生体治療分子の発現のための治療遺伝子スイッチ構築物およびバイオリアクター、ならびにその使用
本発明は、1つまたは複数の治療産物の発現を制御する治療遺伝子スイッチ構築物を対象の細胞に導入することによって、対象における疾患または障害を処置、改善、または予防するための方法および組成物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、対象における疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防するための方法：
（a）（1）治療スイッチプロモーターとの機能的結合を通してリガンド依存的転写因子複合体（LDTFC）をコードする少なくとも1つの転写因子配列を含む遺伝子スイッチをコードする、第一のポリヌクレオチド、および（2）リガンド依存的転写因子複合体によって活性化される因子調節プロモーターに機能的に結合した治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドをコードする第二のポリヌクレオチドを、対象に導入する段階であって、該第一および第二のポリヌクレオチドがリガンド依存的転写因子複合体の発現を可能とするように導入される、段階；ならびに
（b）治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドの発現を誘導するために対象にリガンドを投与する段階。
【請求項２】
以下を含む、対象において治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドを発現させるための方法：
（a）（1）治療スイッチプロモーターとの機能的結合を通してリガンド依存的転写因子複合体をコードする少なくとも1つの転写因子配列を含む遺伝子スイッチをコードする、第一のポリヌクレオチド、および（2）リガンド依存的転写因子複合体によって活性化される因子調節プロモーターに機能的に結合した治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドをコードする第二のポリヌクレオチドを対象に導入する段階であって、該第一および第二のポリヌクレオチドがリガンド依存的転写因子複合体の発現を可能とするように導入される、段階；ならびに
（b）治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドの発現を誘導するために対象にリガンドを投与する段階。
【請求項３】
治療スイッチプロモーターが構成的である、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
治療スイッチプロモーターが、疾患、障害、または状態に関連する条件下でリガンド依存的転写因子複合体の発現を可能とするように、疾患、障害、または状態に関連する条件下で活性化される、請求項1または2記載の方法。
【請求項５】
疾患、障害、または状態が、治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドに対して応答性である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドが、疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防するために十分なレベルで発現および散在する、請求項1または2記載の方法。
【請求項７】
遺伝子スイッチがエクジソン受容体（EcR）に基づく遺伝子スイッチである、請求項1または2記載の方法。
【請求項８】
リガンドがEcRリガンド結合ドメインに結合する、請求項7記載の方法。
【請求項９】
リガンドがジアシルヒドラジンである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
リガンドが、RG-115819、RG-115932、およびRG-115830からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
リガンドがアミドケトンまたはオキサジアゾリンである、請求項8記載の方法。
【請求項１２】
遺伝子スイッチが、第一の治療スイッチプロモーターの制御下に第一の転写因子配列を、および第二の治療スイッチプロモーターの制御下に第二の転写因子配列を含み、該第一の転写因子配列および第二の転写因子配列にコードされるタンパク質が相互作用して、リガンド依存的転写因子複合体として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項1または2記載の方法。
【請求項１３】
第一の治療スイッチプロモーターと第二の治療スイッチプロモーターが異なる、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
第一の治療スイッチプロモーターと第二の治療スイッチプロモーターが同じである、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
第一の転写因子配列がヘテロ二量体パートナーとトランス活性化ドメインとを含むタンパク質をコードする、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
第二の転写因子配列がDNA結合ドメインとリガンド結合ドメインとを含むタンパク質をコードする、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
第一および第二のポリヌクレオチドが、1つまたは複数の改変細胞の状態で対象に導入される、請求項1または2記載の方法。
【請求項１８】
改変細胞が、改変自己細胞を産生するために、対象から単離されている細胞に第一および第二のポリヌクレオチドを導入することによって調製され、その後対象に再導入される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
改変細胞が、第一および第二のポリヌクレオチドが組み入れられている改変非自己（MNA）細胞である、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
MNA細胞が対象に対して同種異系である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
MNA細胞が対象に対して異種である、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
MNA細胞が、不死化細胞および最終分化を行うことができる初代細胞からなる群より選択される細胞タイプから生成される、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
MNA細胞が、C2C12マウス筋芽細胞、HEK293ヒト胎児腎細胞、ARPE-19細胞、hMSC細胞、膵島細胞、MDCK細胞、CHO細胞、星状細胞由来細胞、乏突起膠細胞由来細胞、および筋芽細胞由来細胞からなる群より選択される細胞タイプから生成される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
膵島細胞がブタ島細胞である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
膵島細胞が、死体に由来するヒト島細胞である、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
改変細胞が、対象に導入された場合に該細胞が対象の免疫系から保護されるように処理されている、請求項17記載の方法。
【請求項２７】
治療タンパク質または治療ポリヌクレオチドを散在させるが、改変細胞と対象の免疫系の細胞との直接接触を防止するバリアシステム内に、改変細胞が含有される、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
バリアシステムがコンフォーマルコーティングを有する改変細胞を含む、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
コンフォーマルコーティングがポリマーを含む、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
ポリマーが、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシエチルメタクリレート-メチルメタクリレート（HEMA-MMA）からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
バリアシステムがカプセル封入された改変細胞を含む、請求項27記載の方法。
【請求項３２】
改変細胞がマクロカプセル封入デバイスに含有される、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
マクロカプセル封入デバイスが1つまたは複数の合成膜を含む、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
マクロカプセル封入デバイスが、マクロカプセル封入デバイスを通しての物質の移動を調節するために異なる孔サイズを含む2つまたはそれより多い合成膜を含む、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
マクロカプセル封入デバイスが、半透過性のポリマー外膜と、細胞を支持する内部足場とを含む、請求項32記載の方法。
【請求項３６】
マクロカプセル封入デバイスが長さ約6 mmおよび直径約1 mmである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
外膜が約15 nmの孔を含む、請求項35記載の方法。
【請求項３８】
内部足場がポリ(エチレンテレフタレート)ヤーンを含む、請求項35記載の方法。
【請求項３９】
マクロカプセル封入デバイスの内部空間が、改変細胞を少なくとも1個〜約105個含む、請求項32記載の方法。
【請求項４０】
マクロカプセル封入デバイスが、内側のより小さな孔の0.45μM PFTE免疫バリア層の上に薄層を形成した5μm PTFE膜の外層を含むポリマー膜二重層を含む、請求項32記載の方法。
【請求項４１】
マクロカプセル封入デバイスが、ポリマー膜二重層の外側に不織ポリメッシュ層をさらに含む、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
マクロカプセル封入デバイスがPES中空繊維デバイスを含む、請求項32記載の方法。
【請求項４３】
マクロカプセル封入デバイスが縫合クリップをさらに含む、請求項32記載の方法。
【請求項４４】
マクロカプセル封入デバイスが埋め込み可能で回収可能である、請求項32記載の方法。
【請求項４５】
改変細胞がマイクロカプセル封入される、請求項31記載の方法。
【請求項４６】
改変細胞が生物学的に適合性のカプセル封入材料に懸濁され、次にビーズ様構造に形成される、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
カプセル封入材料がハイドロゲルを含む、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
カプセル封入材料が、セルロースおよびアルギネートからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項46記載の方法。
【請求項４９】
ポリマーが、相互作用して物理的選択透過性の膜バリアを形成するために、多価陰イオンアルギネートと多価陽イオンポリマーとを含む、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
ビーズ様構造がそれぞれ、改変細胞を少なくとも1個〜約103個含む、請求項46記載の方法。
【請求項５１】
ビーズ様構造がポリ(L-ラクチド)酸(PLLA)アルギネートミクロスフェアを含む、請求項46記載の方法。
【請求項５２】
ビーズ様構造が、ポリ-L-オルニチン（PLO）アルギネートコーティングをさらに含む、請求項48記載の方法。
【請求項５３】
カプセル封入材料が、アルギネートに基づく超高粘度（UHV）バイオポリマーを含む、請求項48記載の方法。
【請求項５４】
アルギネートに基づくUHVポリマーが生体分解性である、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
ビーズ様構造がほぼ球形であり、直径約500μmである、請求項46記載の方法。
【請求項５６】
バリアシステムが改変細胞に対して保護を提供することができる保護細胞をさらに含み、保護細胞がセルトリ細胞および赤血球からなる群より選択される、請求項27記載の方法。
【請求項５７】
バリアシステムが保護的微小環境を作製することができる外部コーティングをさらに含む、請求項27記載の方法。
【請求項５８】
保護的微小環境が抗炎症性である、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
保護的微小環境が血管新生促進性である、請求項57記載の方法。
【請求項６０】
改変細胞が、活性化されると改変細胞の破壊を誘導する調節された自殺遺伝子をさらに含む、請求項17記載の方法。
【請求項６１】
自殺遺伝子が、バリアシステムからの離脱または腫瘍形成性変換の場合に活性化される、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
以下を含む、1つまたは複数の改変細胞において治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドを発現させるための方法：
（a）（1）治療スイッチプロモーターとの機能的結合を通してリガンド依存的転写因子複合体をコードする少なくとも1つの転写因子配列を含む遺伝子スイッチをコードする、第一のポリヌクレオチド、および（2）リガンド依存的転写因子複合体によって活性化される因子調節プロモーターに機能的に結合した治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドをコードする第二のポリヌクレオチドを細胞に導入して、それによって改変細胞を産生する段階；ならびに
（b）治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドの発現を誘導するために改変細胞にリガンドを投与する段階。
【請求項６３】
治療スイッチプロモーターが構成的である、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
治療スイッチプロモーターが、疾患、障害、または状態に関連する条件下でリガンド依存的転写因子複合体の発現を可能とするように、疾患、障害、または状態に関連する条件下で活性化される、請求項62記載の方法。
【請求項６５】
インビトロで実行される、請求項62記載の方法。
【請求項６６】
対象から単離されている細胞においてエクスビボで実行される、請求項62記載の方法。
【請求項６７】
インビボで実行される、請求項62記載の方法。
【請求項６８】
治療スイッチプロモーターとの機能的結合を通してリガンド依存的転写因子複合体をコードする少なくとも1つの転写因子配列を含む遺伝子スイッチをコードする第一のポリヌクレオチドを含む核酸組成物。
【請求項６９】
治療スイッチプロモーターが構成的である、請求項68記載の核酸組成物。
【請求項７０】
治療スイッチプロモーターが、疾患、障害、または状態に関連する条件下でリガンド依存的転写因子複合体の発現を可能とするように、疾患、障害、または状態に関連する条件下で活性化される、請求項68記載の核酸組成物。
【請求項７１】
リガンド依存的転写因子複合体によって活性化されるプロモーターとの機能的結合を通して、疾患、障害、または状態に関連するポリペプチドまたはポリヌクレオチドをコードする第二のポリヌクレオチドをさらに含む、請求項68記載の核酸組成物。
【請求項７２】
疾患、障害、または状態に関連するポリペプチドまたはポリヌクレオチドが、疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防することができる治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドを含む、請求項71記載の核酸組成物。
【請求項７３】
遺伝子スイッチがEcRに基づく遺伝子スイッチである、請求項68〜72のいずれか1項記載の核酸組成物。
【請求項７４】
リガンドがEcRリガンド結合ドメインに結合する、請求項73記載の核酸組成物。
【請求項７５】
リガンドがジアシルヒドラジンである、請求項74記載の核酸組成物。
【請求項７６】
リガンドが、RG-115819、RG-115932、およびRG-115830からなる群より選択される、請求項75記載の核酸組成物。
【請求項７７】
リガンドが、アミドケトンまたはオキサジアゾリンである、請求項74記載の核酸組成物。
【請求項７８】
遺伝子スイッチが、第一の治療スイッチプロモーターの制御下に第一の転写因子配列を、および第二の治療スイッチプロモーターの制御下に第二の転写因子配列を含み、該第一の転写因子配列および第二の転写因子配列にコードされるタンパク質が相互作用して、リガンド依存的転写因子複合体として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項68〜72のいずれか1項記載の核酸組成物。
【請求項７９】
第一の治療スイッチプロモーターと第二の治療スイッチプロモーターが異なる、請求項78記載の核酸組成物。
【請求項８０】
第一の治療スイッチプロモーターと第二の治療スイッチプロモーターが同じである、請求項78記載の核酸組成物。
【請求項８１】
第一の転写因子配列がヘテロ二量体パートナーとトランス活性化ドメインとを含むタンパク質をコードする、請求項78記載の核酸組成物。
【請求項８２】
第二の転写因子配列がDNA結合ドメインとリガンド結合ドメインとを含むタンパク質をコードする、請求項78記載の核酸組成物。
【請求項８３】
誘導可能なプロモーターに機能的に連結された致死ポリペプチドをコードする第三のポリヌクレオチドをさらに含む、請求項71記載の核酸組成物。
【請求項８４】
請求項71記載の核酸組成物を含むベクター。
【請求項８５】
プラスミドベクターである、請求項84記載のベクター。
【請求項８６】
ウイルスベクターである、請求項84記載のベクター。
【請求項８７】
請求項71のいずれか1項記載の核酸組成物を含むキット。
【請求項８８】
請求項84記載のベクターを含むキット。
【請求項８９】
請求項71のいずれか1項記載の核酸組成物を細胞に導入する段階を含む、改変細胞を産生する方法。
【請求項９０】
請求項84記載のベクターを細胞に導入する段階を含む、改変細胞を産生する方法。
【請求項９１】
請求項71のいずれか1項記載の核酸組成物を含む改変細胞。
【請求項９２】
請求項84記載のベクターを含む改変細胞。
【請求項９３】
対象に再導入するために適している、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを必要とする対象から単離された細胞に由来する改変自己細胞である請求項91記載の改変細胞。
【請求項９４】
不死化細胞および最終分化を行うことができる初代細胞からなる群より選択される細胞タイプに由来する、請求項91記載の改変細胞。
【請求項９５】
C2C12マウス筋芽細胞、HEK293ヒト胎児腎細胞、ARPE-19細胞、hMSC細胞、膵島細胞、MDCK細胞、CHO細胞、星状細胞由来細胞、乏突起膠細胞由来細胞、および筋芽細胞由来細胞からなる群より選択される細胞タイプに由来する、請求項94記載の改変細胞。
【請求項９６】
膵島細胞がブタ島細胞である、請求項95記載の改変細胞。
【請求項９７】
膵島細胞が、死体に由来するヒト島細胞である、請求項95記載の改変細胞。
【請求項９８】
活性化されると、改変細胞の破壊を誘導する調節された自殺遺伝子をさらに含む、請求項91記載の改変細胞。
【請求項９９】
自殺遺伝子がバリアシステムからの離脱または腫瘍形成性変換の場合に活性化される、請求項98記載の改変細胞。
【請求項１００】
請求項91〜99のいずれか1項記載の1つまたは複数の改変細胞を含むバイオリアクターデバイス。
【請求項１０１】
改変細胞が、対象に導入された場合に該細胞が対象の免疫系から保護されるように処理されている、請求項100記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０２】
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを散在させるが、対象の免疫系の細胞と改変細胞との直接接触を防止するバリアシステム内に、改変細胞が含有される、請求項100記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０３】
バリアシステムがコンフォーマルコーティングを有する改変細胞を含む、請求項102記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０４】
コンフォーマルコーティングがポリマーを含む、請求項103記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０５】
ポリマーがポリエチレングリコールおよびヒドロキシエチルメタクリレート-メチルメタクリレート（HEMA-MMA）からなる群より選択される、請求項104記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０６】
バリアシステムがカプセル封入された改変細胞を含む、請求項102記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０７】
改変細胞がマクロカプセル封入デバイスに含有される、請求項106記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０８】
マクロカプセル封入デバイスが1つまたは複数の合成膜を含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０９】
マクロカプセル封入デバイスが、マクロカプセル封入デバイスを通しての物質移動を調節するために異なる孔サイズを含む2つまたはそれより多い合成膜を含む、請求項108記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１０】
マクロカプセル封入デバイスが、半透過性のポリマー外膜と細胞を支持する内部足場とを含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１１】
マクロカプセル封入デバイスが長さ約6 mmで直径約1 mmである、請求項110記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１２】
外膜が約15 nmの孔を含む、請求項110記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１３】
内部足場がポリ(エチレンテレフタレート)ヤーンを含む、請求項110記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１４】
マクロカプセル封入デバイスの内部空間が、改変細胞を少なくとも1個〜約105個含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１５】
マクロカプセル封入デバイスが、内側のより小さな孔の0.45μM PFTE免疫バリア層の上に薄層を形成した5μm PTFE膜の外層を含むポリマー膜二重層を含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１６】
マクロカプセル封入デバイスが、ポリマー膜二重層の外側に不織ポリメッシュ層をさらに含む、請求項115記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１７】
マクロカプセル封入デバイスがPES中空繊維デバイスを含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１８】
マクロカプセル封入デバイスが縫合クリップをさらに含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１９】
マクロカプセル封入デバイスが埋め込み可能で回収可能である、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２０】
改変細胞がマイクロカプセル封入される、請求項106記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２１】
改変細胞が生物学的に適合性のカプセル封入材料に懸濁され、次にビーズ様構造に形成される、請求項120記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２２】
カプセル封入材料がハイドロゲルを含む、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２３】
カプセル封入材料が、セルロースおよびアルギネートからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２４】
ポリマーが、相互作用して物理的選択透過性の膜バリアを形成するために、多価陰イオンアルギネートと多価陽イオンポリマーとを含む、請求項123記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２５】
ビーズ様構造がそれぞれ、改変細胞を少なくとも1個〜約103個含む、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２６】
ビーズ様構造がポリ(L-ラクチド)酸(PLLA)アルギネートミクロスフェアを含む、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２７】
ビーズ様構造がポリ-L-オルニチン（PLO）アルギネートコーティングをさらに含む、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２８】
カプセル封入材料が、アルギネートに基づく超高粘度（UHV）バイオポリマーを含む、請求項123記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２９】
アルギネートに基づくUHVポリマーが生体分解性である、請求項128記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３０】
ビーズ様構造がほぼ球形であり、直径約500μmである、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３１】
バリアシステムが改変細胞に対して保護を提供することができる保護細胞をカプセル内にさらに含み、保護細胞がセルトリ細胞および赤血球からなる群より選択される、請求項102記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３２】
バリアシステムが保護的微小環境を作製することができる外部コーティングをさらに含む、請求項102記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３３】
保護的微小環境が抗炎症性である、請求項132記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３４】
保護的微小環境が血管新生促進性である、請求項132記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３５】
疾患、障害、または状態を処置するための請求項68〜83のいずれか1項記載の核酸組成物の使用。
【請求項１３６】
疾患、障害、または状態を処置するための請求項84〜86のいずれか1項記載のベクターの使用。
【請求項１３７】
疾患、障害、または状態を処置するための請求項91〜99のいずれか1項記載の改変細胞の使用。
【請求項１３８】
疾患、障害、または状態を処置するための請求項100〜134のいずれか1項記載のバイオリアクターデバイスの使用。
【請求項１３９】
過剰増殖性疾患、障害、または状態、心血管疾患、障害、または状態、神経疾患、障害、または状態、自己免疫疾患、障害、または状態、骨疾患、障害、または状態、胃腸疾患、障害、または状態、血液疾患、障害、または状態、代謝疾患、障害、または状態、炎症疾患、障害、または状態、および感染性疾患、障害、または状態からなる群より選択される疾患、障害、または状態を処置するための薬剤の調製における、請求項68〜83のいずれか1項記載の核酸組成物の使用。
【請求項１４０】
過剰増殖性疾患、障害、または状態、心血管疾患、障害、または状態、神経疾患、障害、または状態、自己免疫疾患、障害、または状態、骨疾患、障害、または状態、胃腸疾患、障害、または状態、血液疾患、障害、または状態、代謝疾患、障害、または状態、炎症疾患、障害、または状態、および感染性疾患、障害、または状態からなる群より選択される疾患、障害、または状態を処置するための薬剤の調製における、請求項84〜86のいずれか1項記載のベクターの使用。
【請求項１４１】
過剰増殖性疾患、障害、または状態、心血管疾患、障害、または状態、神経疾患、障害、または状態、自己免疫疾患、障害、または状態、骨疾患、障害、または状態、胃腸疾患、障害、または状態、血液疾患、障害、または状態、代謝疾患、障害、または状態、炎症疾患、障害、または状態、および感染性疾患、障害、または状態からなる群より選択される疾患、障害、または状態を処置するための薬剤の調製における、請求項91〜99のいずれか1項記載の改変細胞の使用。
【請求項１４２】
過剰増殖性疾患、障害、または状態、心血管疾患、障害、または状態、神経疾患、障害、または状態、自己免疫疾患、障害、または状態、骨疾患、障害、または状態、胃腸疾患、障害、または状態、血液疾患、障害、または状態、代謝疾患、障害、または状態、炎症疾患、障害、または状態、および感染性疾患、障害、または状態からなる群より選択される疾患、障害、または状態を処置するための薬剤の調製における、請求項100〜134のいずれか1項記載のバイオリアクターデバイスの使用。
【請求項１】
以下を含む、対象における疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防するための方法：
（a）（1）治療スイッチプロモーターとの機能的結合を通してリガンド依存的転写因子複合体（LDTFC）をコードする少なくとも1つの転写因子配列を含む遺伝子スイッチをコードする、第一のポリヌクレオチド、および（2）リガンド依存的転写因子複合体によって活性化される因子調節プロモーターに機能的に結合した治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドをコードする第二のポリヌクレオチドを、対象に導入する段階であって、該第一および第二のポリヌクレオチドがリガンド依存的転写因子複合体の発現を可能とするように導入される、段階；ならびに
（b）治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドの発現を誘導するために対象にリガンドを投与する段階。
【請求項２】
以下を含む、対象において治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドを発現させるための方法：
（a）（1）治療スイッチプロモーターとの機能的結合を通してリガンド依存的転写因子複合体をコードする少なくとも1つの転写因子配列を含む遺伝子スイッチをコードする、第一のポリヌクレオチド、および（2）リガンド依存的転写因子複合体によって活性化される因子調節プロモーターに機能的に結合した治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドをコードする第二のポリヌクレオチドを対象に導入する段階であって、該第一および第二のポリヌクレオチドがリガンド依存的転写因子複合体の発現を可能とするように導入される、段階；ならびに
（b）治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドの発現を誘導するために対象にリガンドを投与する段階。
【請求項３】
治療スイッチプロモーターが構成的である、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
治療スイッチプロモーターが、疾患、障害、または状態に関連する条件下でリガンド依存的転写因子複合体の発現を可能とするように、疾患、障害、または状態に関連する条件下で活性化される、請求項1または2記載の方法。
【請求項５】
疾患、障害、または状態が、治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドに対して応答性である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドが、疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防するために十分なレベルで発現および散在する、請求項1または2記載の方法。
【請求項７】
遺伝子スイッチがエクジソン受容体（EcR）に基づく遺伝子スイッチである、請求項1または2記載の方法。
【請求項８】
リガンドがEcRリガンド結合ドメインに結合する、請求項7記載の方法。
【請求項９】
リガンドがジアシルヒドラジンである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
リガンドが、RG-115819、RG-115932、およびRG-115830からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
リガンドがアミドケトンまたはオキサジアゾリンである、請求項8記載の方法。
【請求項１２】
遺伝子スイッチが、第一の治療スイッチプロモーターの制御下に第一の転写因子配列を、および第二の治療スイッチプロモーターの制御下に第二の転写因子配列を含み、該第一の転写因子配列および第二の転写因子配列にコードされるタンパク質が相互作用して、リガンド依存的転写因子複合体として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項1または2記載の方法。
【請求項１３】
第一の治療スイッチプロモーターと第二の治療スイッチプロモーターが異なる、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
第一の治療スイッチプロモーターと第二の治療スイッチプロモーターが同じである、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
第一の転写因子配列がヘテロ二量体パートナーとトランス活性化ドメインとを含むタンパク質をコードする、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
第二の転写因子配列がDNA結合ドメインとリガンド結合ドメインとを含むタンパク質をコードする、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
第一および第二のポリヌクレオチドが、1つまたは複数の改変細胞の状態で対象に導入される、請求項1または2記載の方法。
【請求項１８】
改変細胞が、改変自己細胞を産生するために、対象から単離されている細胞に第一および第二のポリヌクレオチドを導入することによって調製され、その後対象に再導入される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
改変細胞が、第一および第二のポリヌクレオチドが組み入れられている改変非自己（MNA）細胞である、請求項17記載の方法。
【請求項２０】
MNA細胞が対象に対して同種異系である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
MNA細胞が対象に対して異種である、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
MNA細胞が、不死化細胞および最終分化を行うことができる初代細胞からなる群より選択される細胞タイプから生成される、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
MNA細胞が、C2C12マウス筋芽細胞、HEK293ヒト胎児腎細胞、ARPE-19細胞、hMSC細胞、膵島細胞、MDCK細胞、CHO細胞、星状細胞由来細胞、乏突起膠細胞由来細胞、および筋芽細胞由来細胞からなる群より選択される細胞タイプから生成される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
膵島細胞がブタ島細胞である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
膵島細胞が、死体に由来するヒト島細胞である、請求項23記載の方法。
【請求項２６】
改変細胞が、対象に導入された場合に該細胞が対象の免疫系から保護されるように処理されている、請求項17記載の方法。
【請求項２７】
治療タンパク質または治療ポリヌクレオチドを散在させるが、改変細胞と対象の免疫系の細胞との直接接触を防止するバリアシステム内に、改変細胞が含有される、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
バリアシステムがコンフォーマルコーティングを有する改変細胞を含む、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
コンフォーマルコーティングがポリマーを含む、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
ポリマーが、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシエチルメタクリレート-メチルメタクリレート（HEMA-MMA）からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
バリアシステムがカプセル封入された改変細胞を含む、請求項27記載の方法。
【請求項３２】
改変細胞がマクロカプセル封入デバイスに含有される、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
マクロカプセル封入デバイスが1つまたは複数の合成膜を含む、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
マクロカプセル封入デバイスが、マクロカプセル封入デバイスを通しての物質の移動を調節するために異なる孔サイズを含む2つまたはそれより多い合成膜を含む、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
マクロカプセル封入デバイスが、半透過性のポリマー外膜と、細胞を支持する内部足場とを含む、請求項32記載の方法。
【請求項３６】
マクロカプセル封入デバイスが長さ約6 mmおよび直径約1 mmである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
外膜が約15 nmの孔を含む、請求項35記載の方法。
【請求項３８】
内部足場がポリ(エチレンテレフタレート)ヤーンを含む、請求項35記載の方法。
【請求項３９】
マクロカプセル封入デバイスの内部空間が、改変細胞を少なくとも1個〜約105個含む、請求項32記載の方法。
【請求項４０】
マクロカプセル封入デバイスが、内側のより小さな孔の0.45μM PFTE免疫バリア層の上に薄層を形成した5μm PTFE膜の外層を含むポリマー膜二重層を含む、請求項32記載の方法。
【請求項４１】
マクロカプセル封入デバイスが、ポリマー膜二重層の外側に不織ポリメッシュ層をさらに含む、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
マクロカプセル封入デバイスがPES中空繊維デバイスを含む、請求項32記載の方法。
【請求項４３】
マクロカプセル封入デバイスが縫合クリップをさらに含む、請求項32記載の方法。
【請求項４４】
マクロカプセル封入デバイスが埋め込み可能で回収可能である、請求項32記載の方法。
【請求項４５】
改変細胞がマイクロカプセル封入される、請求項31記載の方法。
【請求項４６】
改変細胞が生物学的に適合性のカプセル封入材料に懸濁され、次にビーズ様構造に形成される、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
カプセル封入材料がハイドロゲルを含む、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
カプセル封入材料が、セルロースおよびアルギネートからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項46記載の方法。
【請求項４９】
ポリマーが、相互作用して物理的選択透過性の膜バリアを形成するために、多価陰イオンアルギネートと多価陽イオンポリマーとを含む、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
ビーズ様構造がそれぞれ、改変細胞を少なくとも1個〜約103個含む、請求項46記載の方法。
【請求項５１】
ビーズ様構造がポリ(L-ラクチド)酸(PLLA)アルギネートミクロスフェアを含む、請求項46記載の方法。
【請求項５２】
ビーズ様構造が、ポリ-L-オルニチン（PLO）アルギネートコーティングをさらに含む、請求項48記載の方法。
【請求項５３】
カプセル封入材料が、アルギネートに基づく超高粘度（UHV）バイオポリマーを含む、請求項48記載の方法。
【請求項５４】
アルギネートに基づくUHVポリマーが生体分解性である、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
ビーズ様構造がほぼ球形であり、直径約500μmである、請求項46記載の方法。
【請求項５６】
バリアシステムが改変細胞に対して保護を提供することができる保護細胞をさらに含み、保護細胞がセルトリ細胞および赤血球からなる群より選択される、請求項27記載の方法。
【請求項５７】
バリアシステムが保護的微小環境を作製することができる外部コーティングをさらに含む、請求項27記載の方法。
【請求項５８】
保護的微小環境が抗炎症性である、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
保護的微小環境が血管新生促進性である、請求項57記載の方法。
【請求項６０】
改変細胞が、活性化されると改変細胞の破壊を誘導する調節された自殺遺伝子をさらに含む、請求項17記載の方法。
【請求項６１】
自殺遺伝子が、バリアシステムからの離脱または腫瘍形成性変換の場合に活性化される、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
以下を含む、1つまたは複数の改変細胞において治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドを発現させるための方法：
（a）（1）治療スイッチプロモーターとの機能的結合を通してリガンド依存的転写因子複合体をコードする少なくとも1つの転写因子配列を含む遺伝子スイッチをコードする、第一のポリヌクレオチド、および（2）リガンド依存的転写因子複合体によって活性化される因子調節プロモーターに機能的に結合した治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドをコードする第二のポリヌクレオチドを細胞に導入して、それによって改変細胞を産生する段階；ならびに
（b）治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドの発現を誘導するために改変細胞にリガンドを投与する段階。
【請求項６３】
治療スイッチプロモーターが構成的である、請求項62記載の方法。
【請求項６４】
治療スイッチプロモーターが、疾患、障害、または状態に関連する条件下でリガンド依存的転写因子複合体の発現を可能とするように、疾患、障害、または状態に関連する条件下で活性化される、請求項62記載の方法。
【請求項６５】
インビトロで実行される、請求項62記載の方法。
【請求項６６】
対象から単離されている細胞においてエクスビボで実行される、請求項62記載の方法。
【請求項６７】
インビボで実行される、請求項62記載の方法。
【請求項６８】
治療スイッチプロモーターとの機能的結合を通してリガンド依存的転写因子複合体をコードする少なくとも1つの転写因子配列を含む遺伝子スイッチをコードする第一のポリヌクレオチドを含む核酸組成物。
【請求項６９】
治療スイッチプロモーターが構成的である、請求項68記載の核酸組成物。
【請求項７０】
治療スイッチプロモーターが、疾患、障害、または状態に関連する条件下でリガンド依存的転写因子複合体の発現を可能とするように、疾患、障害、または状態に関連する条件下で活性化される、請求項68記載の核酸組成物。
【請求項７１】
リガンド依存的転写因子複合体によって活性化されるプロモーターとの機能的結合を通して、疾患、障害、または状態に関連するポリペプチドまたはポリヌクレオチドをコードする第二のポリヌクレオチドをさらに含む、請求項68記載の核酸組成物。
【請求項７２】
疾患、障害、または状態に関連するポリペプチドまたはポリヌクレオチドが、疾患、障害、または状態を処置、改善、または予防することができる治療ポリペプチドまたは治療ポリヌクレオチドを含む、請求項71記載の核酸組成物。
【請求項７３】
遺伝子スイッチがEcRに基づく遺伝子スイッチである、請求項68〜72のいずれか1項記載の核酸組成物。
【請求項７４】
リガンドがEcRリガンド結合ドメインに結合する、請求項73記載の核酸組成物。
【請求項７５】
リガンドがジアシルヒドラジンである、請求項74記載の核酸組成物。
【請求項７６】
リガンドが、RG-115819、RG-115932、およびRG-115830からなる群より選択される、請求項75記載の核酸組成物。
【請求項７７】
リガンドが、アミドケトンまたはオキサジアゾリンである、請求項74記載の核酸組成物。
【請求項７８】
遺伝子スイッチが、第一の治療スイッチプロモーターの制御下に第一の転写因子配列を、および第二の治療スイッチプロモーターの制御下に第二の転写因子配列を含み、該第一の転写因子配列および第二の転写因子配列にコードされるタンパク質が相互作用して、リガンド依存的転写因子複合体として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項68〜72のいずれか1項記載の核酸組成物。
【請求項７９】
第一の治療スイッチプロモーターと第二の治療スイッチプロモーターが異なる、請求項78記載の核酸組成物。
【請求項８０】
第一の治療スイッチプロモーターと第二の治療スイッチプロモーターが同じである、請求項78記載の核酸組成物。
【請求項８１】
第一の転写因子配列がヘテロ二量体パートナーとトランス活性化ドメインとを含むタンパク質をコードする、請求項78記載の核酸組成物。
【請求項８２】
第二の転写因子配列がDNA結合ドメインとリガンド結合ドメインとを含むタンパク質をコードする、請求項78記載の核酸組成物。
【請求項８３】
誘導可能なプロモーターに機能的に連結された致死ポリペプチドをコードする第三のポリヌクレオチドをさらに含む、請求項71記載の核酸組成物。
【請求項８４】
請求項71記載の核酸組成物を含むベクター。
【請求項８５】
プラスミドベクターである、請求項84記載のベクター。
【請求項８６】
ウイルスベクターである、請求項84記載のベクター。
【請求項８７】
請求項71のいずれか1項記載の核酸組成物を含むキット。
【請求項８８】
請求項84記載のベクターを含むキット。
【請求項８９】
請求項71のいずれか1項記載の核酸組成物を細胞に導入する段階を含む、改変細胞を産生する方法。
【請求項９０】
請求項84記載のベクターを細胞に導入する段階を含む、改変細胞を産生する方法。
【請求項９１】
請求項71のいずれか1項記載の核酸組成物を含む改変細胞。
【請求項９２】
請求項84記載のベクターを含む改変細胞。
【請求項９３】
対象に再導入するために適している、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを必要とする対象から単離された細胞に由来する改変自己細胞である請求項91記載の改変細胞。
【請求項９４】
不死化細胞および最終分化を行うことができる初代細胞からなる群より選択される細胞タイプに由来する、請求項91記載の改変細胞。
【請求項９５】
C2C12マウス筋芽細胞、HEK293ヒト胎児腎細胞、ARPE-19細胞、hMSC細胞、膵島細胞、MDCK細胞、CHO細胞、星状細胞由来細胞、乏突起膠細胞由来細胞、および筋芽細胞由来細胞からなる群より選択される細胞タイプに由来する、請求項94記載の改変細胞。
【請求項９６】
膵島細胞がブタ島細胞である、請求項95記載の改変細胞。
【請求項９７】
膵島細胞が、死体に由来するヒト島細胞である、請求項95記載の改変細胞。
【請求項９８】
活性化されると、改変細胞の破壊を誘導する調節された自殺遺伝子をさらに含む、請求項91記載の改変細胞。
【請求項９９】
自殺遺伝子がバリアシステムからの離脱または腫瘍形成性変換の場合に活性化される、請求項98記載の改変細胞。
【請求項１００】
請求項91〜99のいずれか1項記載の1つまたは複数の改変細胞を含むバイオリアクターデバイス。
【請求項１０１】
改変細胞が、対象に導入された場合に該細胞が対象の免疫系から保護されるように処理されている、請求項100記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０２】
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを散在させるが、対象の免疫系の細胞と改変細胞との直接接触を防止するバリアシステム内に、改変細胞が含有される、請求項100記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０３】
バリアシステムがコンフォーマルコーティングを有する改変細胞を含む、請求項102記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０４】
コンフォーマルコーティングがポリマーを含む、請求項103記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０５】
ポリマーがポリエチレングリコールおよびヒドロキシエチルメタクリレート-メチルメタクリレート（HEMA-MMA）からなる群より選択される、請求項104記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０６】
バリアシステムがカプセル封入された改変細胞を含む、請求項102記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０７】
改変細胞がマクロカプセル封入デバイスに含有される、請求項106記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０８】
マクロカプセル封入デバイスが1つまたは複数の合成膜を含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１０９】
マクロカプセル封入デバイスが、マクロカプセル封入デバイスを通しての物質移動を調節するために異なる孔サイズを含む2つまたはそれより多い合成膜を含む、請求項108記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１０】
マクロカプセル封入デバイスが、半透過性のポリマー外膜と細胞を支持する内部足場とを含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１１】
マクロカプセル封入デバイスが長さ約6 mmで直径約1 mmである、請求項110記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１２】
外膜が約15 nmの孔を含む、請求項110記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１３】
内部足場がポリ(エチレンテレフタレート)ヤーンを含む、請求項110記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１４】
マクロカプセル封入デバイスの内部空間が、改変細胞を少なくとも1個〜約105個含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１５】
マクロカプセル封入デバイスが、内側のより小さな孔の0.45μM PFTE免疫バリア層の上に薄層を形成した5μm PTFE膜の外層を含むポリマー膜二重層を含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１６】
マクロカプセル封入デバイスが、ポリマー膜二重層の外側に不織ポリメッシュ層をさらに含む、請求項115記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１７】
マクロカプセル封入デバイスがPES中空繊維デバイスを含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１８】
マクロカプセル封入デバイスが縫合クリップをさらに含む、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１１９】
マクロカプセル封入デバイスが埋め込み可能で回収可能である、請求項107記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２０】
改変細胞がマイクロカプセル封入される、請求項106記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２１】
改変細胞が生物学的に適合性のカプセル封入材料に懸濁され、次にビーズ様構造に形成される、請求項120記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２２】
カプセル封入材料がハイドロゲルを含む、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２３】
カプセル封入材料が、セルロースおよびアルギネートからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２４】
ポリマーが、相互作用して物理的選択透過性の膜バリアを形成するために、多価陰イオンアルギネートと多価陽イオンポリマーとを含む、請求項123記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２５】
ビーズ様構造がそれぞれ、改変細胞を少なくとも1個〜約103個含む、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２６】
ビーズ様構造がポリ(L-ラクチド)酸(PLLA)アルギネートミクロスフェアを含む、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２７】
ビーズ様構造がポリ-L-オルニチン（PLO）アルギネートコーティングをさらに含む、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２８】
カプセル封入材料が、アルギネートに基づく超高粘度（UHV）バイオポリマーを含む、請求項123記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１２９】
アルギネートに基づくUHVポリマーが生体分解性である、請求項128記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３０】
ビーズ様構造がほぼ球形であり、直径約500μmである、請求項121記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３１】
バリアシステムが改変細胞に対して保護を提供することができる保護細胞をカプセル内にさらに含み、保護細胞がセルトリ細胞および赤血球からなる群より選択される、請求項102記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３２】
バリアシステムが保護的微小環境を作製することができる外部コーティングをさらに含む、請求項102記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３３】
保護的微小環境が抗炎症性である、請求項132記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３４】
保護的微小環境が血管新生促進性である、請求項132記載のバイオリアクターデバイス。
【請求項１３５】
疾患、障害、または状態を処置するための請求項68〜83のいずれか1項記載の核酸組成物の使用。
【請求項１３６】
疾患、障害、または状態を処置するための請求項84〜86のいずれか1項記載のベクターの使用。
【請求項１３７】
疾患、障害、または状態を処置するための請求項91〜99のいずれか1項記載の改変細胞の使用。
【請求項１３８】
疾患、障害、または状態を処置するための請求項100〜134のいずれか1項記載のバイオリアクターデバイスの使用。
【請求項１３９】
過剰増殖性疾患、障害、または状態、心血管疾患、障害、または状態、神経疾患、障害、または状態、自己免疫疾患、障害、または状態、骨疾患、障害、または状態、胃腸疾患、障害、または状態、血液疾患、障害、または状態、代謝疾患、障害、または状態、炎症疾患、障害、または状態、および感染性疾患、障害、または状態からなる群より選択される疾患、障害、または状態を処置するための薬剤の調製における、請求項68〜83のいずれか1項記載の核酸組成物の使用。
【請求項１４０】
過剰増殖性疾患、障害、または状態、心血管疾患、障害、または状態、神経疾患、障害、または状態、自己免疫疾患、障害、または状態、骨疾患、障害、または状態、胃腸疾患、障害、または状態、血液疾患、障害、または状態、代謝疾患、障害、または状態、炎症疾患、障害、または状態、および感染性疾患、障害、または状態からなる群より選択される疾患、障害、または状態を処置するための薬剤の調製における、請求項84〜86のいずれか1項記載のベクターの使用。
【請求項１４１】
過剰増殖性疾患、障害、または状態、心血管疾患、障害、または状態、神経疾患、障害、または状態、自己免疫疾患、障害、または状態、骨疾患、障害、または状態、胃腸疾患、障害、または状態、血液疾患、障害、または状態、代謝疾患、障害、または状態、炎症疾患、障害、または状態、および感染性疾患、障害、または状態からなる群より選択される疾患、障害、または状態を処置するための薬剤の調製における、請求項91〜99のいずれか1項記載の改変細胞の使用。
【請求項１４２】
過剰増殖性疾患、障害、または状態、心血管疾患、障害、または状態、神経疾患、障害、または状態、自己免疫疾患、障害、または状態、骨疾患、障害、または状態、胃腸疾患、障害、または状態、血液疾患、障害、または状態、代謝疾患、障害、または状態、炎症疾患、障害、または状態、および感染性疾患、障害、または状態からなる群より選択される疾患、障害、または状態を処置するための薬剤の調製における、請求項100〜134のいずれか1項記載のバイオリアクターデバイスの使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２０１０−５４０５３４（Ｐ２０１０−５４０５３４Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２６９７１（Ｐ２０１０−５２６９７１）
【出願日】平成２０年９月２９日（２００８．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１２７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４５３７０
【国際公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【出願人】（５０８０８７０４４）イントレキソン コーポレーション (12)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月２９日（２００８．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１２７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４５３７０
【国際公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【出願人】（５０８０８７０４４）イントレキソン コーポレーション (12)
【Ｆターム（参考）】
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