生物医学装置用コーティング
抽出性水素ラジカルを有する基体用のコーティング配合物を開示する。該配合物は、異なる分子量の少なくとも２種の高分子種を含む親水性高分子成分、ラジカルの存在下にフリーラジカル重合し得る不飽和親水性モノマー、およびコーティングすべき上記表面からおよび上記親水性高分子成分の１つの高分子種からの水素ラジカルを抽出して上記モノマーの上記表面への架橋および上記モノマーまたは成長中のモノマー鎖の上記高分子成分の１つの高分子種への架橋を開始させ且つ促進し得るUV活性化可能化合物；並びに上記配合物に所望の粘度を与える適切な溶媒を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物医学装置用のコーティング、とりわけ、コーティングした装置の体腔または脈管中への通過を容易にするそのようなコーティングに関する。
【背景技術】
【０００２】
治療装置は、一般に、プラスチック材料または金属からなっている。一般に、これらの材料の表面は、疎水性であり、従って、‘非滑り性’であり、上記装置の挿入、位置合せおよび取出し中に組織をほぼ損傷させる性向を有し、患者の潜在的な回復遅れをもたらしている。最近、この検討事項は、生物医学装置の製造における重要な要件となってきている。
血管形成術処置中のカテーテルの導入および取出しは、カテーテルを狭い曲りくねった体脈中にスライドさせることを含む。従って、カテーテル表面と接触組織間の摩擦を最小限にすることは、多大な利点を有する。
生物医学装置の表面と該装置を導入する身体領域間の摩擦を低減させる有効な方法は、PTFE、グリセリンまたはシリコーン液のような低摩擦物質および/またはコーティングの使用による。しかしながら、これらおよび同種のコーティングは、医師に対し、上記装置の取扱いを難しくすることによって、挿入前および挿入中に問題を提起している。好ましいのは、コーティングが、上記装置の患者身体中への挿入後にのみ滑り性となることであろう。そのようなコーティングは、既知であり、潤滑性親水性コーティング、即ち、LHC類と一般に称されており、これらのコーティングが体液のような水性環境と接触するときにのみ滑り性となる。
これらのコーティングは、生物医学装置に、その表面に親水性ポリマー鎖を結合させることによって施される。そのようなコーティングの１つの群は、装置表面上に直接結合またはグラフトさせ得る反応性末端基を有する親水性ポリマーを含む。
【０００３】
米国特許第4,100,309号は、親水性ポリマーをポリウレタンバインダーとブレンドすることによる可撓性LHCの製造方法を記載している。米国特許第5,776,611号は、装置表面上に架橋ヒドロゲルを生成させるイソシアネート化学反応を使用している。両コーティングは、金属または高分子基体に施し得る。米国特許第5,001,009号は、ポリビニルピロリドンとセルロースエステルをブレンドすることによるコーティングの製造を記載している。このコーティングは、溶液から、カテーテルのような生物医学装置およびインプラント上に注型し得る。これらのコーティング系の全てにおいて、昇温および侵略的な溶媒或いは表面前処理が装置へのコーティングの結合を達成するためには必要である。
Amiji and Park, ACS Symp. Ser. (1994), 540, pp. 135-146は、ポリウレタンカテーテル表面にグラフトさせるためにイソシアネート基を１端上に先端付けしたポリ(エチレンオキサイド)配合物を記載している。Freij-Larsson and Wessien, Journal of Applied Polymer Sciences, (1993) 50, pp. 345-352は、種々の基体を使用する同様な知見を報告している。Fujimoto et al., J. Polymer Science, Polymer Chemistry Edition, (1993) 31, pp. 1035-1043は、ペレタン(pellethane)上にグラフトさせた親水性層を生成させるためのオゾン前処理を記載している。その方法においては、基体を前処理してアクリルアミドのグラフト化のための部位を生成させ、その後、アクリルアミドをその場で重合させるためのオゾンの使用を示唆している。しかしながら、いずれの場合も、反応をもたらすのに高温を必要とし、この高温は、基体に劣化を生じさせる可能性がある。
もう１つの既知の方法は、親水性ポリマーと支持用ポリマーを混合することを含む。この配合物は、その後、共通溶媒の使用によって生物医学装置表面に施される。親水性成分は潤滑性コーティングを生成し、一方、安定化用ポリマーは可溶性ポリマーを分子の絡み合いによって固着させる。この方法は、Hydromer、STSおよびSurmodicsの各社によって製造され供給されている配合物のような多くの商業的に入手し得るコーティング配合物において現在使用されている。
また、LHC類としてのヒドロゲルの使用も既知である。そのようなコーティングは、架橋により自己安定化されるので、固着または安定化用成分を何ら必要としない。
【０００４】
LHC類を硬化させるのに関与する加熱時間および温度を最小限にするために、UV線を使用してそのようなコーティングを生成させる方法が開発されており、これらの方法は、反応が低温放射線に依存しているので、基体の過剰の加熱を必要としない。米国特許第6,110,483号は、高度の可撓性を有し、親水性ポリマー、安定化用ポリマーおよび活性剤からなるUV硬化性コーティング系を開示している。そのような系は、反応をもたらすための高硬化温度の必要性を回避しているが、侵略的な溶媒の使用を依然として必要としている。さらにまた、数回の浸漬サイクルおよび反応後の溶媒除去のための少なくとも50℃の乾燥温度も必要とする。
米国特許第6,077,698号は、多くの種々の物質(多くのうちのいずれか)を表面に結合させるための化学結合剤を開示している。この結合剤は、少なくとも二官能性の光活性化合物および水溶性を高めるための少なくとも１個の荷電基を含む。表面は、上記物質と結合剤の水性混合物を調製し、光反応基を活性化して表面に上記物質を架橋させることにより、上記物質によってコーティングされる。
米国特許第5,702,754号は、基体と有機酸官能基を有する親水性ポリマー間に共有的に“サンドイッチ”させた多官能性架橋剤を含むコーティングを開示している。
米国特許第4,979,959号は、構造A-X-B (式中、Aは、固形表面に共有結合し得る光化学反応性基であり；Bは、生体適合化剤に対して共有結合を形成し得る異なる反応性基を示し；Xは、基AおよびBを連結する比較的不活性な骨格成分を示す)を有する結合成分で表面をコーティングすることによる表面の生体適合性の改良方法に関する。
米国特許第4,835,003号においては、少なくとも800,000dの高分子量を有するPVPコーティングが改良された潤滑特性を与えることが開示されている。
WO 01/17575号は、基体上でグラフト重合反応を開始させて表面上に反応性ラジカル部位を発生させ、基体を、基体と異なる親水性を有する媒質中の１種以上のモノマーと接触させて該モノマーを基体上にグラフトさせることによる基体のコーティング方法を開示している。
米国特許第6,340,465号は、カップリング剤、多官能性ポリマーおよび少なくとも１種の生体適合剤を含む安定な潤滑性生体適合性コーティング組成物を開示しており、該方法においては、上記カップリング剤とポリマーが相互作用して、上記生体適合化剤を捕捉し得る３次元架橋ネットワークを形成している。開示されている多官能性ポリマーは、２個以上の官能性を有する。上記生体適合化剤は抗血栓剤であり得、１つの実施態様においては、上記生体適合化剤は、PVP、PVP/酢酸ビニルコポリマーおよびポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる親水性ポリマーである。
【発明の開示】
【０００５】
（発明が解決しようとする課題）
本発明は、医療装置用の信頼し得る耐久性で親水性のコーティングを提供する生物医学装置のコーティング方法を提供することを探求する。
【０００６】
（課題を解決するための手段）
従って、本発明は、抽出可能な水素ラジカルを有する基体用のコーティング配合物を提供し、該配合物は、異なる分子量の少なくとも２種の高分子種を含む親水性高分子成分、ラジカルの存在下にフリーラジカル重合し得る不飽和親水性モノマー、およびコーティングすべき上記表面からおよび上記親水性高分子成分の１つの高分子種からの水素ラジカルを抽出して上記モノマーの上記表面への架橋および上記モノマーまたは成長中のモノマー鎖の上記高分子成分の高分子種への架橋を開始させ且つ促進し得るUV活性化可能化合物；並びに上記配合物に所望の粘度を与える適切な溶媒を含む。
好ましくは、上記不飽和親水性モノマーは、少なくとも２個のアクリレート官能基を有する。上記少なくとも２種の高分子種は、異なる官能基を含み得る。例えば、上記種は、化学的に異なるポリマーを含み得る。上記高分子種は、直鎖または枝分れ鎖ポリマーを含み得る。理想的には、少なくとも１種の高分子種は比較的低分子量のポリマーを含み、少なくとも１種の高分子種は比較的高分子量のポリマーを含む。40 kDa〜100 kDa範囲の分子量を比較的低分子量のポリマーにおいては意図し、100 kDa〜1500 kDa範囲の分子量を比較的高分子量のポリマーにおいては意図する。少なくとも約1〜3：1〜2の低分子量ポリマー対高分子量ポリマーの質量比が許容し得る特性を有するコーティングを提供することを見出している。
好ましい態様においては、上記基体は生物医学装置の表面を含み、上記配合物のモノマーおよび高分子成分は生物医学的に適合し得るものである。
本発明の配合物によってコーティングする表面は、抽出において利用可能な反応活性(labile)水素原子を含有する表面である。そのような材料としては、限定することなしに、ナイロン系材料、ポリウレタン、ポリオレフィンおよびポリエチレンテレフタレートがある。
【０００７】
理想的には、UV活性化可能化合物は、ベンゾフェノン、キサントンおよびジクロロベンゾフェノンのようなアリールケトン類を含む、水素抽出メカニズムを使用して重合を開始させる任意の群から選択する。ベンゾフェノンは、容易に入手でき安価であるので、とりわけ好ましい。上記コーティング配合物におけるとりわけ好ましいモノマーはアクリル酸であり、このアクリル酸は、UV活性化開始剤による水素抽出メカニズムの開始時に、基体および高分子種の双方と反応する官能性を有する。他のモノマー種も適している。例えば、N-ビニル-2-ピロリドンも適切な選択枝であり、実際には、最終の無毒性生体適合性コーティングを生成させる不飽和結合を有するモノマー類は、いずれも、選択において利用し得るであろう。好ましい態様においては、モノマー種の極性は、適切な極性モノマーの選定がそのモノマーを配合物の他の成分用の溶媒としても作用させ得、それによって使用する場合の他の必要な溶媒の量を低減し得るので、検討事項であろう。
また、本発明は、抽出において利用し得る反応活性水素ラジカルを有する生物医学装置用のコーティング混合物を提供し、該混合物は、アクリル酸モノマー、異なる分子量の少なくとも２種の親水性高分子種、およびコーティングすべき表面からおよび上記高分子種の少なくとも１種からの反応活性水素ラジカルを抽出し得るUV活性化可能化合物を含み、該UV活性化可能化合物の活性化時に、上記各成分が上記生物医学装置の表面に結合してその表面を親水性の相互浸透性ポリマーマトリックスによりコーティングするようにすることを特徴とする。理想的には、上記UV活性化可能化合物はベンゾフェノンを含み、上記高分子種はポリビニルピロリドンを含む。
本発明の系は、下地の基体、例えば、生物医学装置の表面への親水性ポリマーの良好な直接共有グラフト化を生成させるその場でのコーティングの重合を含む。
上記モノマーを硬化前に溶媒として使用することにより、LHCの適用を容易にするための他の溶媒(１種以上)の使用は、最低限となる。UV光は、上記コーティングをその場で活性化し、重合させ、架橋するのに好都合に使用し得る。
本発明のコーティング配合物は、基体からの水素ラジカルの抽出を、例えば、ベンゾフェノンによって可能にする任意の表面をコーティングするのに使用し得る。アミノ基またはヒドロキシル基中に存在するような活性水素を含有する場合の任意の物質をコーティングし得る。
活性なそのような基を有しない物質は、正確な官能性を付与してそれら物質を本発明のコーティング配合物によってコーティングできるように前処理し得る。
【０００８】
（発明の効果）
本発明のコーティングは、ステント伝達装置、導入用カテーテル、イントロジューサーおよび他の生物医学装置をコーティングするのにとりわけ有用である。同様に、本発明のコーティングは多くの他の材料をコーティングするのにも使用でき、表面に抽出可能な水素原子を有する任意の材料をこれらのコーティングを使用してコーティングし得る。
以下、本発明を、生物医学装置および添付図面に関連して、さらに詳細に説明する。
【０００９】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、調整可能な潤滑性親水性ポリマーコーティング配合物の設計および開発、並びに高分子基体のような基体へのその直接結合方法に関する。
そのコーティング成分は、(i) 異なる化学性および/または分子量の親水性高分子種のブレンド、(ii) 液体モノマー種、および(iii) 開始剤を含む。理想的には、上記ポリマーブレンドおよびモノマー種は、容易に入手でき、比較的安価な無毒性の物質である。ポリビニルピロリドン(PVP)が高分子種としてとりわけ有用であり、アクリル酸がモノマー種としてとりわけ有用である。ベンゾフェノンのようなアリールケトン開始剤は、コーティングの形成を促進するためのUV活性化可能化合物としてとりわけ適切である。
上記開始剤を活性化させたとき、ベンゾフェノン上に発生したラジカルは、下記のことを可能にするものと信じている：
(a) アクリル酸の連鎖付加重合を開始させ；
(b) ナイロンおよびPVP鎖から反応活性水素を抽出してラジカルを発生させてグラフト化反応を開始させ；そして、
(c) 二官能性メタクリレートモノマーを架橋剤として供給したとき、この架橋剤の重合を開始させて架橋度をもたらす。
ポリマー鎖上に発生したラジカルは、成長中のポリアクリル酸鎖ラジカルとカップリングして重合をグラフト化させ且つ終結させて、ほぼ確実に、ポリマー鎖上にグラフトした種々の鎖長の、恐らくは枝分れおよび架橋を有するポリアクリル酸鎖を生じ得る。ポリマーから生じる成長中の鎖も互いにカップリングして親水性の架橋構造体を生成させ得る。即ち、得られるコーティングは、相互浸透性のネットワーク構造を有する複合体マトリックスを含むであろう。
【００１０】
異なる化学種および/または分子量の複数のポリマーをブレンドする目的は、図１に例示するように、湿潤したときにコーティングの親水性を最適にすることである。この図に示しているように、医学装置の表面上の最終コーティングは、該コーティングから離れて延びている種々の長さの高分子種を有する。このことは、表面を湿潤させたときに水が上記高分子種間に捕捉され、表面に親水性および潤滑性を与え得る手段を提供する。最終コーティングは、実際には化学的に不均質な系または相互浸透性ネットワークであるが、にもかかわらず、主として、下地の医学装置Dの表面に共有結合した前記モノマーから構成された“層”Aを含む。外側層Bは、層Aの前記モノマーに共有結合した異なる高分子種を含む。層Bは、異なる種および/または分子量のポリマーからなるので、結果として、外側層は、層内のポリマーの種々の鎖長並びに種々の度合の分子架橋と絡み合いを有するマトリックスまたはネットワークを含む。副反応により、コーティングの化学的性質はさらに複雑化される。例えば、架橋は、ポリマー間でも生じ得る。これらの作用の全てが組合わさって、水性環境への暴露時に膨潤してコーティング装置に所望の潤滑性を与え得るコーティングが得られる。系の成分を変えることによって潤滑性、コーティング強度、耐久性および親水性を調整して、特定の装置または用途のための適切な特性を付与し得る。さらにまた、コーティング配合物の粘度も、各成分および溶媒の選択によって所望通りに改変し得る。
【００１１】
典型的には(専らではないが)、コーティングすべき表面は、それ自体ポリマーである。コーティングは、モノマー種が先ず表面に次いで高分子種に共有結合する条件に整えることによって、表面に共有的にグラフトまたは結合させて、モノマーが表面と高分子物質間のブリッジまたは連結として作用するようにする。種々の長さの種々の共重合種が、高分子種のモノマーまたは重合モノマー鎖への結合前に一緒に重合するモノマー数並びに混合物中のポリマー(１種以上)の化学的性質に応じて、反応終結時の表面上に存在するであろう。
【００１２】
液体モノマーの目的は、下地表面に共有結合させ且つ親水性高分子種、例えば、PVPを共有結合させて定着させたコーティングを提供することである。本発明を実施するに当っては、アクリル酸を、図１に略図的に例示しているような基体上にPVPを硬化時に固定させる液体モノマーとして使用した。
何ら特定の反応メカニズムに限定するつもりはないというものの、図２は、コーティングの形成においておそらく生じるであろう反応の幾つかの提案を例示している。他の反応および副反応も、選択した物質の性質および選定した反応条件に応じた種々の度合で、おそらく生じる。最終コーティングは、水性環境への暴露時に膨潤して、コーティングした物品に所望の潤滑特性を付与し得る複雑な相互浸透性のネットワークであると信じている。
ベンゾフェノンは、アクリル酸重合における１つの適切な開始剤である。また、ベンゾフェノンは、水素抽出により、ポリマーを基体(即ち、生物医学装置)ポリマーに直接共有結合させ得るが、実際には、この反応はゆっくり進行し、主要反応は、モノマーの基体との共有結合反応およびその後の高分子種との反応である。
コーティングは、所望のポリビニルピロリドン(PVP)ブレンドをプロパノール中に溶解し、適切な量のモノマーおよび開始剤(例えば、アクリル酸およびベンゾフェノン)を添加することによって調製した。その後、溶液を濾過前にさらに混合し、着色ガラス容器中で保存した。
本発明のコーティングの利点は、液体モノマー自体が高分子種溶解のための溶媒として寄与し、それによってコーティング中の外来溶媒の量を低減することである。
基体(例えば、医療装置)は、公知の手段によってコーティングする。通常、コーティングすべき領域を、コーティング溶液中に浸漬する前に、清浄にし、或いは、例えば、アルコールによって処理する。その後、基体をコーティング溶液から取出し、硬化室に移し、そこで、コーティングを光または熱、典型的にはUV光への暴露により、開始剤が重合を触媒作用するのに十分な時間で硬化させる。その後、残存し得る外来溶媒を表面から乾燥除去させる。
【００１３】
血液との接触時に、上記親水性高分子コーティングは、水分を吸収するにつれて膨潤し、コーティングした装置の周りに水性の潤滑性コーティングを形成し、装置と脈管壁間の摩擦を低下させ、それによって脈管構造の損傷を軽減する。
本発明のコーティング配合物は、異なる分子量の親水性PVP類または他のポリマー類を使用する可能性およびモノマーアクリル酸/ポリマー類のその場での重合を提供する。ベンゾフェノンのような開始剤は、過剰で使用するとき、医療装置表面のポリマーからおよび表面に結合するときのモノマーからの水素ラジカルを抽出するという二重の役割を有して、さらなるポリマーの重合を促進する。開始剤は、同様に、PVP鎖からのラジカルも抽出してドラフト化反応を開始させる。
異なる分子量の親水性ポリマー種をブレンドすることにより、コーティングの親水性特徴を改変して所望のまたは最適の潤滑性を達成し得る。
親水性成分は、化学結合により基体表面に結合している接着性ポリマーマトリックスフィルム中に埋め込まれるようになることによって、基体に接着する。
基体からの水素の抽出およびその後のポリマーのグラフト化による埋め込みモノマーマトリックスの基体への直接の共有結合により、耐久性で且つ可撓性のコーティングが得られる。
上記親水性コーティング配合物は、コーティングの適用および硬化並びに最終製品の性能に寄与する多くの成分を含む。溶媒の使用は、硬化前には存在する他の成分の溶媒として作用し、硬化中はグラフト化剤として作用してコーティングする表面とコーティングポリマーの双方に共有的に相互結合することによって安定性を確保するモノマー成分の使用により、最小限とする。好ましいモノマーはN-ビニル-2-ピロリドンおよびアクリル酸であり、他のモノマー類も適している。不飽和結合を含有する任意のモノマー化合物を使用し得る。活性/抽出性水素原子含有するモノマー化合物は、基体へのグラフト化事象が低めであるため安定性の低いコーティングを形成する性向を有する。使用するモノマーの極性も、系において活性溶媒として作用するその能力に関して重要である。硬化前は溶媒として作用するものの、モノマーは、硬化中には、コーティングを基体表面にグラフトさせるのに使用する。モノマーは、自己重合してコーティングを形成し得、さらに、主として、硬化前は粘度改良剤として働き且つ硬化後は潤滑性を増強させる高分子物質にもグラフトするであろう。
任意の適切なモノマー混合物も使用し得る。
【００１４】
UV活性化可能剤即ち開始剤は、水素抽出メカニズムに依存して開始剤として作用する多くの群の１員であり得る。これらとしては、ベンゾフェノン、キサントンおよびジクロロベンゾフェノンのようなアリールケトン類がある。上述したように、グラフト化において１つの示唆されているメカニズムは、開始剤としてベンゾフェノン使用して、図２に略図的に示している。
最初にベンゾフェノンのUV励起があり、その後、水素原子の抽出による基体(この場合は、ナイロンカテーテル)の光還元が続く。これによって、基体表面上に、モノマー分子の共有結合のための部位として作用するフリーラジカルを残す。その後、モノマーのそれ自体および/または親水性ポリマーとの重合が生じ、得られるコーティングは共有結合により基体に結合する。
高分子種の使用は、親水性(即ち、潤滑性)、配合物粘度およびコーティング厚の調整を可能にする。ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリエチレンオキサイドのような親水性ポリマーの使用が好ましいが、他のポリマーも使用し得、或いは異なる高分子種の混合物も使用し得る。そのような高分子物質に沿っての活性水素の存在は、上述したような結合の形成により、コーティングの安定性を改良する。
エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)のような架橋剤を必要に応じて混入して、コーティング安定性を改良し、コーティングの膨潤性を調整してもよい。
また、溶媒も配合物に混入させてコーティング厚を調整し得る。しかしながら、アセトンのような溶媒類は、それ自体活性水素を提供し、従って、反応を抑制する。
本発明のコーティング配合物は、限定するものではないが、ナイロン系材料、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のような、感受性水素原子を含む任意の表面をコーティングするのに適している。コーティングは、表面に、浸漬法、ブラシ塗りまたはスプレー法のような当業者にとって公知の任意の方法により適用し得る。
【００１５】
（実施例）
コーティング配合物を、下記の表１に従って調製した。
【００１６】
【表１】
【００１７】
PVPの分子量は、多くの場合、下記の表２に示すような溶液粘度に由来するフィケンチャー(Fikentscher) K値に関して表す。
【００１８】
【表２】
【００１９】
表２は、K値と数および重量平均分子量との関係を例証している(GAF (ISP) Technical Bulletin 2302-203 SM 1290 “PVP polyvinylpyrrolidone polymers 1990”による)。
【００２０】
PVPを、プロパノールに、PVPが溶液になるまで室温で撹拌しながらゆっくり加えた。次に、アクリル酸とベンゾフェノンを添加し、撹拌を全ての成分が溶液中存在するまで続行した。その後、溶液を濾過して、原コーティング溶液を得た。この溶液は、調製中およびその後の保存中光から保護した。原溶液を濾過した。この溶液は、3週間まで、保存し光から保護し得る。
ナイロンカテーテルのようなコーティングすべき物品を、先ず末端密封してコーティング溶液のカテーテル内腔への入り込みを防止する。その後、密封シャフトをプロパノールのような溶媒で拭くことによって清浄化する。シャフトを上記で調製した原コーティング溶液中に下げ、過剰のコーティングを流し落すことができるように十分にゆっくり引出す。浸漬した物品を室温で約3分間保持して滴らせ、その後、UV室に移動させる。シャフトを浸漬した時点で、十分に注意を払って、表面との接触、それによる最終コーティングの劣化を回避する。UV室は、約365nmで操作するUV源を含む。室内での約3分間の滞留後、コーティングが硬化すると、シャフトを引出し、約3分間冷却させる。冷却サイクルの終了時点で、残存プロパノール溶媒は全て蒸発除去し、コーティングは仕上がり乾燥する。シャフトが冷却した時点で、シャフトを、一体性を確認するためのコーティング表面の目視観察および内腔を再び開放するための密封チップの除去を含む下流加工工程に通す。
上記コーティング配合物を使用し、上述した方法に従い、ナイロンチューブの長さをコーティングした。コーティングした長さを各々目視検査して、コーティングの光沢外観並びにその平滑性および一体性を評価した。さらに、コーティングの手による評価を、コーティングしたチューブを指の間で２回擦り、表１の実施例１および２のコーティングの潤滑性および耐久性を評価することによって行った。目視および手による検査の結果は、下記の表３に示している。
【００２１】
【表３】
【００２２】
コーティングの潤滑特性を、室温にて水中で予め湿潤させたチューブをあご型対(jaw pair)中で引張ったときに生じたグラム数での初期摩擦力を測定するように設定した較正試験装置を使用して測定した。コーティングの耐久性を、反復引張りにおける初期摩擦力を測定することによって評価した。図３および４は、それぞれ、異なるコーティング配合物について測定した耐久性および初期摩擦力のプロットであり、下記の表４は、実施例１および２における潤滑性および耐久性試験の結果を詳細に示す。
【００２３】
【表４】
【００２４】
実施例１を、摩擦耐久性試験および手による評価の双方における最良の性能サンプルとして選定した。
上述の本発明の好ましい実施態様においては、コーティングの硬化および性能に関する２つの重要な成分は、アクリル酸とベンゾフェノンである。
イソプロパノール中の2.156％のPVP K90と0.7197%のPVP K29/32の溶液に基づくこれら成分の下記の範囲が、本発明における使用において適切である。
ベンゾフェノン範囲 0.0088%〜0.01%
アクリル酸範囲 0.0177143%〜0.02%
質量/容量であるこれらの範囲は、他のポリマー溶液においても適している。
PVP添加質量は、0.025%〜25.0%の範囲であった。PVPの分子量は、溶液粘度に対するその効果により、重要な要因である。(低および高分子量種の分子量組合せが好ましい)。
【００２５】
本発明の使用において適する配合物のさらなる実施例３〜１４を下記の表５に示す。
【００２６】
【表５】
【００２７】
ポリマーＡ： 親水性ポリマー
ポリマーＢ：両親媒性ポリマー
ポリマーＣ：親水性モノマー
典型的な比率 ポリマーＡ ： ポリマーＢ
（50-70％）：（25-50％）
ＰＨＥＭＡ ポリヒドロキシエチルメタクリレート
ＰＶＰ ポリビニルメタクリレート
ＰＥＯ ポリエチレンオキシド
ＰＵ ポリウレタン（親水性／疎水性）種
【００２８】
当然のこととして、本発明は単に例として示した上述の特定の詳細に限定されるものではないこと、並びに種々の変更および修正を特許請求の範囲において定義したような本発明の範囲を逸脱することなくなし得ることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】生物医学装置に施した本発明に従うコーティングの略図である。
【図２】本発明に従うコーティング方法における１つの示唆的な反応メカニズムを示す。
【図３】異なるコーティング配合物において実施した耐久性試験の結果を示すチャートである。
【図４】異なるコーティング配合物において実施した摩擦試験の結果を示すチャートである。
【符号の説明】
【００３０】
A モノマーから構成された層
B 外側高分子層
D 生物医学装置
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物医学装置用のコーティング、とりわけ、コーティングした装置の体腔または脈管中への通過を容易にするそのようなコーティングに関する。
【背景技術】
【０００２】
治療装置は、一般に、プラスチック材料または金属からなっている。一般に、これらの材料の表面は、疎水性であり、従って、‘非滑り性’であり、上記装置の挿入、位置合せおよび取出し中に組織をほぼ損傷させる性向を有し、患者の潜在的な回復遅れをもたらしている。最近、この検討事項は、生物医学装置の製造における重要な要件となってきている。
血管形成術処置中のカテーテルの導入および取出しは、カテーテルを狭い曲りくねった体脈中にスライドさせることを含む。従って、カテーテル表面と接触組織間の摩擦を最小限にすることは、多大な利点を有する。
生物医学装置の表面と該装置を導入する身体領域間の摩擦を低減させる有効な方法は、PTFE、グリセリンまたはシリコーン液のような低摩擦物質および/またはコーティングの使用による。しかしながら、これらおよび同種のコーティングは、医師に対し、上記装置の取扱いを難しくすることによって、挿入前および挿入中に問題を提起している。好ましいのは、コーティングが、上記装置の患者身体中への挿入後にのみ滑り性となることであろう。そのようなコーティングは、既知であり、潤滑性親水性コーティング、即ち、LHC類と一般に称されており、これらのコーティングが体液のような水性環境と接触するときにのみ滑り性となる。
これらのコーティングは、生物医学装置に、その表面に親水性ポリマー鎖を結合させることによって施される。そのようなコーティングの１つの群は、装置表面上に直接結合またはグラフトさせ得る反応性末端基を有する親水性ポリマーを含む。
【０００３】
米国特許第4,100,309号は、親水性ポリマーをポリウレタンバインダーとブレンドすることによる可撓性LHCの製造方法を記載している。米国特許第5,776,611号は、装置表面上に架橋ヒドロゲルを生成させるイソシアネート化学反応を使用している。両コーティングは、金属または高分子基体に施し得る。米国特許第5,001,009号は、ポリビニルピロリドンとセルロースエステルをブレンドすることによるコーティングの製造を記載している。このコーティングは、溶液から、カテーテルのような生物医学装置およびインプラント上に注型し得る。これらのコーティング系の全てにおいて、昇温および侵略的な溶媒或いは表面前処理が装置へのコーティングの結合を達成するためには必要である。
Amiji and Park, ACS Symp. Ser. (1994), 540, pp. 135-146は、ポリウレタンカテーテル表面にグラフトさせるためにイソシアネート基を１端上に先端付けしたポリ(エチレンオキサイド)配合物を記載している。Freij-Larsson and Wessien, Journal of Applied Polymer Sciences, (1993) 50, pp. 345-352は、種々の基体を使用する同様な知見を報告している。Fujimoto et al., J. Polymer Science, Polymer Chemistry Edition, (1993) 31, pp. 1035-1043は、ペレタン(pellethane)上にグラフトさせた親水性層を生成させるためのオゾン前処理を記載している。その方法においては、基体を前処理してアクリルアミドのグラフト化のための部位を生成させ、その後、アクリルアミドをその場で重合させるためのオゾンの使用を示唆している。しかしながら、いずれの場合も、反応をもたらすのに高温を必要とし、この高温は、基体に劣化を生じさせる可能性がある。
もう１つの既知の方法は、親水性ポリマーと支持用ポリマーを混合することを含む。この配合物は、その後、共通溶媒の使用によって生物医学装置表面に施される。親水性成分は潤滑性コーティングを生成し、一方、安定化用ポリマーは可溶性ポリマーを分子の絡み合いによって固着させる。この方法は、Hydromer、STSおよびSurmodicsの各社によって製造され供給されている配合物のような多くの商業的に入手し得るコーティング配合物において現在使用されている。
また、LHC類としてのヒドロゲルの使用も既知である。そのようなコーティングは、架橋により自己安定化されるので、固着または安定化用成分を何ら必要としない。
【０００４】
LHC類を硬化させるのに関与する加熱時間および温度を最小限にするために、UV線を使用してそのようなコーティングを生成させる方法が開発されており、これらの方法は、反応が低温放射線に依存しているので、基体の過剰の加熱を必要としない。米国特許第6,110,483号は、高度の可撓性を有し、親水性ポリマー、安定化用ポリマーおよび活性剤からなるUV硬化性コーティング系を開示している。そのような系は、反応をもたらすための高硬化温度の必要性を回避しているが、侵略的な溶媒の使用を依然として必要としている。さらにまた、数回の浸漬サイクルおよび反応後の溶媒除去のための少なくとも50℃の乾燥温度も必要とする。
米国特許第6,077,698号は、多くの種々の物質(多くのうちのいずれか)を表面に結合させるための化学結合剤を開示している。この結合剤は、少なくとも二官能性の光活性化合物および水溶性を高めるための少なくとも１個の荷電基を含む。表面は、上記物質と結合剤の水性混合物を調製し、光反応基を活性化して表面に上記物質を架橋させることにより、上記物質によってコーティングされる。
米国特許第5,702,754号は、基体と有機酸官能基を有する親水性ポリマー間に共有的に“サンドイッチ”させた多官能性架橋剤を含むコーティングを開示している。
米国特許第4,979,959号は、構造A-X-B (式中、Aは、固形表面に共有結合し得る光化学反応性基であり；Bは、生体適合化剤に対して共有結合を形成し得る異なる反応性基を示し；Xは、基AおよびBを連結する比較的不活性な骨格成分を示す)を有する結合成分で表面をコーティングすることによる表面の生体適合性の改良方法に関する。
米国特許第4,835,003号においては、少なくとも800,000dの高分子量を有するPVPコーティングが改良された潤滑特性を与えることが開示されている。
WO 01/17575号は、基体上でグラフト重合反応を開始させて表面上に反応性ラジカル部位を発生させ、基体を、基体と異なる親水性を有する媒質中の１種以上のモノマーと接触させて該モノマーを基体上にグラフトさせることによる基体のコーティング方法を開示している。
米国特許第6,340,465号は、カップリング剤、多官能性ポリマーおよび少なくとも１種の生体適合剤を含む安定な潤滑性生体適合性コーティング組成物を開示しており、該方法においては、上記カップリング剤とポリマーが相互作用して、上記生体適合化剤を捕捉し得る３次元架橋ネットワークを形成している。開示されている多官能性ポリマーは、２個以上の官能性を有する。上記生体適合化剤は抗血栓剤であり得、１つの実施態様においては、上記生体適合化剤は、PVP、PVP/酢酸ビニルコポリマーおよびポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる親水性ポリマーである。
【発明の開示】
【０００５】
（発明が解決しようとする課題）
本発明は、医療装置用の信頼し得る耐久性で親水性のコーティングを提供する生物医学装置のコーティング方法を提供することを探求する。
【０００６】
（課題を解決するための手段）
従って、本発明は、抽出可能な水素ラジカルを有する基体用のコーティング配合物を提供し、該配合物は、異なる分子量の少なくとも２種の高分子種を含む親水性高分子成分、ラジカルの存在下にフリーラジカル重合し得る不飽和親水性モノマー、およびコーティングすべき上記表面からおよび上記親水性高分子成分の１つの高分子種からの水素ラジカルを抽出して上記モノマーの上記表面への架橋および上記モノマーまたは成長中のモノマー鎖の上記高分子成分の高分子種への架橋を開始させ且つ促進し得るUV活性化可能化合物；並びに上記配合物に所望の粘度を与える適切な溶媒を含む。
好ましくは、上記不飽和親水性モノマーは、少なくとも２個のアクリレート官能基を有する。上記少なくとも２種の高分子種は、異なる官能基を含み得る。例えば、上記種は、化学的に異なるポリマーを含み得る。上記高分子種は、直鎖または枝分れ鎖ポリマーを含み得る。理想的には、少なくとも１種の高分子種は比較的低分子量のポリマーを含み、少なくとも１種の高分子種は比較的高分子量のポリマーを含む。40 kDa〜100 kDa範囲の分子量を比較的低分子量のポリマーにおいては意図し、100 kDa〜1500 kDa範囲の分子量を比較的高分子量のポリマーにおいては意図する。少なくとも約1〜3：1〜2の低分子量ポリマー対高分子量ポリマーの質量比が許容し得る特性を有するコーティングを提供することを見出している。
好ましい態様においては、上記基体は生物医学装置の表面を含み、上記配合物のモノマーおよび高分子成分は生物医学的に適合し得るものである。
本発明の配合物によってコーティングする表面は、抽出において利用可能な反応活性(labile)水素原子を含有する表面である。そのような材料としては、限定することなしに、ナイロン系材料、ポリウレタン、ポリオレフィンおよびポリエチレンテレフタレートがある。
【０００７】
理想的には、UV活性化可能化合物は、ベンゾフェノン、キサントンおよびジクロロベンゾフェノンのようなアリールケトン類を含む、水素抽出メカニズムを使用して重合を開始させる任意の群から選択する。ベンゾフェノンは、容易に入手でき安価であるので、とりわけ好ましい。上記コーティング配合物におけるとりわけ好ましいモノマーはアクリル酸であり、このアクリル酸は、UV活性化開始剤による水素抽出メカニズムの開始時に、基体および高分子種の双方と反応する官能性を有する。他のモノマー種も適している。例えば、N-ビニル-2-ピロリドンも適切な選択枝であり、実際には、最終の無毒性生体適合性コーティングを生成させる不飽和結合を有するモノマー類は、いずれも、選択において利用し得るであろう。好ましい態様においては、モノマー種の極性は、適切な極性モノマーの選定がそのモノマーを配合物の他の成分用の溶媒としても作用させ得、それによって使用する場合の他の必要な溶媒の量を低減し得るので、検討事項であろう。
また、本発明は、抽出において利用し得る反応活性水素ラジカルを有する生物医学装置用のコーティング混合物を提供し、該混合物は、アクリル酸モノマー、異なる分子量の少なくとも２種の親水性高分子種、およびコーティングすべき表面からおよび上記高分子種の少なくとも１種からの反応活性水素ラジカルを抽出し得るUV活性化可能化合物を含み、該UV活性化可能化合物の活性化時に、上記各成分が上記生物医学装置の表面に結合してその表面を親水性の相互浸透性ポリマーマトリックスによりコーティングするようにすることを特徴とする。理想的には、上記UV活性化可能化合物はベンゾフェノンを含み、上記高分子種はポリビニルピロリドンを含む。
本発明の系は、下地の基体、例えば、生物医学装置の表面への親水性ポリマーの良好な直接共有グラフト化を生成させるその場でのコーティングの重合を含む。
上記モノマーを硬化前に溶媒として使用することにより、LHCの適用を容易にするための他の溶媒(１種以上)の使用は、最低限となる。UV光は、上記コーティングをその場で活性化し、重合させ、架橋するのに好都合に使用し得る。
本発明のコーティング配合物は、基体からの水素ラジカルの抽出を、例えば、ベンゾフェノンによって可能にする任意の表面をコーティングするのに使用し得る。アミノ基またはヒドロキシル基中に存在するような活性水素を含有する場合の任意の物質をコーティングし得る。
活性なそのような基を有しない物質は、正確な官能性を付与してそれら物質を本発明のコーティング配合物によってコーティングできるように前処理し得る。
【０００８】
（発明の効果）
本発明のコーティングは、ステント伝達装置、導入用カテーテル、イントロジューサーおよび他の生物医学装置をコーティングするのにとりわけ有用である。同様に、本発明のコーティングは多くの他の材料をコーティングするのにも使用でき、表面に抽出可能な水素原子を有する任意の材料をこれらのコーティングを使用してコーティングし得る。
以下、本発明を、生物医学装置および添付図面に関連して、さらに詳細に説明する。
【０００９】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、調整可能な潤滑性親水性ポリマーコーティング配合物の設計および開発、並びに高分子基体のような基体へのその直接結合方法に関する。
そのコーティング成分は、(i) 異なる化学性および/または分子量の親水性高分子種のブレンド、(ii) 液体モノマー種、および(iii) 開始剤を含む。理想的には、上記ポリマーブレンドおよびモノマー種は、容易に入手でき、比較的安価な無毒性の物質である。ポリビニルピロリドン(PVP)が高分子種としてとりわけ有用であり、アクリル酸がモノマー種としてとりわけ有用である。ベンゾフェノンのようなアリールケトン開始剤は、コーティングの形成を促進するためのUV活性化可能化合物としてとりわけ適切である。
上記開始剤を活性化させたとき、ベンゾフェノン上に発生したラジカルは、下記のことを可能にするものと信じている：
(a) アクリル酸の連鎖付加重合を開始させ；
(b) ナイロンおよびPVP鎖から反応活性水素を抽出してラジカルを発生させてグラフト化反応を開始させ；そして、
(c) 二官能性メタクリレートモノマーを架橋剤として供給したとき、この架橋剤の重合を開始させて架橋度をもたらす。
ポリマー鎖上に発生したラジカルは、成長中のポリアクリル酸鎖ラジカルとカップリングして重合をグラフト化させ且つ終結させて、ほぼ確実に、ポリマー鎖上にグラフトした種々の鎖長の、恐らくは枝分れおよび架橋を有するポリアクリル酸鎖を生じ得る。ポリマーから生じる成長中の鎖も互いにカップリングして親水性の架橋構造体を生成させ得る。即ち、得られるコーティングは、相互浸透性のネットワーク構造を有する複合体マトリックスを含むであろう。
【００１０】
異なる化学種および/または分子量の複数のポリマーをブレンドする目的は、図１に例示するように、湿潤したときにコーティングの親水性を最適にすることである。この図に示しているように、医学装置の表面上の最終コーティングは、該コーティングから離れて延びている種々の長さの高分子種を有する。このことは、表面を湿潤させたときに水が上記高分子種間に捕捉され、表面に親水性および潤滑性を与え得る手段を提供する。最終コーティングは、実際には化学的に不均質な系または相互浸透性ネットワークであるが、にもかかわらず、主として、下地の医学装置Dの表面に共有結合した前記モノマーから構成された“層”Aを含む。外側層Bは、層Aの前記モノマーに共有結合した異なる高分子種を含む。層Bは、異なる種および/または分子量のポリマーからなるので、結果として、外側層は、層内のポリマーの種々の鎖長並びに種々の度合の分子架橋と絡み合いを有するマトリックスまたはネットワークを含む。副反応により、コーティングの化学的性質はさらに複雑化される。例えば、架橋は、ポリマー間でも生じ得る。これらの作用の全てが組合わさって、水性環境への暴露時に膨潤してコーティング装置に所望の潤滑性を与え得るコーティングが得られる。系の成分を変えることによって潤滑性、コーティング強度、耐久性および親水性を調整して、特定の装置または用途のための適切な特性を付与し得る。さらにまた、コーティング配合物の粘度も、各成分および溶媒の選択によって所望通りに改変し得る。
【００１１】
典型的には(専らではないが)、コーティングすべき表面は、それ自体ポリマーである。コーティングは、モノマー種が先ず表面に次いで高分子種に共有結合する条件に整えることによって、表面に共有的にグラフトまたは結合させて、モノマーが表面と高分子物質間のブリッジまたは連結として作用するようにする。種々の長さの種々の共重合種が、高分子種のモノマーまたは重合モノマー鎖への結合前に一緒に重合するモノマー数並びに混合物中のポリマー(１種以上)の化学的性質に応じて、反応終結時の表面上に存在するであろう。
【００１２】
液体モノマーの目的は、下地表面に共有結合させ且つ親水性高分子種、例えば、PVPを共有結合させて定着させたコーティングを提供することである。本発明を実施するに当っては、アクリル酸を、図１に略図的に例示しているような基体上にPVPを硬化時に固定させる液体モノマーとして使用した。
何ら特定の反応メカニズムに限定するつもりはないというものの、図２は、コーティングの形成においておそらく生じるであろう反応の幾つかの提案を例示している。他の反応および副反応も、選択した物質の性質および選定した反応条件に応じた種々の度合で、おそらく生じる。最終コーティングは、水性環境への暴露時に膨潤して、コーティングした物品に所望の潤滑特性を付与し得る複雑な相互浸透性のネットワークであると信じている。
ベンゾフェノンは、アクリル酸重合における１つの適切な開始剤である。また、ベンゾフェノンは、水素抽出により、ポリマーを基体(即ち、生物医学装置)ポリマーに直接共有結合させ得るが、実際には、この反応はゆっくり進行し、主要反応は、モノマーの基体との共有結合反応およびその後の高分子種との反応である。
コーティングは、所望のポリビニルピロリドン(PVP)ブレンドをプロパノール中に溶解し、適切な量のモノマーおよび開始剤(例えば、アクリル酸およびベンゾフェノン)を添加することによって調製した。その後、溶液を濾過前にさらに混合し、着色ガラス容器中で保存した。
本発明のコーティングの利点は、液体モノマー自体が高分子種溶解のための溶媒として寄与し、それによってコーティング中の外来溶媒の量を低減することである。
基体(例えば、医療装置)は、公知の手段によってコーティングする。通常、コーティングすべき領域を、コーティング溶液中に浸漬する前に、清浄にし、或いは、例えば、アルコールによって処理する。その後、基体をコーティング溶液から取出し、硬化室に移し、そこで、コーティングを光または熱、典型的にはUV光への暴露により、開始剤が重合を触媒作用するのに十分な時間で硬化させる。その後、残存し得る外来溶媒を表面から乾燥除去させる。
【００１３】
血液との接触時に、上記親水性高分子コーティングは、水分を吸収するにつれて膨潤し、コーティングした装置の周りに水性の潤滑性コーティングを形成し、装置と脈管壁間の摩擦を低下させ、それによって脈管構造の損傷を軽減する。
本発明のコーティング配合物は、異なる分子量の親水性PVP類または他のポリマー類を使用する可能性およびモノマーアクリル酸/ポリマー類のその場での重合を提供する。ベンゾフェノンのような開始剤は、過剰で使用するとき、医療装置表面のポリマーからおよび表面に結合するときのモノマーからの水素ラジカルを抽出するという二重の役割を有して、さらなるポリマーの重合を促進する。開始剤は、同様に、PVP鎖からのラジカルも抽出してドラフト化反応を開始させる。
異なる分子量の親水性ポリマー種をブレンドすることにより、コーティングの親水性特徴を改変して所望のまたは最適の潤滑性を達成し得る。
親水性成分は、化学結合により基体表面に結合している接着性ポリマーマトリックスフィルム中に埋め込まれるようになることによって、基体に接着する。
基体からの水素の抽出およびその後のポリマーのグラフト化による埋め込みモノマーマトリックスの基体への直接の共有結合により、耐久性で且つ可撓性のコーティングが得られる。
上記親水性コーティング配合物は、コーティングの適用および硬化並びに最終製品の性能に寄与する多くの成分を含む。溶媒の使用は、硬化前には存在する他の成分の溶媒として作用し、硬化中はグラフト化剤として作用してコーティングする表面とコーティングポリマーの双方に共有的に相互結合することによって安定性を確保するモノマー成分の使用により、最小限とする。好ましいモノマーはN-ビニル-2-ピロリドンおよびアクリル酸であり、他のモノマー類も適している。不飽和結合を含有する任意のモノマー化合物を使用し得る。活性/抽出性水素原子含有するモノマー化合物は、基体へのグラフト化事象が低めであるため安定性の低いコーティングを形成する性向を有する。使用するモノマーの極性も、系において活性溶媒として作用するその能力に関して重要である。硬化前は溶媒として作用するものの、モノマーは、硬化中には、コーティングを基体表面にグラフトさせるのに使用する。モノマーは、自己重合してコーティングを形成し得、さらに、主として、硬化前は粘度改良剤として働き且つ硬化後は潤滑性を増強させる高分子物質にもグラフトするであろう。
任意の適切なモノマー混合物も使用し得る。
【００１４】
UV活性化可能剤即ち開始剤は、水素抽出メカニズムに依存して開始剤として作用する多くの群の１員であり得る。これらとしては、ベンゾフェノン、キサントンおよびジクロロベンゾフェノンのようなアリールケトン類がある。上述したように、グラフト化において１つの示唆されているメカニズムは、開始剤としてベンゾフェノン使用して、図２に略図的に示している。
最初にベンゾフェノンのUV励起があり、その後、水素原子の抽出による基体(この場合は、ナイロンカテーテル)の光還元が続く。これによって、基体表面上に、モノマー分子の共有結合のための部位として作用するフリーラジカルを残す。その後、モノマーのそれ自体および/または親水性ポリマーとの重合が生じ、得られるコーティングは共有結合により基体に結合する。
高分子種の使用は、親水性(即ち、潤滑性)、配合物粘度およびコーティング厚の調整を可能にする。ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリエチレンオキサイドのような親水性ポリマーの使用が好ましいが、他のポリマーも使用し得、或いは異なる高分子種の混合物も使用し得る。そのような高分子物質に沿っての活性水素の存在は、上述したような結合の形成により、コーティングの安定性を改良する。
エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)のような架橋剤を必要に応じて混入して、コーティング安定性を改良し、コーティングの膨潤性を調整してもよい。
また、溶媒も配合物に混入させてコーティング厚を調整し得る。しかしながら、アセトンのような溶媒類は、それ自体活性水素を提供し、従って、反応を抑制する。
本発明のコーティング配合物は、限定するものではないが、ナイロン系材料、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のような、感受性水素原子を含む任意の表面をコーティングするのに適している。コーティングは、表面に、浸漬法、ブラシ塗りまたはスプレー法のような当業者にとって公知の任意の方法により適用し得る。
【００１５】
（実施例）
コーティング配合物を、下記の表１に従って調製した。
【００１６】
【表１】
【００１７】
PVPの分子量は、多くの場合、下記の表２に示すような溶液粘度に由来するフィケンチャー(Fikentscher) K値に関して表す。
【００１８】
【表２】
【００１９】
表２は、K値と数および重量平均分子量との関係を例証している(GAF (ISP) Technical Bulletin 2302-203 SM 1290 “PVP polyvinylpyrrolidone polymers 1990”による)。
【００２０】
PVPを、プロパノールに、PVPが溶液になるまで室温で撹拌しながらゆっくり加えた。次に、アクリル酸とベンゾフェノンを添加し、撹拌を全ての成分が溶液中存在するまで続行した。その後、溶液を濾過して、原コーティング溶液を得た。この溶液は、調製中およびその後の保存中光から保護した。原溶液を濾過した。この溶液は、3週間まで、保存し光から保護し得る。
ナイロンカテーテルのようなコーティングすべき物品を、先ず末端密封してコーティング溶液のカテーテル内腔への入り込みを防止する。その後、密封シャフトをプロパノールのような溶媒で拭くことによって清浄化する。シャフトを上記で調製した原コーティング溶液中に下げ、過剰のコーティングを流し落すことができるように十分にゆっくり引出す。浸漬した物品を室温で約3分間保持して滴らせ、その後、UV室に移動させる。シャフトを浸漬した時点で、十分に注意を払って、表面との接触、それによる最終コーティングの劣化を回避する。UV室は、約365nmで操作するUV源を含む。室内での約3分間の滞留後、コーティングが硬化すると、シャフトを引出し、約3分間冷却させる。冷却サイクルの終了時点で、残存プロパノール溶媒は全て蒸発除去し、コーティングは仕上がり乾燥する。シャフトが冷却した時点で、シャフトを、一体性を確認するためのコーティング表面の目視観察および内腔を再び開放するための密封チップの除去を含む下流加工工程に通す。
上記コーティング配合物を使用し、上述した方法に従い、ナイロンチューブの長さをコーティングした。コーティングした長さを各々目視検査して、コーティングの光沢外観並びにその平滑性および一体性を評価した。さらに、コーティングの手による評価を、コーティングしたチューブを指の間で２回擦り、表１の実施例１および２のコーティングの潤滑性および耐久性を評価することによって行った。目視および手による検査の結果は、下記の表３に示している。
【００２１】
【表３】
【００２２】
コーティングの潤滑特性を、室温にて水中で予め湿潤させたチューブをあご型対(jaw pair)中で引張ったときに生じたグラム数での初期摩擦力を測定するように設定した較正試験装置を使用して測定した。コーティングの耐久性を、反復引張りにおける初期摩擦力を測定することによって評価した。図３および４は、それぞれ、異なるコーティング配合物について測定した耐久性および初期摩擦力のプロットであり、下記の表４は、実施例１および２における潤滑性および耐久性試験の結果を詳細に示す。
【００２３】
【表４】
【００２４】
実施例１を、摩擦耐久性試験および手による評価の双方における最良の性能サンプルとして選定した。
上述の本発明の好ましい実施態様においては、コーティングの硬化および性能に関する２つの重要な成分は、アクリル酸とベンゾフェノンである。
イソプロパノール中の2.156％のPVP K90と0.7197%のPVP K29/32の溶液に基づくこれら成分の下記の範囲が、本発明における使用において適切である。
ベンゾフェノン範囲 0.0088%〜0.01%
アクリル酸範囲 0.0177143%〜0.02%
質量/容量であるこれらの範囲は、他のポリマー溶液においても適している。
PVP添加質量は、0.025%〜25.0%の範囲であった。PVPの分子量は、溶液粘度に対するその効果により、重要な要因である。(低および高分子量種の分子量組合せが好ましい)。
【００２５】
本発明の使用において適する配合物のさらなる実施例３〜１４を下記の表５に示す。
【００２６】
【表５】
【００２７】
ポリマーＡ： 親水性ポリマー
ポリマーＢ：両親媒性ポリマー
ポリマーＣ：親水性モノマー
典型的な比率 ポリマーＡ ： ポリマーＢ
（50-70％）：（25-50％）
ＰＨＥＭＡ ポリヒドロキシエチルメタクリレート
ＰＶＰ ポリビニルメタクリレート
ＰＥＯ ポリエチレンオキシド
ＰＵ ポリウレタン（親水性／疎水性）種
【００２８】
当然のこととして、本発明は単に例として示した上述の特定の詳細に限定されるものではないこと、並びに種々の変更および修正を特許請求の範囲において定義したような本発明の範囲を逸脱することなくなし得ることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】生物医学装置に施した本発明に従うコーティングの略図である。
【図２】本発明に従うコーティング方法における１つの示唆的な反応メカニズムを示す。
【図３】異なるコーティング配合物において実施した耐久性試験の結果を示すチャートである。
【図４】異なるコーティング配合物において実施した摩擦試験の結果を示すチャートである。
【符号の説明】
【００３０】
A モノマーから構成された層
B 外側高分子層
D 生物医学装置
【特許請求の範囲】
【請求項１】
異なる分子量の少なくとも２種の高分子種を含む親水性高分子成分、ラジカルの存在下にフリーラジカル重合し得る不飽和親水性モノマー、およびコーティングすべき表面からおよび前記親水性高分子成分の高分子種からの水素ラジカルを抽出して前記モノマーの前記表面への架橋および前記モノマーまたは成長中のモノマー鎖の前記高分子成分の高分子種への架橋を開始させ且つ促進し得るUV活性化可能化合物；並びに適切な溶媒を含むことを特徴とする、抽出可能な水素ラジカルを有する基体用のコーティング配合物。
【請求項２】
前記不飽和親水性モノマーが、少なくとも２個のアクリレート官能基を有する、請求項１記載のコーティング配合物。
【請求項３】
前記少なくとも２種の高分子種が、異なる官能基を含む、請求項１または２記載のコーティング配合物。
【請求項４】
前記高分子種が、化学的に異なるポリマーを含む、請求項１または２記載のコーティング配合物。
【請求項５】
前記高分子種が、直鎖または枝分れ鎖ポリマーを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載のコーティング配合物。
【請求項６】
少なくとも１種の高分子種が比較的低分子量のポリマーを含み、少なくとも１種の高分子種が比較的高分子量のポリマーを含む、請求項１〜５のいずれか１項記載のコーティング配合物。
【請求項７】
前記比較的低分子量のポリマーが40 kDa〜100 kDa範囲の分子量を有し、前記比較的高分子量のポリマーが100 kDa〜1500 kDa範囲の分子量を有する、請求項６記載のコーティング配合物。
【請求項８】
前記低分子量ポリマー対前記高分子量ポリマーの質量比が、少なくとも約1〜3：1〜2である、請求項６または７記載のコーティング配合物。
【請求項９】
前記UV活性化可能化合物が、ベンゾフェノン、キサントンおよびジクロロベンゾフェノンのようなアリールケトン類を含む、水素抽出メカニズムを使用して重合を開始させる群のいずれかから選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載のコーティング配合物。
【請求項１０】
前記UV活性化可能化合物がベンゾフェノンである、請求項９記載のコーティング組成物。
【請求項１１】
前記コーティング配合物における前記モノマーがアクリル酸であり、該アクリル酸が、前記UV活性化可能化合物による水素抽出メカニズムの開始時に、前記基体および前記高分子種の双方と反応する官能性を有する、請求項１〜１０のいずれか１項記載のコーティング配合物。
【請求項１２】
抽出において利用可能な反応活性水素ラジカルを有する生物医学装置用のコーティング混合物であって、アクリル酸モノマー、異なる分子量の少なくとも２種の親水性高分子種、およびコーティングすべき表面からおよび前記高分子種の少なくとも１種からの反応活性水素ラジカルを抽出し得るUV活性化可能化合物を含み、該UV活性化可能化合物の活性化時に、前記各成分が前記生物医学装置の表面に結合してその表面を親水性の相互浸透性ポリマーマトリックスによってコーティングするようにすることを特徴とする前記コーティング混合物。
【請求項１３】
前記UV活性化可能化合物が、ベンゾフェノンを含む、請求項１２記載のコーティング混合物。
【請求項１４】
前記高分子種が、ポリビニルピロリドンを含む、請求項１２または１３記載のコーティング混合物。
【請求項１】
異なる分子量の少なくとも２種の高分子種を含む親水性高分子成分、ラジカルの存在下にフリーラジカル重合し得る不飽和親水性モノマー、およびコーティングすべき表面からおよび前記親水性高分子成分の高分子種からの水素ラジカルを抽出して前記モノマーの前記表面への架橋および前記モノマーまたは成長中のモノマー鎖の前記高分子成分の高分子種への架橋を開始させ且つ促進し得るUV活性化可能化合物；並びに適切な溶媒を含むことを特徴とする、抽出可能な水素ラジカルを有する基体用のコーティング配合物。
【請求項２】
前記不飽和親水性モノマーが、少なくとも２個のアクリレート官能基を有する、請求項１記載のコーティング配合物。
【請求項３】
前記少なくとも２種の高分子種が、異なる官能基を含む、請求項１または２記載のコーティング配合物。
【請求項４】
前記高分子種が、化学的に異なるポリマーを含む、請求項１または２記載のコーティング配合物。
【請求項５】
前記高分子種が、直鎖または枝分れ鎖ポリマーを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載のコーティング配合物。
【請求項６】
少なくとも１種の高分子種が比較的低分子量のポリマーを含み、少なくとも１種の高分子種が比較的高分子量のポリマーを含む、請求項１〜５のいずれか１項記載のコーティング配合物。
【請求項７】
前記比較的低分子量のポリマーが40 kDa〜100 kDa範囲の分子量を有し、前記比較的高分子量のポリマーが100 kDa〜1500 kDa範囲の分子量を有する、請求項６記載のコーティング配合物。
【請求項８】
前記低分子量ポリマー対前記高分子量ポリマーの質量比が、少なくとも約1〜3：1〜2である、請求項６または７記載のコーティング配合物。
【請求項９】
前記UV活性化可能化合物が、ベンゾフェノン、キサントンおよびジクロロベンゾフェノンのようなアリールケトン類を含む、水素抽出メカニズムを使用して重合を開始させる群のいずれかから選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載のコーティング配合物。
【請求項１０】
前記UV活性化可能化合物がベンゾフェノンである、請求項９記載のコーティング組成物。
【請求項１１】
前記コーティング配合物における前記モノマーがアクリル酸であり、該アクリル酸が、前記UV活性化可能化合物による水素抽出メカニズムの開始時に、前記基体および前記高分子種の双方と反応する官能性を有する、請求項１〜１０のいずれか１項記載のコーティング配合物。
【請求項１２】
抽出において利用可能な反応活性水素ラジカルを有する生物医学装置用のコーティング混合物であって、アクリル酸モノマー、異なる分子量の少なくとも２種の親水性高分子種、およびコーティングすべき表面からおよび前記高分子種の少なくとも１種からの反応活性水素ラジカルを抽出し得るUV活性化可能化合物を含み、該UV活性化可能化合物の活性化時に、前記各成分が前記生物医学装置の表面に結合してその表面を親水性の相互浸透性ポリマーマトリックスによってコーティングするようにすることを特徴とする前記コーティング混合物。
【請求項１３】
前記UV活性化可能化合物が、ベンゾフェノンを含む、請求項１２記載のコーティング混合物。
【請求項１４】
前記高分子種が、ポリビニルピロリドンを含む、請求項１２または１３記載のコーティング混合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００６−５２３７５５（Ｐ２００６−５２３７５５Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７５７３（Ｐ２００６−５０７５７３）
【出願日】平成１６年４月１６日（２００４．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＥ２００４／００００５７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１６８５
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５０４３６９８０１）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月１６日（２００４．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＥ２００４／００００５７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１６８５
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５０４３６９８０１）
【Ｆターム（参考）】
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