生体用材料
【課題】擬似体液溶液に液浸した時に有孔シリコンが経時的に溶解するように有孔シリコン領域を含むことを特徴とする、再吸収性シリコンの提供。
【解決手段】シリコンウェハーを５０重量％の水性ＨＦの電解質を含む電気化学的セルにおいて陽極化して有孔シリコン領域２０を持つウェハー１０を作製する。
【効果】擬似体液溶液に液浸した時、ある種の有孔シリコンが該有孔シリコン２０と近接領域のバルクシリコン２２の両方にアパタイト沈着物の沈着を生じさせることを示した。このアパタイトの沈着は、適当な形態の有孔シリコンが生物活性であり、またそれ故生物適合性でもあることの示唆を与えるものであり、有孔シリコンの形態は擬似体液溶液に溶解し、再吸収性生体用材料特性を示唆している。
【解決手段】シリコンウェハーを５０重量％の水性ＨＦの電解質を含む電気化学的セルにおいて陽極化して有孔シリコン領域２０を持つウェハー１０を作製する。
【効果】擬似体液溶液に液浸した時、ある種の有孔シリコンが該有孔シリコン２０と近接領域のバルクシリコン２２の両方にアパタイト沈着物の沈着を生じさせることを示した。このアパタイトの沈着は、適当な形態の有孔シリコンが生物活性であり、またそれ故生物適合性でもあることの示唆を与えるものであり、有孔シリコンの形態は擬似体液溶液に溶解し、再吸収性生体用材料特性を示唆している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生体用材料に関する。
【０００２】
「生体用材料」とは、生物系と相互作用させることを意図した医療用具において用いられる非生体的材料である。かかる材料は、それらのｉｎ ｖｉｖｏでの生体反応に依存して比較的「生物不活性」、「生物適合性」、「生物活性」あるいは「再吸収性」でありうる。
【背景技術】
【０００３】
生物活性材料は、各々が、ｉｎ ｖｉｖｏで生体組織と該物質間の結合形成を生じさせる特異的生体反応を誘発する材料の類である。生物活性材料はまた表面反応性生体用材料とも称される。生体用材料は、生体内への移植に適した物質と定義することもできる。Ｌ．Ｌ．ＨｅｎｃｈはＳｃｉｅｎｃｅ、２０８巻、１９８０年５月、ｐ．８２６−８３１に発表された学術論文の中で生体用材料を検討した。比較的不活性な生体用材料は移植した時にインターフェイスの問題を引き起こすことがあり、そのため生体用材料−組織インターフェイスを改善するべく生物活性的である材料の開発に向けて多大な研究活動が行われてきた。
【０００４】
既知の生物活性材料は、ヒドロキシアパタイト（水酸化リン灰石）（ＨＡ）、一部のガラスおよび一部のガラスセラミックを含む。生物活性ガラスおよび生物活性ガラスセラミックはいずれも、移植した時生物学的に活性なヒドロキシカルボネートアパタイト（ＨＣＡ）の層を形成する。この層は化学的および構造的に骨中の無機質相に等しく、骨と生物活性材料間の界面結合の原因となる。これらの生物活性材料の特性は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｅｒａｍｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ、７４巻、第７号、１９９１、ｐ．１４８７−１５１０においてＬ．Ｌ．Ｈｅｎｃｈにより記述されている。生物活性材料に関する学術文献はしばしばＨＡとＨＣＡという用語を交換可能なベースで用いている。本特許明細書においては、ＨＡとＨＣＡ材料は集合的にアパタイトと称する。
【０００５】
Ｌｉｅらは，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅｒａｃｈ、２８巻、１９９４、ｐ．７−１５においてシリカゲルへのアパタイトの沈着を報告した。彼らは、ヒドロキシアパタイトの異種核形成を引き起こすためには一定の密度のシラノール（ＳｉＯＨ）基が必要であることを示唆している。シリカガラスサンプルの表面にはアパタイト層は発生せず、これはシリカゲルに比べて表面シラノール基の密度が低いためであると考えられる。
【０００６】
ＷａｎｇらがＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６巻、１９９５、ｐ．９４−１０４の中で述べているように、３６℃の生理溶液に浸したアパタイトおよびケイ灰石含有のガラスのプレートのすぐ近くにシリコン単結晶ウェハーを置くことにより、あらかじめアパタイトの厚い被膜をウェハーに沈着させた。擬似体液（ＳＢＦ）としても知られる生理溶液は人体において認められるものと同様のイオン濃度を含有する溶液であり、生物活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で身体の反応を擬態するために広く用いられる。Ｗａｎｇらは、（１１１）Ｓｉウェハー上でのアパタイトの生長を報告したが、（１００）Ｓｉウェハーでは「ほとんど全く」アパタイトが成長できないことも報告している。シリコンウェハー自体は生物活性ではない。Ｗａｎｇらは、「基質上のＳｉ原子がアパタイト核中の酸素原子と強く結合して低エネルギーでインターフェイスを形成することができることを除いて、Ｓｉはアパタイト被膜の生長において特別な役割を果たさない。」と述べている。アパタイトの沈着を誘発するためにはアパタイトとケイ灰石を含有するガラスの存在が必要である。実際に、Ｙ．ＡｂｅらがＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１巻、１９９０、ｐ．２３３−２３８において報告したように、生物活性材料を用いてもうひとつ別の材料を処理する、このいわゆる「生体模倣過程」は様々な生物不活性材料上でのアパタイトの生長を誘発することが示されている。
【０００７】
診断と治療の両方の目的のために人体内でシリコンベースの集積回路を用いる能力が長い間待望されている。シリコンは血液中で低い生物適合性を示すことがＫａｎｄａらによりＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１７巻、第１６号、１９８１、ｐ．５５８、５５９の中で報告されており、現在、集積回路を生体環境での損傷から保護するために適切な材料による被包が必要である。シリコンベースのセンサーの医療応用がＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｅ：Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．、１６巻、１９８３、ｐ．９８７−９９４の中のＥｎｇｅｌｓらの論文において記述されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０８巻、１９８０年５月、ｐ．８２６−８３１
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｅｒａｍｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ、７４巻、第７号、１９９１、ｐ．１４８７−１５１０
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅｒａｃｈ、２８巻、１９９４、ｐ．７−１５
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６巻、１９９５、ｐ．９４−１０４
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１巻、１９９０、ｐ．２３３−２３８
【非特許文献６】Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１７巻、第１６号、１９８１、ｐ．５５８、５５９
【非特許文献７】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｅ：Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．、１６巻、１９８３、ｐ．９８７−９９４
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする生物活性シリコンを提供する。
【００１０】
生物活性シリコンは、他の生物活性材料に比べて、シリコンベースの集積回路テクノロジーと適合性があるという利点を提供する。また非生物活性シリコンに比べてより大きな生物適合性を示すという利点を持つ。さらに、生物活性シリコンは生きている動物の骨あるいは血管組織への結合を形成するために使用することができる。生物活性シリコンは、小型化包装適用における包装材料としての使用に適した材料を提供しうる。
【００１１】
シリコンの生物活性特性は、生理的温度の擬似体液中に材料を液浸することによって証明され、かかる液浸は生物活性シリコンへの材料の沈着を生じさせる。無機質沈着物はアパタイトであってもよい。アパタイト沈着物は１００μｍ２より広い面積にわたって連続的でありうる。生物活性シリコンは少なくとも部分的には有孔シリコンである。有孔シリコンは４％より多く、７０％未満の有孔性を持ちうる。
【００１２】
バルクの結晶性シリコンは、米国特許第５，３４８，６１８号に述べられているように、フッ化水素酸ベースの溶液中での部分的な電気化学的溶解によって多孔化することができる。このエッチング工程に、最初のバルク材料の結晶性と結晶学的方向性を保持するシリコン構造を生じる。このようにして形成された多孔性シリコンは、結晶性シリコンの形態である。低レベルの、たとえば２０％以下の有孔性では、有孔シリコンの電子特性はバルク結晶性シリコンの電子特性に類似している。
【００１３】
有孔シリコンはその有孔性に従って再分することができる。微小孔性シリコンは直径２０Å未満の孔を含む；中孔性シリコンは直径が２０Åから５００Åまでの範囲の孔を含む；大孔性シリコンは直径５００Åより大きい孔を含む。生物活性シリコンは微小孔性あるいは中孔性のいずれかの有孔シリコンから成る。
【００１４】
シリコンは、数多くの金属、セラミックおよびポリマーとは対照的に、有望な生体用材料と評価されたことは一度もなく、また生物活性反応を示すことができるとも考えられてこなかった。実際に、半導体が生物活性であると報告されたことはない。シリコンはせいぜい、比較的生物不活性であるが概して低い生物適合性を示すと報告されている。集積回路の小型化においてもたらされた進歩にもかかわらず、シリコンのＶＬＳＩテクノロジーは、Ｎ．Ｇ．Ｅｉｎｓｐｒｕｃｈらが編集した「ＶＬＳＩ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、第１０章の中でＫ．Ｗ．Ｗｉｓｅらによって、またＡｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎ．，４１巻、１９９３、ｐ．１０９−１２８の中でＭ．Ｍａｄｏｕらによって述べられているように、まだ観血的医療適用およびバイオセンサー適用のための開発下にある。
【００１５】
生物学的適用のためのシリコン構造の使用は知られている。国際出願番号第ＷＯ９５／２４４７２を持つ国際特許願第ＰＣＴ／ＵＳ９５／０２５７５２号は、有孔非晶質シリコン構造から形成されるエンドフェイスを持つカプセルを記述しており、その孔は、所望する分子産物は通過させるがより大きな免疫学的分子の通過は遮断するのに十分な大きさであり、カプセルの中に含まれている細胞の免疫学的分離を提供する。シリコン構造の生物適合性に関する証拠は示されておらず、生物適合性材料の分野の当業者は、かかる装置がｉｎ ｖｉｖｏでは孔を閉塞する線維組織の産生を刺激することを予測するであろう。ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、３９巻、第６号、１９９２、ｐ．６３５においてＤ．Ｊ．Ｅｄｅｌｌらが報告したように、微小機械化されたシリコン構造を神経要素のためのセンサーとして使用する時、シリコン表面と対象とする神経要素の間に線維組織の層が形成されることが知られている。実際に、形成される線維組織層の厚さと特性がしばしば生物適合性のひとつの基準として使用され、層が薄いほど含まれる細胞壊死が少なく、より高い生物適合性を反映する。
【００１６】
米国特許第５，２２５，３７４号は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶液中で標的種に接触させた時、標的種と相互作用して電流を生じさせるたんぱく−脂質被膜のための基質としての有孔シリコンの使用を記述している。有孔シリコンは酸化されて親水性表面を生じ、またその孔がイオン流動のための導管として働き、その構造が脂質層のための構造的支持体を提供することから選択されている。該有孔シリコンはたんぱく−脂質被膜によってｉｎ ｖｉｔｒｏ溶液から分離されており、そのため有孔シリコンの生物活性あるいは生物適合性の問題は起きてこない。
【００１７】
有孔シリコンは、Ｍ．ＴｈｕｓｔらによりＭｅａｓ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．、７巻、１９９６、ｐ．２６−２９においてｉｎ ｖｉｔｒｏバイオセンサーのための基質材料として提案された。その中に述べられている装置の構造では、有孔シリコンを熱酸化工程に供して、孔の露出したシリコン表面上に二酸化ケイ素の層を形成させる。有孔シリコンは部分的に熱酸化されるので、被検液に接触するのは二酸化ケイ素だけであるため、シリコンの生物活性あるいは生物適合性は問題とならない。有孔シリコンは、酵素溶液のための有効な不活性宿主である。
【００１８】
Ｅ．ＲｉｃｈｔｅｒらによりＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、７巻、１９９６、ｐ．８５−９７において、またＧ．ＦｕｈｒらによりＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、５巻、第２号、１９９５、ｐ．７７−８５において、微小穿孔したシリコン膜は細胞構造を支持することができると述べられている。その中に述べられているシリコン膜は、リソグラフィ工程を用いて幅５μｍ〜２０μｍの正方形の孔によって穿孔した厚さ３μｍのシリコン膜を含む。マウスの胚線維芽細胞は清浄にした膜上で増殖することができたが、膜をポリリシンで被覆すると細胞の付着が改善された。この論文はシリコン膜の生物活性に関しては触れておらず、細胞培地に接触させた時に形成されるアパタイト層についても言及していない。実際に、使用されている孔の大きさを考慮すると、該構造は重要な度合の生物活性を示しそうにない。さらに、依然として長期的安定性を備えた細胞適合性材料を発見し、開発する必要があることがＦｕｈｒらによって認められている。
【００１９】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖａｃｕｕｍ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａ、１３巻、第５号、１９９５、ｐ．２６０８−２６１２においてＡ．Ｏｆｆｅｎｈａｕｓｓｅｒらは、基質を超薄ポリマーフィルムで被覆することによってシリコン基質との生物適合性を実現するための手法を記述している。同様に、Ｒ．Ｓ．ＰｏｔｅｍｂｅｒらはＰｒｏｃ．第１６回国際会議、ＩＥＥＥ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２巻、１９９４、ｐ．８４２−８４３において、ラットのニューロンの発達を促進するための、シリコン表面に付着させた合成ペプチドの使用を記述している。
【００２０】
もうひとつの側面では、本発明はシリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする生物活性なシリコン構造を提供する。
【００２１】
さらにもうひとつの側面では、本発明は、装置が生物活性シリコンを含むことを特徴とする、生きているヒトあるいは動物の体内での操作のための電子装置を提供する。
【００２２】
本発明の生物活性シリコンは、電子回路のための保護的被覆として、ならびに装置を骨あるいは他の組織に付着させるための手段として配置される。
【００２３】
電子装置は、センサー装置あるいは知的薬剤供給送達のための装置あるいはプロテーゼ装置でありうる。
【００２４】
さらにもうひとつの側面では、本発明はシリコンを生物活性にする方法を提供し、かかる方法はシリコンの少なくとも一部を有孔にすることを含む。
【００２５】
もうひとつの側面では、本発明は、多結晶性シリコンの層を沈着させる段階を含むことを特徴とする、生物活性シリコンの製造方法を提供する。
【００２６】
さらに別の側面では、本発明はシリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする生物適合性シリコンを提供する。
【００２７】
さらにまた別の側面では、本発明は再吸収性シリコンを提供する。
【００２８】
もうひとつの側面では、本発明は生理的電解質中での無機沈着物のシリコンへの沈着速度を加速あるいは遅延させる方法を提供し、かかる方法はシリコンへの電気バイアスの適用を含む。
【００２９】
該シリコンは有孔シリコンでありうる。
【００３０】
さらなる側面では、本発明は、材料の生物活性が該材料への電気バイアスの適用によって制御できることを特徴とする生物活性材料を提供する。
【００３１】
従来の生物活性セラミックは電気的に絶縁されており、従って電気化学的適用における使用はあらかじめ排除されている。以前に組織成長の電気刺激が検討されたが、電場の直接の作用と移植した「生物不活性」電極付近の生体化学の変化に関連する影響とを識別することがしばしば困難であった。
【００３２】
さらに別の側面では、本発明は、シリコン領域が少なくとも部分的に結晶性であるシリコンを含むことを特徴とする、生物活性シリコン領域とその上の無機沈着物から成る複合構造を提供する。
【００３３】
本発明の考えられる適用は、生物学的検定を実施するための基質としてである。動物の生体での試験に頼らずに、薬物化合物に関して一定の試験が実施できることは望ましい。それ故、基質上に細胞系を支持して、該細胞系への薬物化合物の作用を監視するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を開発することに多大の研究努力が注がれてきた。シリコンとアパタイトの複合構造はかかる試験のための適切な基質を提供する。
【００３４】
さらなる側面では、本発明は、生物活性シリコンとその上の無機沈着物から成る複合構造を形成する段階を含むことを特徴とする、バイオセンサーの製造方法を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、シリコン基質の少なくとも一部が生物活性シリコンから成ることを特徴とする、化合物の薬理活性を試験するためのシリコン基質を含むバイオセンサーを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】生物活性シリコンウェハーの図式的な断面図である。
【図２】図１のウェハーの有孔領域に隣接するバルクシリコン領域上のアパタイト沈着物の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真の像である。
【図３】図２のシリコン領域の横断面のＳＥＭ写真の像である。
【図４】有孔性３１％の有孔シリコン領域上に沈着したアパタイト球状体を示すＳＥＭ写真の像である。
【図５ａ】擬似体液中に液浸した後４８％の有孔性を生じるように陽極化したシリコンウェハーの、陽極化していない領域のＳＥＭ写真の像である。
【図５ｂ】図５ａのウェハーの陽極化した領域のＳＥＭ写真の像である。
【図６】生物活性シリコンを包含するバイオセンサーの図式的な概要図である。
【図７】生物活性の電気的制御のための電気化学的セルの図式的概要図である。
【図８】図７のセルで処理した後の有孔シリコンウェハー中のカルシウム濃度のプロフィールの図表である。
【図９】本発明の生物活性多結晶性シリコンを包含するバイオセンサー装置の図式的概要図である。
【００３７】
図１を参照すると、通常１０で指示される、生物活性シリコンウェハーの断面が示されている。シリコンウェハー１０は、有孔領域２０と非有孔バルクシリコン領域２２から成る。有孔領域２０は１３．７μｍの厚さｄと１８％の平均有孔性を持つ。シリコンウェハー１０は３インチあるいは７５ｍｍの直径ｌを持つ。有孔領域２０は６７ｍ２／ｇ−１の材料の単位質量当り表面積を持つ。これは、Ｓ．Ｊ．ＧｒｅｇｇとＫ．Ｓ．Ｗ．Ｓｉｎｇにより「Ａｄｓｏｒｂｐｔｉｏｎ，Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｐｏｒｏｓｉｔｙ」第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８２に述べられているように、ＢＥＴガス分析手法を用いて測定した。
【００３８】
ウェハー１０は、０．０１２Ωｃｍの初期抵抗性を持つ、強くヒ素ドープしたＣｚｏｃｈｒａｌｓｋｉ−ｇｒｏｗｎ（ＣＺ）ｎ型（１００）シリコンウェハーの陽極化によって製造した。陽極化は、米国特許第５，３４８，６１８号に述べられているように、５０重量％の水性ＨＦの電解質を含む電気化学的セルにおいて実施した。１００ｍＡ／ｃｍ−２の陽極化電流密度を１分間使用してウェハーを陽極化した。ウェハーの外側付近の合成ゴムワッシャーにより、ウェハーを電気化学的セル中の適当な位置に保持した。その結果として、ウェハーの外側の環は陽極化工程後も陽極化されないままであった。この外側の陽極化されない環が、図１の中で非有孔バルクシリコン領域２２として示されている。陽極化されない環は４ｍｍの幅ｓを持つ。
【００３９】
陽極化されたウェハーの生物活性を測定するために、分割したウェハーの断片を２時間から６週間までの期間擬似体液（ＳＢＦ）中に入れた。ＳＢＦ溶液は試薬グレードの塩を脱イオン水に溶解して調製した。該溶液はヒト血漿中で認められるのと同様のイオン濃度を含有した。ＳＢＦ溶液とヒト血漿のイオン濃度を表１に示す。ＳＢＦ溶液は、トリヒドロキシメチルアミノメタンと塩酸により、生理的ｐＨに等しい７．３０±０．０５のｐＨで有機的に緩衝した。有孔ウェハーをＳＢＦ溶液に液浸する前に少なくとも数ヵ月間環境空気中で保存し、それ故有孔シリコンウェハーは水和された。従って有孔シリコンは、空気中での保存の結果バルクシリコン上に形成されるものと同様の、薄い未変性酸化物で被覆されたシリコン骨格を含んだ。
【００４０】
【表１】
【００４１】
０．４×５０×２０ｍｍ３の典型的な寸法を持つ分割したウェハー断片を、ＳＢＦ溶液を満たした容量３０ｃｍ３のポリエチレン製のビンに入れ、較正した水浴により３７°±１℃に保持した。
【００４２】
既知の期間後、断片をＳＢＦ溶液から取り出し、脱イオン水で洗浄して、環境空気中で乾燥させた後、特性指摘した。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）とＪＥＯＬ６４００Ｆ顕微鏡でのｘ線微量分析（ＥＤＸ）を用いてＳＢＦ処理した断片を検討した。Ｃａｍｅｃａ４Ｆ機器を用いて二次イオン質量分析を実施し、Ｂｉｏｒａｄ ＦＴＳ−４０スペクトロメータを用いて赤外分光測定を実施した。
【００４３】
２、４および１７時間のＳＢＦ溶液での液浸期間後、有孔シリコン領域２０と非有孔バルクシリコン領域２２の両方に無視しうるアパタイトの沈着物が生じた。
【００４４】
図２を参照すると、通常５０で指示される、ＳＥＭ顕微鏡写真の再現が示されている。顕微鏡写真５０は、ウェハー１０を６日間ＳＢＦ溶液中に入れておいた後の領域２０の部分の画像である。秤の棒線５２は２μｍの寸法を表わす。顕微鏡写真５０は、領域２２の表面をおおうアパタイト球状体５４の連続的な層を示している。アパタイト球状体は、比較的なめらかな被膜を創造するのに十分な高密度で核形成されており、境界５６のような球状体間の境界は不明瞭である。被膜は少なくとも１００μｍ２の面積にわたって連続的であった。
【００４５】
図３を参照すると、通常１００で指示される、ウェハーをＳＢＦ溶液に６日間液浸した後の領域２におけるウェハー１０の横断面のＳＥＭ顕微鏡写真の再現が示されている。秤の棒線１０２は１．０μｍの寸法を表わす。顕微鏡写真１００はＡ、Ｂ、Ｃの文字で指示される３つの異なる領域を示す。ＥＤＸ分析により、領域Ａが、原材料である非有孔バルクシリコン領域２２に相当するシリコンであることを確認した。領域ＢはＥＤＸ分析下でシリコンと酸素の両方のピークを示し、領域Ｂが酸化シリコンを含むことを示唆した。領域ＣはＥＤＸ分析下でカルシウム、リンおよび酸素のピークを示し、この領域がアパタイトの球状体を含むことと一致した。ＳＥＭとＥＤＸ分析を組み合わせると、有孔酸化シリコン層（領域Ｂ）がバルクシリコン（領域Ａ）上に形成され、それによってアパタイト（領域Ｃ）の核形成と被覆が可能になることを明らかにした。
【００４６】
ＳＢＦ溶液に６日間液浸した後の有孔シリコン領域２０の部分におけるウェハー１０のＳＥＭ分析は領域２２に比べてはるかに低いレベルのアパタイト被覆を示した。有孔シリコン領域２０は高いレベルの中孔性を有する。ＳＢＦ溶液に１０日間液浸した後、その間に有孔シリコンの重要な層侵食が生じたが、領域２０ではＳＥＭ分析下で大孔が見えた。ＳＥＭとＥＤＸ分析を組み合わせると、バルクシリコン領域２２と異なって、有孔シリコン領域２０では直接アパタイトの核形成が起こり、中間の有孔酸化シリコン層の形成を必要としないことが明らかになった。非常に大きな（直径１００μｍ以上）大孔の意図的な導入は、有孔シリコンの構造内で血管組織を成長させることができるという点で有利でありうる。
【００４７】
アパタイト沈着物の形成は、有孔シリコンの有孔性が１８％以外であるウェハーに関しても認められた。有孔性３１％の有孔シリコン領域を持つ微小孔ウェハーを、０．０３Ωｃｍの強くホウ素ドープしたｐ型ＣＺシリコンウェハーから、５０重量％ＨＦ中で１分間、１００ｍＡ／ｃｍ２の陽極化電流密度で陽極化することによって製造した。生じた有孔シリコン領域は９．４μｍの厚さと２５０ｍ２／ｇの単位質量当り表面積を有していた。該有孔シリコンウェハーは、相当な期間を経過した後ＳＢＦ溶液に液浸した。
【００４８】
図４は、通常１５０で指示される、ウェハー断片を３０ｃｍ３のＳＢＦ溶液に７日間液浸した後の、有孔性３１％の有孔シリコン層の表面のＳＥＭ顕微鏡写真の像を示す。顕微鏡写真１５０は、有孔シリコンの表面１５４上にアパタイトの球状体１５２などの球状体を示す。
【００４９】
有孔性４８％の有孔シリコン領域を持つ微小孔ウェハーを、３０Ωｃｍの抵抗性を持つ軽くホウ素ドープしたｐ型シリコンウェハーを、５０重量％のＨＦ中２０ｍＡ／ｃｍ２の陽極化電流密度で５分間陽極化することによって製造した。生じた有孔シリコン領域は、６．６５μｍの厚さと約８００ｍ２／ｇの単位質量当り表面積を有していた。該有孔シリコンウェハー断片は、相当な期間を経過した後ＳＢＦ溶液を満たした１５０ｃｍ３のポリエチレン製ビンに液浸した。
【００５０】
図５ａは、通常２００で指示される、４週間の液浸期間後の、有孔性４８％の非陽極化領域上のアパタイト沈着物２０２のＳＥＭ顕微鏡写真の像を示す。図５ｂは、通常２５０で指示される、有孔性４８％の有孔領域上に沈着したアパタイト球状体２５２のＳＥＭ顕微鏡写真の像を示す。球状体２５２は、Ｐ．ＬｉらがＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８巻、ｐ．７−１５、１９９４において述べているように、生物活性セラミック上でアパタイト成長の円柱状構造特性を備えた形態を示す。同様の形態を持つアパタイト球状体がウェハーの非陽極化領域で認められた。非陽極化領域を越えて採取した、ＳＢＦ溶液で液浸した後の有孔性４８％のウェハーの横断面ＥＤＸスペクトルは、球状体がアパタイトに一致するカルシウム、リンおよび酸素を含有することを示した。球状体から離れたところに、主としてシリコンと酸素から成る厚さわずか１５０ｎｍのインターフェイス層が観察された。フーリエ変換赤外分光法は、有孔領域と非有孔領域の両方においてアパタイトの存在を確認する。約６００／ｃｍの波数のＰＯ４四面体のＰ−Ｏ屈曲振動モードと、カルボネート基の振動モードに帰せられる約１４００／ｃｍの広域バンドの両方が観察された。
【００５１】
一部の形態の有孔シリコンは光輝性であることが知られている。有孔シリコンから赤あるいは橙の光輝が認められることは、一般にシリコン材料の量子ワイヤあるいは量子ドットの存在を示す。ＳＢＦ溶液に液浸する前に相当な期間を経過した有孔性４８％のウェハーは光輝を示し、環境空気との接触により水和されているにもかかわらず、有孔シリコン領域が高濃度の量子ワイヤあるいはドットを保持していることを示唆した。ＳＢＦ溶液での液浸中および液浸後も発光特性は保存された。これは、アパタイトが発光特性を保存するように有孔シリコン上に沈着することを示す。アパタイト層成長後の発光特性の保存は、電気光学的バイオセンサーの開発にとって有用な特性であると考えられる。
【００５２】
有孔性７０％、単位質量当り表面積６４０ｍ２／ｇ、厚さ１μｍの有孔領域を持つ、完全に中孔性の発光性有孔シリコンウェハーをＳＢＦ溶液中に入れた。およそ１日後、有孔領域はＳＢＦ溶液に溶解して完全に除去されており、ウェハーはもはや発光性ではなかった。有孔シリコン領域あるいは非有孔領域のいずれにもアパタイト沈着物は認められなかった。中孔シリコンはＳＢＦ溶液によってより有効に水和され、従って中孔シリコンは微小孔シリコンよりも溶解率が高いと考えられる。それ故中孔シリコンは再吸収性生体用材料特性を示す。可溶性シリコンの供給源として作用する、限られた面積の中孔性シリコンを持つ生物活性シリコン構造を構築することが可能であると考えられる。これは局所的に飽和されたシリコン溶液を生じさせ、従ってアパタイト沈着を促進させることができるであろう。
【００５３】
有孔性４％、厚さ３８μｍの有孔領域を持つ大孔シリコンウェハーは、ＳＢＦ溶液に４週間液浸した時、アパタイト沈着物の成長を示さない程度に、バルクの陽極化していないシリコンウェハーと同様に行動した。さらに、有孔性８０％、厚さ５０μｍの有孔シリコン領域ではアパタイトの成長は認められなかったが、この領域はＳＢＦ溶液に２週間液浸した後もその発光特性を保持する。
【００５４】
さらなる対照として、有孔シリコンウェハー断片と同様の寸法の、分割した非有孔シリコンウェハー断片を３０ｃｍ３のＳＢＦ溶液中に入れた。ＳＢＦ溶液に５週間液浸した後、５０００／ｃｍ２以下の極めて低密度のミクロンサイズの沈着物を認めた。これらの沈着物はおそらくシリコンウェハーの表面欠陥部位に位置していた。従ってバルクの非有孔シリコンは生物活性ではない。生体組織と結合を形成するにはアパタイト沈着物の成長速度が遅すぎるからである。
【００５５】
このようにこれらの実験は、孔の大きさと有孔性を適切に制御することにより、シリコン構造は実質的に生物活性スペクトル全体をカバーできることを示唆している。バルクの純粋に大孔性のシリコンは比較的生物不活性である；有孔性の高い中孔シリコンは再吸収性であり、中等度の有孔性の微小孔シリコンは生物活性である。
【００５６】
生体用材料の化学組成の変化も、それらが生物不活性、再吸収性あるいは生物活性であるかどうかに影響しうることが知られている。シリコンの半導体特性を制御するための夾雑物ドーピング以外には意図的に特異的要素でドープしなかった有孔シリコンウェハーに関して、上記の実験を実施した。ＳｉＯ２、Ｎａ２Ｏ、ＣａＯおよびＰ２Ｏ５を含有する生物活性ガラスからのカルシウムの溶出は、局所的過飽和を促進することによってアパタイトの成長を有意に助けると考えられる。４０％水性ＨＦ中２０ｍＡ／ｃｍ２で１分間陽極化することにより、軽度にドープしたｐ型（３０Ωｃｍ）ＣＺシリコンウェハーにおいて形成される有孔性５５％、厚さ１．２μｍの微小孔シリコンの新鮮腐食層にカルシウムを透浸させた。カルシウム透浸は、１２５ｃｍ３の純粋エタノール中に５ｇのＣａＣｌ．２Ｈ２Ｏを含有する溶液中で保存することによる軽度の酸化を通して実施した。カルシウム、ナトリウムあるいはリンあるいはこれらの種の組合せによる有孔シリコンの透浸はシリコン上でのアパタイトの形成を促進すると考えられる。
【００５７】
ＳＢＦ溶液での液浸後、陽極化したウェハーの有孔シリコン領域に隣接する非有孔領域において、アパタイト沈着物の下に酸化シリコン層が存在することは、有孔シリコン領域からのシリコンの溶解が有孔シリコンの生物活性にとって重要な因子であることを示唆している。シリコンの溶解は局所的過飽和溶液を形成し、それが有孔酸化シリコン層の沈着を生じさせると考えられる。その後アパタイトが有孔酸化シリコン上に沈着する。これは、ＳＢＦ溶液中で通常のバルク結晶性シリコンより高い可溶性を持ち、透浸したカルシウムを含有する、様々な非有孔結晶性、多結晶性あるいは非晶質シリコンをベースとする構造が生物活性であることを示唆している。アパタイトの成長を有意に助けるためには、必ずしもシリコンの結晶性が保存されている必要はないが、カルシウム透浸のレベルが、以前に報告されているカルシウムドープしたシリコンよりもはるかに高いことが必要である。
【００５８】
カルシウムは一般にシリコンにとってあまり魅力的でないドーパントとみなされており、その結果カルシウムドープしたシリコンについての試験はほとんどなかった。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１２９巻、１９８２、ｐ．２８０９−２８１２においてＳｉｇｍｕｎｄは、単結晶性シリコンにおけるカルシウムの最大平衡溶解度は６．０×１０１８／ｃｍ３であると報告している。この濃度で、カルシウムはアパタイトの成長に重要な影響を及ぼさないと考えられる。１０２１／ｃｍ３（２％）を越える濃度の、過飽和レベルのカルシウムが必要である。かかる非常な高濃度は次の工程によって達成しうる：
（ａ）先に述べたような有孔シリコンの溶液ドーピング；
（ｂ）カルシウムイオンによる有孔シリコンあるいはバルクシリコンのイオン透浸；あるいは
（ｃ）カルシウムあるいはカルシウム化合物のエピタクシー沈着とそれに続く熱処理。
【００５９】
図６を参照すると、通常３００で指示される、生物活性シリコンを組み込んだ医療適用のための汎化されたセンサーの図式的な概要図が示されている。センサー３００は２つのシリコンウェハー部分３０２と３０４を含む。３０２の部分はＣＭＯＳ回路３０６を含み、センサーエレメント３０８が回路３０６に連結している。センサーエレメント３０８は酸素センサー、たとえばクラークセルである。ＣＭＯＳ回路は小型電池（図には示されていない）によって動力供給され、標準的な遠隔測定手法を用いて外部監視のためのシグナルが産出される。
【００６０】
ウェハー部分３０４は３０２の部分の微小機械化された上部カバーである。３０４の部分は、その中にはめ込まれた２つの主要な空洞３１０と３１２を持つ。空洞３１０はドーム形である。３０２と３０４の部分が互いに連結すると、空洞３１０がＣＭＯＳ回路３０６の上になる。空洞３１２は横断面では円形であり、３０４の部分を通って伸びており、センサーエレメント３０８がセンサーを取り巻く環境を監視することを可能にしている。空洞３１２は透過性膜の３１４によっておおわれている。主要な空洞３１０および３１２に加えて、空洞３１６のような小さな空洞が３０４の部分の上部表面３２２に分布している。小さな空洞は切頭−円錐形であり、その横断面の直径は部分内に入るとともに大きくなる。小さな空洞は、生物学的固定のための血管組織あるいは骨の成長を可能にするために存在する。空洞３１０、３１２および３１６は標準的なエッチング手法、たとえばイオン線梁切削および光耐性マスクを通してのイオンエッチングによって形成される。部分３０２および３０４の外側表面の少なくとも一部は、アパタイトの沈着および組織とセンサーの結合を促進するために、陽極化されて有孔シリコン領域を形成する。図６において、有孔シリコンは部分３０４の上部表面の環３３０および他の表面では溝３３２によって示されている。図６は３０２と３０４の部分の外側表面が完全に有孔シリコンによっておおわれていることを示しているが、部分３０２の表面３２２と底部表面３３４だけが有孔シリコンを含むだけで十分である。そのような仕組みは製造がより簡単であろう。部分３０２と３０４は、絶縁体テクノロジーに関してシリコンのために開発された手法を用いて互いに結合されている。有孔シリコンの作製のための陽極化手法を述べたが、有孔シリコン作製のための染色エッチング手法も知られている。かかる手法は複雑な形の構造上に有孔シリコン表面を創造するのに有利であると考えられる。
【００６１】
センサーに加えて、生物活性シリコンは電子プロテーゼ装置、たとえば義眼における適用が認められる。生物活性シリコンを含みうる他の電子装置は、知的薬剤供給送達系を含む。
【００６２】
ヒトおよび他の動物の体内に組み込むためのセンサーのほかに、生物活性有孔シリコンはｉｎ ｖｉｔｒｏ適用のためのバイオセンサーの製造においても使用しうる。有孔シリコンとその上のアパタイト層から成る複合構造は、従来技術のバイオセンサー装置に比べて改善された細胞適合性を持つと考えられる。バイオセンサーはｉｎ ｖｉｔｒｏの製薬学的試験の分野において潜在的に非常な重要性を持つ。自動化された製薬学的試験のために、生物学的検定装置は有孔シリコン領域の基質配列を持ったシリコンウェハーを含みうる。セルは有孔シリコン領域の選択的に置くことができ、これは薬剤への接触後の自動的細胞分析を容易にするであろう。有孔シリコンの発光特性は光学的細胞分析手法を可能にするために使用しうる。バイオセンサーの分野の当業者は、その経験を利用してどの細胞培養が適当であるか、また細胞の行動をいかにしてモニターすることができるかを同定するであろう。
【００６３】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を記述したが、ｉｎ ｖｉｖｏ実験については述べていない。しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験は人体内の環境を擬態するように計画される。ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果から、ＳＢＦ溶液中に重要なアパタイト沈着物を生じさせたシリコンウェハーはｉｎ ｖｉｖｏでも生物活性行動を示すであろうと結論できるであろう。
【００６４】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのシリコンあるいは有孔シリコン表面上のアパタイト被膜の形成は、該生物活性シリコンがある程度まで生物適合性形態のシリコンであることを示唆している。「生物適合性」という用語は、必ずしも物質がすべての適用に関して生物学的に許容されるわけではないが、特定の適用に関しては生物学的に許容されうることを意味する。生物適合性の分野の当業者は、「組織適合性」をこの生物適合性の定義を説明するためのより適切な用語とみなすかもしれない。アパタイトの層はシリコンの生理的作用を抑制する保護バリアとして働くと考えられる。
【００６５】
上述したように、中孔シリコンは再吸収性生体用材料特性を示す。先に引用したＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｅｒａｍｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙの中のＨｅｎｃｈによる論文から、再吸収性生体用材料は経時的に徐々に分解して、自然の宿主組織に取って代わられるようにデザインされた材料である。擬似体液中での中孔シリコンの特性は、適切な有孔性の中孔シリコンが再吸収性生体用材料であることを示唆する。先に論じたように、図１の生物活性シリコンウェハー１０の有孔領域２０は高レベルの中孔性を持つ。これは、中孔シリコンの有孔性を制御することによって有孔シリコン領域が生物活性となるか再吸収性となるかを制御しうることを示す。有孔性を調節することによって有孔シリコン領域が吸収される速度を制御することも可能であろう。
【００６６】
ＳＢＦ溶液中での有孔シリコンの溶解は再吸収性生体用材料特性を示唆しているが、生体内での有孔シリコン領域の反応はＳＢＦ溶液中では再現できない因子によって影響されると考えられる。生体細胞が有孔シリコンの表面で増殖すれば、これらの細胞は有孔シリコンと相互作用すると考えられる。従ってＳＢＦ溶液で実施した実験は、特定の形態の有孔シリコンが再吸収性材料の適用に適合するかどうかを明確に示すものではない。特定の所望する生理的反応が達成されるかどうかを調べるｉｎ ｖｉｖｏでの実験を実施しなければならないであろう。
【００６７】
ＳＢＦ溶液中でのバイアス電流の適用によって有孔シリコン上のアパタイト層の形成を促進するあるいは遅延させることが可能であることを示す、さらなる実験を行なった。
【００６８】
図７を参照すると、シリコンウェハー４０２全体への静電気負荷を適用するための電気化学的セル４００の図式的概要図が示されている。ウェハー４０２は、抵抗性０．０１２Ωｃｍの強くドープしたｎ型（１００）定方向シリコンウェハーであり、これをセル４００中で負荷する前に、４０重量％水性ＨＦ中１００ｍＡ／ｃｍ２で１分間陽極化し、有孔性約２０％、厚さ１１μｍ、ＢＥＴ測定した表面積約７０ｍ２／ｇの生物活性有孔シリコン層を形成させた。陽極化後、重量が安定するまでウェハーを空気中でスパン乾燥させ、その後ただちにセル４００に負荷する。
【００６９】
ウェハー４０２をＰＴＦＥカセット４０４に挿入し、ねじ筋を付けたＰＴＦＥリング４０６をカセット４０４にねじ止めしてはめ込み、このリング４０６がＰＴＦＥ被覆したＯ−リング４０８と４１０を圧迫する。カセット４０４において、シリコンウェハーは金属の背当てプレート４１２に押しつけられる。プレート４１２はシリコンウェハーの背面への電気接触をもたらし、またカセット内でシリコンウェハーの有孔前面の３６ｃｍ２の面積が接触する。水浴内の、ｐＨ＝７．３±０．０５に有機緩衝され、３７±１℃に維持されている、ＳＢＦ溶液２リットルが入ったポリカルボネートタンク４１４にカセット４０４を入れる。らせん形白金逆電極４１６もＳＢＦ溶液に入れる。ｄ．ｃ．静電気供給装置を使用して、ウェハー４０２と逆電極４１６の間に一定の電流を維持する。ウェハー４０２は陰極バイアスあるいは陽極バイアスのいずれの制御下でもよい。動力供給装置４１８は３６ｍＡの定電流を供給する。この定電流は、電流が主としてシリコン骨格を通る場合は約１ｍＡ／ｃｍ２、電流が有孔シリコンの孔ネットワークを通してシリコン−ＳＢＦインターフェイス全体を越えて均一に分布する場合は約１μＡ／ｃｍ２の、シリコンウェハーの電流密度に相当する。電流を３時間保持する。セル４００から取り出した後、ウェハー４０２を脱イオン水で洗浄し、スパン乾燥させる。
【００７０】
３時間のＳＢＦ接触後、有孔シリコンウェハーの表面をＪＥＯＬ６４００Ｆ走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）において加速電位６ｋＶで検討した。陽極バイアスして孔形成されたウェハーは、バイアスを受けずに孔形成した対照ウェハーと共に、有孔シリコン上に表面沈着物の証拠を示さなかった。しかし陰極バイアスしたウェハーは、合体して連続的な層を形成した球状体で完全に被覆された。平面ＥＤＸ分析は、この被覆層が主としてカルシウムとリンを含む無機質であり、ＥＤＸの検出限界に近い（すなわち＜１原子％）炭素、マグネシウム、ナトリウムおよび塩素のような他のＳＢＦ成分を含むことを示した。バイアスしていないウェハーと陽極バイアスしたウェハーの平面ＥＤＸ分析はシリコンと酸素の存在だけを示した。
【００７１】
横断面のＳＥＭおよびＥＤＸ分析は、陰極バイアス下で生じたカルシウムとリンに富む無機質が有孔シリコン層の上部に限定されており、比較的薄く、厚さ約０．２μｍであることを示した。有孔シリコン内では、すべてのサンプルについてカルシウムとリンのレベルはＥＤＸの検出限界以下である。陽極負荷した有孔シリコン層は、層の上部０．５μｍ内で重要な酸素の蓄積を示した。
【００７２】
二次イオン質量分析法（ＳＩＭＳ）を用いて、３回の異なる処理後に層がカルシウム沈着する程度と深さ、ならびに他の特異的要素の深度分布を比較した。新鮮エッチングした微小孔シリコンは、たとえばカルシウムおよびナトリウム（ＳＢＦ中に存在する）は非常に低レベルであるが、評価しうるレベルのフッ素（ＳＢＦ中には存在しない）を含むことを示した。
【００７３】
図８は、電気的バイアス処理から生じる様々なレベルのカルシウム沈着を示したＳＩＭＳプロットである。図８では、陰極バイアスしたウェハーからのＳＩＭＳプロットを４５０の線で示し、バイアスしていないウェハーからのＳＩＭＳプロットを４５２の線で、また陽極バイアスしたウェハーからのＳＩＭＳプロットを４５４の線で示している。沈着は主として有孔シリコンの表面近くで起こっているが、いずれの場合も１１μｍの厚さの層全体にわたってカルシウムレベルは背景レベルよりも高かった。４５０の線は、バイアスしていないウェハーに比べて、陰極バイアスがカルシウム沈着の度合を上昇させ、陽極バイアスはその度合を低下させたことを示している。ＳＩＭＳ測定はまた、有孔シリコン層全体にＳＢＦ成分が存在すること、および陰極バイアスの結果として、被覆層内でのある程度の貯留を伴って、フッ素の重要な動きと喪失があったことを示唆した。
【００７４】
電気刺激実験において、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ組織は入力した動力、電流および電圧量の極めて限られた範囲でのみ有利に反応することは広く認められている。これらの範囲は刺激電極の性質を含めた多くの因子に対して感受性である。上述したバイアス実験は、有孔シリコンのカルシウム沈着過程の動態がｉｎ ｖｉｔｒｏで、またそれ故おそらくｉｎ ｖｉｖｏでも、陰極バイアスの適用によって加速されうることを示している。また同時に、有孔シリコンとバルクシリコンのような異なるシリコン構造を一緒に生理的電解質に液浸した時、電気侵食過程は、それが生じるいずれの陰極部位でもカルシウム沈着を促進すると考えられる。
【００７５】
無機質沈着のバイアス制御についての潜在的適用は多様である。電極を生きている生物に挿入すると電極の周囲に線維層が形成され、その層の厚さが電極の生物適合性を示すことが知られている。ｉｎ ｖｉｖｏで微小電極のまわりに安定な無機沈着物が速やかに形成されることは、組織成長の電気刺激あるいは対麻痺患者の筋刺激のために潜在的な恩恵を提供する。無機質沈着の局所的な制御は、その上に無機沈着物が形成されないように限局領域をアレンジすれば、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏでのバイオセンサー装置の分野における適用が得られるであろう。無機質沈着促進の過程は、シリコンベースの集積回路を体内に移植する前に被覆する上で有益であると考えられる。
【００７６】
無機質沈着の電気的制御についての上記の説明は有孔シリコンへの沈着に関するものであるが、ＳＢＦ溶液中で陽極化していないウェハーに陰極バイアスを適用した時にも無機沈着物が認められた。
【００７７】
さらなる具体例では、特定の種類の多結晶性シリコン（ポリシリコン）はＳＢＦ溶液からのリン酸カルシウムの沈着も誘発することができ、従って生物活性であることが認められた。
【００７８】
生物活性な多結晶性シリコンを作製するために、５〜１０Ωｃｍの範囲の抵抗性を持つ直径１００ｍｍの〈１００〉ｐ型ＣＺシリコンウェハーを、厚さ０．５μｍの湿性熱酸化物で、またその後様々な微小構造を持つ厚さ１μｍのポリシリコン層で前面および背面被覆する。酸化物層はＴｈｅｒｍｃｏ ＴＭＸ９０００拡散ファーネスにおいて成長させ、ポリシリコン層はＴｈｅｒｍｃｏ ＴＭＸ９０００低圧化学蒸気付着熱壁ファーネスで成長させる。熱酸化物の成長のために、ファーネスの管を１０００℃の一定温度に保持し、１１０分間の蒸気酸化を用いて湿性熱酸化物を成長させる。その後のポリシリコン層の沈着は、ファーネスの管を５７０〜６２０℃の範囲に維持しながら、２５０〜３００ｍｔｏｒｒの範囲の圧でＳｉＨ４を熱分解することを含む。
【００７９】
Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄ．Ｐｕｂｌ．１９８８発行のＴ．Ｋａｍｉｎｓによる「Ｐｏｌｙｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｓｉｌｉｃｏｎ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」の第２章に述べられているように、ポリシリコン層の微小構造が温度、熱、ガス流量および基質の種類のような多くの沈着パラメータに対して感受性であることは広く認められている。５７０℃、５８０℃、５９０℃、６００℃、６１０℃および６２０℃という異なる沈着温度を用いて、極めて多様な微小構造と形態を持つポリシリコン層が得られた。横断面透過型電子顕微鏡分析は、５７０℃で沈着させた層がその表面近くでは実質的に非晶質であるのに対し、６００℃と６２０℃で沈着させた層はその深さ全体を通じて多結晶性であることを明らかにした。一定の層に関して、粒子サイズは沈着温度によっていくぶん異なり、深さによって大きく異なる。
【００８０】
次に、０．５×５０×２０ｍｍ３の代表的寸法を持つ分割したウェハー断片を、前述したようにＳＢＦ溶液を満たした別々の３０ｃｍ３のポリエチレンビンに入れ、ＳＢＦの温度を３７℃±１℃に保持した。横断面ＳＥＭ画像によって測定すると、様々なポリシリコン層がＳＢＦ溶液中で様々なレベルの安定性を持つことが認められた。ＳＢＦ溶液中に６４時間置いた後、６２０℃で沈着させたポリシリコン層は最初の厚さの約６０％まで薄くなったのに対し、５７０℃で沈着させた層の厚さはＳＢＦ溶液中に１６０時間置いた後も実質的に変化しなかった。
【００８１】
無機沈着物は一部のポリシリコン層の上で核形成し、増殖することが認められた。これらの沈着物を平面ＳＥＭを用いて観察した。ＳＢＦ溶液に２週間液浸した後、６００℃と６２０℃で沈着させたポリシリコン層では無機沈着物が観察されたが、５７０℃で沈着させた層上には沈着物は観察されなかった。これらの所見は、有孔シリコンに関して、その微小構造に依存して至適生物活性のための反応ウィンドウが存在することを示唆している。無機沈着物の最大密度は６００℃で沈着させたポリシリコン層で観察された。重要なレベルの無機沈着物がシリコンウェハーの前面と背面の両方で観察され、両側にポリシリコンの沈着があったことと一致した。
【００８２】
沈着物のＥＤＡＸ分析は、一部の形態のアパタイトが核形成していたことと一致して、カルシウム、リンおよび酸素の存在を示した。しかし沈着物の形態は先に有孔シリコンに関連して述べた球状体の形態とは異なっており、沈着物はより角張っているよに思われた。この理由は明らかではないが、ポリシリコン上の核形成部位における局所的ｐＨがわずかに異なることを反映していると考えられる。Ｐ．ＬｉらはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、４巻、１９９３、ｐ．２２１において、シリカゲル上での成長に関してｐＨ７．３で認められるアパタイトの形態がｐＨ７．２で認められるものとは有意に異なることを報告した。
【００８３】
生物活性ポリシリコンの潜在的適用は生物活性有孔シリコンよりも潜在的に広い。単結晶性シリコンでは被覆できない様々な基質をポリシリコンで被覆することが可能である。骨への付着を改善するために外科的インプラントをポリシリコンの層で被覆することができるであろう。ポリシリコンはまたＶＬＳＩテクノロジーとも極めて高い適合性があり、複雑な電子回路を生物適合性にする見込みを提示する。様々な装置やパッケージングアレンジメントを作製するために、ポリシリコンを表面微小機械化することができる。
【００８４】
既に、図６を参照してひとつの考えられる生物活性シリコンパッケージングの概念を述べた。生物活性ポリシリコンを用いて、より小さなバイオチップを構築することが可能であろう。図９を参照すると、生物活性ポリシリコンを組み込んだバイオセンサー装置５００の図式的概要図が示されている。装置５００はバルクシリコンウェハー５１０を含み、その上にＣＭＯＳ回路５１２とセンサーエレメント５１４が作られている。センサーエレメント５１４は回路５１２に電気的に接続されている。回路５１２は、たとえば酸化シリコンや窒化シリコンのバリア層５１６によって保護されている。センサーエレメント５１４へのウィンドウ５１８を除いて、装置５００全体が生物活性ポリシリコンの層５２０で被覆されている。粒子境界を通過する拡散のためにポリシリコン自体はシリコンベース回路の良好な保護層ではないので、バリア層５１６が必要である。それ故バリア層５１６は回路５１２とポリシリコン層５２０の間に置かれている。
【００８５】
有孔シリコンを用いた結果から類推して、多結晶性シリコンの生物活性はカルシウム、ナトリウムあるいはリン、あるいはこれらの種の組合せでドープすることによって改善されると考えられる。
【００８６】
生物活性ポリシリコンは生物学的検定装置の適用に適した基質であると考えられる。Ｌ．ＢｏｕｓｓｅらはＩＥＥＥ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９４、ｐ．３９６−４０１において、細胞をシリコンチップ上の微小機械化された空洞内に捕獲するｉｎ ｖｉｔｒｏ測定を実施するためのバイオセンサーについて述べている。かかる装置はポリシリコンとその上のアパタイト層から成る複合構造を有用に組み込んでおり、細胞はアパタイトの領域上に優先的に位置する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は生体用材料に関する。
【０００２】
「生体用材料」とは、生物系と相互作用させることを意図した医療用具において用いられる非生体的材料である。かかる材料は、それらのｉｎ ｖｉｖｏでの生体反応に依存して比較的「生物不活性」、「生物適合性」、「生物活性」あるいは「再吸収性」でありうる。
【背景技術】
【０００３】
生物活性材料は、各々が、ｉｎ ｖｉｖｏで生体組織と該物質間の結合形成を生じさせる特異的生体反応を誘発する材料の類である。生物活性材料はまた表面反応性生体用材料とも称される。生体用材料は、生体内への移植に適した物質と定義することもできる。Ｌ．Ｌ．ＨｅｎｃｈはＳｃｉｅｎｃｅ、２０８巻、１９８０年５月、ｐ．８２６−８３１に発表された学術論文の中で生体用材料を検討した。比較的不活性な生体用材料は移植した時にインターフェイスの問題を引き起こすことがあり、そのため生体用材料−組織インターフェイスを改善するべく生物活性的である材料の開発に向けて多大な研究活動が行われてきた。
【０００４】
既知の生物活性材料は、ヒドロキシアパタイト（水酸化リン灰石）（ＨＡ）、一部のガラスおよび一部のガラスセラミックを含む。生物活性ガラスおよび生物活性ガラスセラミックはいずれも、移植した時生物学的に活性なヒドロキシカルボネートアパタイト（ＨＣＡ）の層を形成する。この層は化学的および構造的に骨中の無機質相に等しく、骨と生物活性材料間の界面結合の原因となる。これらの生物活性材料の特性は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｅｒａｍｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ、７４巻、第７号、１９９１、ｐ．１４８７−１５１０においてＬ．Ｌ．Ｈｅｎｃｈにより記述されている。生物活性材料に関する学術文献はしばしばＨＡとＨＣＡという用語を交換可能なベースで用いている。本特許明細書においては、ＨＡとＨＣＡ材料は集合的にアパタイトと称する。
【０００５】
Ｌｉｅらは，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅｒａｃｈ、２８巻、１９９４、ｐ．７−１５においてシリカゲルへのアパタイトの沈着を報告した。彼らは、ヒドロキシアパタイトの異種核形成を引き起こすためには一定の密度のシラノール（ＳｉＯＨ）基が必要であることを示唆している。シリカガラスサンプルの表面にはアパタイト層は発生せず、これはシリカゲルに比べて表面シラノール基の密度が低いためであると考えられる。
【０００６】
ＷａｎｇらがＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６巻、１９９５、ｐ．９４−１０４の中で述べているように、３６℃の生理溶液に浸したアパタイトおよびケイ灰石含有のガラスのプレートのすぐ近くにシリコン単結晶ウェハーを置くことにより、あらかじめアパタイトの厚い被膜をウェハーに沈着させた。擬似体液（ＳＢＦ）としても知られる生理溶液は人体において認められるものと同様のイオン濃度を含有する溶液であり、生物活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で身体の反応を擬態するために広く用いられる。Ｗａｎｇらは、（１１１）Ｓｉウェハー上でのアパタイトの生長を報告したが、（１００）Ｓｉウェハーでは「ほとんど全く」アパタイトが成長できないことも報告している。シリコンウェハー自体は生物活性ではない。Ｗａｎｇらは、「基質上のＳｉ原子がアパタイト核中の酸素原子と強く結合して低エネルギーでインターフェイスを形成することができることを除いて、Ｓｉはアパタイト被膜の生長において特別な役割を果たさない。」と述べている。アパタイトの沈着を誘発するためにはアパタイトとケイ灰石を含有するガラスの存在が必要である。実際に、Ｙ．ＡｂｅらがＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１巻、１９９０、ｐ．２３３−２３８において報告したように、生物活性材料を用いてもうひとつ別の材料を処理する、このいわゆる「生体模倣過程」は様々な生物不活性材料上でのアパタイトの生長を誘発することが示されている。
【０００７】
診断と治療の両方の目的のために人体内でシリコンベースの集積回路を用いる能力が長い間待望されている。シリコンは血液中で低い生物適合性を示すことがＫａｎｄａらによりＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１７巻、第１６号、１９８１、ｐ．５５８、５５９の中で報告されており、現在、集積回路を生体環境での損傷から保護するために適切な材料による被包が必要である。シリコンベースのセンサーの医療応用がＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｅ：Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．、１６巻、１９８３、ｐ．９８７−９９４の中のＥｎｇｅｌｓらの論文において記述されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０８巻、１９８０年５月、ｐ．８２６−８３１
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｅｒａｍｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ、７４巻、第７号、１９９１、ｐ．１４８７−１５１０
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅｒａｃｈ、２８巻、１９９４、ｐ．７−１５
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６巻、１９９５、ｐ．９４−１０４
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１巻、１９９０、ｐ．２３３−２３８
【非特許文献６】Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１７巻、第１６号、１９８１、ｐ．５５８、５５９
【非特許文献７】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｅ：Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．、１６巻、１９８３、ｐ．９８７−９９４
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする生物活性シリコンを提供する。
【００１０】
生物活性シリコンは、他の生物活性材料に比べて、シリコンベースの集積回路テクノロジーと適合性があるという利点を提供する。また非生物活性シリコンに比べてより大きな生物適合性を示すという利点を持つ。さらに、生物活性シリコンは生きている動物の骨あるいは血管組織への結合を形成するために使用することができる。生物活性シリコンは、小型化包装適用における包装材料としての使用に適した材料を提供しうる。
【００１１】
シリコンの生物活性特性は、生理的温度の擬似体液中に材料を液浸することによって証明され、かかる液浸は生物活性シリコンへの材料の沈着を生じさせる。無機質沈着物はアパタイトであってもよい。アパタイト沈着物は１００μｍ２より広い面積にわたって連続的でありうる。生物活性シリコンは少なくとも部分的には有孔シリコンである。有孔シリコンは４％より多く、７０％未満の有孔性を持ちうる。
【００１２】
バルクの結晶性シリコンは、米国特許第５，３４８，６１８号に述べられているように、フッ化水素酸ベースの溶液中での部分的な電気化学的溶解によって多孔化することができる。このエッチング工程に、最初のバルク材料の結晶性と結晶学的方向性を保持するシリコン構造を生じる。このようにして形成された多孔性シリコンは、結晶性シリコンの形態である。低レベルの、たとえば２０％以下の有孔性では、有孔シリコンの電子特性はバルク結晶性シリコンの電子特性に類似している。
【００１３】
有孔シリコンはその有孔性に従って再分することができる。微小孔性シリコンは直径２０Å未満の孔を含む；中孔性シリコンは直径が２０Åから５００Åまでの範囲の孔を含む；大孔性シリコンは直径５００Åより大きい孔を含む。生物活性シリコンは微小孔性あるいは中孔性のいずれかの有孔シリコンから成る。
【００１４】
シリコンは、数多くの金属、セラミックおよびポリマーとは対照的に、有望な生体用材料と評価されたことは一度もなく、また生物活性反応を示すことができるとも考えられてこなかった。実際に、半導体が生物活性であると報告されたことはない。シリコンはせいぜい、比較的生物不活性であるが概して低い生物適合性を示すと報告されている。集積回路の小型化においてもたらされた進歩にもかかわらず、シリコンのＶＬＳＩテクノロジーは、Ｎ．Ｇ．Ｅｉｎｓｐｒｕｃｈらが編集した「ＶＬＳＩ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、第１０章の中でＫ．Ｗ．Ｗｉｓｅらによって、またＡｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎ．，４１巻、１９９３、ｐ．１０９−１２８の中でＭ．Ｍａｄｏｕらによって述べられているように、まだ観血的医療適用およびバイオセンサー適用のための開発下にある。
【００１５】
生物学的適用のためのシリコン構造の使用は知られている。国際出願番号第ＷＯ９５／２４４７２を持つ国際特許願第ＰＣＴ／ＵＳ９５／０２５７５２号は、有孔非晶質シリコン構造から形成されるエンドフェイスを持つカプセルを記述しており、その孔は、所望する分子産物は通過させるがより大きな免疫学的分子の通過は遮断するのに十分な大きさであり、カプセルの中に含まれている細胞の免疫学的分離を提供する。シリコン構造の生物適合性に関する証拠は示されておらず、生物適合性材料の分野の当業者は、かかる装置がｉｎ ｖｉｖｏでは孔を閉塞する線維組織の産生を刺激することを予測するであろう。ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、３９巻、第６号、１９９２、ｐ．６３５においてＤ．Ｊ．Ｅｄｅｌｌらが報告したように、微小機械化されたシリコン構造を神経要素のためのセンサーとして使用する時、シリコン表面と対象とする神経要素の間に線維組織の層が形成されることが知られている。実際に、形成される線維組織層の厚さと特性がしばしば生物適合性のひとつの基準として使用され、層が薄いほど含まれる細胞壊死が少なく、より高い生物適合性を反映する。
【００１６】
米国特許第５，２２５，３７４号は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶液中で標的種に接触させた時、標的種と相互作用して電流を生じさせるたんぱく−脂質被膜のための基質としての有孔シリコンの使用を記述している。有孔シリコンは酸化されて親水性表面を生じ、またその孔がイオン流動のための導管として働き、その構造が脂質層のための構造的支持体を提供することから選択されている。該有孔シリコンはたんぱく−脂質被膜によってｉｎ ｖｉｔｒｏ溶液から分離されており、そのため有孔シリコンの生物活性あるいは生物適合性の問題は起きてこない。
【００１７】
有孔シリコンは、Ｍ．ＴｈｕｓｔらによりＭｅａｓ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．、７巻、１９９６、ｐ．２６−２９においてｉｎ ｖｉｔｒｏバイオセンサーのための基質材料として提案された。その中に述べられている装置の構造では、有孔シリコンを熱酸化工程に供して、孔の露出したシリコン表面上に二酸化ケイ素の層を形成させる。有孔シリコンは部分的に熱酸化されるので、被検液に接触するのは二酸化ケイ素だけであるため、シリコンの生物活性あるいは生物適合性は問題とならない。有孔シリコンは、酵素溶液のための有効な不活性宿主である。
【００１８】
Ｅ．ＲｉｃｈｔｅｒらによりＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、７巻、１９９６、ｐ．８５−９７において、またＧ．ＦｕｈｒらによりＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、５巻、第２号、１９９５、ｐ．７７−８５において、微小穿孔したシリコン膜は細胞構造を支持することができると述べられている。その中に述べられているシリコン膜は、リソグラフィ工程を用いて幅５μｍ〜２０μｍの正方形の孔によって穿孔した厚さ３μｍのシリコン膜を含む。マウスの胚線維芽細胞は清浄にした膜上で増殖することができたが、膜をポリリシンで被覆すると細胞の付着が改善された。この論文はシリコン膜の生物活性に関しては触れておらず、細胞培地に接触させた時に形成されるアパタイト層についても言及していない。実際に、使用されている孔の大きさを考慮すると、該構造は重要な度合の生物活性を示しそうにない。さらに、依然として長期的安定性を備えた細胞適合性材料を発見し、開発する必要があることがＦｕｈｒらによって認められている。
【００１９】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖａｃｕｕｍ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａ、１３巻、第５号、１９９５、ｐ．２６０８−２６１２においてＡ．Ｏｆｆｅｎｈａｕｓｓｅｒらは、基質を超薄ポリマーフィルムで被覆することによってシリコン基質との生物適合性を実現するための手法を記述している。同様に、Ｒ．Ｓ．ＰｏｔｅｍｂｅｒらはＰｒｏｃ．第１６回国際会議、ＩＥＥＥ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２巻、１９９４、ｐ．８４２−８４３において、ラットのニューロンの発達を促進するための、シリコン表面に付着させた合成ペプチドの使用を記述している。
【００２０】
もうひとつの側面では、本発明はシリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする生物活性なシリコン構造を提供する。
【００２１】
さらにもうひとつの側面では、本発明は、装置が生物活性シリコンを含むことを特徴とする、生きているヒトあるいは動物の体内での操作のための電子装置を提供する。
【００２２】
本発明の生物活性シリコンは、電子回路のための保護的被覆として、ならびに装置を骨あるいは他の組織に付着させるための手段として配置される。
【００２３】
電子装置は、センサー装置あるいは知的薬剤供給送達のための装置あるいはプロテーゼ装置でありうる。
【００２４】
さらにもうひとつの側面では、本発明はシリコンを生物活性にする方法を提供し、かかる方法はシリコンの少なくとも一部を有孔にすることを含む。
【００２５】
もうひとつの側面では、本発明は、多結晶性シリコンの層を沈着させる段階を含むことを特徴とする、生物活性シリコンの製造方法を提供する。
【００２６】
さらに別の側面では、本発明はシリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする生物適合性シリコンを提供する。
【００２７】
さらにまた別の側面では、本発明は再吸収性シリコンを提供する。
【００２８】
もうひとつの側面では、本発明は生理的電解質中での無機沈着物のシリコンへの沈着速度を加速あるいは遅延させる方法を提供し、かかる方法はシリコンへの電気バイアスの適用を含む。
【００２９】
該シリコンは有孔シリコンでありうる。
【００３０】
さらなる側面では、本発明は、材料の生物活性が該材料への電気バイアスの適用によって制御できることを特徴とする生物活性材料を提供する。
【００３１】
従来の生物活性セラミックは電気的に絶縁されており、従って電気化学的適用における使用はあらかじめ排除されている。以前に組織成長の電気刺激が検討されたが、電場の直接の作用と移植した「生物不活性」電極付近の生体化学の変化に関連する影響とを識別することがしばしば困難であった。
【００３２】
さらに別の側面では、本発明は、シリコン領域が少なくとも部分的に結晶性であるシリコンを含むことを特徴とする、生物活性シリコン領域とその上の無機沈着物から成る複合構造を提供する。
【００３３】
本発明の考えられる適用は、生物学的検定を実施するための基質としてである。動物の生体での試験に頼らずに、薬物化合物に関して一定の試験が実施できることは望ましい。それ故、基質上に細胞系を支持して、該細胞系への薬物化合物の作用を監視するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を開発することに多大の研究努力が注がれてきた。シリコンとアパタイトの複合構造はかかる試験のための適切な基質を提供する。
【００３４】
さらなる側面では、本発明は、生物活性シリコンとその上の無機沈着物から成る複合構造を形成する段階を含むことを特徴とする、バイオセンサーの製造方法を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、シリコン基質の少なくとも一部が生物活性シリコンから成ることを特徴とする、化合物の薬理活性を試験するためのシリコン基質を含むバイオセンサーを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】生物活性シリコンウェハーの図式的な断面図である。
【図２】図１のウェハーの有孔領域に隣接するバルクシリコン領域上のアパタイト沈着物の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真の像である。
【図３】図２のシリコン領域の横断面のＳＥＭ写真の像である。
【図４】有孔性３１％の有孔シリコン領域上に沈着したアパタイト球状体を示すＳＥＭ写真の像である。
【図５ａ】擬似体液中に液浸した後４８％の有孔性を生じるように陽極化したシリコンウェハーの、陽極化していない領域のＳＥＭ写真の像である。
【図５ｂ】図５ａのウェハーの陽極化した領域のＳＥＭ写真の像である。
【図６】生物活性シリコンを包含するバイオセンサーの図式的な概要図である。
【図７】生物活性の電気的制御のための電気化学的セルの図式的概要図である。
【図８】図７のセルで処理した後の有孔シリコンウェハー中のカルシウム濃度のプロフィールの図表である。
【図９】本発明の生物活性多結晶性シリコンを包含するバイオセンサー装置の図式的概要図である。
【００３７】
図１を参照すると、通常１０で指示される、生物活性シリコンウェハーの断面が示されている。シリコンウェハー１０は、有孔領域２０と非有孔バルクシリコン領域２２から成る。有孔領域２０は１３．７μｍの厚さｄと１８％の平均有孔性を持つ。シリコンウェハー１０は３インチあるいは７５ｍｍの直径ｌを持つ。有孔領域２０は６７ｍ２／ｇ−１の材料の単位質量当り表面積を持つ。これは、Ｓ．Ｊ．ＧｒｅｇｇとＫ．Ｓ．Ｗ．Ｓｉｎｇにより「Ａｄｓｏｒｂｐｔｉｏｎ，Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｐｏｒｏｓｉｔｙ」第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８２に述べられているように、ＢＥＴガス分析手法を用いて測定した。
【００３８】
ウェハー１０は、０．０１２Ωｃｍの初期抵抗性を持つ、強くヒ素ドープしたＣｚｏｃｈｒａｌｓｋｉ−ｇｒｏｗｎ（ＣＺ）ｎ型（１００）シリコンウェハーの陽極化によって製造した。陽極化は、米国特許第５，３４８，６１８号に述べられているように、５０重量％の水性ＨＦの電解質を含む電気化学的セルにおいて実施した。１００ｍＡ／ｃｍ−２の陽極化電流密度を１分間使用してウェハーを陽極化した。ウェハーの外側付近の合成ゴムワッシャーにより、ウェハーを電気化学的セル中の適当な位置に保持した。その結果として、ウェハーの外側の環は陽極化工程後も陽極化されないままであった。この外側の陽極化されない環が、図１の中で非有孔バルクシリコン領域２２として示されている。陽極化されない環は４ｍｍの幅ｓを持つ。
【００３９】
陽極化されたウェハーの生物活性を測定するために、分割したウェハーの断片を２時間から６週間までの期間擬似体液（ＳＢＦ）中に入れた。ＳＢＦ溶液は試薬グレードの塩を脱イオン水に溶解して調製した。該溶液はヒト血漿中で認められるのと同様のイオン濃度を含有した。ＳＢＦ溶液とヒト血漿のイオン濃度を表１に示す。ＳＢＦ溶液は、トリヒドロキシメチルアミノメタンと塩酸により、生理的ｐＨに等しい７．３０±０．０５のｐＨで有機的に緩衝した。有孔ウェハーをＳＢＦ溶液に液浸する前に少なくとも数ヵ月間環境空気中で保存し、それ故有孔シリコンウェハーは水和された。従って有孔シリコンは、空気中での保存の結果バルクシリコン上に形成されるものと同様の、薄い未変性酸化物で被覆されたシリコン骨格を含んだ。
【００４０】
【表１】
【００４１】
０．４×５０×２０ｍｍ３の典型的な寸法を持つ分割したウェハー断片を、ＳＢＦ溶液を満たした容量３０ｃｍ３のポリエチレン製のビンに入れ、較正した水浴により３７°±１℃に保持した。
【００４２】
既知の期間後、断片をＳＢＦ溶液から取り出し、脱イオン水で洗浄して、環境空気中で乾燥させた後、特性指摘した。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）とＪＥＯＬ６４００Ｆ顕微鏡でのｘ線微量分析（ＥＤＸ）を用いてＳＢＦ処理した断片を検討した。Ｃａｍｅｃａ４Ｆ機器を用いて二次イオン質量分析を実施し、Ｂｉｏｒａｄ ＦＴＳ−４０スペクトロメータを用いて赤外分光測定を実施した。
【００４３】
２、４および１７時間のＳＢＦ溶液での液浸期間後、有孔シリコン領域２０と非有孔バルクシリコン領域２２の両方に無視しうるアパタイトの沈着物が生じた。
【００４４】
図２を参照すると、通常５０で指示される、ＳＥＭ顕微鏡写真の再現が示されている。顕微鏡写真５０は、ウェハー１０を６日間ＳＢＦ溶液中に入れておいた後の領域２０の部分の画像である。秤の棒線５２は２μｍの寸法を表わす。顕微鏡写真５０は、領域２２の表面をおおうアパタイト球状体５４の連続的な層を示している。アパタイト球状体は、比較的なめらかな被膜を創造するのに十分な高密度で核形成されており、境界５６のような球状体間の境界は不明瞭である。被膜は少なくとも１００μｍ２の面積にわたって連続的であった。
【００４５】
図３を参照すると、通常１００で指示される、ウェハーをＳＢＦ溶液に６日間液浸した後の領域２におけるウェハー１０の横断面のＳＥＭ顕微鏡写真の再現が示されている。秤の棒線１０２は１．０μｍの寸法を表わす。顕微鏡写真１００はＡ、Ｂ、Ｃの文字で指示される３つの異なる領域を示す。ＥＤＸ分析により、領域Ａが、原材料である非有孔バルクシリコン領域２２に相当するシリコンであることを確認した。領域ＢはＥＤＸ分析下でシリコンと酸素の両方のピークを示し、領域Ｂが酸化シリコンを含むことを示唆した。領域ＣはＥＤＸ分析下でカルシウム、リンおよび酸素のピークを示し、この領域がアパタイトの球状体を含むことと一致した。ＳＥＭとＥＤＸ分析を組み合わせると、有孔酸化シリコン層（領域Ｂ）がバルクシリコン（領域Ａ）上に形成され、それによってアパタイト（領域Ｃ）の核形成と被覆が可能になることを明らかにした。
【００４６】
ＳＢＦ溶液に６日間液浸した後の有孔シリコン領域２０の部分におけるウェハー１０のＳＥＭ分析は領域２２に比べてはるかに低いレベルのアパタイト被覆を示した。有孔シリコン領域２０は高いレベルの中孔性を有する。ＳＢＦ溶液に１０日間液浸した後、その間に有孔シリコンの重要な層侵食が生じたが、領域２０ではＳＥＭ分析下で大孔が見えた。ＳＥＭとＥＤＸ分析を組み合わせると、バルクシリコン領域２２と異なって、有孔シリコン領域２０では直接アパタイトの核形成が起こり、中間の有孔酸化シリコン層の形成を必要としないことが明らかになった。非常に大きな（直径１００μｍ以上）大孔の意図的な導入は、有孔シリコンの構造内で血管組織を成長させることができるという点で有利でありうる。
【００４７】
アパタイト沈着物の形成は、有孔シリコンの有孔性が１８％以外であるウェハーに関しても認められた。有孔性３１％の有孔シリコン領域を持つ微小孔ウェハーを、０．０３Ωｃｍの強くホウ素ドープしたｐ型ＣＺシリコンウェハーから、５０重量％ＨＦ中で１分間、１００ｍＡ／ｃｍ２の陽極化電流密度で陽極化することによって製造した。生じた有孔シリコン領域は９．４μｍの厚さと２５０ｍ２／ｇの単位質量当り表面積を有していた。該有孔シリコンウェハーは、相当な期間を経過した後ＳＢＦ溶液に液浸した。
【００４８】
図４は、通常１５０で指示される、ウェハー断片を３０ｃｍ３のＳＢＦ溶液に７日間液浸した後の、有孔性３１％の有孔シリコン層の表面のＳＥＭ顕微鏡写真の像を示す。顕微鏡写真１５０は、有孔シリコンの表面１５４上にアパタイトの球状体１５２などの球状体を示す。
【００４９】
有孔性４８％の有孔シリコン領域を持つ微小孔ウェハーを、３０Ωｃｍの抵抗性を持つ軽くホウ素ドープしたｐ型シリコンウェハーを、５０重量％のＨＦ中２０ｍＡ／ｃｍ２の陽極化電流密度で５分間陽極化することによって製造した。生じた有孔シリコン領域は、６．６５μｍの厚さと約８００ｍ２／ｇの単位質量当り表面積を有していた。該有孔シリコンウェハー断片は、相当な期間を経過した後ＳＢＦ溶液を満たした１５０ｃｍ３のポリエチレン製ビンに液浸した。
【００５０】
図５ａは、通常２００で指示される、４週間の液浸期間後の、有孔性４８％の非陽極化領域上のアパタイト沈着物２０２のＳＥＭ顕微鏡写真の像を示す。図５ｂは、通常２５０で指示される、有孔性４８％の有孔領域上に沈着したアパタイト球状体２５２のＳＥＭ顕微鏡写真の像を示す。球状体２５２は、Ｐ．ＬｉらがＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２８巻、ｐ．７−１５、１９９４において述べているように、生物活性セラミック上でアパタイト成長の円柱状構造特性を備えた形態を示す。同様の形態を持つアパタイト球状体がウェハーの非陽極化領域で認められた。非陽極化領域を越えて採取した、ＳＢＦ溶液で液浸した後の有孔性４８％のウェハーの横断面ＥＤＸスペクトルは、球状体がアパタイトに一致するカルシウム、リンおよび酸素を含有することを示した。球状体から離れたところに、主としてシリコンと酸素から成る厚さわずか１５０ｎｍのインターフェイス層が観察された。フーリエ変換赤外分光法は、有孔領域と非有孔領域の両方においてアパタイトの存在を確認する。約６００／ｃｍの波数のＰＯ４四面体のＰ−Ｏ屈曲振動モードと、カルボネート基の振動モードに帰せられる約１４００／ｃｍの広域バンドの両方が観察された。
【００５１】
一部の形態の有孔シリコンは光輝性であることが知られている。有孔シリコンから赤あるいは橙の光輝が認められることは、一般にシリコン材料の量子ワイヤあるいは量子ドットの存在を示す。ＳＢＦ溶液に液浸する前に相当な期間を経過した有孔性４８％のウェハーは光輝を示し、環境空気との接触により水和されているにもかかわらず、有孔シリコン領域が高濃度の量子ワイヤあるいはドットを保持していることを示唆した。ＳＢＦ溶液での液浸中および液浸後も発光特性は保存された。これは、アパタイトが発光特性を保存するように有孔シリコン上に沈着することを示す。アパタイト層成長後の発光特性の保存は、電気光学的バイオセンサーの開発にとって有用な特性であると考えられる。
【００５２】
有孔性７０％、単位質量当り表面積６４０ｍ２／ｇ、厚さ１μｍの有孔領域を持つ、完全に中孔性の発光性有孔シリコンウェハーをＳＢＦ溶液中に入れた。およそ１日後、有孔領域はＳＢＦ溶液に溶解して完全に除去されており、ウェハーはもはや発光性ではなかった。有孔シリコン領域あるいは非有孔領域のいずれにもアパタイト沈着物は認められなかった。中孔シリコンはＳＢＦ溶液によってより有効に水和され、従って中孔シリコンは微小孔シリコンよりも溶解率が高いと考えられる。それ故中孔シリコンは再吸収性生体用材料特性を示す。可溶性シリコンの供給源として作用する、限られた面積の中孔性シリコンを持つ生物活性シリコン構造を構築することが可能であると考えられる。これは局所的に飽和されたシリコン溶液を生じさせ、従ってアパタイト沈着を促進させることができるであろう。
【００５３】
有孔性４％、厚さ３８μｍの有孔領域を持つ大孔シリコンウェハーは、ＳＢＦ溶液に４週間液浸した時、アパタイト沈着物の成長を示さない程度に、バルクの陽極化していないシリコンウェハーと同様に行動した。さらに、有孔性８０％、厚さ５０μｍの有孔シリコン領域ではアパタイトの成長は認められなかったが、この領域はＳＢＦ溶液に２週間液浸した後もその発光特性を保持する。
【００５４】
さらなる対照として、有孔シリコンウェハー断片と同様の寸法の、分割した非有孔シリコンウェハー断片を３０ｃｍ３のＳＢＦ溶液中に入れた。ＳＢＦ溶液に５週間液浸した後、５０００／ｃｍ２以下の極めて低密度のミクロンサイズの沈着物を認めた。これらの沈着物はおそらくシリコンウェハーの表面欠陥部位に位置していた。従ってバルクの非有孔シリコンは生物活性ではない。生体組織と結合を形成するにはアパタイト沈着物の成長速度が遅すぎるからである。
【００５５】
このようにこれらの実験は、孔の大きさと有孔性を適切に制御することにより、シリコン構造は実質的に生物活性スペクトル全体をカバーできることを示唆している。バルクの純粋に大孔性のシリコンは比較的生物不活性である；有孔性の高い中孔シリコンは再吸収性であり、中等度の有孔性の微小孔シリコンは生物活性である。
【００５６】
生体用材料の化学組成の変化も、それらが生物不活性、再吸収性あるいは生物活性であるかどうかに影響しうることが知られている。シリコンの半導体特性を制御するための夾雑物ドーピング以外には意図的に特異的要素でドープしなかった有孔シリコンウェハーに関して、上記の実験を実施した。ＳｉＯ２、Ｎａ２Ｏ、ＣａＯおよびＰ２Ｏ５を含有する生物活性ガラスからのカルシウムの溶出は、局所的過飽和を促進することによってアパタイトの成長を有意に助けると考えられる。４０％水性ＨＦ中２０ｍＡ／ｃｍ２で１分間陽極化することにより、軽度にドープしたｐ型（３０Ωｃｍ）ＣＺシリコンウェハーにおいて形成される有孔性５５％、厚さ１．２μｍの微小孔シリコンの新鮮腐食層にカルシウムを透浸させた。カルシウム透浸は、１２５ｃｍ３の純粋エタノール中に５ｇのＣａＣｌ．２Ｈ２Ｏを含有する溶液中で保存することによる軽度の酸化を通して実施した。カルシウム、ナトリウムあるいはリンあるいはこれらの種の組合せによる有孔シリコンの透浸はシリコン上でのアパタイトの形成を促進すると考えられる。
【００５７】
ＳＢＦ溶液での液浸後、陽極化したウェハーの有孔シリコン領域に隣接する非有孔領域において、アパタイト沈着物の下に酸化シリコン層が存在することは、有孔シリコン領域からのシリコンの溶解が有孔シリコンの生物活性にとって重要な因子であることを示唆している。シリコンの溶解は局所的過飽和溶液を形成し、それが有孔酸化シリコン層の沈着を生じさせると考えられる。その後アパタイトが有孔酸化シリコン上に沈着する。これは、ＳＢＦ溶液中で通常のバルク結晶性シリコンより高い可溶性を持ち、透浸したカルシウムを含有する、様々な非有孔結晶性、多結晶性あるいは非晶質シリコンをベースとする構造が生物活性であることを示唆している。アパタイトの成長を有意に助けるためには、必ずしもシリコンの結晶性が保存されている必要はないが、カルシウム透浸のレベルが、以前に報告されているカルシウムドープしたシリコンよりもはるかに高いことが必要である。
【００５８】
カルシウムは一般にシリコンにとってあまり魅力的でないドーパントとみなされており、その結果カルシウムドープしたシリコンについての試験はほとんどなかった。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１２９巻、１９８２、ｐ．２８０９−２８１２においてＳｉｇｍｕｎｄは、単結晶性シリコンにおけるカルシウムの最大平衡溶解度は６．０×１０１８／ｃｍ３であると報告している。この濃度で、カルシウムはアパタイトの成長に重要な影響を及ぼさないと考えられる。１０２１／ｃｍ３（２％）を越える濃度の、過飽和レベルのカルシウムが必要である。かかる非常な高濃度は次の工程によって達成しうる：
（ａ）先に述べたような有孔シリコンの溶液ドーピング；
（ｂ）カルシウムイオンによる有孔シリコンあるいはバルクシリコンのイオン透浸；あるいは
（ｃ）カルシウムあるいはカルシウム化合物のエピタクシー沈着とそれに続く熱処理。
【００５９】
図６を参照すると、通常３００で指示される、生物活性シリコンを組み込んだ医療適用のための汎化されたセンサーの図式的な概要図が示されている。センサー３００は２つのシリコンウェハー部分３０２と３０４を含む。３０２の部分はＣＭＯＳ回路３０６を含み、センサーエレメント３０８が回路３０６に連結している。センサーエレメント３０８は酸素センサー、たとえばクラークセルである。ＣＭＯＳ回路は小型電池（図には示されていない）によって動力供給され、標準的な遠隔測定手法を用いて外部監視のためのシグナルが産出される。
【００６０】
ウェハー部分３０４は３０２の部分の微小機械化された上部カバーである。３０４の部分は、その中にはめ込まれた２つの主要な空洞３１０と３１２を持つ。空洞３１０はドーム形である。３０２と３０４の部分が互いに連結すると、空洞３１０がＣＭＯＳ回路３０６の上になる。空洞３１２は横断面では円形であり、３０４の部分を通って伸びており、センサーエレメント３０８がセンサーを取り巻く環境を監視することを可能にしている。空洞３１２は透過性膜の３１４によっておおわれている。主要な空洞３１０および３１２に加えて、空洞３１６のような小さな空洞が３０４の部分の上部表面３２２に分布している。小さな空洞は切頭−円錐形であり、その横断面の直径は部分内に入るとともに大きくなる。小さな空洞は、生物学的固定のための血管組織あるいは骨の成長を可能にするために存在する。空洞３１０、３１２および３１６は標準的なエッチング手法、たとえばイオン線梁切削および光耐性マスクを通してのイオンエッチングによって形成される。部分３０２および３０４の外側表面の少なくとも一部は、アパタイトの沈着および組織とセンサーの結合を促進するために、陽極化されて有孔シリコン領域を形成する。図６において、有孔シリコンは部分３０４の上部表面の環３３０および他の表面では溝３３２によって示されている。図６は３０２と３０４の部分の外側表面が完全に有孔シリコンによっておおわれていることを示しているが、部分３０２の表面３２２と底部表面３３４だけが有孔シリコンを含むだけで十分である。そのような仕組みは製造がより簡単であろう。部分３０２と３０４は、絶縁体テクノロジーに関してシリコンのために開発された手法を用いて互いに結合されている。有孔シリコンの作製のための陽極化手法を述べたが、有孔シリコン作製のための染色エッチング手法も知られている。かかる手法は複雑な形の構造上に有孔シリコン表面を創造するのに有利であると考えられる。
【００６１】
センサーに加えて、生物活性シリコンは電子プロテーゼ装置、たとえば義眼における適用が認められる。生物活性シリコンを含みうる他の電子装置は、知的薬剤供給送達系を含む。
【００６２】
ヒトおよび他の動物の体内に組み込むためのセンサーのほかに、生物活性有孔シリコンはｉｎ ｖｉｔｒｏ適用のためのバイオセンサーの製造においても使用しうる。有孔シリコンとその上のアパタイト層から成る複合構造は、従来技術のバイオセンサー装置に比べて改善された細胞適合性を持つと考えられる。バイオセンサーはｉｎ ｖｉｔｒｏの製薬学的試験の分野において潜在的に非常な重要性を持つ。自動化された製薬学的試験のために、生物学的検定装置は有孔シリコン領域の基質配列を持ったシリコンウェハーを含みうる。セルは有孔シリコン領域の選択的に置くことができ、これは薬剤への接触後の自動的細胞分析を容易にするであろう。有孔シリコンの発光特性は光学的細胞分析手法を可能にするために使用しうる。バイオセンサーの分野の当業者は、その経験を利用してどの細胞培養が適当であるか、また細胞の行動をいかにしてモニターすることができるかを同定するであろう。
【００６３】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を記述したが、ｉｎ ｖｉｖｏ実験については述べていない。しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験は人体内の環境を擬態するように計画される。ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果から、ＳＢＦ溶液中に重要なアパタイト沈着物を生じさせたシリコンウェハーはｉｎ ｖｉｖｏでも生物活性行動を示すであろうと結論できるであろう。
【００６４】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのシリコンあるいは有孔シリコン表面上のアパタイト被膜の形成は、該生物活性シリコンがある程度まで生物適合性形態のシリコンであることを示唆している。「生物適合性」という用語は、必ずしも物質がすべての適用に関して生物学的に許容されるわけではないが、特定の適用に関しては生物学的に許容されうることを意味する。生物適合性の分野の当業者は、「組織適合性」をこの生物適合性の定義を説明するためのより適切な用語とみなすかもしれない。アパタイトの層はシリコンの生理的作用を抑制する保護バリアとして働くと考えられる。
【００６５】
上述したように、中孔シリコンは再吸収性生体用材料特性を示す。先に引用したＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｅｒａｍｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙの中のＨｅｎｃｈによる論文から、再吸収性生体用材料は経時的に徐々に分解して、自然の宿主組織に取って代わられるようにデザインされた材料である。擬似体液中での中孔シリコンの特性は、適切な有孔性の中孔シリコンが再吸収性生体用材料であることを示唆する。先に論じたように、図１の生物活性シリコンウェハー１０の有孔領域２０は高レベルの中孔性を持つ。これは、中孔シリコンの有孔性を制御することによって有孔シリコン領域が生物活性となるか再吸収性となるかを制御しうることを示す。有孔性を調節することによって有孔シリコン領域が吸収される速度を制御することも可能であろう。
【００６６】
ＳＢＦ溶液中での有孔シリコンの溶解は再吸収性生体用材料特性を示唆しているが、生体内での有孔シリコン領域の反応はＳＢＦ溶液中では再現できない因子によって影響されると考えられる。生体細胞が有孔シリコンの表面で増殖すれば、これらの細胞は有孔シリコンと相互作用すると考えられる。従ってＳＢＦ溶液で実施した実験は、特定の形態の有孔シリコンが再吸収性材料の適用に適合するかどうかを明確に示すものではない。特定の所望する生理的反応が達成されるかどうかを調べるｉｎ ｖｉｖｏでの実験を実施しなければならないであろう。
【００６７】
ＳＢＦ溶液中でのバイアス電流の適用によって有孔シリコン上のアパタイト層の形成を促進するあるいは遅延させることが可能であることを示す、さらなる実験を行なった。
【００６８】
図７を参照すると、シリコンウェハー４０２全体への静電気負荷を適用するための電気化学的セル４００の図式的概要図が示されている。ウェハー４０２は、抵抗性０．０１２Ωｃｍの強くドープしたｎ型（１００）定方向シリコンウェハーであり、これをセル４００中で負荷する前に、４０重量％水性ＨＦ中１００ｍＡ／ｃｍ２で１分間陽極化し、有孔性約２０％、厚さ１１μｍ、ＢＥＴ測定した表面積約７０ｍ２／ｇの生物活性有孔シリコン層を形成させた。陽極化後、重量が安定するまでウェハーを空気中でスパン乾燥させ、その後ただちにセル４００に負荷する。
【００６９】
ウェハー４０２をＰＴＦＥカセット４０４に挿入し、ねじ筋を付けたＰＴＦＥリング４０６をカセット４０４にねじ止めしてはめ込み、このリング４０６がＰＴＦＥ被覆したＯ−リング４０８と４１０を圧迫する。カセット４０４において、シリコンウェハーは金属の背当てプレート４１２に押しつけられる。プレート４１２はシリコンウェハーの背面への電気接触をもたらし、またカセット内でシリコンウェハーの有孔前面の３６ｃｍ２の面積が接触する。水浴内の、ｐＨ＝７．３±０．０５に有機緩衝され、３７±１℃に維持されている、ＳＢＦ溶液２リットルが入ったポリカルボネートタンク４１４にカセット４０４を入れる。らせん形白金逆電極４１６もＳＢＦ溶液に入れる。ｄ．ｃ．静電気供給装置を使用して、ウェハー４０２と逆電極４１６の間に一定の電流を維持する。ウェハー４０２は陰極バイアスあるいは陽極バイアスのいずれの制御下でもよい。動力供給装置４１８は３６ｍＡの定電流を供給する。この定電流は、電流が主としてシリコン骨格を通る場合は約１ｍＡ／ｃｍ２、電流が有孔シリコンの孔ネットワークを通してシリコン−ＳＢＦインターフェイス全体を越えて均一に分布する場合は約１μＡ／ｃｍ２の、シリコンウェハーの電流密度に相当する。電流を３時間保持する。セル４００から取り出した後、ウェハー４０２を脱イオン水で洗浄し、スパン乾燥させる。
【００７０】
３時間のＳＢＦ接触後、有孔シリコンウェハーの表面をＪＥＯＬ６４００Ｆ走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）において加速電位６ｋＶで検討した。陽極バイアスして孔形成されたウェハーは、バイアスを受けずに孔形成した対照ウェハーと共に、有孔シリコン上に表面沈着物の証拠を示さなかった。しかし陰極バイアスしたウェハーは、合体して連続的な層を形成した球状体で完全に被覆された。平面ＥＤＸ分析は、この被覆層が主としてカルシウムとリンを含む無機質であり、ＥＤＸの検出限界に近い（すなわち＜１原子％）炭素、マグネシウム、ナトリウムおよび塩素のような他のＳＢＦ成分を含むことを示した。バイアスしていないウェハーと陽極バイアスしたウェハーの平面ＥＤＸ分析はシリコンと酸素の存在だけを示した。
【００７１】
横断面のＳＥＭおよびＥＤＸ分析は、陰極バイアス下で生じたカルシウムとリンに富む無機質が有孔シリコン層の上部に限定されており、比較的薄く、厚さ約０．２μｍであることを示した。有孔シリコン内では、すべてのサンプルについてカルシウムとリンのレベルはＥＤＸの検出限界以下である。陽極負荷した有孔シリコン層は、層の上部０．５μｍ内で重要な酸素の蓄積を示した。
【００７２】
二次イオン質量分析法（ＳＩＭＳ）を用いて、３回の異なる処理後に層がカルシウム沈着する程度と深さ、ならびに他の特異的要素の深度分布を比較した。新鮮エッチングした微小孔シリコンは、たとえばカルシウムおよびナトリウム（ＳＢＦ中に存在する）は非常に低レベルであるが、評価しうるレベルのフッ素（ＳＢＦ中には存在しない）を含むことを示した。
【００７３】
図８は、電気的バイアス処理から生じる様々なレベルのカルシウム沈着を示したＳＩＭＳプロットである。図８では、陰極バイアスしたウェハーからのＳＩＭＳプロットを４５０の線で示し、バイアスしていないウェハーからのＳＩＭＳプロットを４５２の線で、また陽極バイアスしたウェハーからのＳＩＭＳプロットを４５４の線で示している。沈着は主として有孔シリコンの表面近くで起こっているが、いずれの場合も１１μｍの厚さの層全体にわたってカルシウムレベルは背景レベルよりも高かった。４５０の線は、バイアスしていないウェハーに比べて、陰極バイアスがカルシウム沈着の度合を上昇させ、陽極バイアスはその度合を低下させたことを示している。ＳＩＭＳ測定はまた、有孔シリコン層全体にＳＢＦ成分が存在すること、および陰極バイアスの結果として、被覆層内でのある程度の貯留を伴って、フッ素の重要な動きと喪失があったことを示唆した。
【００７４】
電気刺激実験において、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ組織は入力した動力、電流および電圧量の極めて限られた範囲でのみ有利に反応することは広く認められている。これらの範囲は刺激電極の性質を含めた多くの因子に対して感受性である。上述したバイアス実験は、有孔シリコンのカルシウム沈着過程の動態がｉｎ ｖｉｔｒｏで、またそれ故おそらくｉｎ ｖｉｖｏでも、陰極バイアスの適用によって加速されうることを示している。また同時に、有孔シリコンとバルクシリコンのような異なるシリコン構造を一緒に生理的電解質に液浸した時、電気侵食過程は、それが生じるいずれの陰極部位でもカルシウム沈着を促進すると考えられる。
【００７５】
無機質沈着のバイアス制御についての潜在的適用は多様である。電極を生きている生物に挿入すると電極の周囲に線維層が形成され、その層の厚さが電極の生物適合性を示すことが知られている。ｉｎ ｖｉｖｏで微小電極のまわりに安定な無機沈着物が速やかに形成されることは、組織成長の電気刺激あるいは対麻痺患者の筋刺激のために潜在的な恩恵を提供する。無機質沈着の局所的な制御は、その上に無機沈着物が形成されないように限局領域をアレンジすれば、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏでのバイオセンサー装置の分野における適用が得られるであろう。無機質沈着促進の過程は、シリコンベースの集積回路を体内に移植する前に被覆する上で有益であると考えられる。
【００７６】
無機質沈着の電気的制御についての上記の説明は有孔シリコンへの沈着に関するものであるが、ＳＢＦ溶液中で陽極化していないウェハーに陰極バイアスを適用した時にも無機沈着物が認められた。
【００７７】
さらなる具体例では、特定の種類の多結晶性シリコン（ポリシリコン）はＳＢＦ溶液からのリン酸カルシウムの沈着も誘発することができ、従って生物活性であることが認められた。
【００７８】
生物活性な多結晶性シリコンを作製するために、５〜１０Ωｃｍの範囲の抵抗性を持つ直径１００ｍｍの〈１００〉ｐ型ＣＺシリコンウェハーを、厚さ０．５μｍの湿性熱酸化物で、またその後様々な微小構造を持つ厚さ１μｍのポリシリコン層で前面および背面被覆する。酸化物層はＴｈｅｒｍｃｏ ＴＭＸ９０００拡散ファーネスにおいて成長させ、ポリシリコン層はＴｈｅｒｍｃｏ ＴＭＸ９０００低圧化学蒸気付着熱壁ファーネスで成長させる。熱酸化物の成長のために、ファーネスの管を１０００℃の一定温度に保持し、１１０分間の蒸気酸化を用いて湿性熱酸化物を成長させる。その後のポリシリコン層の沈着は、ファーネスの管を５７０〜６２０℃の範囲に維持しながら、２５０〜３００ｍｔｏｒｒの範囲の圧でＳｉＨ４を熱分解することを含む。
【００７９】
Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄ．Ｐｕｂｌ．１９８８発行のＴ．Ｋａｍｉｎｓによる「Ｐｏｌｙｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｓｉｌｉｃｏｎ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」の第２章に述べられているように、ポリシリコン層の微小構造が温度、熱、ガス流量および基質の種類のような多くの沈着パラメータに対して感受性であることは広く認められている。５７０℃、５８０℃、５９０℃、６００℃、６１０℃および６２０℃という異なる沈着温度を用いて、極めて多様な微小構造と形態を持つポリシリコン層が得られた。横断面透過型電子顕微鏡分析は、５７０℃で沈着させた層がその表面近くでは実質的に非晶質であるのに対し、６００℃と６２０℃で沈着させた層はその深さ全体を通じて多結晶性であることを明らかにした。一定の層に関して、粒子サイズは沈着温度によっていくぶん異なり、深さによって大きく異なる。
【００８０】
次に、０．５×５０×２０ｍｍ３の代表的寸法を持つ分割したウェハー断片を、前述したようにＳＢＦ溶液を満たした別々の３０ｃｍ３のポリエチレンビンに入れ、ＳＢＦの温度を３７℃±１℃に保持した。横断面ＳＥＭ画像によって測定すると、様々なポリシリコン層がＳＢＦ溶液中で様々なレベルの安定性を持つことが認められた。ＳＢＦ溶液中に６４時間置いた後、６２０℃で沈着させたポリシリコン層は最初の厚さの約６０％まで薄くなったのに対し、５７０℃で沈着させた層の厚さはＳＢＦ溶液中に１６０時間置いた後も実質的に変化しなかった。
【００８１】
無機沈着物は一部のポリシリコン層の上で核形成し、増殖することが認められた。これらの沈着物を平面ＳＥＭを用いて観察した。ＳＢＦ溶液に２週間液浸した後、６００℃と６２０℃で沈着させたポリシリコン層では無機沈着物が観察されたが、５７０℃で沈着させた層上には沈着物は観察されなかった。これらの所見は、有孔シリコンに関して、その微小構造に依存して至適生物活性のための反応ウィンドウが存在することを示唆している。無機沈着物の最大密度は６００℃で沈着させたポリシリコン層で観察された。重要なレベルの無機沈着物がシリコンウェハーの前面と背面の両方で観察され、両側にポリシリコンの沈着があったことと一致した。
【００８２】
沈着物のＥＤＡＸ分析は、一部の形態のアパタイトが核形成していたことと一致して、カルシウム、リンおよび酸素の存在を示した。しかし沈着物の形態は先に有孔シリコンに関連して述べた球状体の形態とは異なっており、沈着物はより角張っているよに思われた。この理由は明らかではないが、ポリシリコン上の核形成部位における局所的ｐＨがわずかに異なることを反映していると考えられる。Ｐ．ＬｉらはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、４巻、１９９３、ｐ．２２１において、シリカゲル上での成長に関してｐＨ７．３で認められるアパタイトの形態がｐＨ７．２で認められるものとは有意に異なることを報告した。
【００８３】
生物活性ポリシリコンの潜在的適用は生物活性有孔シリコンよりも潜在的に広い。単結晶性シリコンでは被覆できない様々な基質をポリシリコンで被覆することが可能である。骨への付着を改善するために外科的インプラントをポリシリコンの層で被覆することができるであろう。ポリシリコンはまたＶＬＳＩテクノロジーとも極めて高い適合性があり、複雑な電子回路を生物適合性にする見込みを提示する。様々な装置やパッケージングアレンジメントを作製するために、ポリシリコンを表面微小機械化することができる。
【００８４】
既に、図６を参照してひとつの考えられる生物活性シリコンパッケージングの概念を述べた。生物活性ポリシリコンを用いて、より小さなバイオチップを構築することが可能であろう。図９を参照すると、生物活性ポリシリコンを組み込んだバイオセンサー装置５００の図式的概要図が示されている。装置５００はバルクシリコンウェハー５１０を含み、その上にＣＭＯＳ回路５１２とセンサーエレメント５１４が作られている。センサーエレメント５１４は回路５１２に電気的に接続されている。回路５１２は、たとえば酸化シリコンや窒化シリコンのバリア層５１６によって保護されている。センサーエレメント５１４へのウィンドウ５１８を除いて、装置５００全体が生物活性ポリシリコンの層５２０で被覆されている。粒子境界を通過する拡散のためにポリシリコン自体はシリコンベース回路の良好な保護層ではないので、バリア層５１６が必要である。それ故バリア層５１６は回路５１２とポリシリコン層５２０の間に置かれている。
【００８５】
有孔シリコンを用いた結果から類推して、多結晶性シリコンの生物活性はカルシウム、ナトリウムあるいはリン、あるいはこれらの種の組合せでドープすることによって改善されると考えられる。
【００８６】
生物活性ポリシリコンは生物学的検定装置の適用に適した基質であると考えられる。Ｌ．ＢｏｕｓｓｅらはＩＥＥＥ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９４、ｐ．３９６−４０１において、細胞をシリコンチップ上の微小機械化された空洞内に捕獲するｉｎ ｖｉｔｒｏ測定を実施するためのバイオセンサーについて述べている。かかる装置はポリシリコンとその上のアパタイト層から成る複合構造を有用に組み込んでおり、細胞はアパタイトの領域上に優先的に位置する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする生物活性シリコン（２０、５２０）。
【請求項２】
生理的温度に保持した擬似体液溶液に液浸した時、シリコンがその上に無機沈着物（５４、Ｃ）の沈着を誘発することを特徴とする、請求項１に記載の生物活性シリコン。
【請求項３】
無機沈着物がアパタイトであることを特徴とする、請求項２に記載の生物活性シリコン。
【請求項４】
アパタイトが少なくとも１００μｍ２の面積にわたって連続的であることを特徴とする、請求項３に記載の生物活性シリコン。
【請求項５】
シリコン（２０）が、４％より多く７０％未満の有孔性で少なくとも部分的に有孔であることを特徴とする、請求項１に記載の生物活性シリコン。
【請求項６】
有孔シリコンが微小孔性であることを特徴とする、請求項５に記載の生物活性シリコン。
【請求項７】
有孔シリコンが中孔性であることを特徴とする、請求項５に記載の生物活性シリコン。
【請求項８】
有孔シリコンが可視的に発光性であることを特徴とする、請求項５に記載の生物活性シリコン。
【請求項９】
シリコンに、カルシウム、ナトリウムおよびリンのリストから選択される少なくともひとつの種を透浸させることを特徴とする、請求項１あるいは請求項５に記載の生物活性シリコン。
【請求項１０】
シリコンが多結晶性シリコン（５２０）であることを特徴とする、請求項１に記載の生物活性シリコン。
【請求項１１】
シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする、生物活性シリコン構造（１０、３００、５００）。
【請求項１２】
構造が、４％より多く７０％未満の有孔性を持つ有孔シリコン領域（２０）を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１３】
有孔シリコンが微小孔性であることを特徴とする、請求項１２にの生物活性シリコン構造。
【請求項１４】
有孔シリコンが中孔性であることを特徴とする、請求項１２に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１５】
構造が同時に大孔も含むことを特徴とする、請求項１２に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１６】
シリコンに、カルシウム、ナトリウムおよびリンのリストから選択される少なくともひとつの種を透浸させることを特徴とする、請求項１１あるいは請求項１２に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１７】
有孔シリコンに１０２１ｃｍ３より多い濃度でカルシウムを透浸させる、請求項１６に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１８】
構造が再吸収性シリコン材料を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１９】
構造が多結晶性シリコンの領域（５２０）を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項２０】
装置が生物活性シリコン（２０、５２０）を含むことを特徴とする、ヒトあるいは動物の生体内での操作のための電子装置（３００、５００）。
【請求項２１】
生物活性シリコンが、４％より多く７０％未満の有孔性を持つ少なくとも部分的に有孔なシリコンを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の電子装置。
【請求項２２】
血管組織の内殖を高めるために有孔シリコンが大孔を含むことを特徴とする、請求項２１に記載の電子装置。
【請求項２３】
有孔シリコンが装置の外側表面上に少なくとも部分的に広がっていることを特徴とする、請求項２１に記載の電子装置。
【請求項２４】
装置がセンサー装置であることを特徴とする、請求項２０〜２３のいずれかに記載の電子装置。
【請求項２５】
生物活性シリコンが多結晶性シリコンであることを特徴とする、請求項２０に記載の電子装置。
【請求項２６】
シリコンを生物活性にする方法で、該方法はシリコンの少なくとも一部を有孔にすることを含む。
【請求項２７】
該方法がカルシウムによる有孔シリコンの透浸を含むことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
該方法が多結晶性シリコンの層を沈着させる段階を含むことを特徴とする、生物活性シリコンを製造する方法。
【請求項２９】
シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする、ヒトあるいは動物の生体における使用のための装置（３００、５００）の製作のための生物活性シリコンの使用。
【請求項３０】
ヒトあるいは動物の身体の治療方法における使用のための生物活性シリコン（２０、５２０）。
【請求項３１】
シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする、ヒトあるいは動物の生体における使用に適した装置（３００、５００）に組み込まれた生物活性シリコン（２０、５２０）。
【請求項３２】
シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする、生物適合性シリコン（２０、５２０）。
【請求項３３】
生理的温度に保持した擬似体液溶液に液浸した時、シリコンが該シリコン上への無機沈着物の沈着を誘発することを特徴とする、請求項３２に記載の生物適合性シリコン。
【請求項３４】
再吸収性シリコン。
【請求項３５】
再吸収性シリコンが、擬似体液溶液に液浸した時に有孔シリコンが経時的に溶解するように有孔シリコン領域を含むことを特徴とする、請求項３４に記載の再吸収性シリコン。
【請求項３６】
生理的電解質中で無機沈着物のシリコンへの沈着の速度を加速するあるいは遅延させる方法で、かかる方法はシリコンに電気バイアスを適用することを含む。
【請求項３７】
シリコンが有孔シリコンであることを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
材料の生物活性が該材料への電気バイアスの適用によって制御しうることを特徴とする生物活性材料（２０）。
【請求項３９】
生物活性な電気伝導性材料（２０、５２０）。
【請求項４０】
シリコン領域が少なくとも部分的に結晶性であるシリコンを含むことを特徴とする、生物活性シリコン領域（２０、５２０）とその上の無機沈着物から成る複合構造（１０、３００、５００）。
【請求項４１】
無機沈着物がアパタイトであることを特徴とする、請求項４０に記載の複合構造。
【請求項４２】
生物活性シリコン領域が有孔シリコン（２０）であることを特徴とする、請求項４０あるいは請求項４１に記載の複合構造。
【請求項４３】
生物活性シリコンが多結晶性シリコン（５２０）であることを特徴とする、請求項４０あるいは請求項４１に記載の複合構造。
【請求項４４】
方法が、生物活性シリコンとその上の無機沈着物の複合構造を形成する段階を含むことを特徴とする、バイオセンサーを製造する方法。
【請求項４５】
シリコン基質の少なくとも一部が生物活性シリコンから成ることを特徴とする、化合物の薬理活性を試験するためのシリコン基質を含むバイオセンサー。
【請求項１】
シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする生物活性シリコン（２０、５２０）。
【請求項２】
生理的温度に保持した擬似体液溶液に液浸した時、シリコンがその上に無機沈着物（５４、Ｃ）の沈着を誘発することを特徴とする、請求項１に記載の生物活性シリコン。
【請求項３】
無機沈着物がアパタイトであることを特徴とする、請求項２に記載の生物活性シリコン。
【請求項４】
アパタイトが少なくとも１００μｍ２の面積にわたって連続的であることを特徴とする、請求項３に記載の生物活性シリコン。
【請求項５】
シリコン（２０）が、４％より多く７０％未満の有孔性で少なくとも部分的に有孔であることを特徴とする、請求項１に記載の生物活性シリコン。
【請求項６】
有孔シリコンが微小孔性であることを特徴とする、請求項５に記載の生物活性シリコン。
【請求項７】
有孔シリコンが中孔性であることを特徴とする、請求項５に記載の生物活性シリコン。
【請求項８】
有孔シリコンが可視的に発光性であることを特徴とする、請求項５に記載の生物活性シリコン。
【請求項９】
シリコンに、カルシウム、ナトリウムおよびリンのリストから選択される少なくともひとつの種を透浸させることを特徴とする、請求項１あるいは請求項５に記載の生物活性シリコン。
【請求項１０】
シリコンが多結晶性シリコン（５２０）であることを特徴とする、請求項１に記載の生物活性シリコン。
【請求項１１】
シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする、生物活性シリコン構造（１０、３００、５００）。
【請求項１２】
構造が、４％より多く７０％未満の有孔性を持つ有孔シリコン領域（２０）を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１３】
有孔シリコンが微小孔性であることを特徴とする、請求項１２にの生物活性シリコン構造。
【請求項１４】
有孔シリコンが中孔性であることを特徴とする、請求項１２に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１５】
構造が同時に大孔も含むことを特徴とする、請求項１２に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１６】
シリコンに、カルシウム、ナトリウムおよびリンのリストから選択される少なくともひとつの種を透浸させることを特徴とする、請求項１１あるいは請求項１２に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１７】
有孔シリコンに１０２１ｃｍ３より多い濃度でカルシウムを透浸させる、請求項１６に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１８】
構造が再吸収性シリコン材料を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項１９】
構造が多結晶性シリコンの領域（５２０）を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の生物活性シリコン構造。
【請求項２０】
装置が生物活性シリコン（２０、５２０）を含むことを特徴とする、ヒトあるいは動物の生体内での操作のための電子装置（３００、５００）。
【請求項２１】
生物活性シリコンが、４％より多く７０％未満の有孔性を持つ少なくとも部分的に有孔なシリコンを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の電子装置。
【請求項２２】
血管組織の内殖を高めるために有孔シリコンが大孔を含むことを特徴とする、請求項２１に記載の電子装置。
【請求項２３】
有孔シリコンが装置の外側表面上に少なくとも部分的に広がっていることを特徴とする、請求項２１に記載の電子装置。
【請求項２４】
装置がセンサー装置であることを特徴とする、請求項２０〜２３のいずれかに記載の電子装置。
【請求項２５】
生物活性シリコンが多結晶性シリコンであることを特徴とする、請求項２０に記載の電子装置。
【請求項２６】
シリコンを生物活性にする方法で、該方法はシリコンの少なくとも一部を有孔にすることを含む。
【請求項２７】
該方法がカルシウムによる有孔シリコンの透浸を含むことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
該方法が多結晶性シリコンの層を沈着させる段階を含むことを特徴とする、生物活性シリコンを製造する方法。
【請求項２９】
シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする、ヒトあるいは動物の生体における使用のための装置（３００、５００）の製作のための生物活性シリコンの使用。
【請求項３０】
ヒトあるいは動物の身体の治療方法における使用のための生物活性シリコン（２０、５２０）。
【請求項３１】
シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする、ヒトあるいは動物の生体における使用に適した装置（３００、５００）に組み込まれた生物活性シリコン（２０、５２０）。
【請求項３２】
シリコンが少なくとも部分的に結晶性であることを特徴とする、生物適合性シリコン（２０、５２０）。
【請求項３３】
生理的温度に保持した擬似体液溶液に液浸した時、シリコンが該シリコン上への無機沈着物の沈着を誘発することを特徴とする、請求項３２に記載の生物適合性シリコン。
【請求項３４】
再吸収性シリコン。
【請求項３５】
再吸収性シリコンが、擬似体液溶液に液浸した時に有孔シリコンが経時的に溶解するように有孔シリコン領域を含むことを特徴とする、請求項３４に記載の再吸収性シリコン。
【請求項３６】
生理的電解質中で無機沈着物のシリコンへの沈着の速度を加速するあるいは遅延させる方法で、かかる方法はシリコンに電気バイアスを適用することを含む。
【請求項３７】
シリコンが有孔シリコンであることを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
材料の生物活性が該材料への電気バイアスの適用によって制御しうることを特徴とする生物活性材料（２０）。
【請求項３９】
生物活性な電気伝導性材料（２０、５２０）。
【請求項４０】
シリコン領域が少なくとも部分的に結晶性であるシリコンを含むことを特徴とする、生物活性シリコン領域（２０、５２０）とその上の無機沈着物から成る複合構造（１０、３００、５００）。
【請求項４１】
無機沈着物がアパタイトであることを特徴とする、請求項４０に記載の複合構造。
【請求項４２】
生物活性シリコン領域が有孔シリコン（２０）であることを特徴とする、請求項４０あるいは請求項４１に記載の複合構造。
【請求項４３】
生物活性シリコンが多結晶性シリコン（５２０）であることを特徴とする、請求項４０あるいは請求項４１に記載の複合構造。
【請求項４４】
方法が、生物活性シリコンとその上の無機沈着物の複合構造を形成する段階を含むことを特徴とする、バイオセンサーを製造する方法。
【請求項４５】
シリコン基質の少なくとも一部が生物活性シリコンから成ることを特徴とする、化合物の薬理活性を試験するためのシリコン基質を含むバイオセンサー。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２０１２−６８２８（Ｐ２０１２−６８２８Ａ）
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１６２１６２（Ｐ２０１１−１６２１６２）
【出願日】平成２３年７月２５日（２０１１．７．２５）
【分割の表示】特願２００７−２５８６２３（Ｐ２００７−２５８６２３）の分割
【原出願日】平成８年８月１日（１９９６．８．１）
【出願人】（５０４２３５８８３）サイメデイカ リミテツド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１６２１６２（Ｐ２０１１−１６２１６２）
【出願日】平成２３年７月２５日（２０１１．７．２５）
【分割の表示】特願２００７−２５８６２３（Ｐ２００７−２５８６２３）の分割
【原出願日】平成８年８月１日（１９９６．８．１）
【出願人】（５０４２３５８８３）サイメデイカ リミテツド (16)
【Ｆターム（参考）】
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