生薬含有固形製剤
【課題】生薬または生薬エキス末を配合し、精油成分等の散逸もなく、服用性の良好な散剤・顆粒剤用の製剤粒子を提供する。
【解決手段】生薬と該生薬の１質量部に対して０．０３〜０．２５質量部の低融点物質とを混合し、得られた混合粉体を流動層乾燥機中で低融点物質の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られる、３０Ｍ（５００μｍ）以上の粒子が２０質量％以下、２００Ｍ（７５μｍ）以下の粒子が２０質量％以下、平均粒子径が１００〜２５０μｍであって、乾燥減量が２．５質量％以下であることを特徴とする製剤粒子。
【解決手段】生薬と該生薬の１質量部に対して０．０３〜０．２５質量部の低融点物質とを混合し、得られた混合粉体を流動層乾燥機中で低融点物質の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られる、３０Ｍ（５００μｍ）以上の粒子が２０質量％以下、２００Ｍ（７５μｍ）以下の粒子が２０質量％以下、平均粒子径が１００〜２５０μｍであって、乾燥減量が２．５質量％以下であることを特徴とする製剤粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内服固形製剤の分野に関し、生薬または生薬エキス末を配合した服用感の良好な散剤・顆粒剤等の内服固形製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、生薬を含有する固形製剤を調製する際には、生薬または生薬エキス末を賦形剤とともに湿式造粒し、散剤・顆粒剤等として提供するか、圧縮成形（打錠）して錠剤として提供するのが一般的であった。
【０００３】
しかしながら、生薬または生薬エキス末を配合した粉体を湿式造粒すると、乾燥の工程では、生薬中に含まれている揮発性の精油成分等が水分とともに散逸し、生薬または生薬エキス末が本来有する有効性が減殺されることが危惧されている（特許文献１参照）。
【０００４】
一方、造粒を介さずに生薬または生薬エキス末を配合した粉体をそのまま混合し、散剤等として提供することも理論上は可能であるが、嵩高く分包充填には不向きである上、粉っぽくて服用感も良くない。また、湿式造粒を介さずに生薬または生薬エキス末を配合した粉体を乾式造粒する方法もあるが、粗砕後の粉末は固い粒子と微粉の混合物となり、舌触りが悪く、服用感は芳しくない。さらに、生薬の中には水分を保持するものがあり、その水分を乾燥して除去せずに製剤化した場合、生薬に含まれる成分が水分によって経時的に分解するという懸念もある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−１８７３９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明は、生薬または生薬エキス末を配合し、精油成分等の散逸もなく、服用性の良好な散剤・顆粒剤用の製剤粒子を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、１回当たりの服用量が多く、製剤中に高濃度に配合することを要する生薬を採択し、この生薬を配合した散剤・顆粒剤の調製について鋭意検討を行った。その結果、生薬を含有する固形製剤の調製方法として、生薬と低融点物質の混合物を、流動層造粒乾燥機を用いて加熱し、低融点物質を溶融させて結合剤として造粒することにより、粗大粒子の発生を抑制し、また、乾燥工程を経るため、生薬に含まれる水分を除去し、これを安定に配合しうる、服用性の良好な製剤粒子を調製しうることを見出した。
【０００８】
かかる知見に基づき完成した本発明の態様は、生薬と該生薬の１質量部に対して０．０３〜０．２５質量部の低融点物質とを混合し、得られた混合粉体を流動層乾燥機中で低融点物質の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られる、３０Ｍ（５００μｍ）以上の粒子が２０質量％以下、２００Ｍ（７５μｍ）以下の粒子が２０質量％以下、平均粒子径が１００〜２５０μｍであって、乾燥減量が２．５質量％以下であることを特徴とする製剤粒子である。
【０００９】
本発明の他の態様は、低融点物質が、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル及びステアリン酸の少なくとも１種である前記製剤粒子である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、作業効率が良い方法によって、生薬成分を安定に保持しうる、服用性の良好な生薬配合製剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明における「製剤粒子」は生薬と該生薬の１質量部に対して０．０３〜０．２５質量部の低融点物質とを混合し、得られた混合粉体を流動層乾燥機中で低融点物質の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られる、３０Ｍ（５００μｍ）以上の粒子が２０質量％以下、２００Ｍ（７５μｍ）以下の粒子が２０質量％以下、平均粒子径が１００〜２５０μｍであって、乾燥減量が２．５質量％以下である粒子である。
【００１２】
「生薬」とは、天然に存在する薬効を持つ産物を体質の改善を目的として用いる薬の総称であり、生薬エキス末を含み、さらに複数の生薬を組み合わせた漢方処方を含む。
【００１３】
「低融点物質」とは、２５℃においては固体状態であるが、高温（８０℃）においてその一部または全てが溶解して固体状態から液体状態あるいは半固体状態へと状態が変化する物質であり、具体的には、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸等が挙げられる。このうち、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル及びステアリン酸の少なくとも１種は粒子の形成のために配合することが好ましい。
【００１４】
低融点物質の配合量は、生薬の１質量部に対して０．０３〜０．３質量部あり、生薬同士を結合させつつ製剤中の生薬濃度を向上して服用性を向上させるという点からは０．０３〜０．２５質量部が好ましい。また、低融点物質の配合量は、製剤中の生薬濃度を向上して服用性を向上させるという点から製剤粒子中３〜３０質量％である。３質量％未満であると造粒が進行せず、該製剤に適した製剤粒子を得ることが難しく、３０質量％を超えると、その分生薬の配合量が少なくなり、生薬含有製剤を目的とする本発明を用いる意義に乏しいからである。
【００１５】
「流動層乾燥機」とは、缶体に温めた流動化空気を供給し、内部に投入した粉体を流動循環させながら乾燥することを目的とした装置である。
【００１６】
流動条件として、給気温度は配合する低融点物質の融点以上とし、給気風量は粉体が均一に流動循環するために必要な流動化空気を供給できる風量とし、流動時間は造粒が進行し製剤粒子を形成するのに充分な時間とし、冷却温度は室温に設定し、給気風量は粉体が均一に流動循環するために必要な流動化空気を供給できる風量とする。
【００１７】
冷却固化後の粒子の３０Ｍ（５００μｍ）以上の粒子は、全体の２０質量％以下であるため、これの処理（粗砕等）に要する時間は短く、２００Ｍ（７５μｍ）以下の微粉の発生も少ない。
【００１８】
「粒度分布（粒径分布）」とは、ある粒径範囲に属する粒子の粉体全量に対する割合をいう。具体的には、サンプリングした粒子（例えば５ｇ）を、３０Ｍ（５００μｍ）、４２Ｍ（３５５μｍ）、６０Ｍ（２５０μｍ）、８０Ｍ（１８０μｍ）、１００Ｍ（１５０μｍ）、１５０Ｍ（１０６μｍ）、２００Ｍ（７５μｍ）及び２７０Ｍ（５３μｍ）の順に積み重ねた篩上に置き、一定時間（例えば、３分間）振動を与えて分級し、３０Ｍ篩残、４２Ｍ篩残、６０Ｍ篩残、８０Ｍ篩残、１００Ｍ篩残、１５０Ｍ篩残、２００Ｍ篩残、２７０Ｍ篩残及び２７０Ｍ通過分の各質量を測定する。各質量を全質量（５ｇ）で除し、１００を乗じて質量％で表される。例えば、ロボットシフター（株式会社セイシン企業）などを用いれば自動的に測定できる。なお、Ｍはメッシュを表す。ハンドリング性に優れた製剤粒子としての用途を斟酌すると、その粒度分布２００Ｍ以下は、通常２０％以下が好ましい。
【００１９】
なお、粒度分布については、社団法人化学工学会編「現代の化学工学Ｉ」（１９８８年、朝倉書店、ｐ．２３９〜ｐ．２４５）に依った。
【００２０】
「平均粒子径（mean particle diameter）」とは、質量平均径である。具体的には、サンプリングした粒子（例えば５ｇ）を、１０Ｍ（１７００μｍ）、１２Ｍ（１４００μｍ）、１６Ｍ（１０００μｍ）、２０Ｍ（８５０μｍ）、２４Ｍ（７１０μｍ）、２８Ｍ（６００μｍ）、３２Ｍ（５００μｍ）及び３５Ｍ（４２５μｍ）の順に積み重ねた篩上に置き、一定時間（例えば、３分間）振動を与えて分級し、１０Ｍ篩残、１２Ｍ篩残、１６Ｍ篩残、２０Ｍ篩残、２４Ｍ篩残、２８Ｍ篩残、３２Ｍ篩残、３５Ｍ篩残及び３５Ｍ通過分の各質量を測定する。各質量に、予め算出しておいた各篩間の粒径区分の中央値を乗じ、その総和を全質量（５ｇ）で除した値が求める質量平均径、すなわち、本発明における平均粒子径である。例えば、ロボットシフター（株式会社セイシン企業）などを用いれば自動的に測定できる。なお、Ｍはメッシュを表す。
【００２１】
「乾燥減量」とは、製剤の保有する水分の度合いを示す指標の１つである。具体的な計測方法としては、製剤約５ｇを７０℃の条件下にて３０分間静置し、重量変化を算出し、乾燥減量として算出する。生薬含有製剤の製剤粒子としての用途を斟酌すると、成分の安定性を考慮し、通常２．５質量％以下が好ましく、１．５質量％以下がさらに好ましい。例えば、加熱乾燥式水分計ＭＸ−５０（エー・アンド・デイ社製）を用いて乾燥減量を算出することができる。
【００２２】
「製剤粒子」の製造方法としては、例えば、生薬と低融点物質を混合して造粒用粉末を調製する。該造粒用粉末を、流動層造粒乾燥機（転動機能を併せ持つ転動流動層造粒乾燥機等を含む）を用いて流動させながら加熱し、低融点物質を溶融させて結合剤として造粒し、分級して目的とする製剤粒子を調製するという方法が挙げられる。なお、分級には篩を用いることが一般的であり、例えば、３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて分級を行い、篩上品を粗粒として粗粒品については３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて強制的に篩過して粗砕し、分級篩過品と混合し製剤粒子を得る。ここで、篩上品の割合が多くなると、粗砕量が多くなり製造効率が悪化する上、粗砕時に微粉が発生してハンドリング性が悪化してしまうため、製造時の粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上が２０％以下であることが望ましい。また、本発明の効果を損なわない範囲で、該製剤粒子に他の有効成分及び公知の添加剤を配合することができる。公知の添加剤としては、日本医薬品添加剤協会編「医薬品添加物事典２００７」（２００７年、薬事日報社）に収載されている添加剤等が挙げられる。
【００２３】
また、本発明の製剤粒子と他の有効成分及び公知の添加剤を混合して、散剤又は顆粒剤として製剤を提供できる他、服用性のメリットを活かすことはできないが、これをゼラチンや高分子のハードカプセルに充填し、カプセル剤として提供したり、製剤粒子を他の賦形剤等と混合し、これを圧縮成形（打錠）することによって、錠剤として提供することも可能である。
【実施例】
【００２４】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。
【００２５】
実施例１
安中散末 ３７８．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７５．６ｇ
マクロゴール６０００ ６８．４ｇ
タルク ７．２ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．１０％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１５．６％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上２．４％、平均粒子径１８７μｍであった。
【００２６】
実施例２
安中散末 ３７８．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７５．６ｇ
マクロゴール６０００ ７４．７ｇ
タルク ７．２ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．２９％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１６．０％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上４．４、平均粒子径１８２μｍ％であった。
【００２７】
実施例３
安中散末 ３３６．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ６７．２ｇ
マクロゴール６０００ １００．８ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．４〜０．６ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．４１％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下２．４％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．９％、平均粒子径２４２μｍであった。
【００２８】
実施例４
安中散末 ２７９．９ｇ
四逆散乾燥エキス末 １７３．３ｇ
マクロゴール６０００ ７６．０ｇ
タルク ４．７ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．６４％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下８．２％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上５．５％、平均粒子径２０５μｍであった。
【００２９】
実施例５
安中散末 ３５０．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７０．０ｇ
ショ糖脂肪酸エステル(Ｓ−９７０) ７４．２ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３６〜０．６３ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．８０％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１７．２％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上１２．５％、平均粒子径１１９μｍであった。
【００３０】
実施例６
安中散末 ３７８．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７５．６ｇ
ステアリン酸 ７４．７ｇ
タルク ６．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度１００℃、給気風量０．３〜１．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．５４％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下４．８％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上１４．５％、平均粒子径１５１μｍであった。
【００３１】
実施例７
安中散末 ３７８．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７５．６ｇ
ショ糖脂肪酸エステル（Ｊ−１８０１） ７４．７ｇ
タルク ６．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３〜０．７２ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．５２％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下７．５％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上１８．８％、平均粒子径１７７μｍであった。
【００３２】
実施例８
安中散末 ３０７９．９ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ６１６．０ｇ
マクロゴール６０００ ６０８．７ｇ
タルク ５１．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＷＳＧ−２；パウレック社製）に充填し、給気温度９５℃、給気風量０．７ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．７８％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下８．２％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．０％、平均粒子径１６８μｍであった。
【００３３】
実施例９
安中散末 １５４０．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ３０８．０ｇ
マクロゴール６０００ ３０４．４ｇ
タルク ２５．７ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬ−ｍｉｎｉ；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．５〜０．７ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．７９％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１１．０％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．０％、平均粒子径１７６μｍであった。
【００３４】
実施例１０
安中散末 ３０７９．９ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ６１６．０ｇ
マクロゴール６０００ ６０８．７ｇ
タルク ５１．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＤ−３Ｓ；パウレック社製）に充填し、給気温度９５℃、給気風量０．７ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．１０％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１１．７％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．０％、平均粒子径１４５μｍであった。
【００３５】
実施例１１
安中散末 ２６６．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ５３．２ｇ
マクロゴール６０００ ５２．６ｇ
タルク ４．４ｇ
上記成分を秤量後、混合し、転動流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、撹拌翼回転数２５０ｒｐｍ、給気風量０．３ｍ３／分の条件にて転動流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．２１％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１１．０％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．１％、平均粒子径１５８μｍであった。
【００３６】
実施例１２
安中散末 ３３６．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ８１．６ｇ
マクロゴール６０００ ７３．６ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．４〜０．４７ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．２８％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１４．５％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上５．０％、平均粒子径１８４μｍであった。
【００３７】
実施例１３
安中散末 ２６４．０ｇ
四逆散乾燥エキス末 １９０．７ｇ
マクロゴール６０００ ５１．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．０９％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１１．９％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上１．４％、平均粒子径１８２μｍであった。
【００３８】
実施例１４
安中散末 １００８０．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ２８５６．０ｇ
マクロゴール６０００ ２４０８．０ｇ
タルク ８４０．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＤ−Ｓ−３；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量４０ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．４７％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下８．５％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．５％、平均粒子径１８３μｍであった。
【００３９】
実施例１５
カンゾウ末 ２５０．０ｇ
マクロゴール６０００ ５０．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．１７％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下６．２％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．３％、平均粒子径１６９μｍであった。
【００４０】
実施例１６
芍薬甘草湯エキス末 ２９４．０ｇ
マクロゴール６０００ ２２．４ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．２６％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下０．８％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上８．２％、平均粒子径２３７μｍであった。
【００４１】
実施例１７
芍薬甘草湯エキス末 ２９４．０ｇ
マクロゴール６０００ ９．１ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．１７％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１０．２％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上２．７％、平均粒子径１４５μｍであった。
【００４２】
実施例１８
安中散末 ２５２０．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７１４．０ｇ
マクロゴール４０００ ６０２．０ｇ
タルク ２１０．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＷＳＧ−２；パウレック社製）に充填し、給気温度８０℃、給気風量１．４ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．０１％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１９．４％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上１．３％、平均粒子径１１４μｍであった。
【００４３】
比較例１
安中散末 ７１４．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 １４２．８ｇ
マクロゴール６０００ １２９．２ｇ
タルク １３．６ｇ
上記成分を秤量後、混合し、加温機能付練合機（商品名：品川ミキサー；品川工業所製）に充填し、ヒータージャケット温度９０℃、撹拌翼回転を低速モードの条件にて練合させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量２．６４％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下２４．３％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上２９．７％、平均粒子径１１２μｍであった。
【００４４】
比較例２
安中散末 １８９．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ４５．９ｇ
タルク ２７．０ｇ
乳糖 ４５．０ｇ
デンプン ２２．５ｇ
結晶セルロース １１．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、ヒドロキシプロピルセルロース１３．０ｇを精製水１７３．０ｇに溶解した結合液を２流体スプレーノズルにて噴霧しながら、給気温度８０℃、給気風量０．３〜０．６ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．２８％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１２．７％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０％、平均粒子径１４７μｍであった。
【００４５】
比較例３
芍薬甘草湯エキス末 ２９４．０ｇ
マクロゴール６０００ ３．５ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．４２％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下２３．１％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上２．２％、平均粒子径１２５μｍであった。
【００４６】
実施例１〜１８及び比較例１〜３で得られた製剤粒子の物性を下表１に示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
表１より、流動層造粒乾燥機で造粒した実施例１〜１８及び比較例２、３では、乾燥減量は低値で、残留水分が少ないことを示すとともに、粒度分布についても２００Ｍ以下の微粉量及び３０Ｍ以上の粗大粒子量の割合が少なく、シャープな粒度分布を示していることが分かる。
一方、加温機能付練合機で造粒した比較例１では、乾燥減量は実施例に比して高値となり、残留水分が比較的多いことを示すとともに、粒度分布についても２００Ｍ以下の微粉量及び３０Ｍ以上の粗大粒子量の割合が多く、ブロードな粒度分布を示していることが分かる。
また、バインダーとしてヒドロキシプロピルセルロースを使用し、普通に流動層造粒した比較例２の製剤粒子に比し、混合粉体にマクロゴールを配合し、マクロゴールの融点以上の温度で流動層造粒した実施例１〜１８の製剤粒子は粗大粒子の発生が抑えられ、粗大粒子を粗砕する工程を短縮できたため、作業効率が大幅に向上した。
【００４９】
試験例１ 水分散性試験
（１）方法
実施例１２の製剤粒子１．０ｇ及び比較例２の製剤粒子１．２ｇを１００ｍＬの精製水を入れたガラスビーカーに投入する。水面上から製剤粒子が無くなり、全て精製水中に分散するまでの時間を測定した。結果を下表２に示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】
（２）結果
表２より、比較例２の製剤粒子は水への分散が悪く、服用時に口中でべたつきを感じるため、服用性に優れた医薬品として供するには適当ではないと考えられる。
実施例１２の製剤粒子は水への分散が良く、服用時に口中でべたつきを感じにくいため、服用性に優れた医薬品として供するには適当と考えられる。
【００５２】
（３）考察
試験例１の結果より、比較例２の製剤粒子に比し、実施例１２の製剤粒子では、水への分散性に優れた製剤とできた。これは、比較例２では結合剤であるヒドロキシプロピルセルルオスを水に溶解して噴霧しながら湿式造粒したことから、製剤粒子表面に結合剤が多く分布するため、水へ投入した際に製剤粒子表面が粘性を有するため水への分散性が悪くなる。一方、実施例１２のように、低融点物質と混合しながら加熱して造粒することで、製剤粒子表面に低融点物質が偏在することなく均一に分布するため水への分散性が良く、服用性に優れた製剤粒子を提供できると考えられる。
【００５３】
試験例２ 服用性試験
（１）方法
実施例１２の製剤粒子１．０ｇ及び比較例２の製剤粒子１．２ｇを口中に含んだ後に、水を飲んで服用した。
【００５４】
（２）結果
実施例１２は、口中ですみやかに分散し、口どけが良かった。一方、比較例２は口腔内でのべたつきを感じ、実施例と比較して口どけは良くなかった。
【００５５】
（３）考察
試験例１、２の結果より、比較例２の製剤粒子に比し、実施例１２の製剤粒子では、水への分散性に優れた製剤とできたことから、服用性試験において優れた口どけを達成し、服用性に優れた医薬品として供するには適当と考えられる。
【００５６】
試験例３ 成分定量試験
（１）方法
実施例１及び比較例１で調製した製剤粒子３ｇを用い、ペオニフロリンの成分含量を、高速液体クロマトグラフ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて調べた。結果を下表３に示す。
【００５７】
【表３】
【００５８】
（２）結果
表３より、比較例１では経時的に成分が分解してしまい、医薬品に用いる製剤粒子としては適当ではないと考えられる。
一方、実施例１では、経時的な成分の分解は確認されず、医薬品に用いる製剤粒子として十分に機能することが窺われる。
【００５９】
（３）考察
試験例１の結果より、比較例１の製剤粒子に比し、実施例１製剤粒子では、製剤に含まれる水分量を低く制御することによって、生薬に含まれる成分の分解を抑制可能とし、さらに製造性、ハンドリング性に優れた製剤粒子を提供できると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明により、生薬に含まれる成分の分解を抑制可能とし、さらに製造性、ハンドリング性、服用性に優れた生薬を含有した散剤、顆粒剤等の提供が期待される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内服固形製剤の分野に関し、生薬または生薬エキス末を配合した服用感の良好な散剤・顆粒剤等の内服固形製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、生薬を含有する固形製剤を調製する際には、生薬または生薬エキス末を賦形剤とともに湿式造粒し、散剤・顆粒剤等として提供するか、圧縮成形（打錠）して錠剤として提供するのが一般的であった。
【０００３】
しかしながら、生薬または生薬エキス末を配合した粉体を湿式造粒すると、乾燥の工程では、生薬中に含まれている揮発性の精油成分等が水分とともに散逸し、生薬または生薬エキス末が本来有する有効性が減殺されることが危惧されている（特許文献１参照）。
【０００４】
一方、造粒を介さずに生薬または生薬エキス末を配合した粉体をそのまま混合し、散剤等として提供することも理論上は可能であるが、嵩高く分包充填には不向きである上、粉っぽくて服用感も良くない。また、湿式造粒を介さずに生薬または生薬エキス末を配合した粉体を乾式造粒する方法もあるが、粗砕後の粉末は固い粒子と微粉の混合物となり、舌触りが悪く、服用感は芳しくない。さらに、生薬の中には水分を保持するものがあり、その水分を乾燥して除去せずに製剤化した場合、生薬に含まれる成分が水分によって経時的に分解するという懸念もある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−１８７３９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明は、生薬または生薬エキス末を配合し、精油成分等の散逸もなく、服用性の良好な散剤・顆粒剤用の製剤粒子を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、１回当たりの服用量が多く、製剤中に高濃度に配合することを要する生薬を採択し、この生薬を配合した散剤・顆粒剤の調製について鋭意検討を行った。その結果、生薬を含有する固形製剤の調製方法として、生薬と低融点物質の混合物を、流動層造粒乾燥機を用いて加熱し、低融点物質を溶融させて結合剤として造粒することにより、粗大粒子の発生を抑制し、また、乾燥工程を経るため、生薬に含まれる水分を除去し、これを安定に配合しうる、服用性の良好な製剤粒子を調製しうることを見出した。
【０００８】
かかる知見に基づき完成した本発明の態様は、生薬と該生薬の１質量部に対して０．０３〜０．２５質量部の低融点物質とを混合し、得られた混合粉体を流動層乾燥機中で低融点物質の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られる、３０Ｍ（５００μｍ）以上の粒子が２０質量％以下、２００Ｍ（７５μｍ）以下の粒子が２０質量％以下、平均粒子径が１００〜２５０μｍであって、乾燥減量が２．５質量％以下であることを特徴とする製剤粒子である。
【０００９】
本発明の他の態様は、低融点物質が、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル及びステアリン酸の少なくとも１種である前記製剤粒子である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、作業効率が良い方法によって、生薬成分を安定に保持しうる、服用性の良好な生薬配合製剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明における「製剤粒子」は生薬と該生薬の１質量部に対して０．０３〜０．２５質量部の低融点物質とを混合し、得られた混合粉体を流動層乾燥機中で低融点物質の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られる、３０Ｍ（５００μｍ）以上の粒子が２０質量％以下、２００Ｍ（７５μｍ）以下の粒子が２０質量％以下、平均粒子径が１００〜２５０μｍであって、乾燥減量が２．５質量％以下である粒子である。
【００１２】
「生薬」とは、天然に存在する薬効を持つ産物を体質の改善を目的として用いる薬の総称であり、生薬エキス末を含み、さらに複数の生薬を組み合わせた漢方処方を含む。
【００１３】
「低融点物質」とは、２５℃においては固体状態であるが、高温（８０℃）においてその一部または全てが溶解して固体状態から液体状態あるいは半固体状態へと状態が変化する物質であり、具体的には、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸等が挙げられる。このうち、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル及びステアリン酸の少なくとも１種は粒子の形成のために配合することが好ましい。
【００１４】
低融点物質の配合量は、生薬の１質量部に対して０．０３〜０．３質量部あり、生薬同士を結合させつつ製剤中の生薬濃度を向上して服用性を向上させるという点からは０．０３〜０．２５質量部が好ましい。また、低融点物質の配合量は、製剤中の生薬濃度を向上して服用性を向上させるという点から製剤粒子中３〜３０質量％である。３質量％未満であると造粒が進行せず、該製剤に適した製剤粒子を得ることが難しく、３０質量％を超えると、その分生薬の配合量が少なくなり、生薬含有製剤を目的とする本発明を用いる意義に乏しいからである。
【００１５】
「流動層乾燥機」とは、缶体に温めた流動化空気を供給し、内部に投入した粉体を流動循環させながら乾燥することを目的とした装置である。
【００１６】
流動条件として、給気温度は配合する低融点物質の融点以上とし、給気風量は粉体が均一に流動循環するために必要な流動化空気を供給できる風量とし、流動時間は造粒が進行し製剤粒子を形成するのに充分な時間とし、冷却温度は室温に設定し、給気風量は粉体が均一に流動循環するために必要な流動化空気を供給できる風量とする。
【００１７】
冷却固化後の粒子の３０Ｍ（５００μｍ）以上の粒子は、全体の２０質量％以下であるため、これの処理（粗砕等）に要する時間は短く、２００Ｍ（７５μｍ）以下の微粉の発生も少ない。
【００１８】
「粒度分布（粒径分布）」とは、ある粒径範囲に属する粒子の粉体全量に対する割合をいう。具体的には、サンプリングした粒子（例えば５ｇ）を、３０Ｍ（５００μｍ）、４２Ｍ（３５５μｍ）、６０Ｍ（２５０μｍ）、８０Ｍ（１８０μｍ）、１００Ｍ（１５０μｍ）、１５０Ｍ（１０６μｍ）、２００Ｍ（７５μｍ）及び２７０Ｍ（５３μｍ）の順に積み重ねた篩上に置き、一定時間（例えば、３分間）振動を与えて分級し、３０Ｍ篩残、４２Ｍ篩残、６０Ｍ篩残、８０Ｍ篩残、１００Ｍ篩残、１５０Ｍ篩残、２００Ｍ篩残、２７０Ｍ篩残及び２７０Ｍ通過分の各質量を測定する。各質量を全質量（５ｇ）で除し、１００を乗じて質量％で表される。例えば、ロボットシフター（株式会社セイシン企業）などを用いれば自動的に測定できる。なお、Ｍはメッシュを表す。ハンドリング性に優れた製剤粒子としての用途を斟酌すると、その粒度分布２００Ｍ以下は、通常２０％以下が好ましい。
【００１９】
なお、粒度分布については、社団法人化学工学会編「現代の化学工学Ｉ」（１９８８年、朝倉書店、ｐ．２３９〜ｐ．２４５）に依った。
【００２０】
「平均粒子径（mean particle diameter）」とは、質量平均径である。具体的には、サンプリングした粒子（例えば５ｇ）を、１０Ｍ（１７００μｍ）、１２Ｍ（１４００μｍ）、１６Ｍ（１０００μｍ）、２０Ｍ（８５０μｍ）、２４Ｍ（７１０μｍ）、２８Ｍ（６００μｍ）、３２Ｍ（５００μｍ）及び３５Ｍ（４２５μｍ）の順に積み重ねた篩上に置き、一定時間（例えば、３分間）振動を与えて分級し、１０Ｍ篩残、１２Ｍ篩残、１６Ｍ篩残、２０Ｍ篩残、２４Ｍ篩残、２８Ｍ篩残、３２Ｍ篩残、３５Ｍ篩残及び３５Ｍ通過分の各質量を測定する。各質量に、予め算出しておいた各篩間の粒径区分の中央値を乗じ、その総和を全質量（５ｇ）で除した値が求める質量平均径、すなわち、本発明における平均粒子径である。例えば、ロボットシフター（株式会社セイシン企業）などを用いれば自動的に測定できる。なお、Ｍはメッシュを表す。
【００２１】
「乾燥減量」とは、製剤の保有する水分の度合いを示す指標の１つである。具体的な計測方法としては、製剤約５ｇを７０℃の条件下にて３０分間静置し、重量変化を算出し、乾燥減量として算出する。生薬含有製剤の製剤粒子としての用途を斟酌すると、成分の安定性を考慮し、通常２．５質量％以下が好ましく、１．５質量％以下がさらに好ましい。例えば、加熱乾燥式水分計ＭＸ−５０（エー・アンド・デイ社製）を用いて乾燥減量を算出することができる。
【００２２】
「製剤粒子」の製造方法としては、例えば、生薬と低融点物質を混合して造粒用粉末を調製する。該造粒用粉末を、流動層造粒乾燥機（転動機能を併せ持つ転動流動層造粒乾燥機等を含む）を用いて流動させながら加熱し、低融点物質を溶融させて結合剤として造粒し、分級して目的とする製剤粒子を調製するという方法が挙げられる。なお、分級には篩を用いることが一般的であり、例えば、３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて分級を行い、篩上品を粗粒として粗粒品については３０Ｍ（５００μｍ）の篩を用いて強制的に篩過して粗砕し、分級篩過品と混合し製剤粒子を得る。ここで、篩上品の割合が多くなると、粗砕量が多くなり製造効率が悪化する上、粗砕時に微粉が発生してハンドリング性が悪化してしまうため、製造時の粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上が２０％以下であることが望ましい。また、本発明の効果を損なわない範囲で、該製剤粒子に他の有効成分及び公知の添加剤を配合することができる。公知の添加剤としては、日本医薬品添加剤協会編「医薬品添加物事典２００７」（２００７年、薬事日報社）に収載されている添加剤等が挙げられる。
【００２３】
また、本発明の製剤粒子と他の有効成分及び公知の添加剤を混合して、散剤又は顆粒剤として製剤を提供できる他、服用性のメリットを活かすことはできないが、これをゼラチンや高分子のハードカプセルに充填し、カプセル剤として提供したり、製剤粒子を他の賦形剤等と混合し、これを圧縮成形（打錠）することによって、錠剤として提供することも可能である。
【実施例】
【００２４】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。
【００２５】
実施例１
安中散末 ３７８．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７５．６ｇ
マクロゴール６０００ ６８．４ｇ
タルク ７．２ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．１０％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１５．６％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上２．４％、平均粒子径１８７μｍであった。
【００２６】
実施例２
安中散末 ３７８．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７５．６ｇ
マクロゴール６０００ ７４．７ｇ
タルク ７．２ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．２９％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１６．０％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上４．４、平均粒子径１８２μｍ％であった。
【００２７】
実施例３
安中散末 ３３６．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ６７．２ｇ
マクロゴール６０００ １００．８ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．４〜０．６ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．４１％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下２．４％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．９％、平均粒子径２４２μｍであった。
【００２８】
実施例４
安中散末 ２７９．９ｇ
四逆散乾燥エキス末 １７３．３ｇ
マクロゴール６０００ ７６．０ｇ
タルク ４．７ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．６４％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下８．２％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上５．５％、平均粒子径２０５μｍであった。
【００２９】
実施例５
安中散末 ３５０．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７０．０ｇ
ショ糖脂肪酸エステル(Ｓ−９７０) ７４．２ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３６〜０．６３ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．８０％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１７．２％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上１２．５％、平均粒子径１１９μｍであった。
【００３０】
実施例６
安中散末 ３７８．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７５．６ｇ
ステアリン酸 ７４．７ｇ
タルク ６．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度１００℃、給気風量０．３〜１．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．５４％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下４．８％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上１４．５％、平均粒子径１５１μｍであった。
【００３１】
実施例７
安中散末 ３７８．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７５．６ｇ
ショ糖脂肪酸エステル（Ｊ−１８０１） ７４．７ｇ
タルク ６．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３〜０．７２ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．５２％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下７．５％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上１８．８％、平均粒子径１７７μｍであった。
【００３２】
実施例８
安中散末 ３０７９．９ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ６１６．０ｇ
マクロゴール６０００ ６０８．７ｇ
タルク ５１．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＷＳＧ−２；パウレック社製）に充填し、給気温度９５℃、給気風量０．７ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．７８％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下８．２％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．０％、平均粒子径１６８μｍであった。
【００３３】
実施例９
安中散末 １５４０．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ３０８．０ｇ
マクロゴール６０００ ３０４．４ｇ
タルク ２５．７ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬ−ｍｉｎｉ；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．５〜０．７ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．７９％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１１．０％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．０％、平均粒子径１７６μｍであった。
【００３４】
実施例１０
安中散末 ３０７９．９ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ６１６．０ｇ
マクロゴール６０００ ６０８．７ｇ
タルク ５１．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＤ−３Ｓ；パウレック社製）に充填し、給気温度９５℃、給気風量０．７ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．１０％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１１．７％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．０％、平均粒子径１４５μｍであった。
【００３５】
実施例１１
安中散末 ２６６．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ５３．２ｇ
マクロゴール６０００ ５２．６ｇ
タルク ４．４ｇ
上記成分を秤量後、混合し、転動流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、撹拌翼回転数２５０ｒｐｍ、給気風量０．３ｍ３／分の条件にて転動流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．２１％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１１．０％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．１％、平均粒子径１５８μｍであった。
【００３６】
実施例１２
安中散末 ３３６．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ８１．６ｇ
マクロゴール６０００ ７３．６ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．４〜０．４７ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．２８％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１４．５％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上５．０％、平均粒子径１８４μｍであった。
【００３７】
実施例１３
安中散末 ２６４．０ｇ
四逆散乾燥エキス末 １９０．７ｇ
マクロゴール６０００ ５１．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．３〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．０９％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１１．９％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上１．４％、平均粒子径１８２μｍであった。
【００３８】
実施例１４
安中散末 １００８０．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ２８５６．０ｇ
マクロゴール６０００ ２４０８．０ｇ
タルク ８４０．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＤ−Ｓ−３；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量４０ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．４７％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下８．５％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．５％、平均粒子径１８３μｍであった。
【００３９】
実施例１５
カンゾウ末 ２５０．０ｇ
マクロゴール６０００ ５０．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．１７％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下６．２％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０．３％、平均粒子径１６９μｍであった。
【００４０】
実施例１６
芍薬甘草湯エキス末 ２９４．０ｇ
マクロゴール６０００ ２２．４ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．２６％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下０．８％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上８．２％、平均粒子径２３７μｍであった。
【００４１】
実施例１７
芍薬甘草湯エキス末 ２９４．０ｇ
マクロゴール６０００ ９．１ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．１７％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１０．２％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上２．７％、平均粒子径１４５μｍであった。
【００４２】
実施例１８
安中散末 ２５２０．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ７１４．０ｇ
マクロゴール４０００ ６０２．０ｇ
タルク ２１０．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＷＳＧ−２；パウレック社製）に充填し、給気温度８０℃、給気風量１．４ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．０１％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１９．４％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上１．３％、平均粒子径１１４μｍであった。
【００４３】
比較例１
安中散末 ７１４．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 １４２．８ｇ
マクロゴール６０００ １２９．２ｇ
タルク １３．６ｇ
上記成分を秤量後、混合し、加温機能付練合機（商品名：品川ミキサー；品川工業所製）に充填し、ヒータージャケット温度９０℃、撹拌翼回転を低速モードの条件にて練合させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量２．６４％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下２４．３％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上２９．７％、平均粒子径１１２μｍであった。
【００４４】
比較例２
安中散末 １８９．０ｇ
芍薬甘草湯エキス末 ４５．９ｇ
タルク ２７．０ｇ
乳糖 ４５．０ｇ
デンプン ２２．５ｇ
結晶セルロース １１．３ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、ヒドロキシプロピルセルロース１３．０ｇを精製水１７３．０ｇに溶解した結合液を２流体スプレーノズルにて噴霧しながら、給気温度８０℃、給気風量０．３〜０．６ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量１．２８％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下１２．７％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上０％、平均粒子径１４７μｍであった。
【００４５】
比較例３
芍薬甘草湯エキス末 ２９４．０ｇ
マクロゴール６０００ ３．５ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック社製）に充填し、給気温度９０℃、給気風量０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品と混合し、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、乾燥減量０．４２％、粒度分布２００Ｍ（７５μｍ）以下２３．１％、粗粒率３０Ｍ（５００μｍ）以上２．２％、平均粒子径１２５μｍであった。
【００４６】
実施例１〜１８及び比較例１〜３で得られた製剤粒子の物性を下表１に示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
表１より、流動層造粒乾燥機で造粒した実施例１〜１８及び比較例２、３では、乾燥減量は低値で、残留水分が少ないことを示すとともに、粒度分布についても２００Ｍ以下の微粉量及び３０Ｍ以上の粗大粒子量の割合が少なく、シャープな粒度分布を示していることが分かる。
一方、加温機能付練合機で造粒した比較例１では、乾燥減量は実施例に比して高値となり、残留水分が比較的多いことを示すとともに、粒度分布についても２００Ｍ以下の微粉量及び３０Ｍ以上の粗大粒子量の割合が多く、ブロードな粒度分布を示していることが分かる。
また、バインダーとしてヒドロキシプロピルセルロースを使用し、普通に流動層造粒した比較例２の製剤粒子に比し、混合粉体にマクロゴールを配合し、マクロゴールの融点以上の温度で流動層造粒した実施例１〜１８の製剤粒子は粗大粒子の発生が抑えられ、粗大粒子を粗砕する工程を短縮できたため、作業効率が大幅に向上した。
【００４９】
試験例１ 水分散性試験
（１）方法
実施例１２の製剤粒子１．０ｇ及び比較例２の製剤粒子１．２ｇを１００ｍＬの精製水を入れたガラスビーカーに投入する。水面上から製剤粒子が無くなり、全て精製水中に分散するまでの時間を測定した。結果を下表２に示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】
（２）結果
表２より、比較例２の製剤粒子は水への分散が悪く、服用時に口中でべたつきを感じるため、服用性に優れた医薬品として供するには適当ではないと考えられる。
実施例１２の製剤粒子は水への分散が良く、服用時に口中でべたつきを感じにくいため、服用性に優れた医薬品として供するには適当と考えられる。
【００５２】
（３）考察
試験例１の結果より、比較例２の製剤粒子に比し、実施例１２の製剤粒子では、水への分散性に優れた製剤とできた。これは、比較例２では結合剤であるヒドロキシプロピルセルルオスを水に溶解して噴霧しながら湿式造粒したことから、製剤粒子表面に結合剤が多く分布するため、水へ投入した際に製剤粒子表面が粘性を有するため水への分散性が悪くなる。一方、実施例１２のように、低融点物質と混合しながら加熱して造粒することで、製剤粒子表面に低融点物質が偏在することなく均一に分布するため水への分散性が良く、服用性に優れた製剤粒子を提供できると考えられる。
【００５３】
試験例２ 服用性試験
（１）方法
実施例１２の製剤粒子１．０ｇ及び比較例２の製剤粒子１．２ｇを口中に含んだ後に、水を飲んで服用した。
【００５４】
（２）結果
実施例１２は、口中ですみやかに分散し、口どけが良かった。一方、比較例２は口腔内でのべたつきを感じ、実施例と比較して口どけは良くなかった。
【００５５】
（３）考察
試験例１、２の結果より、比較例２の製剤粒子に比し、実施例１２の製剤粒子では、水への分散性に優れた製剤とできたことから、服用性試験において優れた口どけを達成し、服用性に優れた医薬品として供するには適当と考えられる。
【００５６】
試験例３ 成分定量試験
（１）方法
実施例１及び比較例１で調製した製剤粒子３ｇを用い、ペオニフロリンの成分含量を、高速液体クロマトグラフ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて調べた。結果を下表３に示す。
【００５７】
【表３】
【００５８】
（２）結果
表３より、比較例１では経時的に成分が分解してしまい、医薬品に用いる製剤粒子としては適当ではないと考えられる。
一方、実施例１では、経時的な成分の分解は確認されず、医薬品に用いる製剤粒子として十分に機能することが窺われる。
【００５９】
（３）考察
試験例１の結果より、比較例１の製剤粒子に比し、実施例１製剤粒子では、製剤に含まれる水分量を低く制御することによって、生薬に含まれる成分の分解を抑制可能とし、さらに製造性、ハンドリング性に優れた製剤粒子を提供できると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明により、生薬に含まれる成分の分解を抑制可能とし、さらに製造性、ハンドリング性、服用性に優れた生薬を含有した散剤、顆粒剤等の提供が期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生薬と該生薬の１質量部に対して０．０３〜０．２５質量部の低融点物質とを混合し、得られた混合粉体を流動層乾燥機中で低融点物質の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られる、３０Ｍ（５００μｍ）以上の粒子が２０質量％以下、２００Ｍ（７５μｍ）以下の粒子が２０質量％以下、平均粒子径が１００〜２５０μｍであって、乾燥減量が２．５質量％以下であることを特徴とする製剤粒子。
【請求項２】
低融点物質が、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル及びステアリン酸の少なくとも１種である請求項１に記載の製剤粒子。
【請求項１】
生薬と該生薬の１質量部に対して０．０３〜０．２５質量部の低融点物質とを混合し、得られた混合粉体を流動層乾燥機中で低融点物質の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られる、３０Ｍ（５００μｍ）以上の粒子が２０質量％以下、２００Ｍ（７５μｍ）以下の粒子が２０質量％以下、平均粒子径が１００〜２５０μｍであって、乾燥減量が２．５質量％以下であることを特徴とする製剤粒子。
【請求項２】
低融点物質が、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル及びステアリン酸の少なくとも１種である請求項１に記載の製剤粒子。
【公開番号】特開２０１３−１８７６９（Ｐ２０１３−１８７６９Ａ）
【公開日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１３１５５１（Ｐ２０１２−１３１５５１）
【出願日】平成２４年６月１１日（２０１２．６．１１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年６月１１日（２０１２．６．１１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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