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生理活性ペプチドを含有する微粒子を調製するためのプロセス
説明

生理活性ペプチドを含有する微粒子を調製するためのプロセス

本開示は、ペプチドを含む微粒子の調製プロセスおよびかかるプロセスにより調製された微粒子に関する。また、生理活性ペプチドによる治療を必要としている対象への生理活性ペプチドの送達方法も開示する。例えば、ペプチド含有微粒子を調製するためのプロセスであり、a.1つ以上のペプチドを提供すること、b.プロピレングリコール含有溶液中に1つ以上のペプチドを溶解してペプチド溶液を形成すること;c.その中で溶解または分散したポリマー賦形剤を含む溶液を提供すること;d.(b)からのペプチド溶液と(c)からのポリマー賦形剤溶液を併合して分散相を形成すること;e.含水連続相を提供すること;f.分散相と連続相とを併合してエマルションを形成すること;g.工程(f)で形成されたエマルションと含水抽出相とを併合すること;およびh.微粒子を形成することを含むプロセスが提供される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、2008年7月16日に出願された米国特許仮出願第61/081,264号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【0002】
本開示は、ペプチドを含む微粒子を調製するためのプロセスおよびかかるプロセスにより調製された微粒子に関する。また、生理活性ペプチドによる治療を必要としている対象への生理活性ペプチドの送達方法も開示する。
【背景技術】
【0003】
微粒子は、香料から医薬品までの広範囲に渡る活性成分を送達するために用いられてきている。しかしながら、微粒子、特にペプチドのような化合物を含むアミノ酸中へ特定のタイプの活性成分を有効かつ効果的に組み込む能力は、いくつかの要素により制限され得る。例えば、一部の生理活性ペプチド(とりわけ、ゴセレリン、ロイプロリド、およびオクトレオチド)の溶解性は、微粒子の調製において典型的に用いられる有機溶媒中で非常に限られている。したがって、微粒子中への生理活性ペプチド負荷効率は低く、相対的に低い負荷に限定される。さらに、生理活性ペプチドは、しばしば微粒子から急速放出される(すなわち、高バースト)。理論に縛られることは望まないが、高バーストは微粒子中に「塊」として分配されている生理活性ペプチドに起因すると考えられており、この「塊」は微粒子の調製に用いられる有機溶媒中のペプチド溶解性の限界に起因する可能性が高い。
【0004】
したがって、生理活性ペプチドを微粒子中に組み込む当該技術分野のプロセスの現状の効率の低さと効果の低さを克服できるプロセスが必要とされている。また、バーストの低減した生理活性ペプチドを含有する微粒子も必要とされている。本組成物と方法は、これらや他の必要性に対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
統合的かつ広範囲に本明細書に記載したように、開示した物質、組成物、物品、装置、および方法の目的によると、開示される要旨は、一態様では、化合物および組成物、ならびにかかる化合物および組成物の提供および使用方法に関する。また、壁形成ポリマー賦形剤を含む溶液との混合前にペプチドを溶解させるためにプロピレングリコールを用いた、高濃度のペプチドを送達できる微粒子を調製するための水中油型エマルションプロセスを本明細書に開示する。開示したプロセスにより形成した微粒子は、カプセル封入効率が高く、ならびに薬剤放出特性(例えば、薬剤の低減した初回バーストなど)は改善されている。プロセスは水中油中水型二重エマルションプロセスに適応できる;さらに、プロセスは油中水型および油中水中油型プロセスにも適応できる。本開示はさらに開示したプロセスにより調製された微粒子を用いて生理活性ペプチドにより治療することが可能な1つ以上の疾患または医学的病態を治療することに関する。
【0006】
さらなる利点は下記の説明に記述され、一部は本説明から明らかとなるであろうし、下記態様の実践により学ぶこともできる。下記の利点は特に添付の特許請求の範囲内で指摘した要素と組み合わせを用いて認識かつ成し遂げられる。上記の一般的な説明と下記の詳細な説明はいずれも例示および説明のみであって、限定されないことが理解される。
【発明を実施するための形態】
【0007】
本プロセス、ホモポリマー、コポリマー類、ポリマー混和剤、化合物、および/または組成物を開示かつ記載する前に、本明細書に記載した態様は特定のプロセス、化合物、合成方法、または使用に限定されず、したがって、無論、変形可能であることが理解される。また、本明細書で使用する専門用語は、特定の態様を述べることのみを目的とし、本明細書で特に定義しない限り、制限することを意図していないことが理解される。
【0008】
また、本明細書を通して様々な刊行物を参照する。これら刊行物の開示はそれらの全体が参照により本出願中に組み込まれ、開示した関連事項に当該技術分野の状態をより詳細に述べる。開示した参考文献はまた、参考文献が基づく文中で論じられたものに含有される物質のために、参照により本明細書に個別かつ特定的に組み込まれる。
【0009】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲中でいくつかの用語について述べるが、これらの用語は下記の意味を有するように定義する。
【0010】
本説明および本明細書の特許請求の範囲を通して、「含む(comprise)」という言葉ならびにこの言葉の他の形態(「含んでいる(comprising)」および「含む(comprises)」など)は、限定せずに含むことを意味し、例えば、他の添加物、成分、整数、または工程を排除することを意図しない。
【0011】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈から明らかにそうでないことが示されていないのであれば、複数のものを含むことに留意されたい。したがって、例えば、「医薬単体」について述べる場合は、2つ以上のかかる担体の混合物を含む、などである。
【0012】
「任意の」もしくは「任意」とは、続いて記載された事象または状況が起こり得るもしくは起こり得ないことを意味し、この記載は、事象または状況が起こる場合と起こらない場合を含む。
【0013】
本明細書における範囲は、「約」1つの特定値から、および/または「約」別の特定値までで表すことができる。かかる範囲を表現する場合、別の態様は、1つの特定値から、および/または他の特定値までを含む。同様に、値を概算値で表現する場合、先行詞「約」の使用により、特定値が別の態様を形成することが理解される。各範囲の両端は両方とも他方の端点と関連して有意であり、かつ他方の端点と独立していることがさらに理解されるであろう。
【0014】
成分の重量%は、別段の記載がない限り、成分を含む剤形または組成物の総重量に基づく。
【0015】
「接触する」とは、少なくとも1つの物質の別の物質への物理的接触を意味する。
【0016】
「併合する」とは、2つ以上のポリマー、成分、相、溶液、などを任意の順で物理的に混合することを意味する。
【0017】
「十分な量」および「十分な時間」とは、所望の結果、例えば、ポリマーの一部の溶解を達成するのに必要とされる量および時間を意味する。
【0018】
本明細書で使用されるとき、「ポリマー賦形剤」または「ポリマー」とは、ホモポリマーもしくはコポリマーまたはホモポリマーおよび/またはコポリマーを含む混合物および微粒子壁形成またはマトリックス物質として使用されるそれらの併用もしくは混合物を指す。この用語は、以下に定義する「賦形剤」という用語と区別されるべきである。
【0019】
本明細書で使用されるとき、「分子量」とは、別段の指定がない限り、通常、バルクポリマーの相対平均分子量を指す。実際には、分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)または毛細管粘度法を含む様々な方法において概算または特徴づけることができる。GPC分子量は重量平均分子量(Mw)または数平均分子量(Mn)として報告する。毛細管粘度法により、特定の一連の濃度、温度、および溶媒条件を用いた希釈ポリマー溶液から決定した固有粘度(IV)として推定分子量が得られる。別段の指定がない限り、IV測定は0.5g/dLのポリマー濃度でクロロホルム中に調製した溶液で30℃で行う。
【0020】
本明細書で使用されるとき、「制御放出」とは、物質を用いて別の物質の放出を調節することを意味する。
【0021】
本明細書で使用されるとき、「ペプチド」は、約5個〜約200個のアミノ酸残基、例えば、約5個〜約100個のアミノ酸残基、または約5個〜約50個のアミノ酸残基を有する任意のポリアミノ酸を含む。「ペプチド」は、任意の形態、例えば、直鎖状ペプチド、分枝状ペプチド、または環状ペプチドを有する単鎖であることができる。本明細書に開示した「ペプチド」という用語は、天然であることも合成であることもできる。
【0022】
本明細書で使用されるとき、「賦形剤」は、治療的もしくは生物学的に活性な化合物ではない微粒子の中もしくは上に含有できる任意の他の化合物または添加物を含む。したがって、賦形剤は、医薬的にまたは生物学的に許容可能または適切であるべきである(例えば、賦形剤は通常、対象に対して無毒であるべきである)。「賦形剤」には単独のかかる化合物が含まれ、複数の賦形剤が含まれることも意図する。この用語は、上に定義した「ポリマー賦形剤」という用語と区別されるべきである。
【0023】
本明細書で使用されるとき、「薬剤」とは、通常、微粒子組成物の中または上に含有される化合物を指す。薬剤は生理活性薬または賦形剤を含むことができる。「薬剤」には、単独のかかる化合物が含まれ、複数のかかる化合物が含まれることも意図する。
【0024】
本明細書で使用されるとき、「微粒子」という用語には、一般にナノ粒子、ミクロ球体、ナノ球体、マイクロカプセル、ナノカプセル、および粒子が含まれる。したがって、微粒子という用語は、ミクロ球体(およびナノ球体)または不均一のコア−シェルマトリックス(マイクロカプセル剤およびナノカプセル剤など)、多孔質粒子、とりわけ多層粒子などの均一マトリックスを含む種々の内構造および組織を有する粒子を指す。「微粒子」という用語は、通常は約10ナノメートル(nm)〜約2mm(ミリメートル)の範囲の寸法を有する粒子を指す。
【0025】
別段の記載がない限り、実線のみで示して、くさび形や点線では示さない化学結合式は、それぞれ可能な異性体、例えば、各エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物もしくはスカレミック混合物などの異性体の混合物を意図する。
【0026】
鏡像異性体種は、異なる異性体または鏡像異性体の形態で存在し得る。別段の指定がない限り、異性体型について述べずに本明細書で論じた鏡像異性体種は、様々な異性体型ならびに異性体型のラセミおよびスカレミック混合物をすべて含む。例えば、乳酸について述べる場合は、本明細書において、乳酸のL−乳酸、D−乳酸、およびL−異性体とD−異性体の混合物を含む;ラクチドについて述べる場合は、本明細書においてL−ラクチド、D−ラクチド、およびDL−ラクチド(ここでDL−ラクチドとは、ラクチドのL−異性体とD−異性体の混合物を指す)を含む;同様に、ポリ(ラクチド)について述べる場合は、本明細書においてポリ(L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)およびポリ(DL−ラクチド)を含む;同様に、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)について述べる場合は、本明細書においてポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(D−ラクチド−co−グリコリド)、およびポリ(DL−ラクチド−co−グリコリド)を含む;などである。
【0027】
方法
開示したプロセスは、まだ対処されていないいくつかの必要性に応えるものである。例えば、微粒子中に製剤化されたペプチドは、開示したプロセスの条件下において改善された薬剤放出特性を有することが見出されている。ペプチドの初期バーストまたは放出を低減することにより、所定時間に渡るペプチドの制御放出を可能にする方法を提供する。この放出速度を一定にすることにより、調合剤が時間と用量に感受性のペプチドにより製剤化できる微粒子を生成できる。
【0028】
さらに、ペプチドはカプセル封入プロセスに入る前に十分に溶解されるため、この溶液を無菌濾過することができ、それにより医薬上許容可能な成分の送達が促進される。バルク粉末剤を調製してからマイクロカプセル封入加工前の殺菌を行うことができることは周知である。しかしそれは実行するには複雑で経費のかかるプロセスであり、微粒子を含むペプチドを劣化し得る。開示したプロセスはこの加工問題を取り除く。
【0029】
さらに、乾燥粉末ペプチドを壁形成ポリマー賦形剤溶液に添加する際に、乾燥粉末ペプチドは凝集するか容易に分散しない可能性があり、その結果、非均一系となるか、高分子溶液中の薬物のより長い加工および曝露時間を要する。さらに、開示したプロセスは、無菌剤形を可能にする制御条件下のペプチド溶解を可能にする。さらに初期段階におけるペプチドの均一分布は、ペプチドが分散相において任意の特定形態であることを要さない。これは特に、加工中にペプチドが溶液から沈澱する傾向がある場合に当てはまる。したがって、均一溶液からペプチドを沈殿することによって制御された、均一に負荷された調合剤もさらに提供する。
【0030】
ペプチド含有微粒子の調製プロセスを本明細書に開示し、プロセスは:
a)1つ以上のペプチドを提供すること;
b)プロピレングリコールを含む溶液中に1つ以上のペプチドを溶解してペプチド溶液を形成すること;
c)その中に溶解または分散したポリマー賦形剤を含む溶液を提供すること;
d)(b)からのペプチド溶液と(c)からのポリマー賦形剤溶液とを併合して分散相を形成すること;
e)含水連続相を提供すること;
f)分散相と連続相を併合してエマルションを形成すること;
g)工程(f)で形成されたエマルションと含水抽出相とを併合すること;および
h)微粒子を形成すること、を含む。
【0031】
エマルションベースのプロセスは周知であり、液体−液体分散の一方または他方による調製を含むことを意味する。開示したプロセスでは、この分散は工程(b)からの溶液と工程(c)からの溶液を含む。工程(b)からの溶液はペプチドとプロピレングリコールを含む。本明細書に開示したとおり、プロピレングリコールは近似したグリセロールおよび低分子量液体ポリオールPEG−400と比較して、より良いペプチド溶解特性を有することが見出されている。工程(c)からの溶液は微粒子のマトリックスを形成するホモポリマー、コポリマー、またはそれらの混合物を含む。「マトリックス形成ポリマー」という用語は、本明細書を通して、工程(c)の溶液もしくは分散または分散相の第二相を含むポリマーもしくはポリマーの組み合わせを述べるために用いられる。工程(d)で形成されるこの相は「分散相」または「分散相溶液」として既知である。なぜなら工程(e)の第二相の不連続性は「連続相」または「連続相溶液」として既知であるためである。工程(f)においていったん分散相と連続相が併合または接触すると、エマルションが形成される。いったん形成されると、このエマルションはさらに「抽出相」(EP)もしくは「抽出溶液」として既知である追加溶媒または溶液で希釈される。
【0032】
開示したプロセスの工程(d)で形成された分散相は本明細書に詳述したマトリックス形成ポリマーを含む。工程(b)からのペプチド溶液を工程(c)のポリマー溶液に添加および分散させると、結果として、ペプチドが最終分散相系に溶解したままであれば均一の分散相溶液であり得る。あるいは、生成した分散相系は、溶解ペプチドと分散ペプチドの両方を、最終DP系におけるペプチド溶解性に基づく比で含む懸濁液であり得る。あるいは、生成した分散相系は2つ以上の不混和相のエマルションであり得る。ペプチドを工程(d)で溶液に沈澱できる場合、沈殿プロセス中に沈殿中のペプチド粒径を管理または縮小するために任意の適切な手段による混合または撹拌または乱流またはエネルギーを使用できる。さらに、薬物の特定の固体形態(1つ以上のペプチドの塩形態、ペプチドの溶媒和物、ペプチドの多形相など)への再沈殿を促すために、工程(b)からのペプチド溶液または工程(c)のポリマー溶液の一方または両方に塩、対イオン、または溶媒などの賦形剤を添加し得る。
【0033】
分散相/連続相エマルションが抽出相と併合される場合、分散相からの溶媒が抽出相に入って失われることにより、分散相の不連続液滴がペプチド含有ポリマーリッチ微粒子中に固まる。開示したプロセスを以下に詳述する。
【0034】
ペプチド
本明細書で使用されるとき、「ペプチド」という用語は、5個〜約200個、約5個〜約100個、または約5〜約50個のアミノ酸残基を含む直鎖、分枝または環状ポリアミノ酸鎖を指す。例えば、ペプチドの分子量は約500ダルトン〜約22,000ダルトン、約500ダルトン〜約10,000ダルトン、または約500ダルトン〜約5000ダルトンであることができる。アミノ酸は、ほとんどの生細胞に見られる一般的な天然L−アミノ酸(例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン)であることができる。またはアミノ酸は、D配置であることもラセミ体であることもでき、またはLもしくはD配置のいずれかを過剰に含有できる。さらに、非天然アミノ酸はペプチド、例えば、β−アラニン、ホモセリン、ホモロイシン、ナフチルアラニン、アジリジン−2−カルボン酸、アゼチジン−2−カルボン酸、ピペリジン−2−カルボン酸、およびピペリジン−3−カルボキシル基を含有できる。本明細書で使用されるとき、「ペプチド」という用語には、天然もしくは合成ペプチド(例えば、生理活性ペプチド)ならびにペプチドのキャップ、保護、もしくは修飾類似体が含まれる。
【0035】
開示したペプチドの1つの分類は、天然生理活性ペプチドに関する。天然生理活性ペプチドの例としては、オキシトシン、ソマトスタチン、アンギオテンシン、ブラジキニン、アルギニンバソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、およびグルカゴン様ペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【0036】
開示したペプチドの別分類は、合成または非天然生理活性ペプチドに関する。非天然生理活性ペプチドの例としては、ゴセレリン、ロイプロリド、GLP−1ペプチド類似体、GLP−2ペプチド類似体、およびオクトレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【0037】
本発明に含まれるペプチドとしては、合成か天然かを問わず任意の生理活性ペプチド(抗血栓症ペプチド、抗高血圧ペプチド、オピオイドペプチド、神経刺激性ペプチド、CNS活性ペプチド、免疫調整ペプチド、抗微生物ペプチド、カゼインホスホペプチド、グリコマクロペプチド、代謝ペプチド、抗代謝ペプチド、炎症ペプチド、抗炎症ペプチド、腎活性ペプチド、心作用ペプチド、胃腸ペプチド、化学療法ペプチド、血液ペプチド、成長ペプチド、成長因子ペプチド、阻害ペプチド、ホルモン活性ペプチド、ならびにGoodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (McGraw Hill)に引用された治療分野に有用な任意の生理活性ペプチドを含む)が挙げられる。生理活性ペプチドおよび生理活性ペプチド分類の例としては、Handbook of Biologically Active Peptides, A.J.Kastin (Editor), Academic Press (Elsevier), Burlington, MA, 2006に引用されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0038】
ポリマー賦形剤
開示した微粒子は1つ以上の壁形成ポリマー賦形剤を含む。ポリマー賦形剤の平均分子量は約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンであることができる。分子量は、例えば、市販のポリスチレン標準に対するクロロホルムにおけるゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)により決定できる。一実施形態では、ポリマー賦形剤の平均分子量は約2,000ダルトン〜約200,000ダルトンである。さらなる一実施形態では、ポリマー賦形剤の平均分子量は約4,000ダルトン〜約100,000ダルトンである。別の実施形態では、ポリマー賦形剤の平均分子量は約5,000ダルトン〜約50,000ダルトンである。また、さらなる一実施形態では、ポリマー賦形剤の平均分子量は約1,000ダルトン〜約10,000ダルトンである。また、さらなる一実施形態では、ポリマー賦形剤の平均分子量は約5,000ダルトン〜約20,000ダルトンである。また、さらなる一実施形態では、ポリマー賦形剤の平均分子量は約8,000ダルトン〜約12,000ダルトンである。
【0039】
ポリマーの平均分子量は、例えば、L.H.Sperling of the Center for Polymer Science and Engineering & Polymer Interfaces Center, Materials Research Center, Department of Chemical Engineering and Materials Science and Engineering Department, Lehigh University, 5E.Packer Ave., Bethlehem, PA 18015−3194に記載されている(ACS Division of Polymeric Materials: Science and Engineering(PMSE), 81:569(1999)に最初に記載されている)ように、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)から得ることができる。
【0040】
あるいは分子量は、特定の温度、濃度、および溶媒を用いた毛細管粘度法により決定される測定した固有粘度(IV)により記載できる。本明細書に記載したポリマーまたはコポリマー類の分子量は約0.05dL/g〜約2.0dL/gであることができ、ここでdLとは、例えば、30℃で0.5%(w/v)の濃度のポリマーを含有するクロロホルム溶液で測定時のデシリットルである。別の実施形態では、固有粘度は約0.05dL/g〜約1.2dL/gであることができる。さらなる一実施形態では、固有粘度は約0.1dL/g〜約1.0dL/gであることができる。また、さらなる一実施形態では、本開示のポリマーおよびコポリマー類の固有粘度は約0.1dL/g〜約0.8dL/gであることができる。そして本開示のポリマーおよびコポリマー類のさらなる別の実施形態では、固有粘度は約0.05dL/g〜約0.5dL/gであることができる。あるいは、調合剤の固有粘度は、便宜上、cm/gで表すことができる。
【0041】
開示したポリマー賦形剤の1つの分類は、ホモポリマー、またはラクチド、グリコリド、ラクチドもしくはグリコリド以外のヒドロキシ酸を含むコポリマー類、およびそれらの混合物(mixture)もしくは混和物(blend)に関する。この分類のポリマー賦形剤の例としては、
i)ポリ(ラクチド);
ii)ポリ(グリコリド);
iii)ポリ(カプロラクトン);
iv)ポリ(バレロラクトン);
v)ポリ(ヒドロキシ酪酸塩);
vi)ポリ(ラクチド−co−グリコリド);
vii)ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン);
viii)ポリ(ラクチド−co−バレロラクトン);
ix)ポリ(グリコリド−co−カプロラクトン);
x)ポリ(グリコリド−co−バレロラクトン);
xi)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン);および
xii)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−バレロラクトン)
から選択されるポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【0042】
この分類の一実施形態は、ポリ(ラクチド)つまり、PLAを含む微粒子に関する。ポリ(ラクチド)の平均分子量は1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンであることができる。ポリ(ラクチド)ポリマー賦形剤から形成された微粒子の1つの反復は、平均分子量が1,000ダルトン〜60,000ダルトンであるポリ(ラクチド)を含む微粒子である。別の微粒子の反復は、平均分子量が10,000ダルトン〜80,000ダルトンであるポリ(ラクチド)を含む微粒子である。微粒子のさらなる反復は、平均分子量が1,000ダルトン〜15,000ダルトンであるポリ(ラクチド)を含む微粒子である。ポリ(ラクチド)はBrookwood Pharmaceuticals(Birmingham,AL)より入手可能である。
【0043】
この分類の別の実施形態は、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)を含む微粒子に関する。ポリ(ラクチド−co−グリコリド)の平均分子量は1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンであることができる。ポリ(ラクチド−co−グリコリド)から形成された微粒子の反復の1つは、平均分子量が1,000ダルトン〜60,000ダルトンであるポリ(ラクチド−co−グリコリド)を含む微粒子である。微粒子の別の反復は、平均分子量が10,000ダルトン〜80,000ダルトンであるポリ(ラクチド−co−グリコリド)を含む微粒子である。微粒子のさらなる反復は、平均分子量が2,000ダルトン〜15,000ダルトンであるポリ(ラクチド−co−グリコリド)を含む微粒子である。ポリ(ラクチド−co−グリコリド)はBrookwood Pharmaceuticals(Birmingham,AL)より入手可能である。ポリ(ラクチド−co−グリコリド)のラクチド対グリコリド比は、約40ラクチド単位対約60グリコリド単位(40:60)〜約99ラクチド単位対約1グリコリド単位(99:1)であることができる。壁形成ポリマー賦形剤として適切なポリ(ラクチド−co−グリコリド)の例としては、ラクチド対グリコリド比が1:1(50:50)、1.4:1(58:42)、および1.8:1(64:36)のポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
この分類のさらなる一実施形態では、ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)を含む微粒子に関する。ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)の平均分子量は1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンであることができる。ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)から形成された微粒子の1つの反復は、平均分子量が1,000ダルトン〜60,000ダルトンであるポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)を含む微粒子である。微粒子の別の反復は、平均分子量が10,000ダルトン〜80,000ダルトンであるポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)を含む微粒子である。微粒子のさらなる反復は、平均分子量が2,000ダルトン〜15,000ダルトンであるポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)を含む微粒子である。ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)はBrookwood Pharmaceuticals(Birmingham,AL)より入手可能である。ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)のラクチド対グリコリド比は、約1ラクチド単位対約99グリコリド単位(1:99)〜約99ラクチド単位対約1グリコリド単位(99:1)であることができる。
【0045】
開示したポリマー賦形剤の別分類は、ホモポリマーを含むブロックコポリマー類またはラクチド、グリコリド、ラクチドもしくはグリコリド以外のヒドロキシ酸、およびそれらの混合物を含むコポリマー類、ならびにポリアルキレングリコールのホモポリマーもしくはコポリマー類に関する。この分類のポリマー賦形剤の例としては、
i)ポリ(ラクチド)−co−(ポリアルキレンオキシド);
ii)ポリ(ラクチド−co−グリコリド)−co−(ポリアルキレンオキシド);
iii)ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)−b−(ポリアルキレンオキシド);および
iv)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン)−b−(ポリアルキレンオキシド)
から選択されるポリマー、または上記を含むポリマー混合物(mixture)もしくは混和物(blend)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0046】
この分類の一実施形態は、ポリ(ラクチド)−co−(ポリアルキレンオキシド)を含む微粒子に関する。この実施形態の1つの反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド)−co−(ポリエチレンオキシド)を含む微粒子に関する。別の反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド)−co−(ポリプロピレンオキシド)を含む微粒子に関する。さらなる反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド)−co−(ポリエチレンオキシド−co−ポリプロピレンオキシド)を含む微粒子に関する。
【0047】
この分類の別の実施形態では、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)−co−(ポリアルキレンオキシド)を含む微粒子に関する。この実施形態の1つの反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−グリコリド)−co−(ポリエチレンオキシド)を含む微粒子に関する。別の反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−グリコリド)−co−(ポリプロピレンオキシド)を含む微粒子に関する。さらなる反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−グリコリド)−co−(ポリエチレンオキシド−co−ポリプロピレンオキシド)を含む微粒子に関する。
【0048】
この分類のさらなる一実施形態では、ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)−co−(ポリアルキレンオキシド)を含む微粒子に関する。この実施形態の1つの反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)−co−(ポリエチレンオキシド)を含む微粒子に関する。別の反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)−co−(ポリプロピレンオキシド)を含む微粒子に関する。さらなる反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)−co−(ポリエチレンオキシド−co−ポリプロピレンオキシド)を含む微粒子に関する。
【0049】
また、この分類のさらなる一実施形態では、ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン)−co−(ポリアルキレンオキシド)を含む微粒子に関する。この実施形態の1つの反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン)−co−(ポリエチレンオキシド)を含む微粒子に関する。別の反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン)−co−(ポリプロピレンオキシド)を含む微粒子に関する。さらなる反復は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン)−co−(ポリエチレンオキシド−co−ポリプロピレンオキシド)を含む微粒子に関する。
【0050】
この分類の壁形成ポリマー賦形剤の平均分子量は1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンであることができる。この分類によるポリマーの1つの反復は、平均分子量が1,000ダルトン〜60,000ダルトンであるポリマーに関する。この分類によるポリマーの別の反復は、平均分子量が10,000ダルトン〜80,000ダルトンであるポリマーに関する。この分類によるポリマーのさらなる反復は、平均分子量が1,000ダルトン〜30,000ダルトンであるポリマーに関する。
【0051】
開示したポリマー賦形剤のさらなる分類は、ホモポリマー類を含むブロックコポリマー類またはラクチド、グリコリド、ラクチドもしくはグリコリド以外のヒドロキシ酸を含むコポリマー類、およびそれらの混合物、ならびにポリアルキレングリコールのホモポリマーもしくはコポリマー類に関する。この分類のポリマー賦形剤の例としては、
i)ポリ(ラクチド)−co−ポリ(ビニルピロリドン);
ii)ポリ(ラクチド−co−グリコリド)−co−ポリ(ビニルピロリドン);
iii)ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)−b−ポリ(ビニルピロリドン);および
iv)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン)−b−ポリ(ビニルピロリドン)
から選択されるポリマー類、または上記を含むポリマー混合物(mixture)もしくは混和物(blend)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0052】
この分類の一実施形態は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド)−co−ポリ(ビニルピロリドン)を含む微粒子に関する。この分類の別の実施形態は、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−グリコリド)−co−ポリ(ビニルピロリドン)を含む微粒子に関する。この分類のさらなる一実施形態では、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)−co−ポリ(ビニルピロリドン)を含む微粒子に関する。また、この分類のさらなる一実施形態では、壁形成ポリマー賦形剤としてポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン)−co−ポリ(ビニルピロリドン)を含む微粒子に関する。この分類のポリマー賦形剤は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第7,262,253号に開示した手順により調製できる。
【0053】
この分類の壁形成ポリマー賦形剤の平均分子量は1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンであることができる。この分類によるポリマーの1つの反復は、平均分子量が1,000ダルトン〜60,000ダルトンであるポリマーに関する。この分類によるポリマーの別の反復は、平均分子量が10,000ダルトン〜80,000ダルトンであるポリマーに関する。この分類によるポリマーのさらなる反復は、平均分子量が1,000ダルトン〜30,000ダルトンであるポリマーに関する。
【0054】
したがって、開示したプロセスにおける使用に適した壁形成ポリマー賦形剤は、以下を含むホモポリマー、コポリマー、またはブロックコポリマーであることができる:
i)ポリエステル;
ii)ポリ無水物類;
iii)ポリオルソエステル;
iv)ポリホスファゼン;
v)ポリリン酸塩;
vi)ポリホスホエステル;
vii)ポリジオキサノン;
viii)ポリホスホン酸塩;
ix)ポリヒドロキシアルカン酸塩;
x)ポリ炭酸塩;
xi)ポリアルキル炭酸塩;
xii)ポリオルト炭酸塩;
xiii)ポリエステルアミド;
xiv)ポリアミド;
xv)ポリアミン;
xvi)ポリペプチド;
xvii)ポリウレタン;
xviii)ポリエーテルエステル;
xix)ポリアルキレングリコール;
xx)ポリアルキレンオキシド;
xxi)多糖類;
xxii)ポリビニルピロリドンまたは
xxiii)それらの組み合わせもしくは混合物。
【0055】
賦形剤
本発明の微粒子は、ポリマーまたは生理活性薬に加えて他の添加物または薬剤(賦形剤)を含み得る。これら賦形剤は、本発明のプロセスの工程(b)または工程(c)の一方または両方に組み込んでよい。賦形剤としては、高分子添加物(polymeric additive)、塩、対イオン、酸化防止剤、フリーラジカルスカベンジャー、防腐剤、糖類、多糖類、などを挙げ得る。これらの賦形剤は、加工助剤、つまり加工工程のための安定剤として存在し得、それらの賦形剤は最終微粒子生成物の特性に影響を与えるために添加し得、最終微粒子生成物の性能に影響を与えるために添加し得、さらに、加工中または加工後のペプチドに起因する固体状態に影響を与えるために存在し得る。
【0056】
代表的プロセス
工程(a)
工程(a)はペプチドを提供することを含む。ペプチドは、天然か非天然(合成)のいずれかであることもできるし、1つ以上の同類置換を含む修飾天然ペプチドであることもでき、ここで同類置換は、有機体により行うこともできるし、対応する天然ペプチド遺伝子配列の操作により行うこともできる。さらに、天然または合成のペプチドを修飾してアミノ酸のN末端またはC末端に追加配列を有し得る。修飾は、ペプチド活性を増大もしくは低減するために行うことができるし、開示したプロセスまたは貯蔵寿命、例えば、ペプチドの熱安定性を高めることによりペプチドの配合性を改善するために行うこともできる。一実施形態では、開示したペプチドの分子量は約300ダルトン〜約5,000ダルトンである。
【0057】
工程(b)
工程(b)は1つ以上のペプチドをプロピレングリコールに溶解してペプチド溶液を形成することに関する。ペプチドは、プロピレングリコール中に最少約1mg/mL量(または約1.036g/mLのプロピレングリコール密度値を用いて少なくとも約1mg/g)で溶解できる。好ましくは、ペプチドはプロピレングリコール中に少なくとも約10mg/mL量で溶解できる。ペプチド溶液は約0.1重量%〜約99.9重量%のプロピレングリコールを含有できる。一実施形態では、ペプチド溶液は約50重量%〜約99.9重量%のプロピレングリコールを含有できる。別の実施形態では、ペプチド溶液は約80重量%〜約99重量%のプロピレングリコールを含有できる。さらなる一実施形態では、ペプチド溶液は約60重量%〜約80重量%のプロピレングリコールを含有できる。また、さらなる一実施形態では、ペプチド溶液は約10重量%〜約60重量%のプロピレングリコールを含有できる。また、さらなる一実施形態では、ペプチド溶液は約1重量%〜約10重量%のプロピレングリコールを含有できる。さらに別の実施形態では、ペプチド溶液は約25重量%〜約50重量%のプロピレングリコールを含有できる。さらに別の実施形態では、ペプチド溶液は約10重量%〜約90重量%のプロピレングリコールを含有できる。
【0058】
一態様では、プロピレングリコール中に少なくとも1mg/mL量の溶解性を有する生理活性ペプチドは、工程(b)のペプチド溶液に、プロピレングリコールにおける溶解限度以下の濃度で存在できる。その場合、工程(b)のペプチド溶液は、ペプチドがペプチド溶液に溶解した均一溶液である。別の態様では、生理活性ペプチドは、工程(b)のペプチド溶液にほぼ溶解限度の濃度で存在し得る。さらに別の態様では、生理活性ペプチドは、工程(b)のペプチド溶液に、ペプチド溶液中の生理活性ペプチドの溶解限度の濃度で存在し得る。この場合、ペプチド溶液は、効果的に、ペプチド溶液中に分散した溶媒+追加懸濁薬に溶解したペプチドを含む懸濁液となる。
【0059】
ペプチド溶液は1つ以上の有機溶媒をさらに含むこともできるし、代替的に水を含むこともできる。有機溶媒は、C〜C12アルコール、とりわけ、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、およびベンジルアルコール;C〜C10エーテル、とりわけ、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ピラン、1,2−ジメトキシエタン(グライム)、ビス(2−メトキシエチル)エーテル(ジグライム)、およびジオキサン;C〜C12エステル、とりわけ、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、乳酸メチル、および乳酸エチル;C〜C10ニトリル、とりわけ、アセトニトリルおよびプロピオニトリル;C〜C12ケトン、とりわけ、アセトン、ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、およびアセトフェノン;置換または非置換ベンゼン、とりわけ、ベンゼン、トルエン、キシレン(オルト、メタ、パラ、もしくはそれらの混合物)、クロロベンゼン、およびニトロベンゼン;C〜C20炭化水素、とりわけ、n−ペンタン、イソ−ペンタン、n−ヘキサン、n−オクタン、およびイソ−オクタン;C〜C12ハロアルカン、とりわけ、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、および1,1,1,2−テトラフルオロエタン;C〜C12ニトロアルカン、または他の水溶性の有機溶媒、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジエチル−アセトアミドから選択できる。
【0060】
ペプチド溶液は、以下の例:高分子添加物(polymeric additive)、塩、対イオン、酸化防止剤、フリーラジカルスカベンジャー、防腐剤、糖類、多糖類、それらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない他の賦形剤を含有できる。これらの賦形剤は、加工助剤、つまり加工工程のための安定剤として存在し得、それらの賦形剤は最終微粒子生成物の特性に影響を与えるために添加し得、最終微粒子生成物の性能に影響を与えるために添加し得、さらに、加工中または加工後のペプチドに起因する固体状態に影響を与えるために存在し得る。
【0061】
ペプチド溶液は、約0.1重量%〜約99.9重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。一実施形態では、ペプチド溶液は約0.1重量%〜約99重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。別の実施形態では、ペプチド溶液は約0.1重量%〜約70重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。さらなる一実施形態では、ペプチド溶液は約0.1重量%〜約50重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。また、さらなる一実施形態では、ペプチド溶液は約0.1重量%〜約30重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。別の実施形態では、ペプチド溶液は約50〜90重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。さらなる一実施形態では、ペプチド溶液は約40〜80重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。さらに別の実施形態では、ペプチド溶液は約30〜60重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。さらに別の実施形態では、ペプチド溶液は約10〜30重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。また、さらなる一実施形態では、ペプチド溶液は約1重量%〜約10重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。さらなる別の実施形態では、ペプチド溶液は約2重量%〜約10重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。さらなる別の実施形態では、ペプチド溶液は約2重量%〜約5重量%の1つ以上のペプチドを含有できる。
【0062】
ペプチド溶液の一実施形態では、(i)約1重量%〜約99重量%の生理活性ペプチド;および(ii)約1重量%〜約99重量%のプロピレングリコールを含む。
【0063】
ペプチド溶液の別の実施形態では、(i)約10重量%〜約70重量%の生理活性ペプチド;および(ii)約30重量%〜約90重量%のプロピレングリコールを含む。
【0064】
ペプチド溶液のさらなる一実施形態では、(i)約1重量%〜約50重量%の生理活性ペプチド;および(ii)約50重量%〜約99重量%のプロピレングリコールを含む。
【0065】
ペプチド溶液のさらなる一実施形態では、(i)約10重量%〜約70重量%の生理活性ペプチド;(ii)約30重量%〜約90重量%のプロピレングリコール;および(iii)1つ以上の有機溶媒を含む。
【0066】
ペプチド溶液のさらなる一実施形態では、(i)約10重量%〜約70重量%の生理活性ペプチド;(ii)約30重量%〜約90重量%のプロピレングリコール;および(iii)1つ以上の有機溶媒を含む。
【0067】
また、ペプチド溶液のさらなる一実施形態では、(i)約10重量%〜約70重量%の天然生理活性ペプチド;(ii)約30重量%〜約90重量%のプロピレングリコール;および(iii)酢酸エチル、塩化メチレン、またはそれらの混合物を含む。
【0068】
工程(c)
工程(c)は、その中に溶解または分散したポリマー賦形剤を含有する溶液を提供することを含む。このポリマー賦形剤は、微粒子マトリックスを形成する壁形成ポリマーである。したがって、このポリマーは、上記のように、開示したプロセスに適合し、1つ以上のペプチドを含む微粒子を形成可能な任意のホモポリマー、コポリマー、またはブロックコポリマーまたはそれらの混合物(mixture)もしくは混和物(blend)であることができる。
【0069】
ポリマー賦形剤を分散または溶解して工程(c)の溶液を形成するために用いられる溶媒は、開示したプロセスに適合する任意の含水溶媒であることができる。工程(c)における使用に適した有機溶媒の例としては、C〜C12アルコール、とりわけ、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、およびベンジルアルコール;C〜C10エーテル、とりわけ、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ピラン、1,2−ジメトキシエタン(グライム)、ビス(2−メトキシエチル)エーテル(ジグライム)、およびジオキサン;C〜C12エステル、とりわけ、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、乳酸メチル、および乳酸エチル;C〜C10ニトリル、とりわけ、アセトニトリルおよびプロピオニトリル;C〜C12ケトン、とりわけ、アセトン、ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、およびアセトフェノン;置換または非置換ベンゼン、とりわけ、ベンゼン、トルエン、キシレン(オルト、メタ、パラ、またはそれらの混合物)、クロロベンゼン、およびニトロベンゼン;C〜C20炭化水素、とりわけ、n−ペンタン、イソ−ペンタン、n−ヘキサン、n−オクタン、およびイソ−オクタン;C〜C12ハロアルカン、とりわけ、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、および1,1,1,2−テトラフルオロエタン;C〜C12ニトロアルカン、または他の水溶性有機溶媒、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびジエチル−アセトアミドから選択される溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒の例としては、塩化メチレンおよび酢酸エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0070】
工程(c)の溶媒に溶解または分散したポリマー賦形剤量は、例えば、選択した直径範囲の微粒子の形成に必要なポリマー量、一溶媒もしくは併用溶媒におけるポリマー賦形剤の溶解性、など多くの要因による。
【0071】
開示したプロセスの別の態様では、工程(c)で形成された溶液は、ポリマー賦形剤溶液中に直接添加することもできるし、あるいは賦形剤を最初に溶媒に溶解または分散してから、ポリマー賦形剤溶液中に添加することもできる1つ以上の賦形剤を含有できる。工程(c)で形成されたポリマー溶液は、以下の例:高分子添加物(polymeric additive)、塩、対イオン、酸化防止剤、フリーラジカルスカベンジャー、防腐剤、糖類、多糖類、それらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない他の賦形剤を含有できる。ポリマー賦形剤溶液に添加できる賦形剤の他の例としては、粘着剤、殺虫剤、芳香剤、防汚剤、染料、塩、油、インク、化粧品、触媒、洗剤、硬化剤、香味料、燃料、除草剤、金属、塗料、写真薬剤、殺生物剤、色素、可塑剤、推進剤、安定剤、ポリマー添加物、これらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0072】
工程(d)
工程(d)は(b)からのペプチド溶液と(c)からのポリマー賦形剤溶液とを併合して分散相を形成することに関する。工程(b)からのペプチド溶液を工程(c)のポリマー溶液に添加および分散させると、結果として、ペプチドが最終分散相系に溶解したままであれば均一の分散相溶液であることができる。あるいは、生成した分散相系は、溶解ペプチドと分散ペプチドの両方を最終DP系におけるペプチドの溶解性に基づく比で含む懸濁液であることができる。あるいは、生成した分散相系は2つ以上の不混和相のエマルションであることができる。ペプチドを工程(d)で溶液に沈澱できる場合、沈殿プロセス中に沈殿中のペプチド粒径を管理または縮小するために任意の適切な手段による混合または撹拌(agitation)または撹拌(turbulence)またはエネルギーを使用できる。さらに、薬物の特定の固体形態(1つ以上のペプチドの塩形態、ペプチドの溶媒和物、ペプチドの多形相など)への再沈殿を促すために、工程(b)からのペプチド溶液または工程(c)のポリマー溶液の一方または両方に塩、対イオン、または溶媒などの賦形剤を添加できる。
【0073】
一実施形態では、工程(b)からのペプチド溶液は無菌濾過され、生成した濾液を工程(c)のポリマー溶液に添加する。
【0074】
一実施形態では、工程(b)からのペプチド溶液の工程(c)のポリマー溶液への添加は、ペプチド溶液とポリマー溶液を混合または撹拌してペプチド溶液をポリマー溶液中かつポリマー溶液全体に分散して行い、それにより、工程(d)の分散相溶液を形成する。さらなる一実施形態では、工程(b)のペプチド溶液を添加して、工程(d)の分散相溶液の作製中に溶液に沈澱し得る任意のペプチドの粒径を管理後に混合または撹拌またはエネルギーを使用できる。
【0075】
分散相は、ペプチド、壁形成ポリマー賦形剤、プロピレングリコール、工程(b)または工程(c)の溶液に添加した任意の賦形剤、ならびに工程(c)の溶液形成に用いた溶媒を含有する。
【0076】
分散相は典型的には疎水性であるが、一定量の水を含み得る。この水源は、工程(b)または工程(c)のいずれかにおける限られた共溶媒としての水の使用に起因し得る。あるいは、水源は、ペプチド加工由来、例えば、結合水であり得る。また、水源は、任意の共溶媒、例えば、含水溶媒、または少量水を含み得るメタノールもしくはエタノールなどの溶媒の使用に起因し得る。一実施形態では、分散相を含む水量は約5重量%未満である。別の実施形態では、分散相を含む水量は約1重量%未満である。さらなる一実施形態では、分散相を含む水量は約0.1重量%未満である。したがって、約5重量%未満の任意の量の水を有すると記載されている場合、分散相は実質的に水を含んでいない。
【0077】
工程(e)
工程(e)は含水連続相を提供することに関する。「連続相」と「連続相加工培地」という用語は、本明細書を通して同義的に使用され、工程(d)で形成された分散相と接触した際に、この相が完全におよび/または十分に混合する条件下で併合時にエマルションを形成させる水相を意味する。
【0078】
開示したプロセスの一実施形態では、連続相は約99.9%超の水を含む。開示したプロセスの別の実施形態では、連続相は約99%超の水を含む。開示したプロセスのさらなる一実施形態では、連続相は約95%超の水を含む。また、開示したプロセスのさらなる一実施形態では、連続相は約90%超の水を含む。開示したプロセスのさらに別の実施形態では、連続相は約80%超の水を含む。別の実施形態では、連続相は約70%超の水を含む。
【0079】
水に加えて、連続相もしくは連続相加工培地は、C〜C12アルコール、とりわけ、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソ−プロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、およびベンジルアルコール;C〜C10エーテル、とりわけ、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ピラン、1,2−ジメトキシエタン(グライム)、ビス(2−メトキシエチル)エーテル(ジグライム)、およびジオキサン;C〜C12エステル、とりわけ、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、乳酸メチル、および乳酸エチル;C〜C10ニトリル、とりわけ、アセトニトリルおよびプロピオニトリル;C〜C12ケトン、とりわけ、アセトン、ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、2−ヘキサノン、3−ヘキサノン、およびアセトフェノン;置換または非置換ベンゼン、とりわけ、ベンゼン、トルエン、キシレン(オルト、メタ、パラ、またはそれらの混合物)、クロロベンゼン、およびニトロベンゼン;C〜C20炭化水素、とりわけ、n−ペンタン、イソ−ペンタン、n−ヘキサン、n−オクタン、およびイソ−オクタン;C〜C12ハロアルカン、とりわけ、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、および1,1,1,2−テトラフルオロエタン;C〜C12ニトロアルカン、または他の水溶性の有機溶媒、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ならびにジエチル−アセトアミドから選択される1つ以上の溶媒を含有できる。
【0080】
さらに、連続相は、界面活性剤、乳化剤、または安定剤などの1つ以上の水溶性加工助剤を含有できる。さらに、連続相は分散相からの1つ以上の溶媒、加工助剤、または賦形剤の抽出を補助する加工助剤を含有できる。特に、好ましい水溶性連続相添加物はポリ(ビニルアルコール)、つまりPVAである。
【0081】
工程(f)
工程(f)は分散相と連続相とを併合してエマルションを形成することに関する。工程(f)で形成された液体−液体エマルションは、連続相加工培地において不連続の分散相を含む。エマルションは、任意の多様で適切な方法により形成できる。一実施形態では、スタティックミキサー(mixer)、拡散プレート、スクリーンまたは膜または拡散ガスケット、乱流などの静的方法による乳化を含む;別の例では、ホモジナイザー、ミキサー(mixer)、ミキサー(blender)、撹拌、超音波(ultrasound)または超音波(ultrasonic)エネルギーなどを用いる乳化を含む。別の実施形態では、連続相液体中の不連続相を含むエマルションを作製するために単独もしくは他の技術と併用してのノズルまたはジェットの使用を含む。さらなる一実施形態では、エマルション調製中に1つ以上のかかる工程または方法を使用するプロセスを含有できる。
【0082】
分散相質量の連続相質量に対する比は約1:1.1〜約1:200である。
【0083】
一実施形態では、分散相質量の連続相質量に対する比は約1:2〜約1:50である。別の実施形態では、分散相質量の連続相質量に対する比は約1:2〜約1:20である。さらなる一実施形態では、分散相質量の連続相質量に対する比は約1:2〜約1:15である。また、さらなる一実施形態では、分散相質量の連続相質量に対する比は約1:2〜約1:10である。別の実施形態では、分散相質量の連続相質量に対する比は約1:2〜約1:5である。しかしながら、分散相質量の連続相質量に対する比は、調合剤により選択される任意の値、例えば、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1.1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、2.2.9、1:3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、3.3.9、1:4、1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、4.4.9、および1:5であることができる。任意の小さな分数値、例えば、1:1.11、1:1.25、1:2.33、1:2.47、1:1.501、および1:4.62も本明細書に含まれる。
【0084】
工程(g)
工程(g)は工程(f)で形成されたエマルションと含水抽出相とを併合することに関する。一実施形態では、抽出相は約99.9%超の水を含む。開示したプロセスの別の実施形態では、抽出相は約99%超の水を含む。開示したプロセスのさらなる一実施形態では、抽出相は約97%超の水を含む。また、開示したプロセスのさらなる一実施形態では、抽出相は約95%超の水を含む。開示したプロセスの別の実施形態では、抽出相は約90%超の水を含む。また、開示したプロセスのさらなる一実施形態では、抽出相は約80%超の水を含む。開示したプロセスの別の実施形態では、抽出相は約70%超の水を含む。
【0085】
工程(g)を、工程(f)で形成されたエマルションを本明細書に提供された抽出相と本質的かつ完全に混合することを可能にする適切な混合または乱流の任意の形態で実行する。
【0086】
工程(h)
工程(h)は微粒子の形成に関する。一実施形態では、工程(g)と工程(h)は1つの連続する工程に併合される;しかしながら、調合剤には乾燥生成物の総残溶媒内容物により決定できるよう所望の完了度まで溶媒を抽出する選択肢がある。
【0087】
工程(i)
開示したプロセスは形成された微粒子の単離を含む工程(i)をさらに備え得る。したがって、微粒子を単離するために調合剤が選択できる任意のプロセスが開示したプロセスに包含される。微粒子を物理的に濾過して回収かつ単離するために調合剤を選択してもよいし、他の適切な方法(例えば、スプレー乾燥、接線濾過、遠心分離、蒸発、凍結乾燥(freeze drying)、凍結乾燥(lyophilization)など)または2つ以上の適切な方法の組み合わせを用いて微粒子を単離してもよいが、これらに限定されない。
【0088】
開示したプロセスにより形成された微粒子は、相対的に微細なおよび/または相対的に大きな微粒子の最小限化したパーセンテージにより証明された相対的に狭い平均粒子直径サイズ分布を含有できる。このために、相対微粒子粒径分布は、粒径画分により表すことができる。例えば、d50量はマイクロメーター(μm)により測定された平均微粒子粒径である;したがって、d50は粒子の50%が小径であり50%が大径である微粒子直径である。d90量は微粒子の90%の直径がd90値未満の直径を含む;したがって、d90は微粒子の10%が大径である直径にも相当する。d10量は微粒子の10%の直径がd10値未満の直径を含む;したがって、d10は微粒子の90%が大径である直径にも相当する。
【0089】
開示したプロセスにより形成された微粒子の平均粒径は約10nm〜約2mmであることができる。一実施形態では、微粒子の平均粒径は約20μm〜約70μmである。別の実施形態では、微粒子の平均粒径は約20μm〜約50μmである。さらなる一実施形態では、微粒子のd10粒径分布が約1μm〜約20μmである。さらに別の実施形態では、微粒子のd10粒径分布は約3μm〜約15μmである。また、さらなる一実施形態では、微粒子のd10粒径分布は約4μm〜約12μmである。さらに別の実施形態では、微粒子のd90粒径分布は約50μm〜約100μmである。また、さらなる一実施形態では、微粒子のd90粒径分布は約50μm〜約80μmである。なおさらに別の実施形態では、微粒子のd90粒径分布は約50μm〜約70μmである。また、さらなる一実施形態では、微粒子のd90粒径分布は約30μm〜約60μmである。
【0090】
開示したプロセスはさらに少なくとも約50%のカプセル封入効率を提供する。一実施形態では、カプセル封入効率は約90%〜約99.5%である。別の実施形態では、カプセル封入効率は約60%〜約90%である。さらなる一実施形態では、カプセル封入効率は約70%〜約99%である。また、さらなる一実施形態では、カプセル封入効率は約95%〜約99.9%である。
【0091】
本明細書で使用されるとき、「カプセル封入効率」という用語とは、カプセル封入プロセス中に添加されたペプチドのパーセンテージに関連して最終微粒子生成物中にカプセル封入されたペプチドのパーセンテージを意味する。例えば、工程(d)における分散相系が25重量%の薬剤(薬剤およびポリマーならびにカプセル封入された他の賦形剤の分散相における合計重量に基づく)を含むように調製され、最終乾燥微粒子生成物が19重量%の薬剤を含むことが見出される場合、カプセル封入効率は76%である。
【0092】
開示したプロセスのさらなる態様としては、微粒子中に組み込む他の賦形剤であり、特に他の賦形剤がペプチドと調和してまたは相乗的に作用するときに、他の臨床的、診断的、外科的、または医学的目的に有益であることができる賦形剤が挙げられる。例としては、アジュバント特性を提供する薬剤、X線不透過像、放射性ヌクレオチド、コントラスト剤、造影剤、磁気薬剤、などが挙げられる。これらの装置タイプが有用であり得る適応としては、任意の各種医学的造影および診断的適応(例えば、MRI造影の金属酸化物粒子または鉄酸化物粒子(例えば超常磁性酸化鉄、つまりSPIO、の粒子が挙げられる)、および、とりわけガドリニウム含有薬剤などが挙げられる)が挙げられる。開示したプロセスの微粒子組成物は、任意の各種医学的診断および造影技術において使用された任意の種々の他の染料、コントラスト剤、蛍光マーカー、造影剤、磁気薬剤、および放射線薬剤を含むように調製もできる。
【0093】
組成物および使用
開示した方法により作製された微粒子、ならびに治療を必要としているヒトもしくは動物へ微粒子を投与することによりヒトもしくは動物を治療する方法を本明細書に開示する。本明細書に開示した微粒子は、調合剤で調整できる遅延および制御された放出速度を有する。なぜなら活性ペプチド、とりわけ、ゴセレリン(ホルモン感受性癌、例えば、乳癌および前立腺癌の治療)、ロイプロリド(ホルモン感受性癌、例えば、乳癌および前立腺癌、早発思春期の治療、in vitro受精(IVF)の卵巣刺激、および性的倒錯の管理)、およびオクトレオチド(先端巨大症、カルチノイド症候群と関連する下痢および紅潮エピソードの治療、ならびに血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍(VIPomas)患者における下痢の治療)により多くの病態が治療可能であるからである。さらに、ヒトにおける1つ以上の所望の生物学的反応を高める他のペプチドが送達されることができる。例えば、オキシトシンは出産直後の女性に効果的に送達されて、乳腺における乳の分泌を引き起こすことにより乳母における「射乳反射作用」の刺激を助け、乳輪を圧搾して乳首を吸うことにより母乳を抽出できる収集房中に母乳を「排出」させる。
【0094】
したがって、1つ以上の生理活性ペプチドを対象へ送達することにより生じ得る1つ以上の疾患または病態を治療するために有用な組成物を本明細書にさらに開示する。組成物はペプチドの突然の「バースト」または速放性ではなく徐放性プロファイルを有する微粒子を含む。例えば、開示した微粒子は対照と比較して遅い速度でペプチドを放出できる。ここで対照とはプロピレングリコールを用いて作製されていない(したがってプロピレングリコールを含まない)微粒子である。本明細書に開示した微粒子は1つ以上のペプチド、ポリマー賦形剤、およびプロピレングリコールを含む。プロピレングリコール量は、少なくとも約0.01重量%、0.1重量%、または1重量%のプロピレングリコールであることができる。他の例では、プロピレングリコール量は約0.05重量%〜15重量%、約0.1重量%〜10重量%、約1重量%〜10重量%、または約1重量%〜5重量%のプロピレングリコールであることができる。また、さらなる実施例では、開示した微粒子は約0.01重量%、0.1重量%、1重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、または90重量%のプロピレングリコールを有することができ、ここで状態値はいずれも範囲の上端または下端を含むことができる。いくつかの態様では、開示した微粒子はプロピレングリコール残量を有する。
【0095】
開示した微粒子は、上に開示した任意のペプチド、ポリマー賦形剤、または賦形剤を有し得る。
【0096】
本開示は、治療を必要としているヒトまたは哺乳動物に1つ以上の生理活性ペプチドを含む微粒子の有効量を投与することを含む、ヒトまたは哺乳動物を治療する方法に関する。
【0097】
さらに、本開示は、製薬のための開示した微粒子の使用に関する。
【0098】
本開示はまた、ホルモン感受性癌を治療する上で有用な生理活性ペプチドを含む微粒子の有効量をホルモン感受性癌患者に投与することを含む、ホルモン感受性癌を治療するための方法に関する。
【実施例】
【0099】
下記の実施例を、開示した主題による方法と結果を例証するために以下に説明する。これらの実施例は本明細書に開示した主題のすべての態様を含むことを意図しておらず、代表的な方法および結果を例証する。これらの実施例は、当業者に明らかな本発明の均等物および変形を排除することを意図していない。
【0100】
数(例えば、量、温度、pHなど)に関する精度を確実にする努力を行ったが、いくつかのエラーおよび偏差が含まれるはずである。指定のない限り、部は重量部であり、温度は℃または外気温度であり、圧力は大気圧またはその近傍である。条件、例えば、成分濃度、温度、圧力、および他の反応範囲ならびに記載のプロセスから得られる生成物の純度と収率の最適化に用いることができる条件の変形および組み合わせが多数ある。かかるプロセス条件を最適化するために要されるものは、妥当かつ慣例的な経験のみである。
【0101】
〈実施例1〉
1.8gの50:50ポリ(DL−ラクチド−co−グリコリド)(「DL−PLG」)を7.2gのジクロロメタンに溶解することにより20重量%ポリマー溶液を調製した。(DL−PLGの固有粘度は0.31dL/gであった。)別のフラスコ中で、ゴセレリン(5−オキソ−プロリルヒスチジル−トリプトフィルセリルチロシル(O−tertブチル)セリルヴァリルアルギニルプロリルNHNHC(O)NH)(200mg)をプロピレングリコール(2mL)に溶解した。この2溶液をポリトロンプローブミキサーを用いたホモジナイゼーションにより併合してから、10mLシリンジを用いて150gの2wt%ポリ(ビニルアルコール)と2.4gの塩化メチレンの入った250mLビーカー内に注入し、1000rpmのシルバーソンL4R−TAプローブミキサーにより高剪断スクリーンで撹拌した。次いで、生成エマルションを25℃の3Lの水に注ぎ、微粒子が形成されるまで撹拌した。60分後、この微粒子を125〜25マイクロメーター試験ふるいを通過させて回収した。25マイクロメーター試験ふるい上で回収した微粒子を2Lの脱イオン水ですすいでから、空気乾燥した。空気乾燥は、25マイクロメーターふるいを層流フード内に48時間置いて生成物を蒸発乾燥させることにより実施した。乾燥後、この微粒子をシンチレーションガラス瓶に移した。生成微粒子のカプセル封入効率は70%である。
【0102】
〈実施例2(比較)〉
1.8gの50:50ポリ(DL−ラクチド−co−グリコリド)(「DL−PLG」)を7.2gのジクロロメタンに溶解することにより20重量%ポリマー溶液を調製した。(DL−PLGの固有粘度は0.31dL/gであった。)ゴセレリン(5−オキソ−プロリルヒスチジル−トリプトフィルセリルチロシル(O−tertブチル)セリルヴァリルアルギニルプロリルNHNHC(O)NH)(200mg)をこのポリマー溶液と混合し、ポリトロンプローブミキサーを用いて生成混合物をホモジナイズしてから、10mLシリンジを用いて150gの2wt%ポリ(ビニルアルコール)および2.4gの塩化メチレンの入った250mLビーカー内に注入し、1000rpmのシルバーソンL4R−TAプローブミキサーにより高剪断スクリーンで撹拌した。次いで、生成エマルションを25℃の3Lの水に注ぎ、微粒子が形成されるまで撹拌した。60分後、この微粒子を125〜25マイクロメーター試験ふるいを通過させることにより回収した。25マイクロメーター試験ふるい上で回収した微粒子を2Lの脱イオン水ですすいでから、空気乾燥した。空気乾燥は、25マイクロメーターふるいを層流フード内に48時間置いて生成物を蒸発乾燥させることにより実施した。乾燥後、この微粒子をシンチレーションガラス瓶に移した。生成微粒子のカプセル封入効率は34%である。
【0103】
実施例1と2の微粒子のためのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中のゴセレリンのインビトロ放出時間間隔を表1に提示する。
【表1】

【0104】
〈実施例3〉
表2に掲載した指定ペプチド濃度値にて調製した溶液の視覚的観察に基づき、様々な濃度範囲における溶解性を推定した。
【表2】

【0105】
本開示の特定の実施形態を例証かつ記載しているが、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく他の様々な変更および修正が可能であることが当業者にとって明らかであろう。したがって、本開示の範囲内のかかる変更および修正をすべて添付の特許請求の範囲で網羅することを意図する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
ペプチド含有微粒子を調製するためのプロセスであり、
a.1つ以上のペプチドを提供すること、
b.プロピレングリコール含有溶液中に1つ以上のペプチドを溶解してペプチド溶液を形成すること;
c.その中で溶解または分散したポリマー賦形剤を含む溶液を提供すること;
d.(b)からのペプチド溶液と(c)からのポリマー賦形剤溶液を併合して分散相を形成すること;
e.含水連続相を提供すること;
f.分散相と連続相とを併合してエマルションを形成すること;
g.工程(f)で形成されたエマルションと含水抽出相とを併合すること;および
h.微粒子を形成すること
を含むプロセス。
【請求項2】
前記ペプチドが、プロピレングリコール中の溶解性が少なくとも1mg/mL量である天然生理活性ペプチドまたは合成生理活性ペプチドである、請求項1に記載のプロセス。
【請求項3】
前記ペプチドが、グルカゴン様ペプチド、副腎皮質刺激ホルモン、オピオイドペプチド、神経刺激性ペプチド、成長因子、成長ホルモン調節ペプチド、ホルモン調整ペプチド、代謝ペプチド、またはLHRH類似体を含む、前請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項4】
前記ペプチドが、オクトレオチド、ゴセレリン、ロイプロリド、ソマトスタチン、ソマトスタチン類似体、GLP−1ペプチド類似体、GLP−2ペプチド類似体、PYYペプチド、オキシトシン、アンギオテンシン、ブラジキニン、またはアルギニンバソプレシンである、請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項5】
工程(b)の前記ペプチド溶液が均一溶液である、請求項1乃至請求項4のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項6】
工程(b)の前記ペプチド溶液が溶解したペプチドおよび懸濁ペプチドを含む懸濁液である、請求項1乃至請求項5のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項7】
工程(b)の前記ペプチド溶液がさらに1つ以上の有機溶媒を含む、請求項1乃至請求項6のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項8】
前記1つ以上の有機溶媒がC〜C12アルコール、C〜C10エーテル、C〜C12エステル、C〜C10ニトリル、C〜C12ケトン、置換もしくは非置換ベンゼン、C〜C20炭化水素、C〜C12ハロアルカン、C〜C12ニトロアルカン、または他の水溶性有機溶媒を含む、請求項1乃至請求項7のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項9】
工程(b)の前記ペプチド溶液がさらに水を含む、請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項10】
工程(c)からの前記溶液が有機溶媒を含む、請求項1乃至請求項9のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項11】
前記1つ以上の有機溶媒がC〜C12アルコール、C〜C10エーテル、C〜C12エステル、C〜C10ニトリル、C〜C12ケトン、置換もしくは非置換ベンゼン、C〜C20炭化水素、C〜C12ハロアルカン、またはC〜C12ニトロアルカンを含む、請求項1乃至請求項10のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項12】
工程(c)において、ポリマー賦形剤が、
a.ポリエステル;
b.ポリ無水物類;
c.ポリオルトエステル;
d.ポリホスファゼン;
e.ポリリン酸塩;
f.ポリホスホエステル;
g.ポリジオキサノン;
h.ポリホスホン酸塩;
i.ポリヒドロキシアルカン酸塩;
j.ポリ炭酸塩;
k.ポリアルキル炭酸塩;
1.ポリオルト炭酸塩;
m.ポリエステルアミド;
n.ポリアミド;
o.ポリアミン;
p.ポリペプチド;
q.ポリウレタン;
r.ポリエーテルエステル;
s.ポリアルキレングリコール;
t.ポリアルキレンオキシド;
u.多糖類;
v.ポリビニルピロリドン;または
w.それらの組み合わせもしくは混合物
を含むホモポリマー、コポリマー、もしくはブロックコポリマーである、請求項1乃至請求項11のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項13】
工程(c)において、前記ポリマー賦形剤が、
i)ポリ(ラクチド)−co−(ポリアルキレンオキシド);
ii)ポリ(ラクチド−co−グリコリド)−co−(ポリアルキレンオキシド);
iii)ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)−b−(ポリアルキレンオキシド);または
iv)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン)−b−(ポリアルキレンオキシド)
を含む、請求項1乃至請求項12のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項14】
工程(c)において、前記ポリマー賦形剤が、
i)ポリ(ラクチド)−co−ポリ(ビニルピロリドン);
ii)ポリ(ラクチド−co−グリコリド)−co−ポリ(ビニルピロリドン);
iii)ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)−b−ポリ(ビニルピロリドン);または
iv)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン)−b−ポリ(ビニルピロリドン)
を含む、請求項1乃至請求項13のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項15】
工程(c)において、前記ポリマー賦形剤が、
i)ポリ(ラクチド);
ii)ポリ(グリコリド);
iii)ポリ(カプロラクトン);
iv)ポリ(バレロラクトン);
v)ポリ(ヒドロキシ酪酸塩);
vi)ポリ(ラクチド−co−グリコリド);
vii)ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン);
viii)ポリ(ラクチド−co−バレロラクトン);
ix)ポリ(グリコリド−co−カプロラクトン);
x)ポリ(グリコリド−co−バレロラクトン);
xi)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン);または
xii)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−バレロラクトン)
を含む、請求項1乃至請求項14のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項16】
工程(c)において、前記ポリマー賦形剤がポリ(ラクチド)である、請求項1乃至請求項15のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項17】
工程(c)において、前記ポリマー賦形剤がポリ(ラクチド−co−グリコリド)である、請求項1乃至請求項16のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項18】
工程(d)において、前記分散相が、塩、対イオン、安定剤、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャー、ポリマー添加物、またはそれらの組み合わせから選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項1乃至請求項17のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項19】
工程(d)において、前記分散相が、染料、コントラスト剤、蛍光マーカー、造影剤、磁気薬剤、および放射線造影剤、放射線診断薬、またはそれらの混合物から選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項1乃至請求項18のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項20】
工程(d)において、前記分散相が、防腐剤、脂質、脂肪酸、ワックス、界面活性剤、可塑剤、ポロシゲン、酸化防止剤、膨張剤、緩衝剤、キレート剤、共溶媒、水溶性薬、不溶性薬、金属陽イオン、陰イオン、塩、浸透薬、生物学的ポリマー、多糖類、糖類、またはそれらの混合物から選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項1乃至請求項19のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項21】
前記微粒子が約0.01重量%〜約80重量%のペプチドを含む、請求項1乃至請求項20のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項22】
前記微粒子が約1重量%〜約50重量%のペプチドを含む、請求項1乃至請求項21のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項23】
前記微粒子が約1重量%〜約10重量%のペプチドを含む、請求項1乃至請求項22のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項24】
前記微粒子が約0.5重量%〜約5重量%のペプチドを含む、請求項1乃至請求項23のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項25】
前記微粒子が約0.1重量%〜約3重量%のペプチドを含む、請求項1乃至請求項24のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項26】
工程(h)で形成された前記微粒子の単離工程をさらに含む、請求項1乃至請求項25のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項27】
前記微粒子が遠心分離により単離された、請求項1乃至請求項26のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項28】
前記微粒子が濾過により単離された、請求項1乃至請求項27のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項29】
前記微粒子の平均粒径が約10nm〜約2mmである、請求項1乃至請求項28のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項30】
前記微粒子の平均粒径が約20μm〜約125μmである、請求項1乃至請求項29のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項31】
前記微粒子の平均粒径が約40μm〜約90μmである、請求項1乃至請求項30のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項32】
前記微粒子のd10粒径分布が約1μm〜約60μmである、請求項1乃至請求項31のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項33】
前記微粒子のd10粒径分布が約3μm〜約30μmである、請求項1乃至請求項32のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項34】
前記微粒子のd10粒径分布が約4μm〜約12μmである、請求項1乃至請求項33のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項35】
前記微粒子のd90粒径分布が約10μm〜約250μmである、請求項1乃至請求項34のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項36】
前記微粒子のd90粒径分布が約40μm〜約150μmである、請求項1乃至請求項35のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項37】
前記微粒子のd90粒径分布が約80μm〜約120μmである、請求項1乃至請求項36のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項38】
前記微粒子のd90粒径分布が約90μm〜約110μmである、請求項1乃至請求項37のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項39】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンである、請求項1乃至請求項38のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項40】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約2,000ダルトン〜約200,000ダルトンである、請求項1乃至請求項39のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項41】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約4,000ダルトン〜約100,000ダルトンである、請求項1乃至請求項40のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項42】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約5,000ダルトン〜約60,000ダルトンである、請求項1乃至請求項41のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項43】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約1,000ダルトン〜約10,000ダルトンである、請求項1乃至請求項42のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項44】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約5,000ダルトン〜約20,000ダルトンである、請求項1乃至請求項43のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項45】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約8,000ダルトン〜約12,000ダルトンである、請求項1乃至請求項44のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項46】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約1,000ダルトン〜約10,000ダルトンである、請求項1乃至請求項45のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項47】
工程(b)の前記ペプチド溶液が約0.1重量%〜99.9重量%のプロピレングリコールを含む、請求項1乃至請求項46のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項48】
工程(b)の前記ペプチド溶液が約50重量%〜99.9重量%のプロピレングリコールを含む、請求項1乃至請求項47のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項49】
工程(b)の前記ペプチド溶液が約80重量%〜99重量%のプロピレングリコールを含む、請求項1乃至請求項48のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項50】
工程(b)の前記ペプチド溶液が約60重量%〜99重量%のプロピレングリコールを含む、請求項1乃至請求項49のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項51】
工程(b)の前記ペプチド溶液が約30重量%〜90重量%のプロピレングリコールを含む、請求項1乃至請求項50のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項52】
工程(b)の前記ペプチド溶液が約10重量%〜40重量%のプロピレングリコールを含む、請求項1乃至請求項51のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項53】
工程(b)の前記ペプチド溶液が約1重量%〜10重量%のプロピレングリコールを含む、請求項1乃至請求項52のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項54】
工程(b)の前記ペプチド溶液が約10重量%〜90重量%のプロピレングリコールを含む、請求項1乃至請求項53のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項55】
工程(b)の前記ペプチド溶液が、
i)約10重量%〜約99重量%のプロピレングリコール;および
ii)約1重量%〜約90重量%の1つ以上の有機溶媒
を含む、請求項1乃至請求項54のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項56】
工程(b)の前記ペプチド溶液が、
i)約10重量%〜約99重量%のプロピレングリコール;および
ii)約1重量%〜約90重量%の水
を含む、請求項1乃至請求項55のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項57】
工程(c)の前記溶液が酢酸エチルまたは塩化メチレンを含む、請求項1乃至請求項56のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項58】
前記連続相がさらに水溶性または水分散性加工助剤を含む、請求項1乃至請求項57のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項59】
ペプチド含有微粒子を調製するためのプロセスであり、
i)約5〜約200個のアミノ酸を含むペプチドを提供すること;
ii)プロピレングリコール含有溶液中でペプチドが溶解または分散してペプチド溶液を形成することであり、ここでプロピレングリコール中のペプチド溶解性は少なくとも約1mg/mLであること
を含むプロセス。
【請求項60】
ペプチド含有微粒子を調製するためのプロセスであり、
a)ペプチド溶液を提供すること;
b)C〜C12アルコール、C〜C10エーテル、C〜C12エステル、C〜C10ニトリル、C〜C12ケトン、置換もしくは非置換ベンゼン、C〜C20炭化水素、C〜C12ハロアルカン、またはC〜C12ニトロアルカンから選択される1つ以上の有機溶媒中で溶解または分散したポリマー賦形剤を含有する溶液を提供すること;
c)(a)からの前記ペプチド溶液と(b)からの前記ポリマー賦形剤溶液とを併合して分散相を形成すること;
d)含水連続相を提供すること;
e)前記分散相と前記連続相とを併合してエマルションを形成することであり、ここで分散相質量の連続相質量に対する比が約1:1〜約1:200である;
f)工程(e)で形成された前記エマルションと含水抽出相とを併合すること;および
g)微粒子を形成すること
を含むプロセス。
【請求項61】
生理活性ペプチド、ポリマー賦形剤、およびプロピレングリコールを含む微粒子。
【請求項62】
前記ペプチドが、プロピレングリコール中の溶解性が少なくとも1mg/mL量である天然生理活性ペプチドまたは合成生理活性ペプチドである、請求項61に記載の微粒子。
【請求項63】
前記ペプチドが、グルカゴン様ペプチド、副腎皮質刺激ホルモン、オピオイドペプチド、神経刺激性ペプチド、成長因子、成長ホルモン調節ペプチド、ホルモン調整ペプチド、代謝ペプチド、またはLHRH類似体を含む、請求項61または請求項62に記載の微粒子。
【請求項64】
前記ペプチドが、オクトレオチド、ゴセレリン、ロイプロリド、ソマトスタチン、ソマトスタチン類似体、GLP−1ペプチド類似体、GLP−2ペプチド類似体、PYYペプチド、オキシトシン、アンギオテンシン、ブラジキニン、またはアルギニンバソプレシンである、請求項61乃至請求項63のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項65】
前記ポリマー賦形剤が、
a.ポリエステル;
b.ポリ無水物類;
c.ポリオルソエステル;
d.ポリホスファゼン;
e.ポリリン酸塩;
f.ポリホスホエステル;
g.ポリジオキサノン;
h.ポリホスホン酸塩;
i.ポリヒドロキシアルカン酸塩;
j.ポリ炭酸塩;
k.ポリアルキル炭酸塩;
1.ポリオルト炭酸塩;
m.ポリエステルアミド;
n.ポリアミド;
o.ポリアミン;
p.ポリペプチド;
q.ポリウレタン;
r.ポリエーテルエステル;
s.ポリアルキレングリコール;
t.ポリアルキレンオキシド;
u.多糖類;
v.ポリビニルピロリドン;または
w.それらの組み合わせもしくは混合物
を含むホモポリマー、コポリマー、またはブロックコポリマーである、請求項61乃至請求項64のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項66】
前記ポリマー賦形剤が、
i)ポリ(ラクチド)−co−(ポリアルキレンオキシド);
ii)ポリ(ラクチド−co−グリコリド)−co−(ポリアルキレンオキシド);
iii)ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)−b−(ポリアルキレンオキシド);または
iv)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン)−b−(ポリアルキレンオキシド)
を含む、請求項61乃至請求項65のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項67】
前記ポリマー賦形剤が、
i)ポリ(ラクチド)−co−ポリ(ビニルピロリドン);
ii)ポリ(ラクチド−co−グリコリド)−co−ポリ(ビニルピロリドン);
iii)ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)−b−ポリ(ビニルピロリドン);または
iv)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン)−b−ポリ(ビニルピロリドン)
を含む、請求項61乃至請求項66のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項68】
前記ポリマー賦形剤が、
i)ポリ(ラクチド);
ii)ポリ(グリコリド);
iii)ポリ(カプロラクトン);
iv)ポリ(バレロラクトン);
v)ポリ(ヒドロキシ酪酸塩);
vi)ポリ(ラクチド−co−グリコリド);
vii)ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン);
viii)ポリ(ラクチド−co−バレロラクトン);
ix)ポリ(グリコリド−co−カプロラクトン);
x)ポリ(グリコリド−co−バレロラクトン);
xi)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−カプロラクトン);または
xii)ポリ(ラクチド−co−グリコリド−co−バレロラクトン)
を含む、請求項61乃至請求項67のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項69】
前記ポリマー賦形剤がポリ(ラクチド)である、請求項61乃至請求項68のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項70】
前記ポリマー賦形剤がポリ(ラクチド−co−グリコリド)である、請求項61乃至請求項69のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項71】
1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項61乃至請求項70のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項72】
前記1つ以上の賦形剤が、塩、対イオン、安定剤、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャー、ポリマー添加物(polymer additive)、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項61乃至請求項71のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項73】
前記1つ以上の賦形剤が、染料、コントラスト剤、蛍光マーカー、造影剤、磁気薬剤、および放射線造影剤(imaging agent)、放射線診断薬、またはそれらの混合物から選択される、請求項61乃至請求項72のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項74】
前記1つ以上の賦形剤が、防腐剤、脂質、脂肪酸、ワックス、界面活性剤、可塑剤、ポロシゲン、酸化防止剤、膨張剤、緩衝剤、キレート剤、共溶媒、水溶性薬、不溶性薬、金属陽イオン、陰イオン、塩、浸透薬、生物学的ポリマー、多糖類、糖類、またはそれらの混合物から選択される、請求項61乃至請求項73のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項75】
前記微粒子が約0.01重量%〜約80重量%のペプチドを含む、請求項61乃至請求項74のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項76】
前記微粒子が約1重量%〜約50重量%のペプチドを含む、請求項61乃至請求項75のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項77】
前記微粒子が約1重量%〜約10重量%のペプチドを含む、請求項61乃至請求項76のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項78】
前記微粒子が約0.5重量%〜約5重量%のペプチドを含む、請求項61乃至請求項77のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項79】
前記微粒子が約0.1重量%〜約3重量%のペプチドを含む、請求項61乃至請求項78のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項80】
前記微粒子が、プロピレングリコールを含まない対照微粒子からの速度未満で前記生理活性ペプチドをリン酸緩衝生理食塩水中に放出する、請求項61乃至請求項79のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項81】
前記微粒子の平均粒径が約10nm〜約2mmである、請求項61乃至請求項80のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項82】
前記微粒子の平均粒径が約20μm〜約125μmである、請求項61乃至請求項81のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項83】
前記微粒子の平均粒径が約40μm〜約90μmである、請求項61乃至請求項82のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項84】
前記微粒子のd10粒径分布が約1μm〜約60μmである、請求項61乃至請求項83のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項85】
前記微粒子のd10粒径分布が約3μm〜約30μmである、請求項61乃至請求項84のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項86】
前記微粒子のd10粒径分布が約4μm〜約12μmである、請求項61乃至請求項85のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項87】
前記微粒子のd90粒径分布が約10μm〜約250μmである、請求項61乃至請求項86のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項88】
前記微粒子のd90粒径分布が約40μm〜約150μmである、請求項61乃至請求項87のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項89】
前記微粒子のd90粒径分布が約80μm〜約120μmである、請求項61乃至請求項88のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項90】
前記微粒子のd90粒径分布が約90μm〜約110μmである、請求項61乃至請求項89のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項91】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンである、請求項61乃至請求項90のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項92】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約2,000ダルトン〜約200,000ダルトンである、請求項61乃至請求項91のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項93】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約4,000ダルトン〜約100,000ダルトンである、請求項61乃至請求項92のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項94】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約5,000ダルトン〜約60,000ダルトンである、請求項61乃至請求項93のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項95】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約1,000ダルトン〜約10,000ダルトンである、請求項61乃至請求項94のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項96】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約5,000ダルトン〜約20,000ダルトンである、請求項61乃至請求項95のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項97】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約8,000ダルトン〜約12,000ダルトンである、請求項61乃至請求項96のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項98】
前記ポリマー賦形剤の平均分子量が約1,000ダルトン〜約10,000ダルトンである、請求項61乃至請求項97のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項99】
前記微粒子が少なくとも約0.01重量%のプロピレングリコールを含む、請求項61乃至請求項98のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項100】
前記微粒子が少なくとも約0.1重量%のプロピレングリコールを含む、請求項61乃至請求項99のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項101】
前記微粒子が少なくとも約1重量%のプロピレングリコールを含む、請求項61乃至請求項100のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項102】
前記微粒子が約0.05重量%〜15重量%のプロピレングリコールを含む、請求項61乃至請求項101のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項103】
前記微粒子が約0.1重量%〜10重量%のプロピレングリコールを含む、請求項61乃至請求項102のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項104】
前記微粒子が約1重量%〜10重量%のプロピレングリコールを含む、請求項61乃至請求項103のいずれか一項に記載の微粒子。
【請求項105】
前記微粒子が約1重量%〜5重量%のプロピレングリコールを含む、請求項61乃至請求項104のいずれか一項に記載の微粒子。

【公表番号】特表2011−528373(P2011−528373A)
【公表日】平成23年11月17日(2011.11.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−518901(P2011−518901)
【出願日】平成21年7月16日(2009.7.16)
【国際出願番号】PCT/US2009/050802
【国際公開番号】WO2010/009291
【国際公開日】平成22年1月21日(2010.1.21)
【出願人】(509121558)サーモディクス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (12)
【Fターム(参考)】