生物医学的物品のコーティング方法
本発明は、生物医学的物品上に親水性コーティングを製造する方法であって、生物医学的物品を、≦５分の期間、＞５０００の数平均分子量Ｍnを有するポリアニオン化合物を含む有機溶媒溶液で処理することを含み、前記溶液が、１０重量％未満の水を含み、カチオンポリマーを含まない方法に関する。本発明の方法によって得られるコーティングされた生物医学的物品は、基材への接着、耐久性、親水性、湿潤性、生適合性及び透過性に関して所望の特性を有し、したがって、眼科用装置の分野で特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コーティングされた物品、たとえば、ポリアニオンポリマーで少なくとも部分的にコーティングされた生物医学的物品、特にコンタクトレンズの製造方法に関する。
【０００２】
「不活性」の疎水性物品、特に不活性の生物医学的物品、たとえばシリコーンヒドロゲル含有コンタクトレンズの上にコーティングを調製するための多様な異なるタイプの方法が従来技術で開示されている。ＥＰ−Ａ１１５３９６４及びＥＰ−Ａ１２８７０６０は、いずれも、コンタクトレンズをポリアニオン化合物の水溶液に浸漬することによって調製される、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ上のポリアニオンコーティングを開示している。ＥＰ−Ａ１２５２２２２は、実施例７で、モル比１０：１のポリアクリル酸及びポリアリルアミンでコーティングされたシリコーンヒドロゲルレンズを開示している。コーティングは、まず、コンタクトレンズをイソプロピルアルコール中で膨潤させ、アルコール溶液からレンズを取り出し、それを、ポリアニオン及びポリカチオン成分を含む水溶液に浸漬することによって得られる。
【０００３】
上述のコーティング法は一般にバッチ法であり、多大な取り扱い工程及び時間を要する。処理は一般に高温で実施され、処理時間は少なくとも数分であり、一般には少なくとも１時間以上である。処理時間が短縮される場合、イオン成分による表面被覆が不十分であるせいで、不満足な結果しか得られない。このため、既存の方法のいずれも、たとえばＥＰ−Ａ９６９９５６又はＥＰ−Ａ１０４７５４２に記載されているような、短いサイクル時間の完全自動化されたコンタクトレンズ量産方法への統合に十分に適したものではない。
【０００４】
したがって、一方では量産方法に統合させやすく、他方では改善された耐久性及び装用者の快適さを有する親水性コーティングを提供する、ポリアニオン化合物による生物医学的物品の親水性コーティングのための改良された方法を提供する必要がある。
【０００５】
驚くべきことに今、シリコーン含有コンタクトレンズのような疎水性生物医学的物品を、実質的に無水のポリアニオン化合物溶液中で処理することにより、非常に短時間で効果的に親水化することができることがわかった。
【０００６】
したがって、本発明は、一つの態様で、生物医学的物品の親水性コーティングの方法であって、生物医学的物品を、≦５分の期間、＞５０００の数平均分子量Ｍnを有するポリアニオン化合物を含み、１０重量％未満の水を含む有機溶媒溶液で処理することを含む方法に関する。
【０００７】
本発明の生物医学的物品は、たとえば、いずれの場合でも有機バルク材料を含む眼科用装置、好ましくは、ハードコンタクトレンズ及び特にソフトコンタクトレンズを含むコンタクトレンズ、眼内レンズ又は人工角膜である。適当な生物医学的物品のさらなる例は、創傷治癒包帯、眼帯、活性化合物の徐放のための材料、たとえばドラッグデリバリーパッチ、手術で使用することができる成形物、たとえば心臓弁、人工血管、カテーテル、人工臓器、カプセル封入生物学的インプラント、たとえば膵島、代用骨のような人口器官のための材料又は診断のための成形物、膜又は生物医学的器具もしくは装置である。
【０００８】
生物医学的物品の基礎をなす有機バルク材料は、好ましくは、カチオン又はアニオン基のようなイオン基を有しない、又は少なくとも比較的低い濃度のイオン基を有する疎水性材料である。したがって、好ましいバルク材料の表面はまた、低濃度のイオン基を有するか、カルボキシ、スルホ、アミノなどのようなイオン基を有さず、したがって、実質的にイオン電荷を有しない。
【０００９】
適当なバルク材料の例は、数多くが公知である天然もしくは合成有機ポリマー又は改質バイオポリマーである。ポリマーのいくつかの例は、重付加及び重縮合ポリマー（ポリウレタン、エポキシ樹脂、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド及びポリイミド）、ビニルポリマー（ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリスチレン、ポリエチレン及びそれらのハロゲン化誘導体、ポリ酢酸ビニルならびにポリアクリロニトリル）又はエラストマー（シリコーン、ポリブタジエン及びポリイソプレン）である。
【００１０】
コーティングされる材料の好ましい群は、そのものは親水性ではない生物医学的装置、たとえばコンタクトレンズ、特に長時間装用のためのコンタクトレンズの製造に従来から使用される材料である。そのような材料は当業者に公知であり、たとえば、ポリシロキサン、ペルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリ（メタ）アクリレート、ポリアルキル（メタ）アクリレート又はフッ素化ポリオレフィン、たとえばフッ素化エチレン又はプロピレン、たとえば、好ましくは特定のジオキソールと組み合わさったテトラフルオロエチレン、たとえばペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールを含むことができる。上述の材料の二つ以上の混合物もまた可能である。
【００１１】
本発明の範囲内では、シリコーンヒドロゲル、ペルフルオロアルキルポリエーテル又はそれらの混合物、特にシリコーンヒドロゲルが好ましい疎水性有機バルク材料である。
【００１２】
適当なシリコーンヒドロゲルの例は、たとえば、長期間装用コンタクトレンズの製造に現在使用されているもの、たとえば（ｉ）たとえばヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ビニルラクタム、たとえばＮ−ビニルピロリドン、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、たとえば２−アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン又は２−メタクリロイルオキシエチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホスホリルコリン、Ｎ−ビニルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン、アクリル又はメタクリル酸の群より選択される一つ以上の親水性モノマーと、（ii）シロキサン結合又はシラン基、たとえばトリメチルシリル基を含むモノマー及び／又はマクロモノマーとのコポリマーである。後者の群の例は、トリス−トリメチルシリルオキシ−シリル−プロピルメタクリレート（ＴＲＩＳ）又はトリス−トリメチルシリルオキシ−シリル−プロピルビニルカルバメート（ＴＲＩＳ−ＶＣ）、一つの末端に炭素−炭素二重結合を有するポリジメチルシロキサン、又は以下の式（２）に示すような、両末端に炭素−炭素二重結合を有するか、二つ以上の側鎖Ｃ−Ｃ二重結合を有するポリジメチルシロキサン架橋剤である。市販されている適当なシリコーンヒドロゲルの例は、Balafilcon A、Galyfilcon A、Lotrafilcon A、Lotrafilcon B又はSenofilcon Aである。
【００１３】
好ましいシリコーンヒドロゲルのもう一つの群は、結合又は架橋メンバーを介して連結された、少なくとも一つの疎水性シリコーン又はペルフルオロアルキルポリエーテルセグメント及び少なくとも一つの親水性セグメントを含む両親媒性セグメントコポリマーである。そのようなシリコーンヒドロゲルの例は、たとえば、引用例として本明細書に取り込まれるＰＣＴ出願ＷＯ９６／３１７９２及びＷＯ９７／４９７４０に開示されている。特に好ましい両親媒性セグメントコポリマーは、ポリシロキサン、ぺルフルオロアルキルポリエーテル及び混合ポリシロキサン／ぺルフルオロアルキルポリエーテルセグメントからなる群より選択される少なくとも一つの疎水性セグメントならびにポリオキサゾリン、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリビニルピロリドン及びポリエチレンオキシドセグメントからなる群より選択される少なくとも一つの親水性セグメントを含む。
【００１４】
好ましいシリコーンヒドロゲルのさらに別の群は、
（ａ）一つのエチレン性不飽和二重結合を有する少なくとも一つの親水性モノマーと、二つ以上のエチレン性不飽和二重結合を含む少なくとも一つのシリコーン架橋剤とを、官能基を有する連鎖移動剤の存在下で共重合させ、
（ｂ）得られたコポリマーの一つ以上の官能基を、エチレン性不飽和基を有する有機化合物と反応させる
ことによって得られる架橋性又は重合性プレポリマーを架橋させることによって得られるシリコーンヒドロゲルである。このタイプのシリコーンヒドロゲルは、たとえば、引用例として本明細書に取り込まれるＷＯ０１／７１３９２に開示されている。
【００１５】
特に好ましいシリコーンヒドロゲルは、
（ａ）場合によっては一つ以上のさらなる親水性モノマーと混合した、式
【００１６】
【化１】
【００１７】
（式中、Ｒ1は、水素又はメチルであり、Ｒ2は、−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、
【００１８】
【化２】
【００１９】
である）
の親水性モノマーと、式
【００２０】
【化３】
【００２１】
（式中、ｄ1は、１０〜５００、好ましくは１０〜３００、より好ましくは２０〜２００、特に２５〜１５０の整数であり、（ａｌｋ）は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ2〜Ｃ4アルキレン又は基−（ＣＨ2）1-3−Ｏ−（ＣＨ2）1-3−であり、Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｑは、式
【００２２】
【化４】
【００２３】
の基である）
に対応するポリシロキサン架橋剤とを、官能基を有する連鎖移動剤、特に２−メルカプトエタノール又は特に２−アミノエタンチオール（システアミン）の存在下で共重合させ、
（ｂ）得られたコポリマーを、エチレン性不飽和基を有する有機化合物、たとえば２−イソシアナトエチルメタクリレート（ＩＥＭ）、２−ビニル−アザラクトン、２−ビニル−４，４−ジメチル−アザラクトン、塩化アクリロイルもしくはメタクリロイル、２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、２−ヒドロキシメタクリレート（ＨＥＭＡ）、グリシジルアクリレート又はグリシジルメタクリレート、特にＩＥＭ又は塩化アクリロイルと反応させる
ことによって得られるプレポリマーを架橋させることによって得られる。
【００２４】
本発明の方法で使用されるポリアニオン化合物は、好ましくは、カルボキシル官能性ポリマー、すなわち、カルボキシル基を有するポリマーである。適当なカルボキシル官能性ポリマーの例は、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリイタコン酸、たとえばアクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びイタコン酸からなる群より選択される二つ以上の異なるカルボキシル官能性モノマーのコポリマー、又はたとえばアクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びイタコン酸の群の一つ以上のカルボン酸のコポリマーならびにたとえばＮ−ビニルピロリドン、メチルビニルエーテル、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、酢酸ビニル、ＨＥＡ、ＨＥＭＡ及びモノビニルポリエチレンオキシドの群の一つ以上の適当な非イオンビニルモノマーである。上記コポリマーの語は、また、適当なブロックコポリマーをも包含することを意味する。
【００２５】
好ましくは、ポリアニオン化合物は、ポリアクリル酸又はアクリル酸と、上述のさらなるカルボキシル官能性モノマー又は非イオンモノマーの一つとのコポリマーであり、特にポリアクリル酸である。
【００２６】
ポリアニオン化合物の数平均分子量Ｍnは、＞５０００、好ましくは≧１５０００、より好ましくは≧２００００である。Ｍnの上限は一般に重要ではなく、１００万まで又はそれを超える数平均分子量までのアニオンポリマーが適当である。したがって、７５００〜１３０万、好ましくは７５００〜１００万、より好ましくは２００００〜１００万、さらに好ましくは２００００〜７５００００、特に８００００〜５０００００のポリアニオン化合物の数平均分子量Ｍnが重要であることがわかった。
【００２７】
ポリアニオン化合物に適した有機溶媒は、原則的に、生物医学的物品の基礎をなす有機バルク材料を膨潤させる能力を有するあらゆる溶媒である。好ましい溶媒は、たとえば、アルコール、たとえばＣ2〜Ｃ4アルコール、特にエタノール又はｎ−もしくはイソプロパノール、特にエタノール；グリコールエーテル類、たとえばジエチレングルコールモノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルエーテル、特にジエチレングルコールモノメチルエーテル、ジエチレングルコールモノエチルエーテル（ＤＥＧＭＥ）、ジエチレングリコールジエチルエーテル又はジエチレングリコールモノブチルエーテルである。
【００２８】
好ましい有機溶媒はエタノールである。また、上述の有機溶媒二つ以上の混合物を使用することも可能である。水の存在は処理の効率にひどく影響し、したがって、可能な限り制限されるべきである。したがって、水を２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、特に２％未満しか含まない溶液を処理で使用することが好ましい。
【００２９】
生物医学的物品の処理のためのポリアニオン化合物の溶液は、一般に、酸性のpH値を有する。好ましいpH値は、≦５、より好ましくは４≦、さらに好ましくは１．５〜３．５、特に１．８〜３である。
【００３０】
生物医学的物品の処理のための溶液は、カチオンポリマーを含まない。
【００３１】
一般に、本発明の方法では、むしろ、ポリアニオン化合物の希釈溶液が使用される。したがって、有機溶媒中のポリアニオン化合物の濃度は、たとえば、溶媒に対して０．１〜２５g／l、好ましくは１〜１５g／l、もっとも好ましくは３〜１０g／lである。
【００３２】
本発明の好ましい処理溶液は、Ｃ2〜Ｃ4アルコール又はジエチレングリコールモノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルエーテル中、ポリアクリル酸又はアクリル酸と、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、Ｎ−ビニルピロリドン、メチルビニルエーテル、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド及びモノビニルポリエチレンオキシドからなる群より選択されるコモノマーとのコポリマーの溶液であり、ポリアクリル酸ホモ又はコポリマーの数平均分子量Ｍnは７５００〜１００万であり、溶液のpH値は≦４である。
【００３３】
本発明のより好ましい処理溶液は、エタノール中、２００００〜７５００００の数平均分子量Ｍnを有するポリアクリル酸の溶液であり、溶液のpH値は、１．５〜３．５、特に１．８〜３である。
【００３４】
本発明の処理溶液は、それ自体公知の方法で、たとえば、同じくそれ自体公知の一般に市販されている成分の簡単な混合によって調製することができる。より酸性のpH値へのpH調節は、たとえば、ガス状ＨＣｌの添加によって実施することができる。また、特定の無水酸の有機溶媒溶液、たとえばエタノール／ＨＣｌが市販されている。
【００３５】
処理溶液による生物医学的物品の処理は、好適には、使用される溶媒に依存して、周囲条件下又は高温で実施される。たとえば、１０〜５０℃、好ましくは１５〜４５℃の温度が使用される。溶媒として水を用いる場合、好ましくは、たとえば１０〜３５℃、好ましくは１５〜２５℃である室温が処理に使用される。
【００３６】
処理は、それ自体公知の方法にしたがって達成することができる。たとえば、生物医学的物品を処理溶液に浸漬するか、処理溶液を、たとえば浸漬、吹き付け、印刷、延展、流し込み、ローリング又はスピンコーティングにより、生物医学的物品表面に付着させる。吹き付け又は特に浸漬が好ましい。
【００３７】
処理は、≦５分、好ましくは≦１分、より好ましくは≦３０秒、特に≦１０秒の期間で起こる。ポリアニオン化合物による処理ののち、生物医学的物品を処理溶液から取り出し、たとえば以下に記載するように処理する。
【００３８】
本発明の好ましい実施態様にしたがって、生物医学的物品を、処理溶液から取り出したのち、生物医学的物品の基礎をなす有機バルク材料を収縮させる能力を有し、かつ処理溶液の溶媒と混和性である溶媒と接触させる。このフォローアップ工程に適した溶媒は、たとえば、水、エチレングリコール、グリセロール、１，３−プロパンジオール又はそれらの混合物である。フォローアップ工程に好ましい溶媒は水である。好ましくは、生物医学的物品を、処理溶液から取り出したのち、直接的に溶液に浸漬する。フォローアップ工程の期間は重要ではない。通常、≦１分、好ましくは≦３０秒、より好ましくは≦１０秒の期間が、バルク材料の収縮を達成するのに十分である。
【００３９】
さらに、収縮工程ののち、生物医学的物品を、中性又はわずかに塩基性のpH、たとえば７〜１０、好ましくは７．５〜１０、特に７．５〜９．５のpH値を含む水溶液で処理する。水溶液は、有利には、さらなる成分、たとえば塩、特に塩化ナトリウム又は適当な緩衝剤、たとえばリン酸緩衝剤を含有することができる。好ましい処理は、同じく、生物医学的物品を水溶液に浸漬することである。ここでもまた、このさらなる中和工程の期間は重要ではない。通常、≦１分、好ましくは≦３０秒、より好ましくは≦１０秒の期間が、表面コーティングのさらなる改善を達成するのに十分である。また、収縮工程とこのさらなる中和工程とを組み合わせることが可能である。たとえば、収縮及び中和は、たとえば７．５〜１０のpHを有する弱塩基、たとえばＮａＨＣＯ3などの水溶液に生物医学的物品を浸漬することにより、一つの工程で実施することもできる。
【００４０】
そして、生物医学的物品を通常のやり方で処理し、完成させることができる。たとえば、コンタクトレンズは一般に、たとえばコンタクトレンズを一定期間、高温でオートクレーブ処理することを含む滅菌工程に付される。たとえば、約１１５〜１３０℃の温度で２０分〜１．５時間、特に３０分〜１時間のオートクレーブ処理が重要であることがわかった。
【００４１】
本発明の方法にしたがって、従来技術の利点を上回る多様な予想外の利点を有する生物医学的物品、特に眼科用物品が得られ、そのような利点が、これらの物品を、実用的な目的に、たとえば長時間装用のためのコンタクトレンズとして非常に適したものにする。たとえば、高い表面湿潤性及び滑性を有する。これは、たとえば、非常に滑りやすい物品表面を示す指先試験（finger tip test）によって、又は目視検査によって、又は適当な接触角測定によって実証することができる。たとえば、コーティング付き及びコーティングなしレンズの液滴静接触角は、Kruess（Kruess GmbH, Hamburg, Germany）のDSA 10滴型分析システムで測定される。コーティングなしのシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、一般に、９０〜１００°又はそれを超える水接触角を有するが、本発明の方法の処理は前記数値を著しく減らす。本発明の方法にしたがって得られる表面コーティングの優れた品質を評価するためのさらなるツールが、以下の実施例部分で記載されるＡＴＲ−ＦＴＩＲ測定又はスーダンブラック染料吸収試験である。
【００４２】
加えて、本発明の複合材料を含む生物医学的装置、たとえばコンタクトレンズのような眼科用装置は、非常に顕著な生体適合性を良好な機械的性質とともに有する。一般に、微生物付着性が低く、バイオエロージョンが低く、たとえば低い摩擦係数及び低い摩耗性において良好な機械的性質を見いだすことができる。そのうえ、本発明の複合材料の寸法安定性は優秀である。加えて、本発明の所与のバルク材料における親水性表面コーティングの付着は、その視覚的透明性に影響しない。
【００４３】
本発明の方法にしたがって、コンタクトレンズのような生物医学的物品は、非常に速やかに、すなわち数秒のうちにコーティングすることができる。それにもかかわらず、コーティングされた物品は、機械的に非常に安定であり、丈夫である。前処理工程などは不要であり、レンズは、製造後ただちにコーティングすることができる。これは、本発明の方法を、たとえばＥＰ−Ａ９６９９５６又はＥＰ−Ａ１０４７５４２に開示されているコンタクトレンズ製造法のような大量生産法に非常に適合させやすくする。
【００４４】
本発明の表面処理は一般に、基礎をなす有機バルク材料の性質に影響しないということが特に驚くべきことである。従来技術のコーティング法は、多くの場合、透明度、イオン透過度、酸素透過度、含水率又は装置形状（たとえばコンタクトレンズ直径）のような物品の性質に影響するが、そのようなパラメータは、本発明の方法によって影響されない、又は少なくとも著しく影響されない。
【００４５】
実施例では、断りない限り、量は重量であり、温度は摂氏度で記す。コーティング付き及びコーティングなしのレンズの平均水接触角は、上記のようにして測定した。
【００４６】
実施例
実施例１：処理溶液の調製
固体ポリアクリル酸（Ｍn＝９０，０００、Polyscience）０．３６gを、エタノール（Merck # 1.00983.2511）８０ml及びエタノール中１．５Ｍ塩酸（Fluka # 19934）０．９８mlの混合物に溶解し、さらなるＥｔＯＨによって全量１００mlまで希釈した。
処理溶液の小滴は、湿式pH指示紙（Merck # 1.09540.000）により、pH＝２．０を示した。
【００４７】
実施例２：ポリアクリル酸コーティングを表面に付着したシリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズの調製
（ｉ）シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの調製
（ia）ＰＤＭＳ架橋剤Ｉの調製
４Ｌビーカ中、Ｎａ2ＣＯ3２４．１３g、ＮａＣｌ８０g及び脱イオン水１．５２kgを混合して溶解した。別個の４Ｌビーカ中、ビス−３−アミノプロピル−ポリジメチルシロキサン（Shin-Etsu、ＭＷ約１１５００）７００gをヘキサン１０００gに溶解した。４Ｌ反応器は、タービンかく拌器によるオーバヘッドかく拌及びマイクロ流量コントローラによる２５０ml滴下漏斗を備えたものであった。次いで、二つの溶液を反応器に仕込み、激しいかく拌によって１５分間混合してエマルションを製造した。塩化アクリロイル１４．５gをヘキサン１００mlに溶解し、滴下漏斗に仕込んだ。この塩化アクリロイル溶液を、激しいかく拌下、１時間かけてエマルションに滴下した。添加が完了すると、エマルションを３０分間かく拌し、次いでかく拌を停止し、一晩かけて相を分離させた。水相をデカントし、有機相を、水に溶解した２．５％ＮａＣｌ２．０kgの混合物で２回洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、１．０μm排除までろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。得られた油状物を高真空乾燥によって恒量までさらに精製した。得られた生成物の滴定による分析は、０．１７５mEq/gのＣ＝Ｃ二重結合を明らかにした。
【００４８】
（ib）ＰＤＭＳ架橋剤IIの調製
４Ｌビーカ中、Ｎａ2ＣＯ3６１．７３g、ＮａＣｌ８０g及び脱イオン水１．５２kgを混合して溶解した。別個の４Ｌビーカ中、ビス−３−アミノプロピル−ポリジメチルシロキサン（Shin-Etsu、ＭＷ約４５００）７００gをヘキサン１０００gに溶解した。４Ｌ反応器は、タービンかく拌器によるオーバヘッドかく拌及びマイクロ流量コントローラによる２５０ml滴下漏斗を備えたものであった。次いで、二つの溶液を反応器に仕込み、激しいかく拌によって１５分間混合してエマルションを製造した。塩化アクリロイル３６．６gをヘキサン１００mlに溶解し、滴下漏斗に仕込んだ。この塩化アクリロイル溶液を、激しいかく拌下、１時間かけてエマルションに滴下した。添加が完了すると、エマルションを３０分間かく拌し、次いでかく拌を停止し、一晩かけて相を分離させた。水相をデカントし、有機相を、水に溶解した２．５％ＮａＣｌ２．０kgの混合物で２回洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、１．０μm排除までろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。得られた油状物を高真空乾燥によって恒量までさらに精製した。得られた生成物の滴定による分析は、０．４３５mEq/gのＣ＝Ｃ二重結合を明らかにした。
【００４９】
（ic）架橋性コポリマーの調製
２Ｌジャケット付き反応器は、加熱／冷却ループ、環流凝縮器、Ｎ2導入口／真空アダプタ、送り管アダプタ及びオーバヘッド機械的かく拌を備えたものであった。（ia）のＰＤＭＳ架橋剤Ｉ９０．００g及び（ib）のＰＤＭＳ架橋剤II３０．００gを１−プロパノール４８０gに溶解することによって溶液を生成した。この溶液を反応器に仕込み、８℃に冷却した。１５mBar未満まで真空排気し、真空状態を１５分間保持したのち、乾燥窒素で再び加圧することにより、溶液をガス抜きした。このガス抜き手順を合計３回繰り返した。反応器を乾燥窒素ブランケット下に保持した。
別個のフラスコで、システアミン塩酸塩１．５０g、ＡＩＢＮ０．３g、ＤＭＡ５５．２７５g、ＨＥＡ１８．４３g及び１−プロパノール３６４．５gを混合することにより、モノマー溶液を調製した。この溶液をWaterman 540ろ紙でろ過したのち、ガス抜きユニット及びＨＰＬＣポンプを介して３０ml／分の流量で反応器に加えた。次いで、傾斜加熱によって約１時間、反応温度を６８℃に上げた。
第二のフラスコで、システアミン塩酸塩４．５０g及び１−プロパノール３９５．５gを混合し、次いでWaterman 540ろ紙でろ過することにより、供給溶液を調製した。反応器温度が６８℃に達すると、この溶液を、ガス抜き装置／ＨＰＬＣポンプを介してゆっくりと３時間かけて反応器に計量供給した。次いで、反応を６８℃でさらに３時間継続させ、そこで加熱を打ち切り、反応器を室温まで冷ました。
反応混合物をフラスコに移し、ロータリーエバポレータ上、真空下４０℃で溶媒をストリッピングして試料１０００gを残した。次いで、高速かく拌により、溶液を脱イオン水２０００gとゆっくり混合した。さらなる溶媒を除去して試料約２０００gを残した。このストリッピング工程中、溶液は徐々にエマルションになった。得られた物質を、１０kD分子量カットオフ膜に通す限外ろ過により、透過水伝導度が２．５μS/cm未満になるまで精製した。
次いで、このエマルションを、オーバヘッドかく拌、冷凍ループ、温度計ならびにpH計及びMetrohmモデル718 STAT Titrinoのディスペンシングチップ（dispensing tip）を備えた２Ｌ反応器に仕込んだ。次いで、反応混合物を１℃に冷却した。ＮａＨＣＯ3７．９９gをエマルションに仕込み、かく拌して溶解した。１５％水酸化ナトリウム溶液の断続的な添加によってpHを９．５に維持するようにTitrinoをセットした。次いで、シリンジポンプを使用して、塩化アクリロイル１１．５９mlを１時間かけて加えた。エマルションをさらに１時間かく拌したのち、１５％塩酸溶液の添加によって反応混合物を中和させるようにTitrinoをセットした。生成物を、同じく１０kD分子量カットオフ膜による限外ろ過により、透過水伝導度が２．５μS/cm未満になるまで精製した。凍結乾燥によって最終マクロモノマーを単離した。
【００５０】
（id）コンタクトレンズの調製
ステップ（ic）にしたがって得られたポリマー１８．８３gを１−プロパノール約２００mlに溶解し、約７０gの総溶液重量まで濃縮し、０．４５μm排除までろ過した。固形分２６．５３％の溶液６７．９４gを回収した。２−ヒドロキシ−４′−ヒドロキシエチル−２−メチルプロピオフェノン（IRGACURE（登録商標）2959、Ciba Specialty Chemicals）の１％溶液４．５０３gを加えたのち、溶液を、固形分６０％を有する最終調合物まで濃縮した。
調合物２００mgをポリ（プロピレン）コンタクトレンズ型に計量供給し、型を閉じた。次いで、型を、２．１８mW/cm2の強さを有する紫外線光源で１５秒間照射した。次いで、型を開き、コンタクトレンズを型枠から取り出した。
【００５１】
（ie）表面コーティングの調製
上記（id）にしたがって得られた疎水性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズをレンズホルダに配置した。次いで、レンズを入れたレンズホルダを、実施例１にしたがって得られた処理溶液に室温で５秒間浸漬した。処理溶液から取り出したのち、レンズを入れたレンズホルダを水浴中で２秒間すすぎ、続いて、リン酸緩衝食塩水（pH７．２）中で２秒間処理した。次いで、コンタクトレンズをガラス瓶に移し、オートクレーブ処理によって１２１℃で３０分間滅菌した。ポリアクリル酸コーティングの存在をＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によって証明した（pH２では１７２０cm-1、pH７．２では１５６０〜１６２０cm-1での吸収）。目視的湿潤性及び親水性試験ならびに接触角測定及びスーダンブラック染色試験によって親水性表面コーティングをさらに検査した（以下、表Ｉを参照）。
【００５２】
実施例３：ポリアクリル酸コーティングを表面に付着したシリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズの調製
疎水性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ（lotrafilcon A、混合したポリシロキサン／ペルフルオロアルキルポリエーテル架橋剤、ＴＲＩＳ及びＤＭＡの共重合物）を、実施例２（ie）に記載の表面処理に付した。結果を以下の表Ｉにまとめる。
【００５３】
実施例４：ポリアクリル酸コーティングを表面に付着したシリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズの調製
疎水性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ（lotrafilcon B、混合したポリシロキサン／ペルフルオロアルキルポリエーテル架橋剤、ＴＲＩＳ及びＤＭＡの共重合物）を、実施例２（ie）に記載の表面処理に付した。結果を以下の表Ｉにまとめる。
【００５４】
実施例５：ポリアクリル酸コーティングを表面に付着したシリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズの調製
疎水性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ（galyfilcon、ブランド名Acuvue Advance（登録商標）の下で市販）を、まず、２−プロパノール（２ml／１個）で抽出し、次いで、水で数回すすぎ、容器に入れて冷水中に貯蔵した。
コーティングの際には、コンタクトレンズを容器から直接取り出し、実施例２（ie）に記載の表面処理に付した。結果を以下の表Ｉにまとめる。
【００５５】
実施例６：表面特性決定
（ｉ）湿潤性
コンタクトレンズの目視検査による定性評価。ランキングは、レンズをピンセットによって貯蔵瓶から取り出したのち、オートクレーブ処理されたコンタクトレンズの表面の貯蔵溶液の膜がどれほど速やかに消滅するかの観測に基づく。
０＝湿潤なし。すなわち、表面に膜がない。せいぜい小滴。
１＝わずかな又は部分的な湿潤。膜は存在するが、比較的速やかに（＜５秒）破れる。
２＝良好な湿潤。表面に膜が存在し、かなり安定である（膜破断＞５秒）。
【００５６】
（ii）滑性
指先でレンズ表面に触れることによる定性評価。
０＝粘着性又は摩擦性の表面。
１＝粘着性／滑性に関して普通の表面。
２＝滑りやすい表面。
【００５７】
（iii）水接触角
測定は、Kruess GmbH, GermanyのDSA 10滴型分析システムを純水（Fluka、２０℃での表面張力７２．５mN/M）とともに用いる液滴法によって実施した。測定の際には、コンタクトレンズをピンセットで貯蔵溶液から取り出し、やさしく振とうすることによって過剰な貯蔵溶液を除去した。コンタクトレンズをコンタクトレンズ型の凸型の部分に配置し、乾いた清浄な布でやさしく水分を吸い取った。次いで、水滴（約１μl）をレンズ頂点に計量供給し、この水滴の接触角の時間的変化（ＷＣＡ（ｔ）、円当てはめモード）をモニタリングした。ｔ＝０までのグラフＷＣＡ（ｔ）の補外によってＷＣＡを計算した。
【００５８】
（iv）ＡＴＲ−ＦＴＩＲ
マイクロメートル制御締め付け機構を備えたオーバヘッド試料ホルダ（４５°入射角）中にＺｎＳｅ結晶を備えたNicoletのＦＴＩＲ分光計を用いてＡＴＲ−ＦＴＩＲ測定を実施した。測定の際には、乾燥させたコンタクトレンズ（真空乾燥オーブン、１mbar、２５℃、３０分）を結晶上に配置し、クランプによって固定し、測定した（約２５６回スキャン）。ＡＴＲ−赤外線吸収スペクトルをすべて２９６１cm-1の信号に標準化した。約１６３１cm-1での信号（シリコーンヒドロゲルの存在を示す）との１７２０cm-1での信号増（vCOOH）の比較によって評価した。
ｎ＝変化なし
ｗ＝弱い信号増（＜０．５）
ｍ＝適度な信号増（０．５〜１．０）
ｓ＝強い信号増（＞１）
【００５９】
（ｖ）スーダンブラック染料吸収試験
スーダンブラックＢ（Aldrich）０．５gを、かく拌下、一晩かけてビタミンＥ油１００gに溶解することにより、０．５％（ｗ／ｗ）スーダンブラック染料溶液を調製した。測定の際には、表面処理したレンズを、まず、ガラス瓶中、リン酸緩衝食塩水（pH７．２）２ml中でオートクレーブ処理した（３０分、１２１℃）。次いで、ピンセットを用いてコンタクトレンズを溶液から取り出し、やさしく振とうして、表面水の大部分を除去した。次いで、レンズを上記で調製したスーダンブラック染料溶液中に５分間配置した。その後、レンズを染浴から取り出し、過剰な染料溶液を温水ですすぎ落とした。レンズを空気乾燥させ、その染色の程度にしたがって評価した。
２＝染色なし又はほとんどなし。
１＝わずかな染色。
０＝かなりの染色。
【００６０】
実施例２〜５でコーティングされたコンタクトレンズ及び対応するコーティングなしのコンタクトレンズ（対照）を用いて得られた値を表Ｉにまとめる。
【００６１】
【表１】
【００６２】
実施例７：シリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズ上のポリアクリル酸コーティングの調製
Lotrafilcon Bレンズの親水化に対する含水率及び処理時間の影響
（ｉ）処理溶液の調製
（ia）エタノール（Merck # 1.00983.2511）８００mlとエタノール中１．５Ｍ塩酸（Fluka # 19934）９．８mlとの混合物中に固体ポリアクリル酸（Ｍn＝９０，０００、Polyscience）３．６gを溶解し、さらなるＥｔＯＨによって全量１０００mlまで希釈することにより、エタノール性レンズ処理溶液（「溶液Ｉ」）を調製した。
（ib）水７００mlと１Ｎ塩酸水溶液３．６mlとの溶液中に固体ポリアクリル酸（Ｍn＝９０，０００）３．６gを溶解し、さらなる水によって全量１０００mlまで希釈することにより、水性レンズ処理溶液（「溶液II」）を調製した。
【００６３】
各処理溶液の小滴は、湿式pH指示紙（Merck # 1.09540.000）により、pH＝２．０を示した。
【００６４】
溶液IIの適量部分（ＶII）を溶液Ｉの適量部分（ＶI）と混合することにより、以下の式にしたがって、異なる含水率のレンズ処理溶液を調製した。
ｃH2O＝［ＶII／（ＶI＋ＶII）］＊１００［％］
【００６５】
（ii）レンズコーティング処理
Lotrafilcon Bレンズを用いて、実施例２（ie）に記載のようにして、処理時間（５秒、１０秒、３０秒、６０秒及び３００秒）及び処理溶液の含水率ｃH2O（０％、５％、２０％、５０％及び１００％）を変えることにより、レンズコーティング処理を実施した。
【００６６】
（iii）レンズ表面特性決定
実施例６に記載の方法にしたがって、水接触角、滑りやすさ及びスーダンブラック染色試験によってレンズを評価し、特性決定した。
結果を以下の表２〜４にまとめる。
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
【００６９】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コーティングされた物品、たとえば、ポリアニオンポリマーで少なくとも部分的にコーティングされた生物医学的物品、特にコンタクトレンズの製造方法に関する。
【０００２】
「不活性」の疎水性物品、特に不活性の生物医学的物品、たとえばシリコーンヒドロゲル含有コンタクトレンズの上にコーティングを調製するための多様な異なるタイプの方法が従来技術で開示されている。ＥＰ−Ａ１１５３９６４及びＥＰ−Ａ１２８７０６０は、いずれも、コンタクトレンズをポリアニオン化合物の水溶液に浸漬することによって調製される、シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ上のポリアニオンコーティングを開示している。ＥＰ−Ａ１２５２２２２は、実施例７で、モル比１０：１のポリアクリル酸及びポリアリルアミンでコーティングされたシリコーンヒドロゲルレンズを開示している。コーティングは、まず、コンタクトレンズをイソプロピルアルコール中で膨潤させ、アルコール溶液からレンズを取り出し、それを、ポリアニオン及びポリカチオン成分を含む水溶液に浸漬することによって得られる。
【０００３】
上述のコーティング法は一般にバッチ法であり、多大な取り扱い工程及び時間を要する。処理は一般に高温で実施され、処理時間は少なくとも数分であり、一般には少なくとも１時間以上である。処理時間が短縮される場合、イオン成分による表面被覆が不十分であるせいで、不満足な結果しか得られない。このため、既存の方法のいずれも、たとえばＥＰ−Ａ９６９９５６又はＥＰ−Ａ１０４７５４２に記載されているような、短いサイクル時間の完全自動化されたコンタクトレンズ量産方法への統合に十分に適したものではない。
【０００４】
したがって、一方では量産方法に統合させやすく、他方では改善された耐久性及び装用者の快適さを有する親水性コーティングを提供する、ポリアニオン化合物による生物医学的物品の親水性コーティングのための改良された方法を提供する必要がある。
【０００５】
驚くべきことに今、シリコーン含有コンタクトレンズのような疎水性生物医学的物品を、実質的に無水のポリアニオン化合物溶液中で処理することにより、非常に短時間で効果的に親水化することができることがわかった。
【０００６】
したがって、本発明は、一つの態様で、生物医学的物品の親水性コーティングの方法であって、生物医学的物品を、≦５分の期間、＞５０００の数平均分子量Ｍnを有するポリアニオン化合物を含み、１０重量％未満の水を含む有機溶媒溶液で処理することを含む方法に関する。
【０００７】
本発明の生物医学的物品は、たとえば、いずれの場合でも有機バルク材料を含む眼科用装置、好ましくは、ハードコンタクトレンズ及び特にソフトコンタクトレンズを含むコンタクトレンズ、眼内レンズ又は人工角膜である。適当な生物医学的物品のさらなる例は、創傷治癒包帯、眼帯、活性化合物の徐放のための材料、たとえばドラッグデリバリーパッチ、手術で使用することができる成形物、たとえば心臓弁、人工血管、カテーテル、人工臓器、カプセル封入生物学的インプラント、たとえば膵島、代用骨のような人口器官のための材料又は診断のための成形物、膜又は生物医学的器具もしくは装置である。
【０００８】
生物医学的物品の基礎をなす有機バルク材料は、好ましくは、カチオン又はアニオン基のようなイオン基を有しない、又は少なくとも比較的低い濃度のイオン基を有する疎水性材料である。したがって、好ましいバルク材料の表面はまた、低濃度のイオン基を有するか、カルボキシ、スルホ、アミノなどのようなイオン基を有さず、したがって、実質的にイオン電荷を有しない。
【０００９】
適当なバルク材料の例は、数多くが公知である天然もしくは合成有機ポリマー又は改質バイオポリマーである。ポリマーのいくつかの例は、重付加及び重縮合ポリマー（ポリウレタン、エポキシ樹脂、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド及びポリイミド）、ビニルポリマー（ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリスチレン、ポリエチレン及びそれらのハロゲン化誘導体、ポリ酢酸ビニルならびにポリアクリロニトリル）又はエラストマー（シリコーン、ポリブタジエン及びポリイソプレン）である。
【００１０】
コーティングされる材料の好ましい群は、そのものは親水性ではない生物医学的装置、たとえばコンタクトレンズ、特に長時間装用のためのコンタクトレンズの製造に従来から使用される材料である。そのような材料は当業者に公知であり、たとえば、ポリシロキサン、ペルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリ（メタ）アクリレート、ポリアルキル（メタ）アクリレート又はフッ素化ポリオレフィン、たとえばフッ素化エチレン又はプロピレン、たとえば、好ましくは特定のジオキソールと組み合わさったテトラフルオロエチレン、たとえばペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールを含むことができる。上述の材料の二つ以上の混合物もまた可能である。
【００１１】
本発明の範囲内では、シリコーンヒドロゲル、ペルフルオロアルキルポリエーテル又はそれらの混合物、特にシリコーンヒドロゲルが好ましい疎水性有機バルク材料である。
【００１２】
適当なシリコーンヒドロゲルの例は、たとえば、長期間装用コンタクトレンズの製造に現在使用されているもの、たとえば（ｉ）たとえばヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ビニルラクタム、たとえばＮ−ビニルピロリドン、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、たとえば２−アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン又は２−メタクリロイルオキシエチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホスホリルコリン、Ｎ−ビニルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン、アクリル又はメタクリル酸の群より選択される一つ以上の親水性モノマーと、（ii）シロキサン結合又はシラン基、たとえばトリメチルシリル基を含むモノマー及び／又はマクロモノマーとのコポリマーである。後者の群の例は、トリス−トリメチルシリルオキシ−シリル−プロピルメタクリレート（ＴＲＩＳ）又はトリス−トリメチルシリルオキシ−シリル−プロピルビニルカルバメート（ＴＲＩＳ−ＶＣ）、一つの末端に炭素−炭素二重結合を有するポリジメチルシロキサン、又は以下の式（２）に示すような、両末端に炭素−炭素二重結合を有するか、二つ以上の側鎖Ｃ−Ｃ二重結合を有するポリジメチルシロキサン架橋剤である。市販されている適当なシリコーンヒドロゲルの例は、Balafilcon A、Galyfilcon A、Lotrafilcon A、Lotrafilcon B又はSenofilcon Aである。
【００１３】
好ましいシリコーンヒドロゲルのもう一つの群は、結合又は架橋メンバーを介して連結された、少なくとも一つの疎水性シリコーン又はペルフルオロアルキルポリエーテルセグメント及び少なくとも一つの親水性セグメントを含む両親媒性セグメントコポリマーである。そのようなシリコーンヒドロゲルの例は、たとえば、引用例として本明細書に取り込まれるＰＣＴ出願ＷＯ９６／３１７９２及びＷＯ９７／４９７４０に開示されている。特に好ましい両親媒性セグメントコポリマーは、ポリシロキサン、ぺルフルオロアルキルポリエーテル及び混合ポリシロキサン／ぺルフルオロアルキルポリエーテルセグメントからなる群より選択される少なくとも一つの疎水性セグメントならびにポリオキサゾリン、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリビニルピロリドン及びポリエチレンオキシドセグメントからなる群より選択される少なくとも一つの親水性セグメントを含む。
【００１４】
好ましいシリコーンヒドロゲルのさらに別の群は、
（ａ）一つのエチレン性不飽和二重結合を有する少なくとも一つの親水性モノマーと、二つ以上のエチレン性不飽和二重結合を含む少なくとも一つのシリコーン架橋剤とを、官能基を有する連鎖移動剤の存在下で共重合させ、
（ｂ）得られたコポリマーの一つ以上の官能基を、エチレン性不飽和基を有する有機化合物と反応させる
ことによって得られる架橋性又は重合性プレポリマーを架橋させることによって得られるシリコーンヒドロゲルである。このタイプのシリコーンヒドロゲルは、たとえば、引用例として本明細書に取り込まれるＷＯ０１／７１３９２に開示されている。
【００１５】
特に好ましいシリコーンヒドロゲルは、
（ａ）場合によっては一つ以上のさらなる親水性モノマーと混合した、式
【００１６】
【化１】
【００１７】
（式中、Ｒ1は、水素又はメチルであり、Ｒ2は、−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、
【００１８】
【化２】
【００１９】
である）
の親水性モノマーと、式
【００２０】
【化３】
【００２１】
（式中、ｄ1は、１０〜５００、好ましくは１０〜３００、より好ましくは２０〜２００、特に２５〜１５０の整数であり、（ａｌｋ）は、直鎖状又は分岐鎖状のＣ2〜Ｃ4アルキレン又は基−（ＣＨ2）1-3−Ｏ−（ＣＨ2）1-3−であり、Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｑは、式
【００２２】
【化４】
【００２３】
の基である）
に対応するポリシロキサン架橋剤とを、官能基を有する連鎖移動剤、特に２−メルカプトエタノール又は特に２−アミノエタンチオール（システアミン）の存在下で共重合させ、
（ｂ）得られたコポリマーを、エチレン性不飽和基を有する有機化合物、たとえば２−イソシアナトエチルメタクリレート（ＩＥＭ）、２−ビニル−アザラクトン、２−ビニル−４，４−ジメチル−アザラクトン、塩化アクリロイルもしくはメタクリロイル、２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、２−ヒドロキシメタクリレート（ＨＥＭＡ）、グリシジルアクリレート又はグリシジルメタクリレート、特にＩＥＭ又は塩化アクリロイルと反応させる
ことによって得られるプレポリマーを架橋させることによって得られる。
【００２４】
本発明の方法で使用されるポリアニオン化合物は、好ましくは、カルボキシル官能性ポリマー、すなわち、カルボキシル基を有するポリマーである。適当なカルボキシル官能性ポリマーの例は、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリイタコン酸、たとえばアクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びイタコン酸からなる群より選択される二つ以上の異なるカルボキシル官能性モノマーのコポリマー、又はたとえばアクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びイタコン酸の群の一つ以上のカルボン酸のコポリマーならびにたとえばＮ−ビニルピロリドン、メチルビニルエーテル、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、酢酸ビニル、ＨＥＡ、ＨＥＭＡ及びモノビニルポリエチレンオキシドの群の一つ以上の適当な非イオンビニルモノマーである。上記コポリマーの語は、また、適当なブロックコポリマーをも包含することを意味する。
【００２５】
好ましくは、ポリアニオン化合物は、ポリアクリル酸又はアクリル酸と、上述のさらなるカルボキシル官能性モノマー又は非イオンモノマーの一つとのコポリマーであり、特にポリアクリル酸である。
【００２６】
ポリアニオン化合物の数平均分子量Ｍnは、＞５０００、好ましくは≧１５０００、より好ましくは≧２００００である。Ｍnの上限は一般に重要ではなく、１００万まで又はそれを超える数平均分子量までのアニオンポリマーが適当である。したがって、７５００〜１３０万、好ましくは７５００〜１００万、より好ましくは２００００〜１００万、さらに好ましくは２００００〜７５００００、特に８００００〜５０００００のポリアニオン化合物の数平均分子量Ｍnが重要であることがわかった。
【００２７】
ポリアニオン化合物に適した有機溶媒は、原則的に、生物医学的物品の基礎をなす有機バルク材料を膨潤させる能力を有するあらゆる溶媒である。好ましい溶媒は、たとえば、アルコール、たとえばＣ2〜Ｃ4アルコール、特にエタノール又はｎ−もしくはイソプロパノール、特にエタノール；グリコールエーテル類、たとえばジエチレングルコールモノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルエーテル、特にジエチレングルコールモノメチルエーテル、ジエチレングルコールモノエチルエーテル（ＤＥＧＭＥ）、ジエチレングリコールジエチルエーテル又はジエチレングリコールモノブチルエーテルである。
【００２８】
好ましい有機溶媒はエタノールである。また、上述の有機溶媒二つ以上の混合物を使用することも可能である。水の存在は処理の効率にひどく影響し、したがって、可能な限り制限されるべきである。したがって、水を２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、特に２％未満しか含まない溶液を処理で使用することが好ましい。
【００２９】
生物医学的物品の処理のためのポリアニオン化合物の溶液は、一般に、酸性のpH値を有する。好ましいpH値は、≦５、より好ましくは４≦、さらに好ましくは１．５〜３．５、特に１．８〜３である。
【００３０】
生物医学的物品の処理のための溶液は、カチオンポリマーを含まない。
【００３１】
一般に、本発明の方法では、むしろ、ポリアニオン化合物の希釈溶液が使用される。したがって、有機溶媒中のポリアニオン化合物の濃度は、たとえば、溶媒に対して０．１〜２５g／l、好ましくは１〜１５g／l、もっとも好ましくは３〜１０g／lである。
【００３２】
本発明の好ましい処理溶液は、Ｃ2〜Ｃ4アルコール又はジエチレングリコールモノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルエーテル中、ポリアクリル酸又はアクリル酸と、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、Ｎ−ビニルピロリドン、メチルビニルエーテル、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド及びモノビニルポリエチレンオキシドからなる群より選択されるコモノマーとのコポリマーの溶液であり、ポリアクリル酸ホモ又はコポリマーの数平均分子量Ｍnは７５００〜１００万であり、溶液のpH値は≦４である。
【００３３】
本発明のより好ましい処理溶液は、エタノール中、２００００〜７５００００の数平均分子量Ｍnを有するポリアクリル酸の溶液であり、溶液のpH値は、１．５〜３．５、特に１．８〜３である。
【００３４】
本発明の処理溶液は、それ自体公知の方法で、たとえば、同じくそれ自体公知の一般に市販されている成分の簡単な混合によって調製することができる。より酸性のpH値へのpH調節は、たとえば、ガス状ＨＣｌの添加によって実施することができる。また、特定の無水酸の有機溶媒溶液、たとえばエタノール／ＨＣｌが市販されている。
【００３５】
処理溶液による生物医学的物品の処理は、好適には、使用される溶媒に依存して、周囲条件下又は高温で実施される。たとえば、１０〜５０℃、好ましくは１５〜４５℃の温度が使用される。溶媒として水を用いる場合、好ましくは、たとえば１０〜３５℃、好ましくは１５〜２５℃である室温が処理に使用される。
【００３６】
処理は、それ自体公知の方法にしたがって達成することができる。たとえば、生物医学的物品を処理溶液に浸漬するか、処理溶液を、たとえば浸漬、吹き付け、印刷、延展、流し込み、ローリング又はスピンコーティングにより、生物医学的物品表面に付着させる。吹き付け又は特に浸漬が好ましい。
【００３７】
処理は、≦５分、好ましくは≦１分、より好ましくは≦３０秒、特に≦１０秒の期間で起こる。ポリアニオン化合物による処理ののち、生物医学的物品を処理溶液から取り出し、たとえば以下に記載するように処理する。
【００３８】
本発明の好ましい実施態様にしたがって、生物医学的物品を、処理溶液から取り出したのち、生物医学的物品の基礎をなす有機バルク材料を収縮させる能力を有し、かつ処理溶液の溶媒と混和性である溶媒と接触させる。このフォローアップ工程に適した溶媒は、たとえば、水、エチレングリコール、グリセロール、１，３−プロパンジオール又はそれらの混合物である。フォローアップ工程に好ましい溶媒は水である。好ましくは、生物医学的物品を、処理溶液から取り出したのち、直接的に溶液に浸漬する。フォローアップ工程の期間は重要ではない。通常、≦１分、好ましくは≦３０秒、より好ましくは≦１０秒の期間が、バルク材料の収縮を達成するのに十分である。
【００３９】
さらに、収縮工程ののち、生物医学的物品を、中性又はわずかに塩基性のpH、たとえば７〜１０、好ましくは７．５〜１０、特に７．５〜９．５のpH値を含む水溶液で処理する。水溶液は、有利には、さらなる成分、たとえば塩、特に塩化ナトリウム又は適当な緩衝剤、たとえばリン酸緩衝剤を含有することができる。好ましい処理は、同じく、生物医学的物品を水溶液に浸漬することである。ここでもまた、このさらなる中和工程の期間は重要ではない。通常、≦１分、好ましくは≦３０秒、より好ましくは≦１０秒の期間が、表面コーティングのさらなる改善を達成するのに十分である。また、収縮工程とこのさらなる中和工程とを組み合わせることが可能である。たとえば、収縮及び中和は、たとえば７．５〜１０のpHを有する弱塩基、たとえばＮａＨＣＯ3などの水溶液に生物医学的物品を浸漬することにより、一つの工程で実施することもできる。
【００４０】
そして、生物医学的物品を通常のやり方で処理し、完成させることができる。たとえば、コンタクトレンズは一般に、たとえばコンタクトレンズを一定期間、高温でオートクレーブ処理することを含む滅菌工程に付される。たとえば、約１１５〜１３０℃の温度で２０分〜１．５時間、特に３０分〜１時間のオートクレーブ処理が重要であることがわかった。
【００４１】
本発明の方法にしたがって、従来技術の利点を上回る多様な予想外の利点を有する生物医学的物品、特に眼科用物品が得られ、そのような利点が、これらの物品を、実用的な目的に、たとえば長時間装用のためのコンタクトレンズとして非常に適したものにする。たとえば、高い表面湿潤性及び滑性を有する。これは、たとえば、非常に滑りやすい物品表面を示す指先試験（finger tip test）によって、又は目視検査によって、又は適当な接触角測定によって実証することができる。たとえば、コーティング付き及びコーティングなしレンズの液滴静接触角は、Kruess（Kruess GmbH, Hamburg, Germany）のDSA 10滴型分析システムで測定される。コーティングなしのシリコーンヒドロゲルコンタクトレンズは、一般に、９０〜１００°又はそれを超える水接触角を有するが、本発明の方法の処理は前記数値を著しく減らす。本発明の方法にしたがって得られる表面コーティングの優れた品質を評価するためのさらなるツールが、以下の実施例部分で記載されるＡＴＲ−ＦＴＩＲ測定又はスーダンブラック染料吸収試験である。
【００４２】
加えて、本発明の複合材料を含む生物医学的装置、たとえばコンタクトレンズのような眼科用装置は、非常に顕著な生体適合性を良好な機械的性質とともに有する。一般に、微生物付着性が低く、バイオエロージョンが低く、たとえば低い摩擦係数及び低い摩耗性において良好な機械的性質を見いだすことができる。そのうえ、本発明の複合材料の寸法安定性は優秀である。加えて、本発明の所与のバルク材料における親水性表面コーティングの付着は、その視覚的透明性に影響しない。
【００４３】
本発明の方法にしたがって、コンタクトレンズのような生物医学的物品は、非常に速やかに、すなわち数秒のうちにコーティングすることができる。それにもかかわらず、コーティングされた物品は、機械的に非常に安定であり、丈夫である。前処理工程などは不要であり、レンズは、製造後ただちにコーティングすることができる。これは、本発明の方法を、たとえばＥＰ−Ａ９６９９５６又はＥＰ−Ａ１０４７５４２に開示されているコンタクトレンズ製造法のような大量生産法に非常に適合させやすくする。
【００４４】
本発明の表面処理は一般に、基礎をなす有機バルク材料の性質に影響しないということが特に驚くべきことである。従来技術のコーティング法は、多くの場合、透明度、イオン透過度、酸素透過度、含水率又は装置形状（たとえばコンタクトレンズ直径）のような物品の性質に影響するが、そのようなパラメータは、本発明の方法によって影響されない、又は少なくとも著しく影響されない。
【００４５】
実施例では、断りない限り、量は重量であり、温度は摂氏度で記す。コーティング付き及びコーティングなしのレンズの平均水接触角は、上記のようにして測定した。
【００４６】
実施例
実施例１：処理溶液の調製
固体ポリアクリル酸（Ｍn＝９０，０００、Polyscience）０．３６gを、エタノール（Merck # 1.00983.2511）８０ml及びエタノール中１．５Ｍ塩酸（Fluka # 19934）０．９８mlの混合物に溶解し、さらなるＥｔＯＨによって全量１００mlまで希釈した。
処理溶液の小滴は、湿式pH指示紙（Merck # 1.09540.000）により、pH＝２．０を示した。
【００４７】
実施例２：ポリアクリル酸コーティングを表面に付着したシリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズの調製
（ｉ）シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズの調製
（ia）ＰＤＭＳ架橋剤Ｉの調製
４Ｌビーカ中、Ｎａ2ＣＯ3２４．１３g、ＮａＣｌ８０g及び脱イオン水１．５２kgを混合して溶解した。別個の４Ｌビーカ中、ビス−３−アミノプロピル−ポリジメチルシロキサン（Shin-Etsu、ＭＷ約１１５００）７００gをヘキサン１０００gに溶解した。４Ｌ反応器は、タービンかく拌器によるオーバヘッドかく拌及びマイクロ流量コントローラによる２５０ml滴下漏斗を備えたものであった。次いで、二つの溶液を反応器に仕込み、激しいかく拌によって１５分間混合してエマルションを製造した。塩化アクリロイル１４．５gをヘキサン１００mlに溶解し、滴下漏斗に仕込んだ。この塩化アクリロイル溶液を、激しいかく拌下、１時間かけてエマルションに滴下した。添加が完了すると、エマルションを３０分間かく拌し、次いでかく拌を停止し、一晩かけて相を分離させた。水相をデカントし、有機相を、水に溶解した２．５％ＮａＣｌ２．０kgの混合物で２回洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、１．０μm排除までろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。得られた油状物を高真空乾燥によって恒量までさらに精製した。得られた生成物の滴定による分析は、０．１７５mEq/gのＣ＝Ｃ二重結合を明らかにした。
【００４８】
（ib）ＰＤＭＳ架橋剤IIの調製
４Ｌビーカ中、Ｎａ2ＣＯ3６１．７３g、ＮａＣｌ８０g及び脱イオン水１．５２kgを混合して溶解した。別個の４Ｌビーカ中、ビス−３−アミノプロピル−ポリジメチルシロキサン（Shin-Etsu、ＭＷ約４５００）７００gをヘキサン１０００gに溶解した。４Ｌ反応器は、タービンかく拌器によるオーバヘッドかく拌及びマイクロ流量コントローラによる２５０ml滴下漏斗を備えたものであった。次いで、二つの溶液を反応器に仕込み、激しいかく拌によって１５分間混合してエマルションを製造した。塩化アクリロイル３６．６gをヘキサン１００mlに溶解し、滴下漏斗に仕込んだ。この塩化アクリロイル溶液を、激しいかく拌下、１時間かけてエマルションに滴下した。添加が完了すると、エマルションを３０分間かく拌し、次いでかく拌を停止し、一晩かけて相を分離させた。水相をデカントし、有機相を、水に溶解した２．５％ＮａＣｌ２．０kgの混合物で２回洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、１．０μm排除までろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。得られた油状物を高真空乾燥によって恒量までさらに精製した。得られた生成物の滴定による分析は、０．４３５mEq/gのＣ＝Ｃ二重結合を明らかにした。
【００４９】
（ic）架橋性コポリマーの調製
２Ｌジャケット付き反応器は、加熱／冷却ループ、環流凝縮器、Ｎ2導入口／真空アダプタ、送り管アダプタ及びオーバヘッド機械的かく拌を備えたものであった。（ia）のＰＤＭＳ架橋剤Ｉ９０．００g及び（ib）のＰＤＭＳ架橋剤II３０．００gを１−プロパノール４８０gに溶解することによって溶液を生成した。この溶液を反応器に仕込み、８℃に冷却した。１５mBar未満まで真空排気し、真空状態を１５分間保持したのち、乾燥窒素で再び加圧することにより、溶液をガス抜きした。このガス抜き手順を合計３回繰り返した。反応器を乾燥窒素ブランケット下に保持した。
別個のフラスコで、システアミン塩酸塩１．５０g、ＡＩＢＮ０．３g、ＤＭＡ５５．２７５g、ＨＥＡ１８．４３g及び１−プロパノール３６４．５gを混合することにより、モノマー溶液を調製した。この溶液をWaterman 540ろ紙でろ過したのち、ガス抜きユニット及びＨＰＬＣポンプを介して３０ml／分の流量で反応器に加えた。次いで、傾斜加熱によって約１時間、反応温度を６８℃に上げた。
第二のフラスコで、システアミン塩酸塩４．５０g及び１−プロパノール３９５．５gを混合し、次いでWaterman 540ろ紙でろ過することにより、供給溶液を調製した。反応器温度が６８℃に達すると、この溶液を、ガス抜き装置／ＨＰＬＣポンプを介してゆっくりと３時間かけて反応器に計量供給した。次いで、反応を６８℃でさらに３時間継続させ、そこで加熱を打ち切り、反応器を室温まで冷ました。
反応混合物をフラスコに移し、ロータリーエバポレータ上、真空下４０℃で溶媒をストリッピングして試料１０００gを残した。次いで、高速かく拌により、溶液を脱イオン水２０００gとゆっくり混合した。さらなる溶媒を除去して試料約２０００gを残した。このストリッピング工程中、溶液は徐々にエマルションになった。得られた物質を、１０kD分子量カットオフ膜に通す限外ろ過により、透過水伝導度が２．５μS/cm未満になるまで精製した。
次いで、このエマルションを、オーバヘッドかく拌、冷凍ループ、温度計ならびにpH計及びMetrohmモデル718 STAT Titrinoのディスペンシングチップ（dispensing tip）を備えた２Ｌ反応器に仕込んだ。次いで、反応混合物を１℃に冷却した。ＮａＨＣＯ3７．９９gをエマルションに仕込み、かく拌して溶解した。１５％水酸化ナトリウム溶液の断続的な添加によってpHを９．５に維持するようにTitrinoをセットした。次いで、シリンジポンプを使用して、塩化アクリロイル１１．５９mlを１時間かけて加えた。エマルションをさらに１時間かく拌したのち、１５％塩酸溶液の添加によって反応混合物を中和させるようにTitrinoをセットした。生成物を、同じく１０kD分子量カットオフ膜による限外ろ過により、透過水伝導度が２．５μS/cm未満になるまで精製した。凍結乾燥によって最終マクロモノマーを単離した。
【００５０】
（id）コンタクトレンズの調製
ステップ（ic）にしたがって得られたポリマー１８．８３gを１−プロパノール約２００mlに溶解し、約７０gの総溶液重量まで濃縮し、０．４５μm排除までろ過した。固形分２６．５３％の溶液６７．９４gを回収した。２−ヒドロキシ−４′−ヒドロキシエチル−２−メチルプロピオフェノン（IRGACURE（登録商標）2959、Ciba Specialty Chemicals）の１％溶液４．５０３gを加えたのち、溶液を、固形分６０％を有する最終調合物まで濃縮した。
調合物２００mgをポリ（プロピレン）コンタクトレンズ型に計量供給し、型を閉じた。次いで、型を、２．１８mW/cm2の強さを有する紫外線光源で１５秒間照射した。次いで、型を開き、コンタクトレンズを型枠から取り出した。
【００５１】
（ie）表面コーティングの調製
上記（id）にしたがって得られた疎水性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズをレンズホルダに配置した。次いで、レンズを入れたレンズホルダを、実施例１にしたがって得られた処理溶液に室温で５秒間浸漬した。処理溶液から取り出したのち、レンズを入れたレンズホルダを水浴中で２秒間すすぎ、続いて、リン酸緩衝食塩水（pH７．２）中で２秒間処理した。次いで、コンタクトレンズをガラス瓶に移し、オートクレーブ処理によって１２１℃で３０分間滅菌した。ポリアクリル酸コーティングの存在をＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によって証明した（pH２では１７２０cm-1、pH７．２では１５６０〜１６２０cm-1での吸収）。目視的湿潤性及び親水性試験ならびに接触角測定及びスーダンブラック染色試験によって親水性表面コーティングをさらに検査した（以下、表Ｉを参照）。
【００５２】
実施例３：ポリアクリル酸コーティングを表面に付着したシリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズの調製
疎水性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ（lotrafilcon A、混合したポリシロキサン／ペルフルオロアルキルポリエーテル架橋剤、ＴＲＩＳ及びＤＭＡの共重合物）を、実施例２（ie）に記載の表面処理に付した。結果を以下の表Ｉにまとめる。
【００５３】
実施例４：ポリアクリル酸コーティングを表面に付着したシリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズの調製
疎水性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ（lotrafilcon B、混合したポリシロキサン／ペルフルオロアルキルポリエーテル架橋剤、ＴＲＩＳ及びＤＭＡの共重合物）を、実施例２（ie）に記載の表面処理に付した。結果を以下の表Ｉにまとめる。
【００５４】
実施例５：ポリアクリル酸コーティングを表面に付着したシリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズの調製
疎水性シリコーンヒドロゲルコンタクトレンズ（galyfilcon、ブランド名Acuvue Advance（登録商標）の下で市販）を、まず、２−プロパノール（２ml／１個）で抽出し、次いで、水で数回すすぎ、容器に入れて冷水中に貯蔵した。
コーティングの際には、コンタクトレンズを容器から直接取り出し、実施例２（ie）に記載の表面処理に付した。結果を以下の表Ｉにまとめる。
【００５５】
実施例６：表面特性決定
（ｉ）湿潤性
コンタクトレンズの目視検査による定性評価。ランキングは、レンズをピンセットによって貯蔵瓶から取り出したのち、オートクレーブ処理されたコンタクトレンズの表面の貯蔵溶液の膜がどれほど速やかに消滅するかの観測に基づく。
０＝湿潤なし。すなわち、表面に膜がない。せいぜい小滴。
１＝わずかな又は部分的な湿潤。膜は存在するが、比較的速やかに（＜５秒）破れる。
２＝良好な湿潤。表面に膜が存在し、かなり安定である（膜破断＞５秒）。
【００５６】
（ii）滑性
指先でレンズ表面に触れることによる定性評価。
０＝粘着性又は摩擦性の表面。
１＝粘着性／滑性に関して普通の表面。
２＝滑りやすい表面。
【００５７】
（iii）水接触角
測定は、Kruess GmbH, GermanyのDSA 10滴型分析システムを純水（Fluka、２０℃での表面張力７２．５mN/M）とともに用いる液滴法によって実施した。測定の際には、コンタクトレンズをピンセットで貯蔵溶液から取り出し、やさしく振とうすることによって過剰な貯蔵溶液を除去した。コンタクトレンズをコンタクトレンズ型の凸型の部分に配置し、乾いた清浄な布でやさしく水分を吸い取った。次いで、水滴（約１μl）をレンズ頂点に計量供給し、この水滴の接触角の時間的変化（ＷＣＡ（ｔ）、円当てはめモード）をモニタリングした。ｔ＝０までのグラフＷＣＡ（ｔ）の補外によってＷＣＡを計算した。
【００５８】
（iv）ＡＴＲ−ＦＴＩＲ
マイクロメートル制御締め付け機構を備えたオーバヘッド試料ホルダ（４５°入射角）中にＺｎＳｅ結晶を備えたNicoletのＦＴＩＲ分光計を用いてＡＴＲ−ＦＴＩＲ測定を実施した。測定の際には、乾燥させたコンタクトレンズ（真空乾燥オーブン、１mbar、２５℃、３０分）を結晶上に配置し、クランプによって固定し、測定した（約２５６回スキャン）。ＡＴＲ−赤外線吸収スペクトルをすべて２９６１cm-1の信号に標準化した。約１６３１cm-1での信号（シリコーンヒドロゲルの存在を示す）との１７２０cm-1での信号増（vCOOH）の比較によって評価した。
ｎ＝変化なし
ｗ＝弱い信号増（＜０．５）
ｍ＝適度な信号増（０．５〜１．０）
ｓ＝強い信号増（＞１）
【００５９】
（ｖ）スーダンブラック染料吸収試験
スーダンブラックＢ（Aldrich）０．５gを、かく拌下、一晩かけてビタミンＥ油１００gに溶解することにより、０．５％（ｗ／ｗ）スーダンブラック染料溶液を調製した。測定の際には、表面処理したレンズを、まず、ガラス瓶中、リン酸緩衝食塩水（pH７．２）２ml中でオートクレーブ処理した（３０分、１２１℃）。次いで、ピンセットを用いてコンタクトレンズを溶液から取り出し、やさしく振とうして、表面水の大部分を除去した。次いで、レンズを上記で調製したスーダンブラック染料溶液中に５分間配置した。その後、レンズを染浴から取り出し、過剰な染料溶液を温水ですすぎ落とした。レンズを空気乾燥させ、その染色の程度にしたがって評価した。
２＝染色なし又はほとんどなし。
１＝わずかな染色。
０＝かなりの染色。
【００６０】
実施例２〜５でコーティングされたコンタクトレンズ及び対応するコーティングなしのコンタクトレンズ（対照）を用いて得られた値を表Ｉにまとめる。
【００６１】
【表１】
【００６２】
実施例７：シリコーンヒドロゲルソフトコンタクトレンズ上のポリアクリル酸コーティングの調製
Lotrafilcon Bレンズの親水化に対する含水率及び処理時間の影響
（ｉ）処理溶液の調製
（ia）エタノール（Merck # 1.00983.2511）８００mlとエタノール中１．５Ｍ塩酸（Fluka # 19934）９．８mlとの混合物中に固体ポリアクリル酸（Ｍn＝９０，０００、Polyscience）３．６gを溶解し、さらなるＥｔＯＨによって全量１０００mlまで希釈することにより、エタノール性レンズ処理溶液（「溶液Ｉ」）を調製した。
（ib）水７００mlと１Ｎ塩酸水溶液３．６mlとの溶液中に固体ポリアクリル酸（Ｍn＝９０，０００）３．６gを溶解し、さらなる水によって全量１０００mlまで希釈することにより、水性レンズ処理溶液（「溶液II」）を調製した。
【００６３】
各処理溶液の小滴は、湿式pH指示紙（Merck # 1.09540.000）により、pH＝２．０を示した。
【００６４】
溶液IIの適量部分（ＶII）を溶液Ｉの適量部分（ＶI）と混合することにより、以下の式にしたがって、異なる含水率のレンズ処理溶液を調製した。
ｃH2O＝［ＶII／（ＶI＋ＶII）］＊１００［％］
【００６５】
（ii）レンズコーティング処理
Lotrafilcon Bレンズを用いて、実施例２（ie）に記載のようにして、処理時間（５秒、１０秒、３０秒、６０秒及び３００秒）及び処理溶液の含水率ｃH2O（０％、５％、２０％、５０％及び１００％）を変えることにより、レンズコーティング処理を実施した。
【００６６】
（iii）レンズ表面特性決定
実施例６に記載の方法にしたがって、水接触角、滑りやすさ及びスーダンブラック染色試験によってレンズを評価し、特性決定した。
結果を以下の表２〜４にまとめる。
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
【００６９】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物医学的物品の親水性コーティングの方法であって、生物医学的物品を、≦５分の期間、＞５０００の数平均分子量Ｍnを有するポリアニオン化合物を含む有機溶媒の溶液で処理することを含み、前記溶液が、２０重量％未満の水を含み、カチオンポリマーを含まない方法。
【請求項２】
前記溶液が１０重量％未満の水を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記生物医学的物品が、シリコーンヒドロゲル、ペルフルオロアルキルポリエーテル及びそれらの混合物からなる群より選択される疎水性バルク材料を含むソフトコンタクトレンズである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記ポリアニオン化合物が、ポリアクリル酸、又はアクリル酸とメタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、Ｎ−ビニルピロリドン、メチルビニルエーテル、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド及びモノビニルポリエチレンオキシドからなる群より選択されるコモノマーとのコポリマーであり、特にポリアクリル酸である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記ポリアニオン化合物の数平均分子量Ｍnが、７５００〜１００万、好ましくは２００００〜７５００００、特に８００００〜５０００００である、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶媒が、Ｃ2〜Ｃ4アルコール又はグリコールエーテル、特にエタノール又はジエチレングルコールモノエチルエーテルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記生物医学的物品の処理のための前記溶液が、Ｃ2〜Ｃ4アルコール又はジエチレングリコールモノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルエーテル中、ポリアクリル酸、又はアクリル酸とメタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、Ｎ−ビニルピロリドン、メチルビニルエーテル、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド及びモノビニルポリエチレンオキシドからなる群より選択されるコモノマーとのコポリマーの溶液であり、ポリアクリル酸ホモ又はコポリマーの数平均分子量Ｍnが７５００〜１００万であり、前記溶液のpH値が≦４である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記生物医学的物品の処理のための前記溶液が、エタノール中、２００００〜５０００００の数平均分子量Ｍnを有するポリアクリル酸の溶液であり、前記溶液のpHが１．５〜３．５、特に１．８〜３である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
処理の期間が、≦１分、好ましくは≦３０秒、特に≦１０秒である、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
さらなる工程として、前記生物医学的物品を、前記処理溶液から取り出したのち、前記生物医学的物品の基礎をなす有機バルク材料を収縮させる能力を有し、前記処理溶液の溶媒と混和性である溶媒と接触させることを含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
さらなる工程として、収縮工程ののち、前記生物医学的物品を、中性又はわずかに塩基性のpHを含む水溶液で処理することを含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法によって得られる、コーティングされた生物医学的物品、特にコーティングされたコンタクトレンズ。
【請求項１】
生物医学的物品の親水性コーティングの方法であって、生物医学的物品を、≦５分の期間、＞５０００の数平均分子量Ｍnを有するポリアニオン化合物を含む有機溶媒の溶液で処理することを含み、前記溶液が、２０重量％未満の水を含み、カチオンポリマーを含まない方法。
【請求項２】
前記溶液が１０重量％未満の水を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記生物医学的物品が、シリコーンヒドロゲル、ペルフルオロアルキルポリエーテル及びそれらの混合物からなる群より選択される疎水性バルク材料を含むソフトコンタクトレンズである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記ポリアニオン化合物が、ポリアクリル酸、又はアクリル酸とメタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、Ｎ−ビニルピロリドン、メチルビニルエーテル、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド及びモノビニルポリエチレンオキシドからなる群より選択されるコモノマーとのコポリマーであり、特にポリアクリル酸である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記ポリアニオン化合物の数平均分子量Ｍnが、７５００〜１００万、好ましくは２００００〜７５００００、特に８００００〜５０００００である、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶媒が、Ｃ2〜Ｃ4アルコール又はグリコールエーテル、特にエタノール又はジエチレングルコールモノエチルエーテルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記生物医学的物品の処理のための前記溶液が、Ｃ2〜Ｃ4アルコール又はジエチレングリコールモノ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルエーテル中、ポリアクリル酸、又はアクリル酸とメタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、Ｎ−ビニルピロリドン、メチルビニルエーテル、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド及びモノビニルポリエチレンオキシドからなる群より選択されるコモノマーとのコポリマーの溶液であり、ポリアクリル酸ホモ又はコポリマーの数平均分子量Ｍnが７５００〜１００万であり、前記溶液のpH値が≦４である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記生物医学的物品の処理のための前記溶液が、エタノール中、２００００〜５０００００の数平均分子量Ｍnを有するポリアクリル酸の溶液であり、前記溶液のpHが１．５〜３．５、特に１．８〜３である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
処理の期間が、≦１分、好ましくは≦３０秒、特に≦１０秒である、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
さらなる工程として、前記生物医学的物品を、前記処理溶液から取り出したのち、前記生物医学的物品の基礎をなす有機バルク材料を収縮させる能力を有し、前記処理溶液の溶媒と混和性である溶媒と接触させることを含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
さらなる工程として、収縮工程ののち、前記生物医学的物品を、中性又はわずかに塩基性のpHを含む水溶液で処理することを含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法によって得られる、コーティングされた生物医学的物品、特にコーティングされたコンタクトレンズ。
【公表番号】特表２０１０−５１３９６６（Ｐ２０１０−５１３９６６Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４２０５９（Ｐ２００９−５４２０５９）
【出願日】平成１９年１２月１９日（２００７．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６４２４１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７４８３８
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月１９日（２００７．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６４２４１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７４８３８
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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