説明

生薬含有錠剤

【課題】圧縮成形性に優れ、崩壊時間が遅延せず、破損・摩損性を改善し、重量ばらつきの少ない生薬含有錠剤の提供。
【解決手段】生薬、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を含有する生薬含有錠剤。生薬が生薬末及び生薬乾燥エキスから選ばれ、さらに生薬末が安中散末、生薬乾燥エキスが四逆散乾燥エキス末から選ばれることが好ましい。また生薬の配合量が錠剤全体の30重量%〜85重量%であること好ましい。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、造粒工程を含まず、生薬を直接打錠して製造することができる生薬含有錠剤に関する。
【背景技術】
【0002】
生薬末を多く含有する製剤は一般的に圧縮性、成形性が非常に悪いため、錠剤にしたときの強度を保つのが難しいことが知られている。一方、生薬乾燥エキスを含有する製剤は、経時的に崩壊時間が遅延する傾向を有することが知られている。
【0003】
従来、生薬を配合した錠剤を製造する場合には、生薬製剤の錠剤強度を保つため、製剤全体に対して5重量%を超える軽質無水ケイ酸および結晶セルロースを配合し、湿式顆粒圧縮法による錠剤の製造法が具体的に開示されている(特許文献1参照)。
【0004】
しかしながら、湿式顆粒圧縮法では、顆粒を造粒する際に添加した溶剤を除去する必要があり、その際に生薬に含有される揮発性成分等も損失してしまうことが危惧される。揮発性成分は生薬の有効成分の一部であることも考えられることから、生薬を製剤化するには溶剤の除去を必要としない、乾式造粒法が最も適した方法であると考えられている。そこで、従来は生薬末からなる漢方薬に対して5〜100重量%の軽質無水ケイ酸を混合して、ロールなどの圧力で粉体を圧縮し、得られた成形物を破壊して粒状物を得る乾式造粒法が知られている(特許文献2参照)。しかし、乾式造粒法は製造工程が煩雑なためより簡便な方法が求められていた。
【0005】
一方で、一般に錠剤は主薬濃度を高めると崩壊時間が遅延する傾向がある。また、生産規模の増大(スケールアップ)に伴い、造粒物は硬くしまる傾向を示し、錠剤の崩壊時間が遅延する傾向を示す事も知られている(特許文献3参照)。
【0006】
これに対し、一般的に崩壊性改善のためには崩壊剤の配合が行われるが、崩壊剤を添加すると、得られる錠剤の摩損・破損性が増大することも知られている。
【0007】
従来、錠剤硬度を確保しつつ、崩壊時間の遅延を防止する方法として、軽質無水ケイ酸及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合し、乾燥工程のない乾式造粒法を行う方法が提案されている(特許文献3参照)。しかし、この方法も乾式造粒の工程を含むため製造工程が煩雑になってしまう。
【0008】
乾式造粒と同じように乾燥工程を含まない、生薬含有製剤に適した製造法として直接打錠法がある。製造に際し造粒を実施せず、混合末を打錠する直接打錠法は、工程数が少なく、乾式造粒法に比べより簡便・短時間で製造可能であるが、打錠する粉体の物性の影響をより大きく受けるため、製造された錠剤の重量ばらつきが生じやすいなど、打錠工程での製造適性上の問題が生じるなどの欠点がある。
【0009】
従来、生薬配合製剤を直接打錠する技術としては、ジェットミルなどを用いて生薬を微細に粉砕して打錠する技術も知られている(特許文献4参照)。しかし、この方法だと打錠時の粉体供給にばらつきが生じ、成分の均一性を保つことが困難となることから実際の製造現場では使いにくいものであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】特開平11−228429号公報
【特許文献2】特開2002-97150号公報
【特許文献3】特開2007−161706号公報
【特許文献4】特開平8−333269号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
従来の生薬含有錠剤製造技術では、十分な硬度を有していても崩壊遅延を起こし易く、崩壊遅延を防止すべく崩壊剤を配合すると破損・摩損性が増大し、良好な物性を有する錠剤製造が困難であった。更に乾燥工程での揮発性成分の安定性を考慮すると煩雑な乾式造粒法が必要であった。
【0012】
本発明は、圧縮成形性に優れ、崩壊時間が遅延せず、破損・摩損性を改善した生薬含有錠剤をより簡便な直接打錠法により提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明者らは上記課題を解決するために種々検討を重ねた結果、生薬の配合量が多い処方においても、リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を配合した粉体を直接打錠法により製造することにより、十分な錠剤硬度を有し、崩壊時間が遅延せず、破損・摩損性が改善し、かつ重量ばらつきの少ない生薬含有錠剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【0014】
すなわち本発明は、
(1)生薬、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を含有することを特徴とする生薬含有錠剤。
(2)生薬の配合量が錠剤全体の30重量%〜85重量%である(1)記載の生薬含有錠剤。
(3)生薬が生薬末及び生薬乾燥エキスから選ばれる1種又は2種である(1)又は(2)に記載の生薬含有錠剤。
(4)生薬が、生薬末及び生薬乾燥エキスの両方を含有することを特徴とする(1)又は(2)に記載の生薬含有錠剤。
(5)生薬が安中散末及び四逆散乾燥エキス末から選ばれる1種又は2種である(1)〜(4)のいずれかに記載の生薬含有錠剤。
(6)生薬末が安中散末、生薬乾燥エキスが四逆散乾燥エキス末である(4)に記載の生薬含有錠剤。
(7)生薬を造粒する工程を含まずに製造したことを特徴とする(1)〜(6)のいずれかに記載の生薬含有錠剤。
(8)直接打錠法で製造したことを特徴とする(1)〜(6)のいずれかに記載の生薬含有錠剤。
(9)生薬、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を混合し、直接打錠法で打錠することを特徴とする生薬含有錠剤の製造方法。
(10)生薬の配合量が錠剤全体の30重量%〜85重量%である(9)記載の生薬含有錠剤の製造方法。
(11)生薬が生薬末及び生薬乾燥エキスから選ばれる1種又は2種である(9)又は(10)に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
(12)生薬が、生薬末及び生薬乾燥エキスの両方を含有することを特徴とする(9)又は(10)に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
(13)生薬が安中散末及び四逆散乾燥エキス末から選ばれる1種又は2種である(9)〜(11)のいずれかに記載の生薬含有錠剤の製造方法。
(14)生薬末が安中散末、生薬乾燥エキスが四逆散乾燥エキス末である(12)に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
である。
【発明の効果】
【0015】
本発明により、圧縮成形性が改善されて十分な硬度を有し、しかも崩壊時間が遅延せず、破損・摩損性が改善し、重量ばらつきの少ない生薬含有錠剤を、揮発性成分の損失が抑えられ、簡便な直接打錠法により提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明に使用される生薬としては、生薬末、生薬乾燥エキスがあげられる。本発明では生薬を複数組み合わせた漢方薬等を用いることもできる。
【0017】
本発明では、その製造過程で揮発性成分の損失が多い生薬末などを用いる場合、錠剤とした際に経時的に崩壊時間を遅延させる生薬乾燥エキスを用いる場合などに本発明の効果を十分享受することができる。
【0018】
本願発明で生薬末とは生薬を粉砕等行った粉末のことであり、生薬を種々組み合わせた漢方薬末も包含する。本願発明に適用する漢方処方としては、ケイヒ末、エンゴサク末、ボレイ末、リョウキョウ末、ウイキョウ末、カンゾウ末及びシュクシャ末を組み合わせてなり、比較的多量の揮発性成分を含有する安中散末が特に好ましい。
【0019】
本願発明で生薬乾燥エキスとは生薬から抽出したエキスを乾燥したものであり、生薬を種々組み合わせた漢方乾燥エキスも包含する。さらにそれを粉砕等して粉末状にした生薬乾燥エキス末及び漢方乾燥エキス末を含む。例えば、サイコ、シャクヤク、キジツ及びカンゾウを組み合わせてなる四逆散乾燥エキス末を用いる場合などに本発明の効果を十分享受することができる。
【0020】
一般的に生薬乾燥エキスを錠剤として製造する場合、得られた錠剤は崩壊時間の遅延を招くが、本発明では、そのような崩壊時間の遅延も抑制することができる。したがって、高濃度の生薬乾燥エキスを錠剤として製造する場合にも本発明が好適に用いられる。
【0021】
本発明の効果が最も享受できるのは、生薬末と生薬乾燥エキスを組み合わせて配合する場合であり、安中散末と四逆散乾燥エキス末を組み合わせた処方の場合に特に好適に用いることができる。
【0022】
本発明における生薬の配合量は、配合する形態での重量比で錠剤の30〜85重量%が好ましい。生薬の配合量が30重量%未満であれば本願を用いなくても錠剤を製造することが可能であり、生薬が85重量%を越えて配合すると十分な硬度が得られない場合があるからである。
【0023】
本発明で使用される無水リン酸水素カルシウムは医薬品添加物として通常使用され得るものである。例えばリン酸水素カルシウム−無水GS(商品名)、リン酸水素カルシウム−無水軽質(商品名:協和化学)、フジカリン(商品名:富士化学工業)等を用いることができる。無水リン酸水素カルシウムは、かさ密度0.5g/cc〜1.0g/ccのものが好ましい。配合量は錠剤全体に対して1〜50重量%が好ましく、10〜50重量%がさらに好ましい。配合量が少ないと、重量ばらつきの増大および硬度(圧縮成形性)の低下が懸念され、配合量が多すぎると錠剤の大型化または1回服用錠数の増量が懸念される。
【0024】
本発明で使用されるクロスカルメロースナトリウムは、医薬品の崩壊剤として通常使われるものを使用することができる。配合量は錠剤全体に対して1〜20重量%が好ましく、5〜20重量%がさらに好ましい。配合量が少ないと崩壊遅延の抑制が出来ず、配合量が多すぎると錠剤の摩損性が増大する。
【0025】
本発明で使用される硬化油は、医薬品の滑沢剤として通常使われるものを使用することができる。配合量は錠剤全体の0.1〜2重量%が好ましく、0.5〜1重量%がさらに好ましい。配合量が少ないと摩損性が増大し、配合量が多すぎると圧縮成形性が劣り硬度の低下が懸念される。
【0026】
本発明で配合する成分はそれぞれ固形製剤の製造時に通常使われる成分であるが、高濃度の生薬を配合した際にも直接打錠法で製造することができるという効果は本発明の各成分を組み合わせた際に特異的に可能になったことである。
【0027】
本発明は、原料を混合し、造粒を行わずに混合粉末を打錠する直接打錠法で製造することができる。
【0028】
本発明の生薬含有錠剤は以下のように製造される。
【0029】
生薬、クロスカルメロースナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、必要に応じて流動化剤(軽質無水ケイ酸など)を混合し混合粉末を得る。次に、該混合粉末に硬化油及び必要に応じて滑沢剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を混合する。得られた混合物を直接打錠法で圧縮成形することにより生薬含有錠剤を得ることができる。打錠時の圧力は、錠剤の硬度、崩壊性等を考慮して適宜設定されるが、通常約300〜5000kg/cm(29.4×10〜49×10Pa)、好ましくは約1000〜3000kg/cm(9.8×10〜49×10Pa)である。
【0030】
本発明は、本発明の効果を損なわない限り錠剤製造時に一般的に配合される成分を適宜配合することができるが、本発明では軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを同時配合した際に特に好適に錠剤を製造することができる。
【実施例】
【0031】
以下に実施例及び試験例をあげ、本発明をより詳しく説明する。
【0032】
実施例1
安中散末(ケイヒ4.0g、エンゴサク3.0g、ボレイ3.0g、ウイキョウ1.5g、シュクシャ1.0g、リョウキョウ0.5g、カンゾウ1.0gの割合)2100g、四逆散乾燥エキス末(サイコ2g、シャクヤク2g、キジツ2g、カンゾウ1gの割合の生薬を通常の方法で水抽出した市販品の乾燥エキス末;原生薬対比2.7:1)1300g、軽質無水ケイ酸132g、リン酸水素カルシウム-無水GS(かさ密度:0.7〜1g/cc) 450g、クロスカルメロースナトリウム293gを混合した後、篩を通し、更にステアリン酸マグネシウム15g、硬化油30gを添加して混合した。打錠は、ロータリー式打錠機(バーゴ19、菊水製作所)を用いて、9.0mmφ2段R面杵で1錠あたり362mgで行い、直径9.0mmの錠剤を得た。圧縮圧は2000kgf(19600N:1kgfは9.8Nに換算:以下同様)とし、予圧を350kgf(3430N)と設定した。回転盤は40rpmに設定した。本錠剤の処方を表1−1に示す。
【0033】
実施例2及び比較例1〜8
表1−1及び表1−2に示した処方で実施例1と同様に製造を行い、直径9.0mmの錠剤を得た。
【0034】
試験例1
実施例及び比較例で得られた錠剤を次の方法で試験した。
【0035】
重量ばらつきCV(%)は、錠剤100錠を電子天秤(メトラー社)で測定し、以下の式にて計算した。
CV(%)=標準偏差SR/平均重量
硬度は、硬度計(シュロイニゲル社)を用いて各々10錠を測定してその平均値から求めた。崩壊時間は、崩壊試験器(富山産業(株))にて日本薬局方15改正の崩壊試験法に基づいて、37℃/900mLの精製水を用いて測定した。崩壊時間は、製造直後及び65℃で2週間保存後のサンプルを測定し、経時安定性を確認した。また、破損度として、錠剤摩損度試験器(エレクトロラボ社)に錠剤50錠を入れ、25rpmで15分間試験を行なった後、欠けや割れが発生している錠剤の個数を測定した。
【0036】
本試験においては、製品として提供することを考慮すると、CV1%以下、硬度5kgf(49N)以上、崩壊時間30分未満、破損度0が好ましい。
(試験結果)
実施例1、2及び比較例1〜8で得られた錠剤について、上記試験結果を表1−1及び表1−2に示した。
【0037】
【表1−1】

【0038】
【表1−2】

【0039】
表記載の結果から明らかな通り、結晶セルロースを主賦形剤とした比較例1では、CV、硬度、破損度において目標値をクリアできたが、経時的な崩壊時間の遅延が見られた。これに対し、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを配合した比較例2では、崩壊時間の遅延は改善されたものの、破損度が目標値を下回った。更に、滑沢剤として硬化油を配合しても(比較例3)、破損度を0にすることは出来なかった。以上より、結晶セルロースを賦形剤として添加した系では、満足できる物性の錠剤を作ることが出来ないことがわかった。
【0040】
一方、無水リン酸水素カルシウムを主賦形剤として添加した系において(比較例4)は、クロスカルメロースナトリウムの添加(比較例5)では、満足いくものが得られなかったが、賦形剤として、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、硬化油を組み合わせた本願発明の実施例1及び2では、製品として提供するのに好ましい物性値をすべて有する錠剤を作ることができた。
【0041】
なお、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム以外を用いた錠剤(比較例6−8)では、重量ばらつきが大きくなってしまい、満足できる物性の錠剤を作ることが出来ないこともわかった。
【0042】
実施例3
本処方は、実施例2での安中散末の配合量分を、後末混合で配合する滑沢剤以外の成分で配合比率が同等になるように分配した処方である。
【0043】
四逆散乾燥エキス末2496g、軽質無水ケイ酸258g、リン酸水素カルシウム−無水GS 868g、クロスカルメロースナトリウム563gを混合した後、篩を通し、更にステアリン酸マグネシウム45g、硬化油30gを添加、混合した。打錠は、実施例1と同様の方法で行なった。本錠剤の処方を表2に示した。
【0044】
実施例4
本処方は、実施例2での四逆散乾燥エキス末の配合量分を、後末混合で配合する滑沢剤以外の成分で配合比率が同等になるように分配した処方である。
【0045】
安中散末2976g、軽質無水ケイ酸187g、無水リン酸水素カルシウム 637.2g、クロスカルメロースナトリウム414.8gを混合した後、篩を通し、更にステアリン酸マグネシウム45g、硬化油30gを添加、混合した。打錠は、実施例1と同様の方法で行なった。本錠剤の処方を表2に示した。
【0046】
試験例2
実施例3及び4の錠剤に対し、試験例1と同様に試験を行った。結果を表2に示した。
【0047】
【表2】

【0048】
表記載の結果から明らかなように、生薬末である安中散末及び生薬乾燥エキスである四逆散乾燥エキス末、それぞれを単独で配合した系においても、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、硬化油の組み合わせにおいて製品として提供するのに好ましい物性値をすべて有する錠剤を作ることができた。
【0049】
実施例5
安中散末2100g、四逆散乾燥エキス末1300g、軽質無水ケイ酸132g、リン酸水素カルシウム−無水軽質(かさ密度:0.5g/cc) 450g、クロスカルメロースナトリウム293gを混合した後、篩を通し、更にステアリン酸マグネシウム45g、硬化油30gを添加、混合した。打錠は、実施例1と同様の方法で行なった。本錠剤の処方を表3に示した。
【0050】
試験例3
実施例5の錠剤に対し、試験例1と同様に試験を行った。結果を表3に示した。
【0051】
【表3】

【0052】
表の結果から明らかなように、無水リン酸水素カルシウムとして比重の軽いグレードを使用しても、クロスカルメロースナトリウム、硬化油の組み合わせにおいて製品として提供するのに好ましい物性値をすべて有する錠剤を作ることができた。
【0053】
実施例6
安中散末2100g、芍薬甘草湯エキス末(芍薬840g、甘草840gの抽出乾燥エキス末)420g、軽質無水ケイ酸130g、リン酸水素カルシウム−無水GS 450g、クロスカルメロースナトリウム140gを混合した後、篩を通し、更にステアリン酸マグネシウム30g、硬化油30gを添加、混合した。打錠は、実施例1と同様の方法で行なった。本錠剤の処方を表4に示した。
【0054】
試験例4
実施例6の錠剤に対し、試験例1と同様に試験を行った。結果を表4に示した。
【0055】
【表4】

【0056】
表から明らかなように生薬の種類を変更しても製品として提供するのに好ましい物性値をすべて有する錠剤を作ることができた。
【産業上の利用可能性】
【0057】
本発明により生薬を多く含む錠剤を提供することが可能になったので、医薬品、医薬部外品、特定保健用食品、食品などの製造に利用可能である。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
生薬、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を含有することを特徴とする生薬含有錠剤。
【請求項2】
生薬の配合量が錠剤全体の30重量%〜85重量%である請求項1記載の生薬含有錠剤。
【請求項3】
生薬が生薬末及び生薬乾燥エキスから選ばれる1種又は2種である請求項1又は2に記載の生薬含有錠剤。
【請求項4】
生薬が、生薬末及び生薬乾燥エキスの両方を含有することを特徴とする請求項1又は2に記載の生薬含有錠剤。
【請求項5】
生薬が安中散末及び四逆散乾燥エキス末から選ばれる1種又は2種である請求項1〜4のいずれか1項に記載の生薬含有錠剤。
【請求項6】
生薬末が安中散末、生薬乾燥エキスが四逆散乾燥エキス末である請求項4に記載の生薬含有錠剤。
【請求項7】
生薬を造粒する工程を含まずに製造したことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の生薬含有錠剤。
【請求項8】
直接打錠法で製造したことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の生薬含有錠剤。
【請求項9】
生薬、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び硬化油を混合し、直接打錠法で打錠することを特徴とする生薬含有錠剤の製造方法。
【請求項10】
生薬の配合量が錠剤全体の30重量%〜85重量%である請求項9記載の生薬含有錠剤の製造方法。
【請求項11】
生薬が生薬末及び生薬乾燥エキスから選ばれる1種又は2種である請求項9又は10に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
【請求項12】
生薬が、生薬末及び生薬乾燥エキスの両方を含有することを特徴とする請求項9又は10に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
【請求項13】
生薬が安中散末及び四逆散乾燥エキス末から選ばれる1種又は2種である請求項9〜11のいずれか1項に記載の生薬含有錠剤の製造方法。
【請求項14】
生薬末が安中散末、生薬乾燥エキスが四逆散乾燥エキス末である請求項12に記載の生薬含有錠剤の製造方法。

【公開番号】特開2010−53127(P2010−53127A)
【公開日】平成22年3月11日(2010.3.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−177138(P2009−177138)
【出願日】平成21年7月30日(2009.7.30)
【出願人】(000002819)大正製薬株式会社 (437)
【Fターム(参考)】