生理活性物質リソクリバディン１及びリソクリバディン２並びにその用途
【課題】臨床現場では、これまでの抗癌剤では満足すべきものがなく、多剤耐性癌にも効果を有する新しい抗癌剤が求められている。又、抗菌剤、抗カビ剤についても新たな抗菌剤、抗カビ剤が希求されている。
【解決手段】下記式（Ｉ）
で表される生理活性物質リソクリバディン１、若しくは下記式（ＩＩ）
で表される生理活性物質リソクリバディン２、又はそれらの薬理学上許容される塩を提供する。
【解決手段】下記式（Ｉ）
で表される生理活性物質リソクリバディン１、若しくは下記式（ＩＩ）
で表される生理活性物質リソクリバディン２、又はそれらの薬理学上許容される塩を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は海洋生物から得られるリソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩とその用途、特に抗菌剤、抗カビ剤、細胞増殖阻害剤、抗癌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗癌剤としてはアドリアマイシン、シスプラチン、タキソール、ビンクリスチン等が知られているが、これら抗癌剤に対して耐性を示す多剤耐性癌も多く認められており治療上の問題となっている。
一方、非特許文献１には海洋生物等より得られた環状含硫芳香族アルカロイド化合物が記載され、プロテインキナーゼＣ阻害作用、抗菌・抗カビ作用を有することが示されている。又、非特許文献２にはＬｉｓｓｏｃｌｉｎｏｔｏｘｉｎ類のヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４６８に対する増殖抑制効果が記載されている。
【０００３】
【非特許文献１】Ｒｅｉｎａｌｄｏ Ｓ．Ｃｏｍｐａｇｎｏｎｅら、"Ｐｅｎｔａｔｈｉｅｐｉｎｓ ａｎｄ ｔｒｉｔｈｉａｎｅｓ ｆｒｏｍ ｔｗｏ Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ ａｎｄ ａ Ｅｕｄｉｓｔｏｍａ ｓｐ．：ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ"、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、（４５）、１２７８５−１２７９２（１９９４）
【非特許文献２】Ｒｏｈａｎ Ａ．Ｄａｖｉｓら、"Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｏｔｏｘｉｎｓ Ｅ ａｎｄ Ｆ， ｎｏｖｅｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ ａ Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅ ｄｉｄｅｍｎｉｄ ａｓｃｉｄｉａｎ"、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５９、（１６）、２８５５−２８５９（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記のようにこれまでの抗癌剤では臨床現場で満足すべきものはなく、多剤耐性癌にも効果を有する新しい抗癌剤が求められている。又、治療に用いるための抗菌剤、抗カビ剤もいくつか知られているが、臨床家からは新たな抗菌剤、抗カビ剤が希求されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため海洋生物について種々検索した結果、海洋原索動物の一種であるホヤが産生する生理活性物質リソクリバディン１、リソクリバディン２を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は以下の（１）〜（８）に関する。
（１）下記式（Ｉ）
【化１】
で表される生理活性物質リソクリバディン１、若しくは下記式（ＩＩ）
【化２】
で表される生理活性物質リソクリバディン２、又はそれらの薬理学上許容される塩。
【０００７】
（２）下記の理化学的性質をもつ生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩。
ａ）リソクリバディン１
１）分子式：Ｃ３９Ｈ５７Ｎ３Ｏ６Ｓ７
２）分子量：８８７（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８８．２３４７）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） ４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、１２Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｂｒｓ、６Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） １５９．０、１５８．８、１５８．２、１５６．９、１５３．６、１５３．５、１４２．３、１４２．２、１４１．２、１４０．３、１４０．３、１３７．９、１３６．９、１３５．１、１３５．０、１３４．９、１３４．４、１３３．６、６２．３、６１．１、６０．８、６０．８、６０．５、６０．４、５８．３、５８．３、５８．２、４３．４、４３．４、４３．４、３１．３、３０．７、３０．６、１９．３、１９．１、１９．１
ｂ）リソクリバディン２
１）分子式：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ５
２）分子量：６０２（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０３．１５３１）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） ３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） １５７．８、１５６．１、１５５．７、１５１．２、１４０．９、１３９．０、１３６．９、１３５．８、１３４．１、１３３．５、１３３．５、１２７．３、６２．４、６１．２、６１．２、６１．１、５７．９、５７．７、４３．６、４３．６、２９．７、２９．３、１９．３、１９．１
【０００８】
（３）上記（１）又は（２）に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬。
（４）上記（１）又は（２）に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
（５）上記（１）又は（２）に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗カビ剤。
【０００９】
（６）上記（１）又は（２）に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
（７）上記（１）又は（２）に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
（８）上記（１）又は（２）に記載の生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２を生産する能力を有する海洋生物より、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２を採取することを特徴とする生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２の製造法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のリソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩は、細胞増殖抑制作用を示し、抗菌剤、抗カビ剤、抗癌剤、特に多剤耐性能を示す癌に対する化学療法剤等として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明のリソクリバディン１は上記の物理化学的性質を有し、上記式（Ｉ）の構造式を、リソクリバディン２は上記の物理化学的性質を有し、上記式（ＩＩ）の構造式を有する。
【００１２】
本発明の生理活性物質リソクリバディン１又はリソクリバディン２は、生理活性物質リソクリバディン１、リソクリバディン２を生産する海洋動物より採取することが可能である。生理活性物質リソクリバディン１及びリソクリバディン２を生産する海洋動物としては、主に熱帯及び亜熱帯（例えば、インドネシアや沖縄等）に棲息する海洋原索動物の一種であるホヤ、特にＬｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｃｆ． ｂａｄｉｕｍが挙げられる。
【００１３】
生理活性物質リソクリバディン１、リソクリバディン２は、通常行なわれる物質の採取に用いられる方法により精製・単離される。例えば、ホヤをそのままあるいは小さく切り、メタノール、エタノール又はプロパノール等の水混和性有機溶媒で抽出し、濃縮後に含水メタノール等の含水有機溶媒等を用いて溶液とし、必要であれば脱脂処理を行い、次いで、水飽和１−ブタノール等の有機溶媒で抽出する。濃縮して得られる残渣を、吸着クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ、あるいは必要に応じてそれらを繰り返すことによってリソクリバディン１、リソクリバディン２を単離することができる。
【００１４】
本発明において薬理学上許容される塩とは、通常取り得る塩であれば特に限定されないが、例えば、鉱酸や有機酸との塩、即ち、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等が好ましい。
【００１５】
本発明には上記のリソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬も含まれる。
医薬品として使用する場合の製剤化及び投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、投与方法としては、例えば、注射、経口又は直腸投与等が可能である。製剤形態としては、例えば、注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、坐剤又はカプセル剤等の形態を取り得る。
【００１６】
製剤化の際にはリソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩に悪影響を与えない限り、医薬製剤に用いられる種々の医薬用添加剤、即ち、担体やその他の助剤、例えば、安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等を使用してもよい。製剤において、リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩の含量は、製剤形態等により広範囲に変えることが可能であり、一般には０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜７０重量％程度である。
【００１７】
リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬品は、好ましくは抗菌剤、抗カビ剤、細胞増殖阻害剤あるいは抗癌剤として使用される。
【００１８】
抗癌剤として使用する場合、例えば、胃癌、肺癌、大腸癌、膵臓癌、肝癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、白血病等の治療に有用である。
【００１９】
リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩の投与量は適応症、病状、投与方法等により異なるが、成人１人１日あたり０．０１〜８００ｍｇ程度である。
【００２０】
試験例
以下にリソクリバディン１及びリソクリバディン２の生理活性について述べる。
【００２１】
［細胞増殖抑制作用］
実験１
１０％牛胎児血清（Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１又はヒト肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ４６０を３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、リソクリバディン２を添加した。又対照としてシスプラチンを添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸水にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。
増殖阻害活性（ＩＣ５０値）は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率を用いて用量−反応曲線から求め、その値を表１に示した。
【００２２】
結果
［表１］
リソクリバディン２及びシスプラチンの細胞増殖抑制作用
ＩＣ５０（μＭ）
化合物 ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ ＮＣＩ−Ｈ４６０
リソクリバディン２ ０．１５９ ０．２８７
シスプラチン １０．１ ０．４３６
以上の結果から明らかな様に、リソクリバディン２は哺乳動物の癌細胞に対し強い細胞増殖抑制作用を示した。
【００２３】
実験２
１０％牛胎児血清（Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト乳癌細胞Ｔ−４７Ｄ又はＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ヒト肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト前立腺癌細胞ＰＣ−３、ヒト腎癌細胞ＡＣＨＮ及びＵＯ３１、ヒト大腸癌細胞ＤＬＤ−１又はＨＣＴ−１１６、ヒト黒色腫細胞ＭＡＬＭＥ−３Ｍを３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、リソクリバディン２又は対照としてのアドリアマイシンを添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸水にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。
１０％牛胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、マウスリンパ性白血病細胞Ｐ３８８又はそのアドリアマイシン耐性株Ｐ３８８／ＡＤＲを、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。この細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、リソクリバディン２又は対象としてのアドリアマイシンを添加した。更に２日間培養した後、ＷＳＴ−１ ０．１６ｍｇ／ｍＬ及び１−ｍｅｔｈｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎａｚｉｎｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ ３．３μｇ／ｍＬを培養液に加え、４時間培養した。４５０ｎｍの吸光度から６６０ｎｍの吸光度を減じた値を以下における吸光度として使用した。
増殖阻害活性（ＩＣ５０値）は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率を用いて用量−反応曲線から求め、その値を表２に示した。
【００２４】
結果
［表２］
リソクリバディン２及びアドリアマイシンの細胞増殖抑制作用
細胞名 ＩＣ５０（μＭ）
リソクリバディン２ アドリアマイシン
Ｔ−４７Ｄ ０．５６９ ０．０３８０
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ ０．２０３ ０．１３４
ＮＣＩ−Ｈ４６０ ０．２７０ ０．００７１４
ＰＣ−３ ０．６４２ ０．３２６
ＡＣＨＮ ０．２４２ ０．０７５４
ＵＯ−３１ ０．５８４ ０．４２４
ＤＬＤ−１ ０．１０２ ０．１３２
ＨＣＴ−１１６ ０．１３９ ０．０７０６
ＭＡＬＭＥ−３Ｍ ０．７６９ ０．２３０
Ｐ３８８ ２．１９ ０．０２５９
Ｐ３８８／ＡＤＲ ４．６７ ６．７４
以上の結果から明らかな様に、リソクリバディン２は哺乳動物の癌細胞に対してアドリアマイシンと同等の細胞増殖抑制作用を有し、更に、多剤耐性癌細胞（Ｐ３８８／ＡＤＲ）に対して感受性細胞（Ｐ３８８）とほぼ同程度の細胞増殖阻害作用を示した。即ち、通常の抗癌剤では効果が大きく減じる多剤耐性癌細胞にもリソクリバディン２は感受性細胞と同じく細胞増殖阻害作用を示した。
【００２５】
［抗菌作用］
リソクリバディン１又はリソクリバディン２の溶液を、直径８ｍｍのペーパーディスクに、１ディスクあたり５０μｇ、２０μｇ、５μｇとなるように添加して乾燥させたのち、海洋バクテリアＲｕｅｇｅｒｉａ ａｔｌａｎｔｉｃａ ＴＵＦ−Ｄ若しくは糸状菌Ｍｕｃｏｒ ｈｉｅｍａｌｉｓ ＩＭＳ ６０８８を含む寒天培地に乗せ、２５℃で２４時間培養した。
生じた増殖阻止円の直径（ｍｍ）を測定し、その値を表３に示した。
【００２６】
結果
［表３］
以上の結果から明らかな様に、リソクリバディン１又はリソクリバディン２は海洋バクテリアに対する抗菌活性を有し、リソクリバディン２は糸状菌に対する抗カビ活性を示した。
【実施例】
【００２７】
以下に本発明の実施例を示すが、これは単なる一例示であって本発明を限定するものではなく、種々の変法が可能である。ＨＰＬＣは高分解能液体クロマトグラフィーである。
リソクリバディン１、リソクリバディン２の単離
沖縄県の西表島近海の海面下１５〜２０ｍに棲息するホヤ（Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｃｆ． ｂａｄｉｕｍ）を約２００ｇ採集して小さく切り、採取してから３０分以内に約３００ｍＬのエタノールを加え、時々振りまぜながら２０〜２４時間抽出した。デカンテーションで抽出液を回収し、残ったホヤに２００ｍＬの新しいエタノールを加えて２回目の抽出を行った。更に同様の操作を行って、全ての抽出液を合わせ、ロータリーエバポレーターでエタノールを除去した。残った懸濁液に、２００ｍＬのメタノール−水（９：１）の混合溶媒を加えて均一な溶液とし、１００ｍＬのヘキサンで３回洗浄した。メタノール−水の層に水１００ｍＬを加え、水を飽和した１−ブタノール１５０ｍＬで３回抽出した。ブタノール抽出液をロータリーエバポレーターで濃縮し２．３ｇの粘稠な抽出物を得た。
【００２８】
これをＯＤＳカラム（５０ｇ、センシュー科学社製ＯＤＳ―ＳＳ―１０２０Ｔ）に供し、水―メタノールの混合溶媒系で、メタノール含量を順次増やすグラジエント溶出を行って１３のフラクションに分離した。リソクリバディン１及びリソクリバディン２を含む４番目のフラクションの溶媒を溜去し、その残渣５０ｍｇを、シリカゲルカラム（関東科学社製６０Ｎ（６３〜２１０μｍ）、クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．０５、１０：１：０．１、８０：２０：１、７０：３０：５の４段階にて順次溶出）で分離した。リソクリバディン１を含むフラクションを、ＨＰＬＣ（センシュー科学社製ＯＤＳカラム（ＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ、１０ｍｍｘ２５ｃｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含む７０％メタノール−水で溶出、ＵＶ ２５４ｎｍ検出）で精製して５．４ｍｇのリソクリバディン１を得た。同様にリソクリバディン２を含むフラクションを、ＨＰＬＣ（センシュー科学社製ＯＤＳカラム（ＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ、１０ｍｍｘ２５ｃｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含む６５％メタノール−水で溶出、ＵＶ ２５４ｎｍ検出）で精製して９．３ｍｇのリソクリバディン２を得た。化合物の純度は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）とＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸を含む６５％メタノール−水）を用いて確認した。
リソクリバディン１及びリソクリバディン２の理化学的性質は前記に示した通りである。なお、核磁気共鳴スペクトルの内部標準はＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は海洋生物から得られるリソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩とその用途、特に抗菌剤、抗カビ剤、細胞増殖阻害剤、抗癌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗癌剤としてはアドリアマイシン、シスプラチン、タキソール、ビンクリスチン等が知られているが、これら抗癌剤に対して耐性を示す多剤耐性癌も多く認められており治療上の問題となっている。
一方、非特許文献１には海洋生物等より得られた環状含硫芳香族アルカロイド化合物が記載され、プロテインキナーゼＣ阻害作用、抗菌・抗カビ作用を有することが示されている。又、非特許文献２にはＬｉｓｓｏｃｌｉｎｏｔｏｘｉｎ類のヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４６８に対する増殖抑制効果が記載されている。
【０００３】
【非特許文献１】Ｒｅｉｎａｌｄｏ Ｓ．Ｃｏｍｐａｇｎｏｎｅら、"Ｐｅｎｔａｔｈｉｅｐｉｎｓ ａｎｄ ｔｒｉｔｈｉａｎｅｓ ｆｒｏｍ ｔｗｏ Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ ａｎｄ ａ Ｅｕｄｉｓｔｏｍａ ｓｐ．：ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ"、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、（４５）、１２７８５−１２７９２（１９９４）
【非特許文献２】Ｒｏｈａｎ Ａ．Ｄａｖｉｓら、"Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｏｔｏｘｉｎｓ Ｅ ａｎｄ Ｆ， ｎｏｖｅｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ ａ Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅ ｄｉｄｅｍｎｉｄ ａｓｃｉｄｉａｎ"、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５９、（１６）、２８５５−２８５９（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記のようにこれまでの抗癌剤では臨床現場で満足すべきものはなく、多剤耐性癌にも効果を有する新しい抗癌剤が求められている。又、治療に用いるための抗菌剤、抗カビ剤もいくつか知られているが、臨床家からは新たな抗菌剤、抗カビ剤が希求されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため海洋生物について種々検索した結果、海洋原索動物の一種であるホヤが産生する生理活性物質リソクリバディン１、リソクリバディン２を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は以下の（１）〜（８）に関する。
（１）下記式（Ｉ）
【化１】
で表される生理活性物質リソクリバディン１、若しくは下記式（ＩＩ）
【化２】
で表される生理活性物質リソクリバディン２、又はそれらの薬理学上許容される塩。
【０００７】
（２）下記の理化学的性質をもつ生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩。
ａ）リソクリバディン１
１）分子式：Ｃ３９Ｈ５７Ｎ３Ｏ６Ｓ７
２）分子量：８８７（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８８．２３４７）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） ４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、１２Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｂｒｓ、６Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） １５９．０、１５８．８、１５８．２、１５６．９、１５３．６、１５３．５、１４２．３、１４２．２、１４１．２、１４０．３、１４０．３、１３７．９、１３６．９、１３５．１、１３５．０、１３４．９、１３４．４、１３３．６、６２．３、６１．１、６０．８、６０．８、６０．５、６０．４、５８．３、５８．３、５８．２、４３．４、４３．４、４３．４、３１．３、３０．７、３０．６、１９．３、１９．１、１９．１
ｂ）リソクリバディン２
１）分子式：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ５
２）分子量：６０２（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０３．１５３１）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） ３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） １５７．８、１５６．１、１５５．７、１５１．２、１４０．９、１３９．０、１３６．９、１３５．８、１３４．１、１３３．５、１３３．５、１２７．３、６２．４、６１．２、６１．２、６１．１、５７．９、５７．７、４３．６、４３．６、２９．７、２９．３、１９．３、１９．１
【０００８】
（３）上記（１）又は（２）に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬。
（４）上記（１）又は（２）に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
（５）上記（１）又は（２）に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗カビ剤。
【０００９】
（６）上記（１）又は（２）に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
（７）上記（１）又は（２）に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
（８）上記（１）又は（２）に記載の生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２を生産する能力を有する海洋生物より、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２を採取することを特徴とする生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２の製造法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のリソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩は、細胞増殖抑制作用を示し、抗菌剤、抗カビ剤、抗癌剤、特に多剤耐性能を示す癌に対する化学療法剤等として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明のリソクリバディン１は上記の物理化学的性質を有し、上記式（Ｉ）の構造式を、リソクリバディン２は上記の物理化学的性質を有し、上記式（ＩＩ）の構造式を有する。
【００１２】
本発明の生理活性物質リソクリバディン１又はリソクリバディン２は、生理活性物質リソクリバディン１、リソクリバディン２を生産する海洋動物より採取することが可能である。生理活性物質リソクリバディン１及びリソクリバディン２を生産する海洋動物としては、主に熱帯及び亜熱帯（例えば、インドネシアや沖縄等）に棲息する海洋原索動物の一種であるホヤ、特にＬｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｃｆ． ｂａｄｉｕｍが挙げられる。
【００１３】
生理活性物質リソクリバディン１、リソクリバディン２は、通常行なわれる物質の採取に用いられる方法により精製・単離される。例えば、ホヤをそのままあるいは小さく切り、メタノール、エタノール又はプロパノール等の水混和性有機溶媒で抽出し、濃縮後に含水メタノール等の含水有機溶媒等を用いて溶液とし、必要であれば脱脂処理を行い、次いで、水飽和１−ブタノール等の有機溶媒で抽出する。濃縮して得られる残渣を、吸着クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ、あるいは必要に応じてそれらを繰り返すことによってリソクリバディン１、リソクリバディン２を単離することができる。
【００１４】
本発明において薬理学上許容される塩とは、通常取り得る塩であれば特に限定されないが、例えば、鉱酸や有機酸との塩、即ち、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等が好ましい。
【００１５】
本発明には上記のリソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬も含まれる。
医薬品として使用する場合の製剤化及び投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、投与方法としては、例えば、注射、経口又は直腸投与等が可能である。製剤形態としては、例えば、注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、坐剤又はカプセル剤等の形態を取り得る。
【００１６】
製剤化の際にはリソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩に悪影響を与えない限り、医薬製剤に用いられる種々の医薬用添加剤、即ち、担体やその他の助剤、例えば、安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等を使用してもよい。製剤において、リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩の含量は、製剤形態等により広範囲に変えることが可能であり、一般には０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜７０重量％程度である。
【００１７】
リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬品は、好ましくは抗菌剤、抗カビ剤、細胞増殖阻害剤あるいは抗癌剤として使用される。
【００１８】
抗癌剤として使用する場合、例えば、胃癌、肺癌、大腸癌、膵臓癌、肝癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、白血病等の治療に有用である。
【００１９】
リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩の投与量は適応症、病状、投与方法等により異なるが、成人１人１日あたり０．０１〜８００ｍｇ程度である。
【００２０】
試験例
以下にリソクリバディン１及びリソクリバディン２の生理活性について述べる。
【００２１】
［細胞増殖抑制作用］
実験１
１０％牛胎児血清（Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１又はヒト肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ４６０を３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、リソクリバディン２を添加した。又対照としてシスプラチンを添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸水にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。
増殖阻害活性（ＩＣ５０値）は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率を用いて用量−反応曲線から求め、その値を表１に示した。
【００２２】
結果
［表１］
リソクリバディン２及びシスプラチンの細胞増殖抑制作用
ＩＣ５０（μＭ）
化合物 ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ ＮＣＩ−Ｈ４６０
リソクリバディン２ ０．１５９ ０．２８７
シスプラチン １０．１ ０．４３６
以上の結果から明らかな様に、リソクリバディン２は哺乳動物の癌細胞に対し強い細胞増殖抑制作用を示した。
【００２３】
実験２
１０％牛胎児血清（Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト乳癌細胞Ｔ−４７Ｄ又はＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ヒト肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト前立腺癌細胞ＰＣ−３、ヒト腎癌細胞ＡＣＨＮ及びＵＯ３１、ヒト大腸癌細胞ＤＬＤ−１又はＨＣＴ−１１６、ヒト黒色腫細胞ＭＡＬＭＥ−３Ｍを３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、リソクリバディン２又は対照としてのアドリアマイシンを添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸水にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。
１０％牛胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、マウスリンパ性白血病細胞Ｐ３８８又はそのアドリアマイシン耐性株Ｐ３８８／ＡＤＲを、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。この細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、リソクリバディン２又は対象としてのアドリアマイシンを添加した。更に２日間培養した後、ＷＳＴ−１ ０．１６ｍｇ／ｍＬ及び１−ｍｅｔｈｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎａｚｉｎｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ ３．３μｇ／ｍＬを培養液に加え、４時間培養した。４５０ｎｍの吸光度から６６０ｎｍの吸光度を減じた値を以下における吸光度として使用した。
増殖阻害活性（ＩＣ５０値）は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率を用いて用量−反応曲線から求め、その値を表２に示した。
【００２４】
結果
［表２］
リソクリバディン２及びアドリアマイシンの細胞増殖抑制作用
細胞名 ＩＣ５０（μＭ）
リソクリバディン２ アドリアマイシン
Ｔ−４７Ｄ ０．５６９ ０．０３８０
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ ０．２０３ ０．１３４
ＮＣＩ−Ｈ４６０ ０．２７０ ０．００７１４
ＰＣ−３ ０．６４２ ０．３２６
ＡＣＨＮ ０．２４２ ０．０７５４
ＵＯ−３１ ０．５８４ ０．４２４
ＤＬＤ−１ ０．１０２ ０．１３２
ＨＣＴ−１１６ ０．１３９ ０．０７０６
ＭＡＬＭＥ−３Ｍ ０．７６９ ０．２３０
Ｐ３８８ ２．１９ ０．０２５９
Ｐ３８８／ＡＤＲ ４．６７ ６．７４
以上の結果から明らかな様に、リソクリバディン２は哺乳動物の癌細胞に対してアドリアマイシンと同等の細胞増殖抑制作用を有し、更に、多剤耐性癌細胞（Ｐ３８８／ＡＤＲ）に対して感受性細胞（Ｐ３８８）とほぼ同程度の細胞増殖阻害作用を示した。即ち、通常の抗癌剤では効果が大きく減じる多剤耐性癌細胞にもリソクリバディン２は感受性細胞と同じく細胞増殖阻害作用を示した。
【００２５】
［抗菌作用］
リソクリバディン１又はリソクリバディン２の溶液を、直径８ｍｍのペーパーディスクに、１ディスクあたり５０μｇ、２０μｇ、５μｇとなるように添加して乾燥させたのち、海洋バクテリアＲｕｅｇｅｒｉａ ａｔｌａｎｔｉｃａ ＴＵＦ−Ｄ若しくは糸状菌Ｍｕｃｏｒ ｈｉｅｍａｌｉｓ ＩＭＳ ６０８８を含む寒天培地に乗せ、２５℃で２４時間培養した。
生じた増殖阻止円の直径（ｍｍ）を測定し、その値を表３に示した。
【００２６】
結果
［表３］
以上の結果から明らかな様に、リソクリバディン１又はリソクリバディン２は海洋バクテリアに対する抗菌活性を有し、リソクリバディン２は糸状菌に対する抗カビ活性を示した。
【実施例】
【００２７】
以下に本発明の実施例を示すが、これは単なる一例示であって本発明を限定するものではなく、種々の変法が可能である。ＨＰＬＣは高分解能液体クロマトグラフィーである。
リソクリバディン１、リソクリバディン２の単離
沖縄県の西表島近海の海面下１５〜２０ｍに棲息するホヤ（Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｃｆ． ｂａｄｉｕｍ）を約２００ｇ採集して小さく切り、採取してから３０分以内に約３００ｍＬのエタノールを加え、時々振りまぜながら２０〜２４時間抽出した。デカンテーションで抽出液を回収し、残ったホヤに２００ｍＬの新しいエタノールを加えて２回目の抽出を行った。更に同様の操作を行って、全ての抽出液を合わせ、ロータリーエバポレーターでエタノールを除去した。残った懸濁液に、２００ｍＬのメタノール−水（９：１）の混合溶媒を加えて均一な溶液とし、１００ｍＬのヘキサンで３回洗浄した。メタノール−水の層に水１００ｍＬを加え、水を飽和した１−ブタノール１５０ｍＬで３回抽出した。ブタノール抽出液をロータリーエバポレーターで濃縮し２．３ｇの粘稠な抽出物を得た。
【００２８】
これをＯＤＳカラム（５０ｇ、センシュー科学社製ＯＤＳ―ＳＳ―１０２０Ｔ）に供し、水―メタノールの混合溶媒系で、メタノール含量を順次増やすグラジエント溶出を行って１３のフラクションに分離した。リソクリバディン１及びリソクリバディン２を含む４番目のフラクションの溶媒を溜去し、その残渣５０ｍｇを、シリカゲルカラム（関東科学社製６０Ｎ（６３〜２１０μｍ）、クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．０５、１０：１：０．１、８０：２０：１、７０：３０：５の４段階にて順次溶出）で分離した。リソクリバディン１を含むフラクションを、ＨＰＬＣ（センシュー科学社製ＯＤＳカラム（ＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ、１０ｍｍｘ２５ｃｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含む７０％メタノール−水で溶出、ＵＶ ２５４ｎｍ検出）で精製して５．４ｍｇのリソクリバディン１を得た。同様にリソクリバディン２を含むフラクションを、ＨＰＬＣ（センシュー科学社製ＯＤＳカラム（ＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ、１０ｍｍｘ２５ｃｍ、０．１％トリフルオロ酢酸を含む６５％メタノール−水で溶出、ＵＶ ２５４ｎｍ検出）で精製して９．３ｍｇのリソクリバディン２を得た。化合物の純度は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）とＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、溶出溶媒；０．１％トリフルオロ酢酸を含む６５％メタノール−水）を用いて確認した。
リソクリバディン１及びリソクリバディン２の理化学的性質は前記に示した通りである。なお、核磁気共鳴スペクトルの内部標準はＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
で表される生理活性物質リソクリバディン１、若しくは下記式（ＩＩ）
【化２】
で表される生理活性物質リソクリバディン２、又はそれらの薬理学上許容される塩。
【請求項２】
下記の理化学的性質をもつ生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩。
ａ）リソクリバディン１
１）分子式：Ｃ３９Ｈ５７Ｎ３Ｏ６Ｓ７
２）分子量：８８７（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８８．２３４７）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） ４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、１２Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｂｒｓ、６Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） １５９．０、１５８．８、１５８．２、１５６．９、１５３．６、１５３．５、１４２．３、１４２．２、１４１．２、１４０．３、１４０．３、１３７．９、１３６．９、１３５．１、１３５．０、１３４．９、１３４．４、１３３．６、６２．３、６１．１、６０．８、６０．８、６０．５、６０．４、５８．３、５８．３、５８．２、４３．４、４３．４、４３．４、３１．３、３０．７、３０．６、１９．３、１９．１、１９．１
ｂ）リソクリバディン２
１）分子式：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ５
２）分子量：６０２（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０３．１５３１）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） １５７．８、１５６．１、１５５．７、１５１．２、１４０．９、１３９．０、１３６．９、１３５．８、１３４．１、１３３．５、１３３．５、１２７．３、６２．４、６１．２、６１．２、６１．１、５７．９、５７．７、４３．６、４３．６、２９．７、２９．３、１９．３、１９．１
【請求項３】
請求項１又は２に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗カビ剤。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２を生産する能力を有する海洋生物より、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２を採取することを特徴とする生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２の製造法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
で表される生理活性物質リソクリバディン１、若しくは下記式（ＩＩ）
【化２】
で表される生理活性物質リソクリバディン２、又はそれらの薬理学上許容される塩。
【請求項２】
下記の理化学的性質をもつ生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩。
ａ）リソクリバディン１
１）分子式：Ｃ３９Ｈ５７Ｎ３Ｏ６Ｓ７
２）分子量：８８７（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８８．２３４７）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） ４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、１２Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｂｒｓ、６Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） １５９．０、１５８．８、１５８．２、１５６．９、１５３．６、１５３．５、１４２．３、１４２．２、１４１．２、１４０．３、１４０．３、１３７．９、１３６．９、１３５．１、１３５．０、１３４．９、１３４．４、１３３．６、６２．３、６１．１、６０．８、６０．８、６０．５、６０．４、５８．３、５８．３、５８．２、４３．４、４３．４、４３．４、３１．３、３０．７、３０．６、１９．３、１９．１、１９．１
ｂ）リソクリバディン２
１）分子式：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ５
２）分子量：６０２（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０３．１５３１）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ） １５７．８、１５６．１、１５５．７、１５１．２、１４０．９、１３９．０、１３６．９、１３５．８、１３４．１、１３３．５、１３３．５、１２７．３、６２．４、６１．２、６１．２、６１．１、５７．９、５７．７、４３．６、４３．６、２９．７、２９．３、１９．３、１９．１
【請求項３】
請求項１又は２に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗カビ剤。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２を生産する能力を有する海洋生物より、生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２を採取することを特徴とする生理活性物質リソクリバディン１若しくはリソクリバディン２の製造法。
【公開番号】特開２００６−２３２７３８（Ｐ２００６−２３２７３８Ａ）
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０４６７（Ｐ２００５−５０４６７）
【出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１６年９月１日 平田敏文発行の「第４６回 天然有機化合物討論会講演要旨集」に発表
【出願人】（０００００４０８６）日本化薬株式会社 (921)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１６年９月１日 平田敏文発行の「第４６回 天然有機化合物討論会講演要旨集」に発表
【出願人】（０００００４０８６）日本化薬株式会社 (921)
【Ｆターム（参考）】
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