酸と縮合を行い、tert-ブトキシカルボニル基を脱保護し、カルバメート化試薬（ＩＶ）と縮合した後にベンジル基を脱保護する７工程を経て式（ＩＩＩ）を得ていた。このように従来法では、保護基のついたベンジルアミン誘導体合成の過程、縮合した後にその脱保護をする過程、環状アミンの脱保護の過程が含まれており、さらには３回のカラム精製が必要であった。加えて最終工程でパラジウム触媒を使用していたことから、工業的製造法としては適していなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０９/１３６６２５号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Chem. Soc., 817, (1930)
【非特許文献２】Heterocycles, 28, 295 (1989)
【非特許文献３】J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2935 (1982)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、疼痛および炎症の治療薬として有用な環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体（III）およびその中間体の工業的に優れた製造方法、およびその中間体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、入手容易で安価な化合物(Ｉ)とカルバメート化試薬、特に（ＩＶ）または（Ｖ）を反応し、化合物(ＩＩ)を経由することで、２または３工程のみで目的の化合物(ＩＩＩ)を純度良く、効率的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
【化２】
【００１１】
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、下記項１と同義である。]
【００１２】
すなわち、本発明は、以下の医薬品として有用な環状アミン-1-カルボン酸エステル誘導体の製造方法およびその中間体を提供するものである。
【００１３】
[項１]下記式（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
【００１５】
[式中、ｍ及びｎは、各々独立して１又は２の整数を表す]で表される化合物またはその塩と、
下記式（ＩＶ）、（Ｖ）、(ＶＩ)または(ＶＩＩ)：
【００１６】
【化４】
【００１７】
[式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ２〜4アルケニル基を表し、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基又は置換されていてもよいベンジル基を表し、Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子またはＢＦ４を表し、Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を表す]で表されるカルバメート化試薬を、塩基存在下で反応し、
下記式（ＩＩ）：
【００１８】
【化５】
【００１９】
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である] で表される化合物又はその塩を製造する方法。
[項２]さらに、式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
【００２０】
【化６】
【００２１】
の化合物又はその塩を、塩基存在下で反応し、
下記式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化７】
【００２３】
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記項１と同義である]で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、項1に記載の製造方法。
[項３] カルバメート化試薬が、式(ＩＶ）または(Ｖ)の化合物である、項１または項２に記載の製造方法。
【００２４】
[項４] カルバメート化試薬が、式(ＩＶ）の化合物である、項１または項２に記載の製造方法。
【００２５】
[項５] カルバメート化試薬が、式（Ｖ）の化合物である、項１または項２に記載の製造方法。
【００２６】
[項６]Ｒ４が、水素原子である、項４に記載の製造方法。
【００２７】
[項７]Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、水素原子であり、Ｘが、ヨウ素原子である、項５に記載の製造方法。
【００２８】
[項８]ｍおよびｎが、２である、項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２９】
[項９]ｍおよびｎが、１である、項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３０】
[項１０]Ｒ１が、Ｃ1〜4アルキル基またはＣ２〜4アルケニル基であり、Ｒ２が、水素原子である、項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３１】
[項１１]下記式（ＩＸ）：
【００３２】
【化８】
【００３３】
[式中、Ｒ１およびＲ２は、上記項1と同義である]で表される化合物またはその塩と、
カルボイミダゾール化試薬とを反応し、式（ＩＶ）または(Ｖ)で表される化合物を製造する工程を含む、項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３４】
[項１２]式（ＩＩ）の化合物又はその塩基付加塩。
【発明の効果】
【００３５】
本願製造法は、従来の製造方法に比べて、以下ａ）〜ｃ）に示す点において工業的に優れた製造方法である。
ａ)先にカルバメート部分を合成し、さらにアミノ基と水酸基の反応性の違いを利用して水酸基をベンジル基で保護せずに合成したことにより、特許文献１と比較して大幅に工程数を減らすことが可能となった。
ｂ）また、医薬品においてパラジウム残存量は１０ｐｐｍ未満であることが必要とされているが（欧州薬品審査庁（ＥＭＥＡ)ガイドライン参照）、本願合成法ではパラジウム触媒を用いて脱保護をする必要がなくなり、この要件を満たすことが可能となった。
ｃ）さらに、カラムで精製をする必要がなくなり、大量合成が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明の式（ＩＩＩ）で表される化合物に包含される。
【００３７】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００３８】
「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ1〜4アルキル基」とは炭素原子数が１〜４のアルキル基を意味する。「Ｃ1〜4アルキル基」の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。中でも好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００３９】
「アルケニル基」とは、二重結合を少なくとも１個もしくは２個有する、直鎖状または分枝鎖状の不飽和の炭化水素基を意味し、「Ｃ２〜4アルケニル基」とは炭素原子数が２〜４のアルケニル基を意味する。「Ｃ２〜4アルケニル基」の具体例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基等が挙げられる。中でも好ましくはビニル基、アリル基、１−プロペニル基が挙げられる。
【００４０】
「置換されていてもよいベンジル基」とは、無置換、もしくは芳香環上に同一または異なった１〜５個の置換基を有するベンジル基を意味する。置換基の種類としては、塩素原子、フッ素原子、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基等が挙げられる。中でも好ましくはフッ素原子、Ｃ１〜２アルキル基、Ｃ１〜２アルコキシ基が挙げられる。置換基の数として好ましくは、無置換又は１〜３置換体が挙げられ、より好ましくは無置換、又は１置換体が挙げられる。
【００４１】
「置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、無置換、もしくは芳香環上に同一または異なった１〜５個の置換基を有するアリールが酸素原子を介して結合した基を意味する。置換基の種類、数は、「置換されていても良いベンジル基」での定義と同じである。
【００４２】
「アルコキシ基」とは、「アルキルオキシ基」と同義であり、「アルキル」部分は前記「アルキル基」と同義である。「Ｃ1〜4アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。中でも好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
【００４３】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。中でも好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００４４】
「カルバメート化試薬」としては、項１に記載の化合物（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）が挙げられる。中でも好ましくは、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）が挙げられる。
【００４５】
「カルボイミダゾール化試薬」は、項１に記載の化合物（ＩＶ）または（Ｖ）を製造する際に用いられ、カルボニルジイミダゾールまたはイミダゾール環の任意の位置に置換基を有するカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。中でも好ましくは、カルボニルジイミダゾールが挙げられ、化合物（ＩＶ）を得るには本試薬を単独で用いることで製造が達成され、また化合物（Ｖ）を得るには、例えば本試薬を用いて化合物（ＩＶ）を製造後、アルキルハライド（ヨウ化メチル等）を用いて反応することにより製造することができる。
【００４６】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）で表される本発明の化合物及び製造方法における、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｘ及びＹで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術範囲は下記に挙げる範囲に限定されるものではない。
【００４７】
ｍおよびｎとして好ましくは、ｍおよびｎが共に１である４員環、またはｍおよびｎが共に２である６員環が挙げられる。
【００４８】
Ｒ１およびＲ２として好ましくは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００４９】
Ｒ３として好ましくは、Ｃ１〜２アルキル基、置換されていてもよいベンジル基が挙げられる。より好ましくはメチル基が挙げられる。
【００５０】
Ｒ４として好ましくは、水素原子またはＣ１〜２アルキル基が挙げられる。より好ましくは水素原子が挙げられる。
【００５１】
Ｘとして好ましくはハロゲン原子が挙げられる。より好ましくはヨウ素原子が挙げられる。
【００５２】
Ｙとしては一般的な脱離基が挙げられ、好ましくはハロゲン原子が挙げられる。より好ましくは塩素原子が挙げられる。
【００５３】
「式（Ｉ）および（ＶＩＩＩ）で表される化合物の塩」としては、酸付加塩が挙げられる。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
【００５４】
「式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および(ＩＸ)で表される化合物の塩」としては、塩基付加塩が挙げられる。具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、およびリジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。
【００５５】
本発明の製造方法
式（ＩＩ）の化合物の製法
【００５６】
【化９】
【００５７】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記項１と同義である。）
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と項1に記載の式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）で表されるカルバメート化試薬を反応させることによって製造することができる。中でも好ましくは式（ＩＶ）または式（Ｖ）のカルバメート化試薬を用いた反応が挙げられる。上記反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、水等が挙げられる。中でも好ましくは、１，４−ジオキサン、水が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いることができる。なお、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
【００５８】
また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。中でも好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０度〜１５０度、好ましくは−１０度〜１００度である。反応時間は、１時間〜４８時間程度である。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物は、特許文献１に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従って製造することができる。また、式（Ｖ）の化合物は、Nature Protocols, 3, 646 (2008)、国際公開第０７/０７６１６０号パンフレット等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。式（ＶＩ）の化合物は市販品を用いる、またはSynthesis，103（1993），J．Org．Chem．，53，2340（1988）に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従って製造することができる。式（ＶＩＩ）の化合物は市販品を用いる、またはJ．Org．Chem．，27，1901（1962），Org，Synth．，ＶＩ，418（1988）に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従って製造することができる。
【００６０】
式（III）の化合物の製法
【００６１】
【化１０】
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は上記項１と同義である。）
【００６２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、従来のアミド合成法に従い製造できる。例えば、縮合剤の存在下、式（ＩＩ）の化合物と４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン（ＶＩＩＩ）とを縮合することによって製造できる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。中でも好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、または、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬と組み合わせて用いることができる。
【００６３】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、式（ＩＩ）の化合物のカルボキシル基を反応性誘導体に変換した後に、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミンと反応することによっても製造できる。反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)が挙げられる。活性エステルとしては、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル等が挙げられる。酸無水物としては、例えば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等との反応により得られる混合酸無水物が挙げられる。
【００６４】
上記のアミド化反応は、溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水等が挙げられる。中でも好ましくは、ＤＭＦ、ＮＭＰが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いられる。なお、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン（ＶＩＩＩ）は、市販されているものを用いることができる。塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
【００６５】
本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。中でも好ましくは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０度〜１５０度、好ましくは−１０度〜７０度である。反応時間は、１時間〜４８時間程度である。
【００６６】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ｉ−：イソ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＮＭＰ：N-メチルピロリドン、ＤＭＦ：N,N-ジメチルホルムアミド
【００６７】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ）等によって行った。構造式中のＲおよびＳはいずれも不斉炭素原子上の立体の絶対配置を意味し、Ｒ＊およびＳ＊はいずれも不斉炭素原子上の立体の相対配置を意味する。
【実施例】
【００６８】
参考例１
１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキロキシカルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾールー３−イウム イオジドの製造：
【００６９】
【化１１】
【００７０】
Nature Protocols, 3, 646 (2008)、国際公開第０７/０７６１６０号パンフレット等に記載の方法に従い（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキサノールから、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを合成した。次に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１．００ｇ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）の混合物にヨウ化メチル（１．２１ｍＬ）を加えた後、１日攪拌し、反応液を濃縮した。残渣にアセトニトリル（６ｍＬ）を加えた後、５０℃に加熱し、酢酸エチル（２４ｍＬ）を加えて結晶化させた。攪拌しながら室温まで放冷した後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して目的物１．３２ｇ（８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.05 (d, 3H), 1.20-1.42 (m, 1H), 1.50-1.99 (m, 7H), 2.01-2.18 (m, 1H), 4.39 (t, 3H), 5.29-5.34 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
【００７１】
参考例２〜４
（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキサノールの代わりに各種置換シクロヘキサノールから、各種置換シクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを合成し、参考例１と同様にして表１に示す化合物を得た。結晶化の溶媒、化学収率および１Ｈ−ＮＭＲデータを表２に記載する。
【００７２】
【化１２】
【００７３】
【００７４】
Ａ法
実施例１
シス−４−エチルシクロヘキシル ４−カルボキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【００７５】
【化１３】
【００７６】
特許文献１に記載の方法に従い、シス−４−エチルシクロヘキサノールからシス−４−エチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを合成した。次に４−カルボキシ−ピペリジン（１．１６ｇ）、１，４−ジオキサン（１４ｍｌ）、水（７ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．８８ｇ）の混合物に、シス−４−エチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１．００ｇ）を加えた。反応液を８０℃で６時間攪拌後、濃縮し、１，４−ジオキサンを留去した。残渣に２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンで２回洗浄し、水層を２Ｎの塩酸水溶液でｐＨ２に調製し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、目的物６７０ｍｇ（５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.87 (t, 3H), 1.10-1.35 (m, 5H), 1.38-1.75 (m, 6H), 1.77-1.99 (m, 4H), 2.53 (tt, 1H), 2.82-3.02 (m, 2H), 3.92-4.15 (m, 2H), 4.90-4.94 (m, 1H).
【００７７】
実施例２〜６
シス−４−エチルシクロヘキサノールの代わりに、各種置換シクロヘキサノールから各種置換シクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを合成し、実施例１と同様にして表１に示す化合物を得た。化合物(Ｉ)の当量、反応溶媒、反応温度、反応時間、化学収率および１Ｈ−ＮＭＲデータを表２に記載する。
【００７８】
【化１４】
【００７９】
【００８０】
実施例７
シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボキシレートの製造：
【００８１】
【化１５】
【００８２】
特許文献１に記載の方法に従い、シス−ｔ−ブチルシクロヘキサノールからシス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートを合成した。次に３−カルボキシ−アゼチジン（６０６ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１４ｍｌ）、水（７ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．１１ｇ）の混合物に、シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１．００ｇ）を加えた。反応液を８０℃で１０時間攪拌後、濃縮し、１，４−ジオキサンを留去した。実施例１と同様に処理をし、目的物９１５ｍｇ（８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.85 (s, 9H), 0.95-1.17 (m, 1H), 1.19-1.60 (m, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 3.45 (quintet, 1H), 4.20 (d, 4H), 4.88-4.93 (m, 1H).
【００８３】
Ｂ法
実施例８
（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル ４−カルボキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【００８４】
【化１６】
【００８５】
参考例１で合成した１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキロキシカルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾールー３−イウム イオジド（７００ｍｇ）、４−カルボキシ−ピペリジン（３８８ｍｇ）、水（１０ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（５５３ｍｇ）加えた。反応液を室温で１３時間攪拌した後、２Ｎの塩酸水溶液を加えｐＨ２に調製し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、目的物５５１ｍｇ（１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.89 (d, 3H), 1.20-1.58 (m, 6H), 1.51-2.00 (m, 7H), 2.54 (tt, 1H), 2.80-3.03 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 2H), 4.80-4.89 (m, 1H).
【００８６】
実施例９〜１１
参考例１で合成した１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキロキシカルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾールー３−イウム イオジドの代わりに、参考例２〜４で合成した化合物を用い、実施例８と同様にして表３に示す化合物を得た。塩基、反応溶媒、反応時間、化学収率および１Ｈ−ＮＭＲデータを表３に記載する。
【００８７】
【化１７】
【００８８】
【００８９】
実施例１２
シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボキシレートの製造：
【００９０】
【化１８】
【００９１】
参考例４で合成した１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキロキシカルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾールー３−イウム イオジド（３２０ｍｇ）、３−カルボキシ−アゼチジン（１２３ｍｇ）、水（５ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（２２６ｍｇ）加え、反応液を室温で１３時間攪拌した。実施例８と同様に処理し、目的物２１０ｍｇ（９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.85 (s, 9H), 0.95-1.17 (m, 1H), 1.19-1.61 (m, 6H), 1.90-2.01 (m, 2H), 3.45 (quintet, 1H), 4.20 (d, 4H), 4.88-4.93 (m, 1H).
【００９２】
実施例１３
シス−４−エチルシクロヘキシル ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
【００９３】
【化１９】
【００９４】
実施例１で合成したシス−４−エチルシクロヘキシル ４−カルボキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）およびN-メチルピロリドン（１０ｍＬ）の混合物にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(３４２ｍｇ)を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した後、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩(４００ｍｇ)およびトリエチルアミン（０．７４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌した後、０．１Ｎの塩酸水溶液（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１Ｎの塩酸水溶液、水、飽和炭酸水酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。酢酸エチルおよびヘプタンで結晶化し、目的物４７７ｍｇ（６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.88 (3H, t), 1.14-1.32 (5H, m), 1.44-1.79 (6H, m), 1.81-1.94 (4H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.68-2.96 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.11-4.31 (2H, m), 4.36 (2H, d), 4.87-4.96 (1H, m), 5.60 (1H, s), 5.68 (1H, brs), 6.75 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.86 (1H, d).
【００９５】
実施例１４〜１８
実施例１で合成したシス−４−エチルシクロヘキシル ４−カルボキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、実施例２〜６で合成した化合物を用い、実施例１３と同様にして表４に示す化合物を得た。塩基、反応溶媒、反応時間、化学収率および１Ｈ−ＮＭＲデータを表に記載する。
【００９６】
【化２０】
【００９７】
【００９８】
実施例１９
シス−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−アゼチジン−１−カルボキシレートの製造（１）：
【００９９】
【化２１】
【０１００】
実施例７で合成したシス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ）およびN-メチルピロリドン（９ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(３１０ｍｇ)を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した後、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩(３６２ｍｇ)およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ）を加え、反応液を１５時間攪拌した。実施例１３と同様に処理し、目的物４３２ｍｇ（６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.85 (9H, s), 0.94-1.05 (1H, m), 1.16-1.62 (6H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 3.14-3.28 (1H, m), 3.8７ (3H, s), 4.09-4.27 (4H, m), 4.38 (2H, d), 4.85-4.93 (1H, m), 5.61 (1H, s), 5.69 (1H, brs), 6.76 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.87 (1H, d).
【０１０１】
実施例２０
シス−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−アゼチジン−１−カルボキシレートの製造（２）：
実施例７で合成したシス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル ３−カルボキシ−アゼチジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ）、N-メチルピロリドン（１０ｍＬ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩(３６２ｍｇ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３６６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ）の混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５８ｍｇ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。実施例１３と同様に処理し、目的物４６８ｍｇ（７０％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
本発明により、式（ＩＩＩ）で表される環状アミン−1−カルボン誘導体酸又はその塩、および式（ＩＩ）で表される中間体を、式（Ｉ）で表される安価な化合物から短工程で効率的に製造することができる。従ってス工業的な生産にも対応できる製造方法を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
[式中、ｍ及びｎは、各々独立して１又は２の整数を表す]で表される化合物又はその塩と、
下記式（ＩＶ）、（Ｖ）、(ＶＩ)または(ＶＩＩ)：
[式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ２〜4アルケニル基を表し、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基又は置換されていてもよいベンジル基を表し、Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子またはＢＦ４を表し、Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を表す]で表されるカーバメート化試薬を、塩基存在下で反応し、
下記式（ＩＩ）：
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である] で表される化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項２】
さらに、式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
の化合物又はその塩を、塩基存在下で反応し、
下記式（ＩＩＩ）：
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記請求項１と同義である]で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
カーバメート化試薬が、式(ＩＶ）または(Ｖ)の化合物である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
カーバメート化試薬が、式(ＩＶ）の化合物である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項５】
カーバメート化試薬が、式（Ｖ）の化合物である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ４が、水素原子である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、水素原子であり、Ｘが、ヨウ素原子である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
ｍおよびｎが、２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
ｍおよびｎが、１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩基付加塩。
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
[式中、ｍ及びｎは、各々独立して１又は２の整数を表す]で表される化合物又はその塩と、
下記式（ＩＶ）、（Ｖ）、(ＶＩ)または(ＶＩＩ)：
[式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ２〜4アルケニル基を表し、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基又は置換されていてもよいベンジル基を表し、Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子またはＢＦ４を表し、Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルコキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を表す]で表されるカーバメート化試薬を、塩基存在下で反応し、
下記式（ＩＩ）：
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である] で表される化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項２】
さらに、式（ＩＩ）の化合物又はその塩と、
下記式（ＶＩＩＩ）：
の化合物又はその塩を、塩基存在下で反応し、
下記式（ＩＩＩ）：
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記請求項１と同義である]で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
カーバメート化試薬が、式(ＩＶ）または(Ｖ)の化合物である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
カーバメート化試薬が、式(ＩＶ）の化合物である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項５】
カーバメート化試薬が、式（Ｖ）の化合物である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ４が、水素原子である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、水素原子であり、Ｘが、ヨウ素原子である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
ｍおよびｎが、２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
ｍおよびｎが、１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩基付加塩。
【公開番号】特開２０１２−１２１８１５（Ｐ２０１２−１２１８１５Ａ）
【公開日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２７１２１２（Ｐ２０１０−２７１２１２）
【出願日】平成２２年１２月６日（２０１０．１２．６）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月６日（２０１０．１２．６）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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