甲状腺眼症の治療のための方法、組成物及び製剤
【解決課題】甲状腺眼症及び関連する症状（例えばグレーブス眼症）を治療するための組成物、製剤、方法及びシステムに関する。
【解決手段】患者に、全身的若しくは局所的にβアドレナリン作用アゴニストを（例えば遅延放出型の結晶微粒子懸濁液として）投与するステップを有してなる。該方法は更に、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物（例えばグルココルチコステロイド）を、βアドレナリン作用アゴニストの投与前に投与してもよく、又は共投与してもよい。該方法は、眼に局所的に免疫抑制剤（例えばラパマイシン）を、βアドレナリン作用アゴニストを投与する前に投与してもよい。本願明細書に記載されている組成物には、遅延放出型の結晶微粒子懸濁液の形態の、βアドレナリン作用アゴニストの眼科用医薬組成物、又はβアドレナリン作用アゴニスト溶液と上記結晶微粒子懸濁液との混合物が包含される。上記組成物には、遅延放出型結晶微粒子懸濁液の形態の、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物の眼科用医薬組成物も包含される。
【解決手段】患者に、全身的若しくは局所的にβアドレナリン作用アゴニストを（例えば遅延放出型の結晶微粒子懸濁液として）投与するステップを有してなる。該方法は更に、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物（例えばグルココルチコステロイド）を、βアドレナリン作用アゴニストの投与前に投与してもよく、又は共投与してもよい。該方法は、眼に局所的に免疫抑制剤（例えばラパマイシン）を、βアドレナリン作用アゴニストを投与する前に投与してもよい。本願明細書に記載されている組成物には、遅延放出型の結晶微粒子懸濁液の形態の、βアドレナリン作用アゴニストの眼科用医薬組成物、又はβアドレナリン作用アゴニスト溶液と上記結晶微粒子懸濁液との混合物が包含される。上記組成物には、遅延放出型結晶微粒子懸濁液の形態の、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物の眼科用医薬組成物も包含される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、甲状腺眼症の治療のための方法、組成物及び製剤の提供に関する。
【０００２】
本特許出願は、２００６年１０月１７日に出願の米国仮特許出願第６０／８５２２２１号、２００７年１月２９日に出願の第６０／８９８００９号、及び２００７年４月１３日に出願の第６０／９１９０１１号の優先権を主張し、それらの全開示内容を参照により本願明細書に援用する。
【背景技術】
【０００３】
グレーブス病は、年間で１０００人に１人の割合で、女性において発症する公知の疾患である。グレーブス病の患者のうち２５〜５０％は、甲状腺機能亢進症に加え、眼の臨床病変（すなわち甲状腺眼症）が進行する。グレーブス眼症（ＧＯ）は、甲状腺眼症の典型的な形態である。ＧＯの患者の一部は、軽度の眼の不快感を示すのみであるが、一方、３〜５％の患者において、複視を伴う重度の痛み及び炎症、又は視力喪失が生じるこることさえある。
【０００４】
ＧＯの臨床症状及び徴候の機構は、眼窩内の組織容積が顕著に増加することによって説明できる。眼窩組織の膨張により、眼球の前方への移動、静脈の障害及び眼窩からのリンパ流出が生じる。これらの変化は、サイトカイン及び他の炎症調節因子の局所的産生と相まって、眼球突出、眼窩周囲浮腫、結膜紅斑及び結膜浮腫（図１）を生じさせる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、甲状腺眼症の治療のための方法、組成物及び製剤の提供に関する。
本発明では、長時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニストと、標的組織において前記長時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニストに対するβアドレナリン受容体脱感作を減少させる化合物とを含んでなる組成物を、眼内の標的の脂肪蓄積と接触させることによって、甲状腺眼症を治療するための、組成物、製剤、方法及びシステムを開示する。上記組成物は、幾つかの実施形態では、例えば眼球後（眼の後部）へ注入され、及び／又は経眼投与される。グルココルチコステロイドは、眼窩及び眼窩脂肪組織に存在する、炎症細胞及び炎症性サイトカインの放出を減少させる更なる効果を発揮する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本願明細書で提供される一態様は、患者（例えば甲状腺眼症に罹患する患者）の眼窩脂肪の蓄積を、患者に治療上有効量の少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、治療上有効量のβ受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物とを投与することによって減少させる方法に関する。幾つかの実施形態では、上記の治療を必要とする患者は、グレーブス眼病に罹患する。幾つかの実施形態では、上記の治療を必要とする患者は、外眼筋肥大に罹患する。幾つかの実施形態では、上記患者は、眼球突出に罹患する。
【０００７】
幾つかの実施形態では、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニスト又は脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物の投与は、非経口的、経口的、眼内、眼窩内、筋円錐内、点眼、眼球後、眼窩周囲、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入により行われる。
【０００８】
幾つかの実施形態では、β受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストの前（例えば約３日〜約７日前）に投与される。幾つかの実施形態では、前記少なくとも１つの化合物の投与は、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内経路によって行われる。幾つかの実施形態では、前記少なくとも１つの化合物は、結晶微粒子懸濁液の形で投与される。
【０００９】
幾つかの実施形態では、前記少なくとも１つの化合物は経口投与され、前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは点眼により投与される。点眼により投与される少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、結晶微粒子製剤の形態で投与される。
【００１０】
幾つかの実施形態では、患者に投与される前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つの化合物はグルココルチコステロイドであり、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストはサルメテロール、フォルモテロール又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、投与される上記βアドレナリン作用アゴニストは、β２アドレナリン受容体に対して選択的なβアドレナリン作用アゴニストである。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、サルメテロール、フォルモテロール又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストはサルメテロールを含んでなり、かつサルメテロールの治療上有効量は、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日（例えば約１μｇ／日〜約１００μｇ／日、約１０μｇ／日〜約１００μｇ／日又は約５０μｇ／日〜約１００μｇ／日）のサルメテロールである。他の実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストはフォルモテロールを含んでなり、かつフォルモテロールの治療上有効量は、約０．００１μｇ／日〜約５０μｇ／日（例えば０．０１μｇ／日〜約１．０μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約１０μｇ／日、約１μｇ／日〜約２０μｇ／日又は約５μｇ／日〜約４０μｇ／日）である。
【００１１】
幾つかの実施形態では、上記βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物は、グルココルチコステロイド、抗ヒスタミン剤又はそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、上記βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルチカゾンプロピオネート、ブデソニド、ケトチフェン又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる。
【００１２】
幾つかの実施形態では、患者は、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、少なくとも１つのβアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物と、の投与前に、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内経路によって、治療上有効量の免疫抑制剤を投与される。幾つかの実施形態では、上記免疫抑制剤は、結晶微粒子懸濁液の形で投与される。
【００１３】
本願明細書で提供される他の態様は、治療を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる組成物を投与することによる、眼球突出の治療方法である。
【００１４】
幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、β２アドレナリン受容体に対して選択的なβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、サルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール、エフォルモテロール（ｅｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、イソプロテレノール、アルブテロール又はフェノテロールを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記組成物は、少なくとも１つの長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストと、少なくとも１つの短時間作用型βアドレナリン作用アゴニストとの混合物を含んでなる。幾つかの実施形態では、上記組成物はまた、治療上有効量のヒアルロニダーゼを含んでなる。
【００１５】
幾つかの実施形態では、上記組成物はサルメテロールを含んでなり、患者は約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の治療上有効量のサルメテロールを投与される。他の実施形態では、上記組成物はフォルモテロールを含んでなり、患者は約０．００１μｇ／日〜約５０μｇ／日の治療上有効量のフォルモテロールを投与される。
【００１６】
幾つかの実施形態では、上記組成物の投与は、非経口、経口的、眼内、眼窩内、眼窩周囲、点眼、眼球後、筋円錐内、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入により行われる。
【００１７】
本願明細書で提供される他の態様は、治療上有効量の１つ以上のアドレナリン受容体経路を刺激する化合物と、治療上有効量の、少なくとも１つのβアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物とを、患者に投与することによる、治療を必要とする患者の眼窩脂肪の蓄積を減少させる方法である。幾つかの実施形態では、上記１つ以上のアドレナリン受容体経路を刺激する化合物は、カテコールアミン、αアドレナリン作用性アンタゴニスト、フォルスコリン、アミノフィリン又はその類縁体を含んでなる。
【００１８】
本願明細書で提供される更に他の態様は、眼科的に許容できる賦形剤と、治療上有効量の酢酸メチルプレドニゾロン又はフルチカゾンプロピオネートとを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、眼科用医薬組成物である。幾つかの実施形態では、上記眼科用医薬組成物は更に、可溶化された酢酸メチルプレドニゾロン又は可溶化されたフルチカゾンプロピオネートを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記眼科用医薬組成物は更に、治療上有効量の少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる。
【００１９】
本願明細書で提供される他の態様は、眼科的に許容できる賦形剤と、治療上有効量の少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストとを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる眼科用医薬組成物である。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストは、サルメテロール又はフォルモテロールを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記眼科用医薬組成物は更に、治療上有効量の少なくとも１つの可溶化された長時間作用型β２アゴニストを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記眼科用医薬組成物は更に、治療上有効量の、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物を、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる。
【００２０】
本願明細書において提供される更なる態様は、眼窩脂肪の蓄積を伴う疾患の治療用薬剤の製造への、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、少なくとも１つのβアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物との使用である。
【００２１】
本願明細書で提供される他の態様は、眼窩脂肪の蓄積を伴う疾患の治療方法への、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、少なくとも１つのβアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物との使用である。
【００２２】
（参照による援用）本願明細書において言及される全ての刊行物及び特許出願は、あたかもそれらの個々の刊行物又は特許出願が、具体的かつ個別的に開示されたかのように、参照により本願明細書に援用される。
【００２３】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載される。本発明の特徴及び効果は、実施的な実施形態（本発明の原理の利用形態）を記載する以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより、より詳細に理解できる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】脂肪細胞における脂肪分解の概略図を示す。
【図２】培養された脂肪細胞における、長時間作用型β２アゴニスト フォルモテロールの投与量に依存した、３時間の培養後の脂肪分解の誘導を示す棒グラフである。
【図３】培養された脂肪細胞における、長時間作用型β２アゴニスト サルメテロールの投与量に依存した、３時間の培養後の脂肪分解の誘導を示す棒グラフである。
【図４】培養された脂肪細胞における、グルココルチコステロイド ブデソニドの投与量に依存した、短いインキュベート時間（３時間）後の脂肪分解の誘導、及び長いインキュベート時間（１８時間）後の脂肪分解の抑制を示す棒グラフである。
【図５】培養された脂肪細胞における、長時間作用型β２アゴニスト サルメテロール単独の投与量に依存した、１８時間にわたる脂肪分解の抑制、及び、グルココルチコステロイド ブデソニドとの組み合わせで投与した場合の、サルメテロールの投与量に依存した、１８時間後の脂肪分解の誘導を示す棒グラフである。
【図６】３日の治療間にわたる、ビヒクル溶液（２％のＰＥＧ）、フォルモテロール単独、又はブデソニド＋フォルモテロールを注入された脂肪パッドにおける、精巣上体の脂肪パッド重量の、動物内における相違（左の脂肪パッド 対 右の脂肪パッド）の平均値を示す棒グラフである。
【図７】β２アゴニスト フォルモテロール及びグルココルチコステロイド ブデソニドの２つの異なる投与量の組合せで、３日間処置したときの脂肪パッド質量の、投与量に依存した減少を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
ＣＴスキャンの結果によると、ＧＯに罹患する大多数の患者は、眼窩脂肪及び外眼筋がともに肥大しており、それ以外の患者は、脂肪組織又は外眼筋の病変のみが存在している。外眼筋細胞自体は、疾患の初期、進行期において障害を受けないが、それは、それ自身が自己免疫による攻撃の標的でないことを示唆するものである。むしろ、外眼筋の肥大は、筋周膜の結合組織内における親水性ムコ多糖類（特にヒアルロナンなど）の蓄積の結果である。疾病後期における回復の際、筋肉内での炎症プロセスにより、それらが線維状及び無秩序の状態のままとなる。
【００２６】
眼窩内の脂肪／結合組織量の増加により、外眼筋拡大の場合よりも、全体的な眼窩組織体積の顕著な肥大を生じさせると考えられる。ＣＴによる分析により、これらの患者の眼球突出測定値が、脂肪のコンパートメント量と非常に密接に相関することが示される。この脂肪組織体積の肥大は、付随的な浮腫を有するヒアルロナン蓄積、及びこれらの組織内での新しく分化した脂肪細胞集団の出現の両方の結果であると考えられる。
【００２７】
ＧＯにおける眼窩組織の組織学的検査により、主に浮腫を有するヒアルロナン蓄積、脂肪のコンパートメントの肥大及びＴリンパ球による組織への浸潤から、特徴的な変化が生じることが明らかとなる。この症状における眼窩脂肪細胞は分化されていると考えられるが、体内の他の脂肪細胞（例えば皮下脂肪若しくは網脂肪）より小さい。ＧＯの眼窩脂肪細胞では、ＰＰＡＲ−γ、アディポネクチン及びレプチンのｍＲＮＡ転写産物が増えている。更に、眼窩脂肪細胞では、１型１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（コーチゾンの活性型コルチゾールへの変換に関与する酵素）のレベルが低い。
【００２８】
これらの組織から得られる細胞を使用した研究により、眼窩線維芽細胞が、これらの多様な細胞内プロセスに関与しうる眼窩細胞であることが示されている。これらの細胞は、サイトカイン及び他の免疫調節物質による刺激に対して特に感受性が高く、これらの刺激によりＣＤ４０の発現が増加し、大量のヒアルロナンを合成し、炎症性サイトカインを分泌する。更に、線維芽細胞の前脂肪細胞部分集団は、ＴＳＨＲを高発現する成熟脂肪細胞に分化できる。線維芽細胞は、ＩＧＦ−ＩＲを発現することも示されている。グレーブス病の患者のＩｇＧに結合したとき、これらの受容体は下流のシグナル伝達を開始させ、ＲＡＮＴＥＳ及びＩＬ−１６の産生を生じさせ、局所的なリンパ球浸潤を生じさせる。グレーブス病における眼窩合併症の相対的な部位特異性は、免疫調節物質に対するこれらの線維芽細胞の相対的な感受性、並びに、これらの部位の固有の解剖学的特徴の両方から説明することができ、それにより、低圧で作動するリンパ管及び静脈チャネルを圧縮させる素因ともなりうる。
【００２９】
脂肪組織は、生体における主要なエネルギー貯蔵組織である。脂肪細胞は、このエネルギーをトリグリセリドの形で貯蔵する。トリグリセリドは、貯蔵脂肪から動員され、ホルモン誘導によるトリグリセリド加水分解を経て、生体に熱エネルギーを提供する。このプロセスにより、血液中に遊離型若しくは非エステル型の脂肪酸とグリセロールが放出され、他の体組織で使用される。貯蔵脂肪からのトリグリセリドへの分解は、脂肪分解と称される。新規な脂肪細胞の増殖が生じるが、それは脂肪生成と称される。
【００３０】
カテコールアミンは、アドレナリン受容体を介する、主要な脂肪組織の調節物質である。脂肪組織は、β１、β２及びβ３アドレナリン受容体、並びにα２アドレナリン受容体を有する。脂肪組織中のβ受容体に対するβアゴニストの結合により、脂肪細胞での脂肪分解を生じさせ、一方、α受容体アゴニストの結合により、脂肪分解が阻害されうる。またβ受容体の活性化により、脂肪生成が阻害されうる。ヒトにおいて、β２受容体は通常、脂肪細胞表面に最も多く存在し、β受容体刺激による脂肪分解の主要な調節因子である。βアゴニストによる脂肪分解の刺激は、アデニル酸シクラーゼ及びサイクリックアデノシン一リン酸（サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ））の産生の増加により媒介される。α２受容体は、成熟脂肪細胞における脂肪分解を減少させる。α２アドレナリン受容体は、前脂肪細胞の増殖に関与すると考えられる。グルココルチコステロイドは、脂肪組織に許容的作用を及ぼし、カテコールアミン刺激に対する脂肪細胞の反応（例えば脂肪分解）を強化すると考えられる。この許容的作用は、β受容体及び細胞内セカンドメッセンジャーに関与する他の構成要素の上方制御に起因すると考えられる。
【００３１】
ＧＯの治療では、肥大した眼窩脂肪組織量の減少を標的にする必要がある。ゆえに、脂肪細胞体積を脂肪分解により減少させる製剤は、この症状において有用であると考えられる。更に、炎症プロセス、及び脂肪組織の肥大に関与しうる眼窩内の炎症細胞を減少させることにより、眼窩組織の体積を更に減少させることが可能となる。更に、眼窩内でのヒアルロナン蓄積の治療により、更なる体積減少、及び眼障害の緩和が可能となる。最後に、脂肪生成の阻害により、上記の症状が改善されうる。
【００３２】
皮下組織へのアドレナリン作用活性成分（βアゴニスト及びα２アンタゴニスト）の輸送が提案されており、それにより、局所的な脂肪の減少、及び局所的な脂肪蓄積による外観悪化の改善が示されている。例えば、イソプロテレノール１１及びヨヒンビン８により、女性の大腿部の周径が減少することが示されている。これらの脂肪分解物質（特にβアゴニスト）は活性を示す期間が短く、脂肪組織から急速に除去されうるため、上記脂肪分解は注入後のごく短い時間においてのみ生じ、それにより、複数回注入にもかかわらず、潜在的な効果が低いものとなりうる。更に、脂肪細胞のβアゴニストに対する長期の曝露により、受容体の脱感作及び下方制御が生じ、また脂肪分解活性が損なわれる。受容体に対するこれらの効果を減少又は防止する手段により、治療効果が改善されうる。それにもかかわらず、アドレナリン作動薬及びグルココルチコステロイドを使用してＧＯにおける脂肪細胞を処理して、脂肪分解を誘導し、脂肪生成を阻害するストラテジーにより、臨床徴候及び症状に関与する組織塊を顕著に減少させることができると考えられる。
【００３３】
眼窩組織塊を減少させて、甲状腺眼症（例えばグレーブス眼症又は「ＧＯ」）を治療するための医薬組成物、製剤、方法及びシステムに関する実施形態が、本願明細書において記載されている。眼窩組織塊を減少させることにより、眼球突出を減少させ、視力喪失及び複視を回復させ又は防止し、痛みを緩和することが可能となる。この組織塊の減少は、以下のうちの少なくとも１つを実施することにより可能となる：眼窩脂肪塊の減少、炎症（例えば炎症細胞及びサイトカイン）の減少、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）蓄積の減少。脂肪塊の減少は、アドレナリン作用系の調節により実施できる。本願明細書において用いられ及び／又は参照される用語「調節」とは、その通常の意味において一般的に用いられ、具体的には、アドレナリン受容体におけるアゴニスト活性、アドレナリン受容体におけるアンタゴニスト活性、及び／又は受容体シグナリング経路の変調のことを指す。例えば図１において図示されるように、受容体のシグナリング経路の変化の１例では、サイクリックＡＭＰの増加が関与する。幾つかの実施形態では、調節とは、受容体の上方制御又はアドレナリン受容体の数の増加、受容体の非活性化又は隔離の減少、受容体活性の変化（例えば活性の増加）、及び／又は受容体の親和性の変化のことを指す。アドレナリン受容体の調節は、好ましくはグルココルチコステロイド又は抗ヒスタミン剤を用いて実施でき、またそれにより、炎症を減少させる作用が発揮される。グリコサミノグリカン蓄積は、グルココルチコステロイドを用いて同様に減少させることができ、更にヒアルロン酸を分解させる酵素（例えば組換えヒトヒアルロニダーゼ）を用いて減少させることもできる。
【００３４】
眼窩組織における脂肪塊の減少は好ましくは、脂肪分解を開始させ、脂肪生成を阻害し、又は脂質蓄積を減少させることによって、非除去的な方法により実施できる。ホスファチジルコリン又はデオキシコール酸エステルなどの脂肪を減少させて除去する方法は、後眼部における使用の場合には問題点が存在する。すなわち、非選択的な組織の破壊により、神経又は筋肉の損傷が生じ、又は瘢痕化及び線維症の原因ともなりうる。脂肪分解の刺激、脂肪生成の阻害及び脂質蓄積の減少は、βアドレナリン受容体の刺激により実施できる。βアドレナリン受容体の刺激はまた、グレーブス病の眼窩脂肪細胞において上方制御されることが公知の、例えばＰＰＡＲ−γ、アディポネクチン及びレプチンなどの細胞内転写を抑止すると考えられる。例えば、βアドレナリン受容体の刺激により、分化した脂肪細胞のＰＰＡＲ−γ及びアディポネクチン発現が減少されうる。脂肪組織におけるアドレナリン受容体の持続的な調節がなされた場合、幾つかの実施形態では、持続的な脂肪分解、脂肪細胞の脂質含有量の低下、脂肪細胞のサイズ減少、脂肪組織塊又は脂肪蓄積の減少、及び／又は減少、の幾つかの組合せが生じると考えられる。幾つかの実施形態では、持続的なアドレナリン作用性調節を介した、脂肪組織及び脂肪細胞の眼窩内蓄積の、選択的な減少が生じる。幾つかの実施形態では、持続的なアドレナリン作用性調節により、脂肪細胞増殖（脂肪生成）の持続的な阻害が生じる。
【００３５】
開示される、様々な実施態様の医薬組成物は、少なくとも１つの選択的なβ２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば長時間作用型の選択的なβ２アゴニスト）と、β受容体の脱感作（例えば１つ以上のβ受容体アゴニストに対する標的組織の脱感作）を減少させ、更に炎症を減少させる、少なくとも１つの化合物（例えばグルココルチコステロイド又はケトチフェン又はその類縁体）との組み合わせを含有する。脱感作という用語には、短期の脱感作（タキフィラキシ）、並びに長期の脱感作、並びにその他の期間にわたる脱感作のいずれも包含される。β２アドレナリン受容体アゴニストは、本明細書において「β２アゴニスト」及び「β２受容体アゴニスト」と称される。特に明記しない限り、β２アドレナリン受容体アゴニストと称するときは、それらの類縁体、生理的に許容できる塩及び／又は溶媒和化合物も包含される。上記組成物の幾つかの実施形態では、長時間作用型の選択的なβ２アゴニストとグルココルチコステロイドとを、約１００：１〜約１：１００の比率で含んでなる。
【００３６】
上記のように、脂肪分解活性、脂肪細胞の増殖阻害及び脂質蓄積の減少は、脂肪組織及び／又は脂肪細胞におけるアドレナリン受容体の調節によって媒介されると考えられる。幾つかの実施形態では、減少療法は、１つ以上のアドレナリン受容体アゴニスト及び／又は受容体経路を刺激する化合物（例えばカテコールアミン、βアゴニスト、αアンタゴニスト、フォルスコリン、アミノフィリン、その類縁体又はそれらの組み合わせ）による、長期にわたる曝露又はそれらの持続的な活性により強化される。
【００３７】
幾つかの実施形態では、１つ以上の、長時間作用型の、実質的に選択的なβ２受容体アゴニストを含んでなる医薬組成物を用いることにより、持続的なアドレナリン作用性調節がなされる。持続的な活性を示す医薬組成物の幾つかの実施形態では、１つ以上の、適切な長時間作用型の、選択的なβ２アゴニスト（例えばサルメテロール１、フォルモテロール２、バンブテロール３、エフォルモテロール（ｅｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、それらの生理的に許容できる塩若しくは溶媒和化合物、又はそれらの組み合わせ）を含んでなる。
【化１】
【００３８】
持続的なアドレナリン作用性調節は、典型的なアドレナリン作用組成物によっては観察できない。なぜなら、アドレナリン作用化合物は、一般的に親水性であるため、その一部が血液及び／又はリンパ液を通じて脂肪組織から急速に除去されるからである。更に、アドレナリン作動薬（特にβ受容体アゴニスト）に対する脂肪組織の長期の曝露により、受容体のリン酸化及び隔離を介した受容体脱感作が生じると考えられる。これらの影響により、アドレナリン作用を調節する組成物の、脂肪組織を治療する効果が制限され、それによりタキフィラキシ（生体が、初回のアゴニスト投与後の投与に対する反応を急速に減少させる症状）が生じ、所望の脂肪分解及び脂肪生成抑止効果が制限されると考えられる。その結果、治療効果が短期間しか見られなくなる。
【００３９】
上記のように、短時間作用型β２アゴニストは、しばしばタキフィラキシを生じさせる。しかしながら、好ましい実施形態の長時間作用型の選択的なβ２アゴニストは、実質的に選択的なβ２受容体活性及び高い親油性を有するため、長時間作用型β２アゴニストの活性が、短時間作用型β２アゴニストと比較して、脂肪組織においてより長期間持続する。部分的なβ２受容体アンタゴニスト活性（サルメテロールを用いて生じる）により、完全なアドレナリン作用アゴニストへの脂肪細胞の連続的な曝露によって生じうる脱感作が防止される。更に、サルメテロールは、受容体の内部移行及び分解を生じさせ、長期間の受容体の下方制御を生じさせるアレスチンのシグナル伝達を完全に活性化することができない。短時間作用型β２アゴニストと比較し、長時間作用型の選択的なβ２アゴニストはより半減期が長いため、投与後の脂肪分解もまた、長期間行われる。長い半減期及び活性の組合せにより、医薬組成物の投与頻度を減少させることができる。したがって、幾つかの実施形態では、組成物の連日投与又は１日２回以上での投与を行う必要がない。更に、好ましい実施形態の長時間作用型の選択的なβ２アゴニストは、β２受容体に対するより大きな選択性を示し、それにより低い投与量でも、短時間作用型β２アゴニストと実質的に同等の治療的有効性を有する化合物となりうる。更に、β２活性がより選択的になることにより、心臓への副作用（心臓のβ１受容体刺激によってしばしば誘導される）を防止することができる。
【００４０】
上記のように、脂肪分解、並びに／又は脂肪生成及び脂質蓄積の阻害は、β１、β２又はβ３受容体サブタイプにより刺激される。すなわち、１、２及び／又は３つの全ての受容体に対するアゴニストは、脂肪分解を刺激し、及び／又は脂肪生成を阻害できる。β２受容体活性は、ヒトにおいて、特に抗炎症ステロイド又はグルココルチコステロイドの存在下で、脂肪分解の刺激にとり重要であると考えられる。
【００４１】
長時間作用型の選択的なβ２アゴニスト（例えばサルメテロール１（±２−（ヒドロキシメチル）−４−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−フェノール、ＣＡＳ登録番号９４７４９−０８−３）、及びフォルモテロール２（±Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］−フェニル］メタンアミド、ＣＡＳ登録番号７３５７３−８７−２））が、幾つかの実施形態において好ましい。上記組成物の幾つかの実施形態では、生理的に許容できる塩又は溶媒和化合物（例えばキシナホ酸サルメテロール及び／又はフォルモテロールフマル酸エステル）として、１つ以上の長時間作用型の選択的なβ２アゴニストを含んでなる。多くのケースにおいて、β２アゴニストの塩及び／又は溶媒和化合物が所望の活性を示すと考えられる。したがって、特に明記しない限り、活性成分（例えばサルメテロール１、フォルモテロール２、イソプロテレノール４、アルブテロール５、フェノテロール及びフォルスコリン）というときは、その化合物自体、並びに、その生理的に許容できる類縁体、塩及び／若しくは溶媒和化合物、又はそれらの組み合わせが包含される。
【化２】
【００４２】
幾つかの好適な長時間作用型βアゴニストは、高い固有のアデニル酸シクラーゼ活性を示し、それによりｃＡＭＰ合成を増加させる。例えば、幾つかの実施形態では、長時間作用型β２選択的アゴニストとして、フォルモテロール２を含んでなる。それはより高い薬効、低い全身効果、高い固有のアデニレートシクラーゼ活性、及び／又はサイクリックＡＭＰ（脂肪分解の調節物質）の増加などの、幾つかの組合せを示す。
【００４３】
幾つかの好ましい実施形態では、フォルモテロール２は、その生理的に許容できる塩及び／又は溶媒和化合物として存在する。フォルモテロール２の適切な生理的に許容できる塩としては、例えば、無機酸及び有機酸などに由来する酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化素水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、オレイン酸塩、それらの組み合わせなどが挙げられる。好ましい実施形態では、フォルモテロール２を、そのフマル酸エステル塩として及び／又は二水和物として含んでなる。脂肪組織の治療のための、フォルモテロール２の適切な組織内濃度としては、約１ｐＭ〜約１００μＭ、好ましくは約０．１ｎＭ〜約１０μＭ、例えば約１ｎＭ〜約１μＭ、約４０ｎＭ〜約３μＭ、約０．１μＭ〜約１μＭ、又は、約０．１ｎＭ〜約１０μＭの範囲内での、他の任意の組織内フォルモテロール濃度が挙げられる。
【００４４】
幾つかの実施形態では、サルメテロールは、本願明細書に記載されている組成物及び方法において用いられる。サルメテロール１は部分的なアゴニスト活性を示し、それは受容体脱感作を減少させ、またアレスチンのシグナル伝達を制限し、それにより受容体の下方制御を減少させると考えられる。幾つかの実施形態では、サルメテロール１は、その生理的に許容できる塩及び／又は溶媒和化合物として存在する。サルメテロール１の適切な生理的に許容できる塩として、限定されないが、例えば、無機酸及び有機酸に由来する酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、オレイン酸塩、それらの組み合わせなどが挙げられる。幾つかの実施形態では、サルメテロール１は、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩（ヒドロキシナフトン酸塩）として提供される。
【００４５】
幾つかの実施形態では、脂肪組織治療のためのサルメテロール１の適切な組織内濃度としては、約１ｐＭ〜約１００μＭ、好ましくは約１．０ｎＭ〜約１μＭ例えば約１０ｎＭ〜約１μＭ、約４０ｎＭ〜約３μＭ、約０．１μＭ〜約１μＭ、又は、約１．０ｎＭから約１０μＭの範囲内の、他の任意の組織内サルメテロール濃度が挙げられる。
【００４６】
幾つかの実施形態では、投与される長時間作用型の選択的なβ２アゴニストはフォルモテロールであり、フォルモテロールの治療上有効量は、約０．００１〜約１００μ／日、例えば約０．００１〜約５０、０．０１〜約１．０、約０．１〜約１０、約１〜約２０、約５〜約４０、約２５〜約７５、約５０〜約１００μ／日のフォルモテロール、又は、約０．００１μｇ／日〜約１００μ／日の範囲内の、他の任意のフォルモテロールの投与量である。
【００４７】
幾つかの実施形態では、投与される長時間作用型の選択的なβ２アゴニストはサルメテロールであり、投与されるサルメテロールの治療上有効量は、約０．０１μｇ／日〜約１０００μｇ／日、例えば約０．１μｇ／日〜約１００μｇ／日、約１μｇ／日〜約１００μｇ／日、約１０μｇ／日〜約１００μｇ／日、約５０μｇ／日〜約１００μｇ／日、又は、約０．０１μｇ／日〜約１０００μｇ／日の範囲内の、他の任意のサルメテロールの投与量である。
【００４８】
本明細書で用いられる「治療上有効量」とは、１つ以上の、治療しようとする疾患若しくは症状の徴候を除去するのに十分な、投与物質（例えば長時間作用型β２アゴニスト）又は化合物の量のことを指す。それによる結果は、疾患の徴候、症状又は原因の減少及び／又は緩和、又は他のあらゆる生体システムの変化であってもよい。例えば、治療用途における「有効量」とは、過度の好ましくない副作用を生じさせずに、疾患の徴候を臨床的に顕著に減少させるのに必要となる、本願明細書で開示されるような化合物を含有する組成物の量のことである。個々のケースにおいては、適当な「有効量」は、例えば投与量逐次漸増試験を使用して決定できる。用語「治療上有効量」には、例えば予防的有効量が包含される。本願明細書において開示される化合物の「有効量」（例えばそれ単独で、又は他の化合物と組み合わせて使用される選択的なβ２アゴニスト（例えばβ２アドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物））とは、過度の好ましくない副作用を生じさせずに所望の薬理学的効果又は治療効果を達成するのに効果的な量のことである。「有効量」又は「治療上有効量」は、β２アゴニスト及びβ２アゴニストと組み合わせて使用する化合物（例えばグルココルチコステロイド）の代謝の個人差、年齢、体重、患者の健康状態、治療しようとする症状、治療しようとする症状の重篤度及び担当医師の判断などにより、患者ごとに変化しうるものと理解される。
【００４９】
幾つかの実施態様では、１つ以上のβアドレナリン作用アゴニストの光学的に純粋な異性体を含んでなり、それにより、脂肪分解を改善し、脂肪生成の阻害、潜在的な副作用の減少を生じさせることができる。幾つかの実施形態では、これらの光学的に純粋な異性体の使用により、例えば、生理的効果を有さない、生理的な効果が少ない、負の効果を有する、及び／又は徐々に好ましくない生理的な効果を示す、１つ以上の異性体を除去することによって活性成分をより多く含有する製剤の調製が可能となる。ラセミ混合物の望ましくない結合を取り除くことにより、活性を有する異性体（又はユートマー）が単離され、それにより、不活性成分が除去され、所与の製剤中にユートマーが多量に添加される。
【００５０】
分子中に２つの立体中心が存在する場合、通常、（Ｒ＊，Ｒ＊）及び（Ｒ＊，Ｓ＊）と称される２つのジアステレオマーとそれらのエナンチオマーとが生成する。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない立体異性体であり、すなわち、１つのジアステレオ異性体の鏡像が、他のジアステレオ異性体と重なり合わない。エナンチオマーは、互いに鏡像の関係にある立体異性体である。ラセミ化合物は、エナンチオマーの１：１混合物である。（Ｒ＊，Ｒ＊）ジアステレオマーのエナンチオマーは、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーと称され、互いに鏡像の関係にあり、したがって幾つかの共通の化学及び物理的な特性（例えば融点）を有する。同様に、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）異性体は、（Ｒ＊，Ｓ＊）エナンチオマーのエナンチオマーである。例えば、フォルモテロール２は（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−異性体が１：１の比率で存在するラセミ化合物として得られ、典型的には、フマル酸塩の二水和物として得られる。幾つかの実施形態では、（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーである（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール）を含んでなり、それは長時間作用型β２アゴニストとしての活性が強い。幾つかの実施形態では、他のβ２アゴニスト（例えば（Ｒ）−サルメテロール）の光学的に純粋な異性体を含んでなる。
【００５１】
更に、幾つかの実施形態では、少なくとも１つの長時間作用型の選択的なβ２アゴニストは親油性が高く、それにより、脂肪組織中において持続的な活性を示す医薬組成物が提供される。高い脂溶性により、脂肪組織におけるβ２アゴニストの滞留時間が延長され、それにより、幾つかの実施態様において、持続放出及び／又は制御放出用の担体の必要性がなくなるか又は減少する。持続放出用担体（例えば持続放出ポリマー）を含んでなる製剤においては、以下に詳述するように、β２アゴニストの高い親油性により、持続放出担体への取り込みが促進される。
【００５２】
サルメテロール１及びフォルモテロール２は高い脂質可溶性を有し、それにより、脂肪組織及び／又は１つ以上の脂肪細胞において、それらの滞留時間が延長される。上記組成物の幾つかの実施形態では、親油性の高いβアゴニストを含んでなり、それらが脂肪組織内で分配され、隔離されるため、持続放出若しくは制御放出用の担体の必要性が減少するか又はなくなり、治療効果が延長される。幾つかの実施形態では、少なくとも約１０００又は少なくとも約１０，０００〜１の油水分配係数を有するβアゴニストが用いられる。例えば、サルメテロール１は、アルブテロール５（短時間作用型の親水性βアゴニスト）より少なくとも１０，０００倍親油性が高い。更に、サルメテロール１及びフォルモテロール２は抗炎症性特性を有し、後述するようにＧＯの治療において用いられる。幾つかの実施形態では、それらはまた良好な細胞外マトリックスの変化を促進し、流体の蓄積を減少させ、ＧＯ及び眼窩脂肪蓄積の治療効果を改善する。
【００５３】
持続的なβアドレナリン作用活性は更に、上記のようなアドレナリン作用アゴニストへの脂肪細胞の連続的な曝露によって生じうる脱感作（タキフィラキシ）を防止することにより、強化される。「β受容体の脱感作を減少させる（例えばβアゴニストに対する標的組織の脱感作を減少させる）化合物」には、β受容体アゴニストに対する標的組織の寛容を減少させる全ての適切な化合物が包含され、グルココルチコステロイド及び適切な抗ヒスタミン剤（例えばケトチフェン）及び甲状腺ホルモン（例えばＴ３及びＴ４）などが挙げられる。グルココルチコステロイドは、本願明細書において「抗炎症ステロイド」、「グルココルチコステロイド」及び／又は「副腎皮質ステロイド」と称される。グルココルチコステロイドは、β２受容体の数を増加させることによって、眼窩脂肪の蓄積を感作し、それにより、脂肪の蓄積よりも脂肪分解又は脂肪の減少を促進すると考えられる。グルココルチコステロイドはまた、α２受容体の数を減少させることができる。グルココルチコステロイドはまた、特にβアゴニストと同時に投与されるとき、受容体の下方制御を安定させるか又は減少させることができる。注意すべき点は、グレーブス病及びＧＯは通常、男性より女性において頻繁に生じる。エストロゲンは、女性の皮下脂肪組織におけるα２アドレナリン受容体の発現を誘導でき、それによりβ２受容体のα２受容体に対するβ２比率が１未満となる。β２受容体のα−２受容体に対する比率が約１を超えることで、脂肪細胞において、脂肪の蓄積よりも脂肪の減少が生じると考えられる。幾つかの実施形態の、１つ以上のグルココルチコステロイドを含んでなる組成物は、βアドレナリン作用刺激による脂肪分解又は脂肪生成の阻害に抵抗を示す、β２受容体の数が減少した、及び／又は、α２受容体の数が増加した脂肪領域（例えば（特に女性の）皮下脂肪組織）を治療するのに効果的である。
【００５４】
すなわち、βアドレナリン受容体の脱感作を減少させるためのグルココルチコステロイド又は他の化合物は、βアゴニストへの曝露の間、脂肪分解、脂肪生成阻害及び／又は局所的な脂肪減少を促進すると考えられる。幾つかの実施形態では、脂肪分解活性を増加させるグルココルチコステロイドによる脂肪細胞の処理により、脂肪分解活性と、標的組織におけるβ受容体数の両方が維持及び／又は増加される。適切なグルココルチコステロイドの例としては、デキサメタゾン６、フルチカゾンプロピオネート７、ブデソニド８、プレドニゾロン９、メチルプレドニゾロン１０及びそれらの類縁体などが挙げられる。幾つかの実施形態では、グルココルチコステロイドはデキサメタゾンである。幾つかの実施形態では、グルココルチコステロイドはメチルプレドニゾロン、６（９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６−オクタヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（ＣＡＳ登録番号５０−０２−２）及び／又はフルチカゾンプロピオネート７である。
【００５５】
上記のように、幾つかの実施態様では、β受容体脱感作を減少させるための適切な化合物はケトチフェン１１であり、それは抗ヒスタミン剤としても有用である。上記組成物の幾つかの実施形態では、β２アゴニストに対する脂肪組織の脱感作を減少させるための１つの化合物を含んでなる。
【００５６】
幾つかの実施形態では、β受容体脱感作を減少させるための複数の化合物（例えば複数のグルココルチコステロイド）が用いられる。幾つかの好ましい実施形態では、少なくとも１つのグルココルチコステロイドと、抗ヒスタミン剤のケトチフェン又はケトチフェンの類縁体とを含んでなる。
【化３】
【化４】
【００５７】
幾つかの実施形態では、少なくとも１つのβ２受容体の活性又は密度が、特にβアゴニストの存在下で、抗炎症ステロイド又はケトチフェン投与に応答して、ヒト眼窩脂肪細胞において増加する。幾つかの実施形態では、β２受容体の活性及び／又は密度を増加させることにより、長時間及び短時間作用型のβ２アゴニストの効果が強化される。すなわち、幾つかの実施形態では、グルココルチコステロイドにより眼窩脂肪が感作され、β２受容体刺激、脂肪分解、脂肪生成の阻害及び／又はアポトーシス、及び／又はβ２アドレナリン受容体のα２アドレナリン受容体に対する比率の増加を生じさせ、それにより、脂肪組織のバランスが、脂肪の蓄積から脂肪の減少の方向へシフトする。幾つかの実施形態では、β２受容体数が、特にグルココルチコイド、ケトチフェン又は甲状腺ホルモンによって、特にβ２アドレナリン作用アゴニストとの共投与により増加するか又は維持される。
【００５８】
グルココルチコステロイド又は抗ヒスタミン剤などの抗炎症剤の添加により、眼窩における、炎症細胞の減少及び炎症性反応の減少という更なる効果が得られる。ＧＯにおける眼窩及び眼窩脂肪は、拡散したリンパ球浸潤（リンパ球の凝集又は集簇巣を含む）を有する。眼窩（例えば外眼筋）の他の組織は、同様の白血球浸潤を有する。マスト細胞が多量に存在しうる。これらのリンパ球によるサイトカイン分泌は、細胞性及び体液性の医薬による反応と整合する。グルココルチコステロイドは、白色細胞の蓄積、サイトカイン分泌を減少させ、白色細胞のアポトーシスを誘導できる。これらの効果は、長時間作用型の選択的なβ２アゴニストによって強化できる。更に、長時間作用型の選択的なβ２アゴニストは、白色細胞において（あるいは脂肪細胞においても）グルココルチコステロイド受容体の核への移行を調節し、安定させ、促進し、また抗炎症効果を更に強化できる。グルココルチコステロイド及び長時間作用型βアゴニストは、肥満細胞を安定させることができ、相加的に又は相乗的に機能することができる。ケトチフェンは肥満細胞を安定させることもでき、またＴＮＦ−α（リンパ球により促進された細胞性の炎症反応における主要なサイトカイン）を阻害することもできる。
【００５９】
本願明細書に記載されている治療法で使用するグルココルチコステロイドの、適当な組織内濃度は、約０．００１μＭ〜約１０ｍＭ、例えば約１．０μＭ〜約５ｍＭ、約４０μＭ〜約３ｍＭ、約１００μＭ〜約１ｍＭ、又は、約１０μＭ〜約１０ｍＭの範囲内の、他の任意の組織内グルココルチコステロイド濃度であってもよい。
【００６０】
幾つかの実施形態では、投与されるグルココルチコステロイドはブデソニドであり、ブデソニドの薬理学的有効量は、約１．０〜約３２０μｇ／日、例えば約８０〜約３００、約１００〜約２８０、約１２０〜約２６０、約１４０〜約２４０、約１６０〜約２２０、約１８０〜約２００、約１８５〜約１９５μｇ／日のブデソニド、又は、約６０〜約３２０μｇ／日の範囲内の、他の任意のブデソニド投与量である。
【００６１】
幾つかの実施形態では、投与されるグルココルチコステロイドはフルチカゾンであり、フルチカゾンの治療上有効量は、約１．０〜約５００μｇ／日、例えば約１２０〜約４８０、約１４０〜約４６０、約１６０〜約４４０、約１８０〜約４２０、約２００〜約４００、約２２０〜約３８０、約２４０〜約３６０、約２６０〜約３４０、約２７５〜約３１０、又は約２９０〜約３００μｇ／日のフルチカゾン、又は、約１００〜約５００μｇ／日の範囲内の、他の任意のフルチカゾン投与量である。
【００６２】
幾つかの実施形態では、投与されるグルココルチコステロイドは、約１．０μｇ／日〜１０，０００μｇ／日若しくはそれ以上、例えば５０〜５，０００、１００〜５，０００、５００〜５０００、７００〜３，０００、８００〜２５００、１０００〜２０００、又は、約１．０〜１０，０００μｇ／日の範囲内の、他の任意の投与量におけるメチルプレドニゾロンである。幾つかの実施形態では、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルは、可溶化されてもよく、又は、結晶微粒子状の酢酸メチルプレドニゾロン懸濁液と共投与することにより、迅速放出と持続放出とを生じさせてもよい。
【００６３】
上記組成物の幾つかの実施形態では、更なる任意成分を含んでなる。例えば、特にＧＯの際の眼の眼窩及び眼窩脂肪蓄積中には、大量のグリコサミノグリカン（実質的にヒアルロン酸を含んでなる）が含まれる。幾つかの状況では、例えばこのヒアルロン酸を分解して、眼窩外へ、βアドレナリン作用アゴニスト及びグルココルチコステロイドの製剤の拡散を改善するのが有利である。更に、ヒアルロン酸を分解することにより、更に眼窩組織塊を減少させ、また眼窩浮腫を減少させることができ、それにより眼球突出及びＧＯ症状が改善される。上記組成物の幾つかの実施形態では、ヒアルロニダーゼ（例えば組換えヒトヒアルロニダーゼ、Ｈｙｌｅｎｅｘ、Ｈａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社、サンディエゴ、ＣＡ）などの、ヒアルロン酸を分解する酵素を含んでなる。
【００６４】
上記組成物の幾つかの実施形態では、１つ以上の抗脂肪分解を遮断する薬剤を含んでなり、例えば選択的なα２受容体アンタゴニスト（フェントラミン１２（ＣＡＳ登録番号７３−０５−２）、又はヨヒンビン１３（ＣＡＳ登録番号１４６−４８−５）は、局所的な脂肪蓄積において、抗脂肪分解活性を遮断する。脂肪細胞及び脂肪組織における抗脂肪分解効果は、脂肪蓄積が生じている皮下及び局所領域において、典型的に観察される。例えば、βアゴニストに曝露させた際、皮下脂肪は内蔵脂肪より低い脂肪分解速度を示す。幾つかの実施形態では、眼窩脂肪を抗脂肪分解遮断剤に曝露することにより、脂肪分解活性を改善できる。
【化５】
【００６５】
上記組成物の幾つかの実施形態では、長時間作用型の選択的なβ２アゴニストの効果を増強する他のアドレナリン作動薬を含んでなる。例えば、アミノフィリン１４（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン、ジエチルアミン、ＣＡＳ登録番号３１７−３４−０）及びテオフィリン１５（ＣＡＳ登録番号５８−５５−９）は、サイクリックＡＭＰの分解を遮断する脂肪分解物質である。
【化６】
【００６６】
他の任意成分は、βアゴニスト結合により生じる二次的シグナルを増加させる。例えば、幾つかの実施形態では、上記組成物はフォルスコリン１６（ＣＡＳ登録番号６６５７５−２９−９）を含んでなり、それは、アデニル酸シクラーゼを刺激し、それにより、長時間作用型βアゴニストにより開始されるサイクリックＡＭＰの合成を増加させる。サイクリックＡＭＰの濃度増加により、脂肪分解活性の維持が助長される。
【化７】
【００６７】
上記組成物の幾つかの実施形態では、長時間作用型βアゴニスト及びグルココルチコステロイドとの組み合わせで、成長ホルモンを含んでなり、それにより脂肪分解が刺激されると考えられる。
【００６８】
上記組成物の他の実施形態では、更に、１つ以上の非選択的βアゴニスト（例えばイソプロテレノール４）及び／又は短時間作用型の選択的なβ２アゴニスト（例えばテルブタリン）を含んでなる。幾つかの組成物は、α２アンタゴニスト又はその生理的に許容できる塩若しくは溶媒和化合物のうちの少なくとも１つを含んでなる。
【００６９】
上記組成物の幾つかの実施形態では、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ＯｆＰｈａｒｍａｃｙ（２１版．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）に説明されるような、あらゆる適切な方法により投与され、製剤化されることができる。典型的な投与経路としては、限定されないが、非経口、経口、眼内、眼窩内、眼窩周囲、点眼、眼球後、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入経路が挙げられる。幾つかの実施形態では、上記組成物は、例えば眼窩又は眼窩脂肪蓄積などの、治療しようとする領域への注入用に製剤化される。
【００７０】
幾つかの実施形態では、βアゴニスト、β受容体脱感作を防止するための化合物、あるいはその両方を、結晶微粒子懸濁液として製剤化して放出を延長させ、それにより更にアドレナリン作用性調節を持続させる。
【００７１】
注射可能な製剤を調製するための賦形剤を使用してもよい。典型的には、上記賦形剤は眼科的に許容できるものである。換言すれば、上記賦形剤は、それが投与される眼に対して、長期の又は永続的な悪影響を実質的に及ぼさない。眼科的に許容できる担体の例としては、水（蒸留水又は脱イオン水）、生理食塩水及び他の水性媒体などが挙げられる。本発明の化合物は、好ましくはそれらの投与用に使用される担体中に溶解させ、それにより、上記化合物が溶液の形態で眼に投与される。あるいは、適切な担体中の、１つ以上の活性化合物の懸濁液（例えば結晶微粒子懸濁液）を使用してもよい。幾つかの実施形態では、１つ以上のβ２受容体アゴニスト又はグルココルチコステロイドは、例えば溶液、懸濁液、ゲル及び／又はエマルジョンとして、液体担体中に製剤化される。幾つかの実施形態では、適切な親油性物質、例えば修飾された油脂（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、ＢＡＳＦ社）、大豆油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、誘導体化ポリエーテル、それらの組み合わせなどを含有する。以下に詳述するように、幾つかの実施形態では、少なくとも１つのβ２受容体アゴニスト及び／又はグルココルチコステロイドに使用するための、マイクロ微粒子担体及び／又はナノ微粒子担体を含んでなる。幾つかの実施形態では、１つ以上の持続放出若しくは制御放出用の担体又は物質（例えばポリマー微小球体）を含んでなる。幾つかの実施形態では、微細化されたβ２受容体アゴニスト又はグルココルチコステロイドの粒子を安定に懸濁させるのに適する賦形剤を含んでなる。
【００７２】
注射可能な製剤は、単一のニードル（複数のニードル）の使用、及び／又は、ニードルのない注入装置の使用など、いかなる手段によっても投与される。幾つかの実施形態では、適切な担体中に製剤化された、組織内投与用の活性成分が、注入により輸送される。幾つかの実施形態では、輸送はニードルによる単回注入を有してなる。幾つかの実施形態では、輸送は多数のニードルアレイを使用した注入を有してなり、幾つかの実施形態では、標的組織への製剤の広範囲な分散がなされる。幾つかの実施形態では、眼窩脂肪の適当な層への分散を可能にする方法で、製剤が注射される。幾つかの実施形態では、上記製剤は、眼窩に添加される体積を減少させるために、小さいアリコートで注入され、その量は約０．１ｍＬ〜約０．５ｍＬであってもよい。幾つかの実施形態では、使用する注入装置は、眼窩後若しくは筋円錐内空間への輸送を促進するため、カーブしたニードルを有してもよい。
【００７３】
幾つかの実施形態では、β２アゴニストと脱感作を減少させる化合物とは、別々の製剤として投与（例えば注入）されるか、又は、長時間作用型β２アゴニストの注入の後に、別のルートで（例えばグルココルチコステロイドを）経口投与により投与される。幾つかの実施形態では、脱感作を減少させる化合物は、β２アゴニストの前に投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、脱感作を減少させる化合物の前に投与される。
【００７４】
脱感作を減少させる化合物の投与とβ２アゴニストの投与との間の間隔は、約５分〜７日まで、例えば３０分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日又は７日、又は、約５分〜約７日の範囲内の、他の任意の時間間隔であってもよい。好ましい実施形態では、脱感作を減少させる化合物（例えばグルココルチコステロイド）は、β２アゴニストの（例えば眼に対する眼科用製剤の局所適用による）投与から、最高で約７日前、例えば３日、４日、５日、６日、７日、又は８日、９日若しくは１０日前に経口投与される。
【００７５】
他の実施形態では、β２アゴニストは、β受容体脱感作を減少させる化合物（例えばグルココルチコステロイド）と（例えば同じ製剤の一部として）共投与される。
【００７６】
幾つかの実施形態では、製剤、治療される患者は、デポー製剤を提供され、それは、β２アゴニスト又はβ受容体の脱感作を阻害するための化合物（例えばグルココルチコステロイド）の持続的又は制御放出を提供するための、１つ以上の持続放出剤又は制御放出剤を含んでなる。かかる製剤において、β２アゴニスト、β受容体脱感作を減少させるための化合物、又はその両方は、制御放出剤又は担体中に封入され、結合し、及び／又はコンジュゲートされる。幾つかの実施形態では、生物学的適合性を有する、生物分解可能な持続放出又は制御放出型製剤は、数週間から数ヶ月にわたり、組織において局所的に活性を提供する。好適な持続放出若しくは制御放出剤又は担体としては、ポリマー、高分子、活性成分のコンジュゲート、ヒドロゲル、それらの混合物などが挙げられる。持続放出担体の幾つかの実施態様は、脂肪（例えばリポソーム）に関する。好ましくは、上記持続放出材料は、単位時間あたりの活性成分の輸送が、具体的には少なくとも約３日、より具体的には少なくとも約４日、最高１年にわたり、実質的に等しい量となるように選択される。数回にわたる持続放出製剤の注射を長期間にわたり行い、単一の領域を治療することができる。幾つかの実施形態では、持続放出は、結晶状の薬剤微粒子の懸濁液として、β２アゴニスト、β受容体の脱感作を減少させるための化合物、又はその両方を製剤化することによりなされる。
【００７７】
幾つかの実施形態では、上記持続放出剤は、例えばポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ（ラクチドグリコリド）、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリカーボネート、ポリシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリアクリレートなどのポリマー、及び上記のブレンド、混合物又は共重合体を含んでなり、それらは１つ以上の活性成分（例えばβアゴニスト及び／又はグルココルチコステロイド）を封入、結合又はコンジュゲートするために用いられる。持続放出ポリマーの幾つかの好ましい実施形態では、活性成分の１つ以上がコンジュゲートしたポリエチレングリコール類を含んでなる。幾つかの好ましい実施形態では、上記持続放出剤は、ポリ（ラクチドグリコリド）（ＰＬＧＡ、ポリ（乳酸・グリコール酸））共重合体１７を含んでなる。
【化８】
【００７８】
持続放出物質の幾つかの実施形態では、１つ以上のヒドロゲル（修飾されたアルギネートなど）を含んでなる。好適な修飾されたアルギネートの例としては、国際公開第９８／１２２２８号パンフレットにおいて開示されるそれらが挙げられる。持続放出剤の幾つかの実施形態では、アルブミン系のナノ粒子担体又は賦形剤を含んでなる。
【００７９】
幾つかの実施形態では、プレポリマー溶液を含んでなる製剤を、標的組織部位に注射し、そこにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏでの重合（例えば光重合）又は凝集（例えば熱感受性ゲル化材の使用による）をその後生じさせる。
【００８０】
幾つかの実施形態では、制御放出材料は、特定の組織縮小の用途のために設計された、放出特性を示す。幾つかの実施形態では、上記持続放出又は制御放出剤は、微粒子（例えば微小球体）において調製され、それを注射可能な溶液及び／又はゲルとして製剤化する。幾つかの実施形態では、上記微粒子は、約１０μｍ〜約１００μｍの粒径を有し、通常同一のサイズである。幾つかの実施形態では、アルギネート及び／又はポリ（ラクチド−グリコリド）１７を含んでなる製剤を、注射可能なゲルとして提供するか、又は微小球体に加工する。他の実施形態では、β２アゴニスト又はグルココルチコステロイド（又は他のβ受容体脱感作を減少させるための化合物）を、結晶微粒子として形成する。微粒子の形成に適する、注射可能な、生物分解性の、生物学的適合性を有する適切な材料の他の例としては、キトサン、デキストラン、ヒドロキシアパタイト及びシリコンが挙げられる。
【００８１】
微小球体及び／又は微粒子は、溶媒蒸発及び／又はエマルジョン重合などの、あらゆる方法を使用して形成できる。幾つかの実施形態では、上記微小球体は、約５μｍ〜約６０μｍ、好ましくは約２０μｍの平均粒径を有する。幾つかの実施形態では、ＰＬＧＡは、所望の、１つ以上の活性成分の放出の速度に応じて、グリコリドに対するラクチドの比率を変化させることにより製造される。この共重合体の分解速度は、その結晶化度及び製剤中のグリコリドの比率と比例するため、ラクチド及び／又はグリコリドの非ラセミ混合物は、結晶化度を増加させ、分解速度を低下させる。より高いグリコリドの比率により、分解速度が増加する。幾つかの実施形態では、約６５％〜７５％のラクチド：約２５％〜３５％のグリコリドの比率とすることにより、約２週〜約４５日にわたる、活性成分の放出が提供される。他の実施形態では、ラクチド：グリコリドの比率は約０：１００〜約１００：０であり、それにより、他の放出速度が提供される。
【００８２】
微小球体又は微粒子の幾つかの実施形態では、中空の及び／又は多孔質の内部を含んでなる。幾つかの実施形態では、上記微小球体は中実若しくは多孔性の外殻を含んでなる。
【００８３】
幾つかの実施形態では、多孔質の外殻及び／又は微小球体を含んでなる製剤は、１つ以上の活性成分の最初の大量放出と、それに続くポリマー性の微小球体の分解による持続放出との、１つ以上の活性成分の二段階放出プロフィールを示す。最初の大量放出により、組織に対して、１つ以上の活性成分が、脂肪分解／脂肪生成抑制及び抗炎症作用にとり有効な濃度で添加され、それに続いて、所望の濃度が維持された遅延放出がなされる。幾つかの実施形態では、異なる微小球体構造及び活性成分放出プロフィールにより、眼窩の脂肪組織及び脂肪細胞に対する治療効果が最適化され、またアドレナリン受容体の調節及び白色細胞の浸潤に対する効果を通じて、炎症が軽減する。幾つかの好ましい実施形態では、長時間作用型の選択的なβ２アドレナリン作動薬（例えばサルメテロール１及び／又はフォルモテロール２）の局所的な組織濃度は、約１．０ｐＭ〜約１０μＭ、例えば約０．０１μＭ〜約１０μＭ、約０．１μＭ〜約５μＭ、０．５μＭ〜約４μＭの濃度、又は、約０．００１μＭ〜約１０μＭの範囲内の、他の任意の濃度に維持される。グルココルチコステロイドの持続的な局所的組織濃度は、約０．０１μＭ〜１０ｍＭの範囲であってもよい。
【００８４】
幾つかの実施形態では、１つ以上の上記活性成分は、ポリマー微小球体に対して約１０〜１２重量％の比率で、ポリマーに封入され、結合し、及び／又はコンジュゲートする。担体（例えば微粒子又は微小球体）に対する、活性成分の重量％としての量を、本明細書において「活性成分担持（ｌｏａｄｉｎｇ）」と称する。本明細書における「担持される」及び「担持」という用語は、活性成分が、担体に実質的に封入され、結合し、及び／又はコンジュゲートしていることを指す。幾つかの実施形態では、活性成分担持は、最高約７５％である。すなわち、幾つかの好適な製剤は、１つ以上のβ２アドレナリン作用活性成分（例えばサルメテロール１、フォルモテロール２及び／又はそれらの生理的に許容できる塩及び溶媒和化合物）を、ポリマー性微小球体上に、約１０〜約２００ｍｇのポリマーあたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの活性成分で担持された状態で含んでなる。幾つかの実施形態では、この活性成分担持を有する製剤は、脂肪分解及び／又は脂肪生成の阻害を生じるのに適切な濃度で、約１５日〜約４５日間にわたり、活性成分を放出することが十分可能である。同様に、薬学的に許容できる形態のグルココルチコステロイドであるブデソニド及びフルチカゾンの場合、抗炎症効果を生じさせるためには、約１０〜約２００ｍｇのポリマーあたり、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの活性成分で担持させてもよい。
【００８５】
幾つかの実施形態では、２つ以上の活性成分が、同じ微粒子内（例えばリポソーム又はＰＬＧＡ）に担持される。すなわち、幾つかの実施形態では、アドレナリン作用化合物の内部にグルココルチコステロイドを封入しているポリマーが、脂肪組織に同時に輸送される。あるいは、２つの活性成分が、別々の微粒子に担持される。次に２つのタイプの微小球体を混合し、β受容体アゴニストとグルココルチコステロイドとの所望の比率を有する製剤を得、次に同時に投与する。あるいは、上記２つのタイプの微粒子を順次投与する。
【００８６】
１つ以上の活性成分を含んでなる上記微小球体は、約０．５ｍＬ〜１０ｍＬの、適当な生理的に許容できる液体担体中に懸濁される。別々の活性成分を有する微小球体を使用した幾つかの実施形態では、上記微小球体は液体担体中で混合される。他の実施形態では、各タイプの微小球体は、別々に液体担体と混合される。幾つかの実施形態では、上記液体担体は、薬学的に許容できる形態及び量（１．０〜１５ＩＵ／ｍｌ）のヒアルロニダーゼを含有してもよい。本明細書では、１ＩＵのヒアルロニダーゼとは、標準的なヒアルロニダーゼ調製物１Ｉ．Ｕ．（国際単位）と同じ、ヒアルロン酸及びアルブミンの混合物における濁度減少をもたらすものとして定義する。Ｍａｔｈｅｗｓら（１９６６），Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．８，６５４−６６２を参照のこと。幾つかの実施形態では、微小球体懸濁液を次に、０．１〜０．５ｍＬのアリコートとして、眼窩内又は後眼部に注入する。あるいは、上記の注入は、各活性成分を封入している２つの微小球体製剤を使用して、同じ場所において、別個に、及び順次行われる。
【００８７】
幾つかの実施形態では、グルココルチコステロイド（例えばデキサメタゾン６、ブデソニド８及び／又はフルチカゾンプロピオネート７）は、抗炎症剤としても機能し、それにより、製剤の投与により生じた（例えば持続放出製剤中のポリマー、ポリマー性微小球体及び／又はリポソームによって生じた）炎症が軽減される。
【００８８】
ＰＬＧＡ １５微小球体は、親水性化合物より迅速に、疎水性化合物を封入する。親水性活性成分の担持量を増加させるため、幾つかの実施形態では、上記のように、微小球体をポリエチレングリコール単位で修飾する。特定のサイズの微小球体は実質的に、血液に吸収されず、又はリンパ系により除去されず、それにより、所望の部位における１つ以上の活性成分の放出が提供される。例えば、幾つかの実施形態では、上記微小球体は約２０μｍ〜約２００μｍの粒径である。幾つかの実施形態では、微小球体のサイズもまた、組織における１つ以上の活性成分の放出プロフィールに影響を及ぼす。一般に、大きい微小球体は、長期間の、より均一な放出プロフィールを提供する傾向がある。
【００８９】
例示的な実施形態では、持続放出製剤は、約０．５ｍｇ〜約７．５ｍｇ（例えば約０．７、１、１．５、２．０、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、又は、約０．５ｍｇ〜７．５ｍｇの範囲内の、他の任意の量）のサルメテロール１及び／又はフォルモテロール２と、約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇ（例えば約２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、又は、約１．５〜約７．５ｍｇの範囲内の、他の任意の量）のデキサメタゾン６、フルチカゾンプロピオネート７及び／又はブデソニド８とを、約１００ｍｇの、約７０のラクチド：３０のグリコリドの比率のポリ乳酸グリコリド（ＰＬＧＡ）１５共重合体微小球体中に封入された状態で含んでなる。持続放出製剤中の各活性成分の量は、必要な制御／持続放出の日数に依存する（例えば約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日又は約１０日）。幾つかの実施形態では、上記の共重合体比率及び活性成分のカプセル化により、１日あたり最高約１．０μｇ（例えば、１日あたり約０．０２、０．０４、０．０６、０．０７、０．１、０．２、０．４、０．５、０．６、０．８、又は、約０．０２μｇ〜約１００．０μｇの範囲内の、他の任意の量）のサルメテロール１、及び／又は、最高約０．５μｇ（例えば１日あたり約０．０２、０．０４、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、又は、約０．０２μｇ〜約０．５μｇの範囲内の、他の任意の量）のフォルモテロール、並びに、１日あたり最高５μｇ（例えば１日あたり約０．２、０．４、０．５、０．７、０．９、１．０、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、又は、約０．２〜約５μｇの範囲内の、他の任意の量）のフルチカゾン及び／又はブデソニド６が、約１ｍｇの共重合体あたり、最高約３０日間にわたり輸送される。他の例示的実施形態では、投与される持続放出製剤は、β２アドレナリン作用アゴニストと共に酢酸メチルプレドニゾロンを、結晶微粒子懸濁液として含有する。β２アドレナリン作用アゴニストは、溶液として製剤化されてもよく、又は結晶微粒子懸濁液として製剤化されてもよい。幾つかの実施形態では、持続放出製剤はまた、可溶性のメチルプレジニゾロンコハク酸エステルを含んでなり、それにより、結晶形態の酢酸メチルプレドニゾロンによる持続的な効果に加えて、迅速な効果（迅速放出のため）が提供される。
【００９０】
幾つかの実施形態では、１つ以上のβ２アゴニストとメチルプレドニゾロンとが、投与（例えば注入）の前に混合されて準備される。他の実施形態では、１つ以上のβ２アゴニストとメチルプレドニゾロンとが、投与（例えば注入）の時点で混合される。
【００９１】
幾つかの実施形態では、選択された、グルココルチコステロイドの持続的放出製剤（例えばメチルプレドニゾロンの結晶懸濁液、メチルプレドニゾロンの溶液又は結晶懸濁液と溶液との組合せ）は、単独で、β２アゴニストの最高約７日前（例えば少なくとも１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は、約１２時間〜約７日の範囲内の、他の任意の時間範囲）に輸送され、それにより、β受容体の上方制御が可能となる。
【００９２】
幾つかの実施形態では、治療される患者に対して、非持続放出製剤が提供される。幾つかの実施形態では、非持続放出製剤が単独投与された後、１つ以上の長時間作用型の選択的なβ２アゴニストの活性が、約４時間〜約２４時間で提供され、例えばβ２アゴニスト活性が６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、１８時間、２１時間、又は、約４時間〜約２４時間の範囲内の、他の任意の時間で提供される。
【００９３】
他の実施形態では、治療される患者に対して、活性の持続が約４時間未満（例えば約３．５時間、３時間、２．５時間、２時間、１．５時間、１．３時間、約１時間、０．５時間、又は、約４時間未満〜約０．５時間の範囲内の、他の任意の時間）である、選択的な短時間作用型β２アゴニストを含んでなる、非持続放出製剤が提供される。
【００９４】
例示的実施形態では、非持続放出型の注射用製剤は、約１００μｇ〜約２５０μｇ（例えば１０５、１１０、１２５、１５０、１７５、１９０、２００、２１０、２２５、又は、約１００μｇ〜約２５０μｇの範囲内の、他の任意の量）のキシナホ酸サルメテロールと、約５００μｇ〜約１０００μｇ（例えば６００、６５０、７００、７３０、７４０、８００、８２５、８７５、９００、９３０、９５０、又は、約５００μｇ〜約１０００μｇの範囲内の、他の任意の量）のフルチカゾンプロピオネートとを、最高約１０ｍＬ量（例えば０．３、０．５、０．７、１．１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、又は、約０．３〜約１０ｍＬの範囲内の、他の任意の体積）の、眼窩への投与に適する賦形剤中に製剤化された状態で含んでなる。上記の賦形剤濃度は、１％以下（例えば、０．０５％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．８％、又は、約０．０５％〜１％未満の範囲内の、他の任意の濃度）に維持されてもよい。
【００９５】
幾つかの実施形態では、本願明細書において記載されている製剤は、あらゆる適切な方法を使用して、経眼輸送（例えば局所的な点眼として、又は眼瞼下に配置した貯蔵部を通じて輸送）されてもよい。
【００９６】
他の実施形態では、輸送される製剤は、長時間作用型β２アゴニスト（例えばフォルモテロール２、サルメテロール１、又はバンブテロール３）を含んでなり、グルココルチコステロイドの局所適用が適切である。幾つかの実施形態では、経皮で輸送可能な持続放出製剤は、上記のように、生物分解可能な、生物学的適合性を有する、活性成分−ポリマー製剤又はリポソーム製剤を含んでなる。
【００９７】
本発明の幾つかの実施形態では、１つ以上の免疫抑制剤（例えばラパマイシン、シロリムス又はエベロリムス）を含んでなる製剤を局所的に輸送することにより、線維芽細胞の激増、及び前脂肪細胞の脂肪細胞への変換を阻害するステップを有してなる、甲状腺眼症の治療方法が提供される。幾つかの実施形態では、上記免疫抑制剤は、当該１つ以上の免疫抑制剤を結晶微粒子懸濁液中に含んでなる持続放出製剤（例えばデポー製剤）の形態で投与される。他の実施形態では、上記持続放出製剤は、上記１つ以上の免疫抑制薬を担持するポリマー微粒子（本願明細書に記載のもの）を含んでなる。持続放出型の免疫抑制製剤の投与は、眼窩内、眼窩周囲又は眼球後部への注入により行われてもよい。
【００９８】
幾つかの実施形態では、甲状腺ホルモンを上記の製剤のうちの１つに含有させ、β受容体を上方制御するか又は細胞表面のβ受容体数を増加させ、並びに、α受容体を下方制御するか又は細胞表面のα受容体数を減少させる。チロキシン（Ｔ４）１８及びトリヨードサイロニン（Ｔ３）１９の両方、並びにこれらのホルモンの立体異性体が、この目的に用いられる。レボチロキシンはチロキシンの立体異性体であり、それは長い半減期を有しうる。これらの甲状腺ホルモンを、βアゴニストと混合して、眼窩、眼窩周囲若しくは眼球の後部に注入して投与できる。上記１つ以上の甲状腺ホルモンを、上記の通り、持続放出製剤（例えばポリマー又はリポソーム）中でβアゴニストと混合して、投与頻度を減少させることができる。Ｔ３及びＴ４は、注入及び持続放出のために、ポリラクチドのポリマー微小球体、又はポリラクチド／グリコリド中で、選択的な長時間作用型β２アゴニストと混合してもよい。
【化９】
【００９９】
幾つかの実施形態では、上記の製剤は更に、フラボン及びフラビノン群に属する１つ以上のフラボノイド（例えばケルセチン及びフィセチン）を含有する。それらはｃＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤として作用し、それによりβアドレナリン作動性シグナル伝達が強化される。
【実施例】
【０１００】
以下の具体的な実施例は、単なる例示を目的とするものであり、いかなる形であれ、開示された部分以外の部分を制限するものではないと解釈すべきである。当業者であれば、更なる努力を行うことなく、本願明細書における説明に基づき、本発明を最大限に利用できると考えられる。本願明細書において引用される全ての刊行物は、それらの全開示内容を本願明細書に援用するものとする。ＵＲＬ又はそれ以外の識別子又はアドレスを参照する場合、かかる識別子が変化することもあり、またインターネットに関する特定の情報が出入りすることもありうると理解されるが、同等の情報は、インターネットを検索により見出すことができる。それに対する参照は、かかる情報の入手可能性及び一般的な普及の証拠でもある。
【０１０１】
実施例１：βアゴニスト及びグルココルチコステロイドによる、ラット脂肪細胞のｉｎ
ｖｉｔｒｏ脂肪分解アッセイ
【０１０２】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ脂肪分解アッセイにおいて、細胞培地中のグリセロールを、過酸化水素による化学的な酸化の後、分光光度計による測定により検出した。３時間にわたり、グリセロールを測定した。後で詳述するように、βアゴニスト単独、グルココルチコステロイド単独又はそれらの２つの組合せへの、１時間以上のプレインキュベート時間にわたる曝露後の、培養されたヒト脂肪細胞における脂肪分解のレベルを試験した。
【０１０３】
［前脂肪細胞の単離、及び脂肪細胞への分化］
ヒト皮下の脂肪細胞を、脂肪分解アッセイにおいて用いた。脂肪組織を脂肪吸引又は脂肪切除により回収し、また前脂肪細胞を以下の通りに単離した。簡潔には、脂肪組織を細かく切り刻み、酸素を豊富に含有する振とうチャンバ（５％のＣＯ２、７５ストローク／分）において、１％のウシ血清アルブミン及び０．１％のコラゲナーゼを含むクレープス−リンガー重炭酸塩バッファ中で、３７℃で１時間インキュベートした。懸濁液を、４００μｍナイロンメッシュで濾過し、１００ｇで１分間遠心分離した。上清中の前脂肪細胞を２度洗浄し、次に細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレートに播いた。前脂肪細胞を７日間維持培地で培養し、それらを脂肪細胞に分化させた。試薬：洗浄緩衝液（無血清クレープス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）、［Ｓｉｇｍａ、Ｋ４００２−１０Ｘ１Ｌ］）：４℃で保存した。アッセイ緩衝液（１％のＦＢＳを有するＫＲＢ、［Ｇｉｂｃｏ（２６１４０−０７９）社製のＦＢＳ］）：４℃で保存した。維持培地：４℃で保存した。グリセロール試薬Ａ（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社、ＲＧＴＬ−１５又はＲＧＴＬ−４０）：再調製した後、遮光して４℃で保存した。グリセロールストック溶液（１Ｍ）：洗浄緩衝液（無血清）中にグリセロール［ＳｉｇｍａＧ２０２５−５００ＭＬ］を希釈して調製し、−２０℃で保存した。
【０１０４】
［脂肪分解アッセイ］
脂肪分解アッセイの２１時間前に、各ウェルから培地を除去し、適当な薬剤又はＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度（下記の実験計画のセクションを参照）を含んでなる維持培地７５μｌで置換した。各試験薬剤又はコントロール処理を、８つのウェル／群（９６ウェルプレートあたり１２の処理群）にアプライした。脂肪分解アッセイの３時間前に、各ウェルを洗浄用緩衝液（２００μｌ／洗浄）で２回洗浄し、アッセイ用緩衝液中に試験溶液又はコントロール溶液を含有する溶液（７５μｌ／ウェル）で満たし、次に３時間（すなわちアッセイ用緩衝液中のグリセロール含量を測定するまでの間）インキュベートした。幾つかの群においては、３時間のインキュベート（以下の試験群及びコントロール群を参照）の間にのみ、薬剤を添加した。アッセイの１時間前に、２００μＭ〜３．１２５μＭにわたる、７つのグリセロールスタンダードを、アッセイ用緩衝液による連続希釈により調製した。
【０１０５】
インキュベート後の各々ウェルのアッセイ用緩衝液中のグリセロール含量を、脂肪分解の指標として用いた。グリセロールの増加は脂肪分解を示す。グリセロール濃度は、市販のグリセロールアッセイキット（Ｒａｎｄｏｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、英国）による比色アッセイで測定し、グリセロールの連続希釈剤標準曲線（３μＭ〜２００μＭ）と比較することにより定量した。各々ウェルのグリセロール濃度を、細胞密度に対して標準化した。
【０１０６】
［実験計画］
以下の各々のコントロール群又は実験群において、ｎ＝８は、９６ウェル細胞培養プレートからの８ウェルにおけるグリセロール測定値に対応する。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
図２に示すように、３時間の培養後、長期作用型β２アドレナリン受容体アゴニストのフォルモテロールは、投与量依存的に脂肪分解を誘導し、６倍増加させた。１０−６Ｍ以上の濃度では、イソプロテレノールで観察された場合より大きかった。同様に、長期作用型β２アドレナリン受容体アゴニストのサルメテロールも、３時間の培養後、脂肪分解の投与量依存的な増加を誘導したが、その効果（僅かに２倍を超える脂肪分解の増加）は、フォルモテロールの場合に観察されたものほど強くなかった。サルメテロールにより誘導された脂肪分解は、イソプロテレノールで観察されたものと同等若しくはそれ以下であった。
【０１０９】
図３に示すように、グルココルチコステロイドであるブデソニドは、３時間、脂肪分解のわずかな増加（最高約１．５倍）を誘導したが、イソプロテレノール（約２．５倍）で観察された場合より低かった。対照的に、ブデソニドのみによる１８時間の培養により、実際にｉｎ ｖｉｔｒｏで脂肪分解のわずかな抑制が生じた。
【０１１０】
サルメテロール（１０−６Ｍ）を用いた脂肪細胞の１８時間にわたる培養により、脂肪分解（図４）が減少した。同様に、１８時間のイソプロテレノールによる処理により、脂肪分解が減少した。しかしながら、１８時間のインキュベートの間、サルメテロールとブデソニドとを組み合わせたとき、脂肪分解の増加が観察された（図４）。
【０１１１】
これらのデータに基づいて、フォルモテロール及びサルメテロールを用いて、３時間にわたり脂肪細胞を培養することにより、脂肪分解を効果的に誘導すると結論づけた。しかしながらサルメテロールは、１８時間用いたとき、実際に脂肪分解を減少させ、受容体脱感作又は下方制御すると考えられる。更に、サルメテロールはグルココルチコステロイドであるブデソニドの存在下で、１８時間後においても、脂肪分解を誘導することができる。すなわち、ブデソニドを用いることにより、脂肪分解を誘導するβ２アドレナリン作用アゴニストの能力を、おそらくβ２アドレナリン受容体の下方制御を防止することにより長時間維持又は回復させることができる。
【０１１２】
実施例２：βアゴニスト及びグルココルチコステロイドによる脂肪生成の阻害
【０１１３】
かかる脂肪生成阻害の非限定的な例を、以下に示す。
[細胞培養]
３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞系（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、１０％の仔牛血清及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に、Ｔ７５ｍｌフラスコあたり４×１０５細胞で播いた。細胞を、３７℃（５％のＣＯ２）でインキュベートした。３日後に、細胞をトリプシンにより剥離し、計数し、２ｍＬの培地中、ウェルあたり６×１０５細胞で、２４ウェルプレートに再懸濁した。１〜２日後に細胞はほぼコンフルエントとなり、脂肪生成の準備がなされた。
【０１１４】
[脂肪生成の材料]
脂肪生成開始培地：ＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清／０．５ｍＭのｍＭＸ／１μＭデキサメタゾン。脂肪生成進行培地：ＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清／１０μｇ／ｍＬインスリン。脂肪生成維持培地：ＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清。ネガティブコントロール培地：ＤＭＥＭ／１０％仔牛血清。
【０１１５】
[脂肪生成プロトコル]
１．８ｍＬの培地をウェルから除去し、ウェルあたり２ｍＬで脂肪生成開始培地を添加した。プレートを３７℃（５％のＣＯ２）で４８時間インキュベートした。２ｍＬの培地を除去し、２ｍＬの脂肪生成進行培地を各ウェルに添加した。プレートを３７℃（５％のＣＯ２）で４８時間インキュベートした。２ｍＬの培地を除去し、２ｍＬの脂肪生成維持培地を各ウェルに添加した。プレートと３７℃（５％のＣＯ２）で少なくとも４８時間インキュベートした。細胞内の油滴が、少なくとも５日間細胞内に蓄積した。
【０１１６】
[実験計画]
脂肪生成の前に、３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、β２アゴニスト及び／又はグルココルチコステロイドにより、異なるステージで前処理した。脂肪生成開始培地の添加の２４時間前に、細胞を以下のとおり処理した。群１：処理なし。群２：１０−１０Ｍサルメテロール。群３：１０−８Ｍサルメテロール。群４：１０−６Ｍサルメテロール。群５：１０−４Ｍサルメテロール。群６：１０−１０Ｍサルメテロール＋１０−６Ｍブデソニド。群７：１０−８Ｍサルメテロール＋１０−６Ｍブデソニド。群８：１０−６Ｍサルメテロール＋１０−６Ｍブデソニド。群９：１０−４Ｍサルメテロール＋１０−６Ｍブデソニド。群１０：１０−６Ｍブデソニド。群１１：１０−１０Ｍブデソニド。群１２：１０−６Ｍカプサイシン（周知の脂肪生成阻害剤）。他の細胞のセットでは、脂肪生成進行培地の添加の２４時間前に、上記の群で処理し、更に他のセットでは、脂肪生成維持培地の添加の２４時間前に処理した。コントロールのセットでは、細胞を、ネガティブコントロール培地の添加の２４時間前に、上記の群で処理した。１２の群の他の２つのセットのうち、１つのセットでは、サルメテロールを長時間作用型β２アゴニスト（フォルモテロール）で置換し、その他のセットでは、短時間作用型β２アゴニスト（アルブテロール）で置換した。
【０１１７】
[細胞内脂質の視覚化]
脂肪生成維持培地の添加の５日後に細胞を回収した。細胞培地を除去し、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。０．５ｍＬのＯｉｌ Ｒｅｄ Ｏ溶液（６０％のイソプロパノール中の０．３６％のＯｉｌ Ｒｅｄ Ｏ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートした。染色溶液を除去し、ウェルを６０％のイソプロパノールで３回洗浄した。染色されたプレートは、視覚分析のため撮影及び／又はスキャンされた。脂質は赤く染色された。
【０１１８】
[脂質の定量]
０．２５ｍＬのＤｙｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＣＨＥＭＩＣＯＮ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、染色後のウェルに添加した。プレートを１５〜３０分間、オービタルシェーカ又はロッカーの上に置いた。抽出された色素を含有する溶液をキュベットへ移し、５２０ｎｍの吸収度を分光光度計で測定した。
【０１１９】
実施例３：グルココルチコステロイドとβ２アゴニストとの組み合わせによる、精巣上体の脂肪パッドの重量の減少
【０１２０】
グルココルチコステロイドが、実施例１にて説明した上記のｉｎ ｖｉｔｒｏ脂肪分解データと整合した態様で、ｉｎ ｖｉｖｏで脂肪を減少できるか否かの解析を試みた。そこで、長期作用型β２アドレナリン作用アゴニストのフォルモテロール単独で、及びブデソニドとの組み合わせで処理したラットの精巣上体の脂肪パッド重量を測定した。
【０１２１】
雄のスピローグ・ドーリー・ラット（〜５００ｇ）を、Ｍａｔｒｘ ３０００ｖａｐｏｒｉｚｅｒを使用して、４％イソフルラン下で麻酔した。次に動物に対して、下記の表２に記載のように、脂肪パッドの後部端から前方５ｍｍの位置に、０．４ｍＬのビヒクル（２％のＰＥＧ）、ビヒクル中のフォルモテロール（３．４８μｇ／ｍＬ、投与量＝１．３９μｇ）、又はビヒクル中のフォルモテロール（３．４８μｇ／ｍＬ）＋ブデソニド（１０μｇ／ｍＬ、投与量＝１．３９μｇのフォルモテロール及び４μｇのブデソニド）を注射した。各動物において、片側を薬剤で処理し、もう片側をビヒクル（２％のＰＥＧ）で処理し、各群は、薬剤及びビヒクルに関して左右のバランスを合わせた（表２を参照）。
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
２４及び４８時間後に注入を繰り返し、合計３回注入した。最後の注入の２４時間後に、過剰量のペントバルビタール（１５０ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．注射して動物を安楽死させ、各動物から左右の精巣上体の脂肪パッドを摘出し、秤量した（表３及び図６に結果を示す）。対応のある（ｐａｉｒｅｄ）ｔ検定及び通常のｔ検定を用いて統計処理した。
【０１２４】
【表３】
【０１２５】
表３において示した、フォルモテロール単独及びフォルモテロール＋ブデソニド処理によるデータを、対応のあるスチューデントｔ検定で分析し、その結果を表４に示す。
【０１２６】
【表４】
【０１２７】
表４に示すように、群１の動物（フォルモテロール単独で処理）は、通常の未処理コントロールと整合した相違及び可変性を示した。フォルモテロール単独による平均処理効果は、＋０．０２８ｇ±０．１４０ｇであった。統計分析では０．６３のｐ値であり、治療効果に向かう傾向と整合していなかった。一方、群２の動物（フォルモテロール＋ブデソニドで治療される）では、治療効果が示された。平均治療効果は、ｐ値＝０．０７９で、−０．３５３±０．２７０であった。
【０１２８】
また、薬剤の単独処理と併用処理との間の効果の有意差、更には併用処理と無処理の対照動物との間の有意差の有無に関して統計分析（スチューデントｔ検定）を行った。これらの統計分析の結果を表５に示す。
【０１２９】
【表５】
【０１３０】
表５及び図６に示すように、群２と群１との統計的な相違がみられた（ｐ＝０．０５）。群２ 対 無処理の動物における、平均脂肪パッド重量の減少に関する有意差（ｐ＝０．０１３）が見られた。
【０１３１】
フォローアップ試験として、上記のアッセイにおいて、フォルモテロール＋ブデソニドの、脂肪パッド質量を減少させる能力を解析した。図７に示すように、１．４μｇ／日フォルモテロール＋４．０μｇ／日ブデソニドの併用による投与により、処理群 対 無処理群での、精巣上体の平均重量に関して有意差が見られた（ｐ＝０．０１）。同様に、低用量の組合せ（０．７μｇ／日フォルモテロール＋２．０μｇ／日ブデソニド、１日おきで投与した）においても、併用投与群と無処理の対照動物との有意差がみられた（ｐ＝０．０４）。
【０１３２】
これらのデータ及びそれらの分析に基づき、長時間作用型β２アゴニスト（例えばフォルモテロール）とグルココルチコステロイド（例えばブデソニド）との組合せが、ｉｎ
ｖｉｖｏで脂肪分解及び脂肪減少を誘導するのに効果的であると結論づけた。
【０１３３】
実施例４：βアゴニスト及びグルココルチコステロイドを含有する組成物を用いた、グレーブス眼病の治療に関する臨床試験
かかるグレーブス眼症の治療に関する臨床試験の非限定的な例を、以下に示す。
【０１３４】
[患者の選抜]
１８歳以上で、投与された薬剤に対する過敏症がない患者を選抜した。彼らは、超音波検査法、眼球突出度計測法、ＭＲＩ、又はＣＴにより、グレーブス眼症を伴う眼球突出症と診断された。特に、他の徴候の有無にかかわらず、０．５ｍｍ又は３ｍｍ以上の、一側性又は両側性眼球突出を有する患者を選択した。患者はまた、複視、眼球運動の到達点（ｅｘｔｒｅｍｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）の狭小化、及び明らかな運動の制限、角膜潰瘍化、痛み、美容の悪化及び生活の質の低下を示していた。患者は甲状腺機能亢進症のため、甲状腺摘出術を受けていた。他のステロイド治療を、甲状腺機能亢進症の治療のために用いてはならなかった。全ての試験は、研究所の倫理委員会の承認、及び患者の同意により実施した。
【０１３５】
[試験計画]
試験１：
これは、サルメテロール（長時間作用型β２アゴニスト）及びブデソニド（グルココルチコステロイド）の併用療法に関する、多施設治験の、用量漸増試験である。患者に毎日、薬剤を含む非経口組成物を注射して投与した。眼球突出の改善又は部分的若しくは完全な応答を示さないが、１週間の治療の後においても疾患状態が安定している患者に、最初投与したときより高い投与量で更に１週間治療を受けさせた。３〜６人の患者の一団では、併用薬剤の投与量を漸増させ、それにより最大許容投与量（ＭＩＤ）を決定した。ＭＴＤは、３人のうちの２人、又は６人のうちの２人の患者が用量制限毒性を経験する寸前の投与量として定義した。
【０１３６】
試験２：
これは、多施設ランダム化治験である。試験期間を６０日とした。患者を、１８の治療群のうちのいずれか１つに無作為に入れた。群１では、患者に、ＭＩＤで毎日、フォルモテロール又はサルメテロールを単独で投与した。群２では、患者に、ＭＴＤで毎日、ブデソニドを単独投与した。群３では、患者に、ＭＴＤで、サルメテロール及びブデソニドを併用投与した。群４では、患者に、サルメテロール又はフォルモテロールを毎日、及び１日おきにブデソニドを投与した。群５では、患者に、毎日ブデソニド、及び１日おきにサルメテロール又はフォルモテロールを投与した。群６では、患者に、奇数日にブデソニド、及び偶数日にサルメテロールを投与した。群７から１２では、投与量をＭＩＤの４分の１にした以外は、群１から６と同様の投与計画を適用した。群１３から１８では、投与量をＭＩＤの１０分の１にした以外は、群１から６と同様の投与計画を適用した。治療群に加えて、対照群では、無処理のままにした。
【０１３７】
[エンドポイント評価]
試験の終了時において、患者を、眼球突出の減少、眼窩脂肪の体積及び外眼筋の減少について評価した。閉瞼及び眼球運動の改善に関しても評価した。６０日以内で２０％減少した場合、陽性の結果として推定した。
【０１３８】
実施例５：医薬組成物
かかる医薬組成物の非限定的な例を、以下に示す。
【０１３９】
[非経口組成物]
実施例５Ａ：
約１００μｇのフォルモテロールの水溶性塩及び約３ｍｇのケトチフェンを、ＤＭＳＯ中に溶解させ、次に１０ｍＬの０．９％の無菌の生理食塩水と混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
【０１４０】
実施例５Ｂ：
約５０μｇのサルメテロールの水溶性塩及び約１００μｇのフルチカゾンプロピオネートをＤＭＳＯ中に溶解させ、次に、約２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００を含んでなる０．９％の無菌の生理食塩水１０ｍＬと混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。ヒアルロニダーゼを混合物に添加し、８ＩＵ／ｍＬの最終濃度とした。得られる混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
【０１４１】
実施例５Ｃ：
約５０〜１００μｇのサルメテロールの水溶性塩を、ＤＭＳＯ中に溶解させ、次に、約２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００を含んでなる０．９％の無菌の生理食塩水１０ｍＬと混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
【０１４２】
実施例５Ｄ：
約５０μｇのフルチカゾンプロピオネートの水溶性塩を、ＤＭＳＯ中に溶解させ、次に、０．９％の無菌の生理食塩水１０ｍＬと混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。ヒアルロニダーゼを混合物に添加し、１０ＩＵ／ｍＬの最終濃度にした。得られる混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
【０１４３】
[局所用ゲル組成物]
実施例５Ｅ：
約１００ｍｇのサルメテロール及び約１００ｍｇのプレドニゾロンを、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステート及び１００ｍＬの精製されたアルコールＵＳＰと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を次に容器（例えばチューブ）に取り込ませた。局所投与に適していた。
【０１４４】
実施例５Ｆ：
約１００ｍｇのフォルモテロール及び約１００ｍｇのブデソニドを、約１０ｍｇのヒアルロニダーゼ、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステート及び１００ｍＬの精製されたアルコールＵＳＰと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を次に容器（例えばチューブ）に取り込ませた。局所投与に適していた。
【０１４５】
実施例５Ｇ：
約１００ｍｇのサルメテロールを、約１０ｍＬのＰＥＧ−４００、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのイソプロピルミリステート及び１００ｍＬの精製されたアルコールＵＳＰと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を次に容器（例えばチューブ）に取り込ませた。局所投与に適していた。
【０１４６】
実施例５Ｈ：
約１００ｍｇのプレドニゾロンを、約１０ｍＬのＰＥＧ−４００、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのイソプロピルミリステート及び１００ｍＬの精製されたアルコールＵＳＰと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を、次に容器（例えばチューブ）に取り込ませた。局所投与に適していた。
【０１４７】
[点眼用溶液組成物]
実施例５Ｉ：
約１００ｍｇのサルメテロールの化合物及び約１００ｍｇのブデソニドを、０．９ｇのＮａＣｌを含有する１００ｍＬの純水溶液と混合し、０．２μｍフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット（例えば点眼容器）に入れた。点眼による投与に適していた。
【０１４８】
実施例５Ｊ：
約１００ｍｇのフォルモテロールの化合物及び約１００ｍｇのブデソニドを、０．９ｇのＮａＣｌを、約１０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００を含有する純水１００ｍＬ中に含有する溶液と混合し、０．２μｍフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット（例えば点眼容器）に入れた。点眼による投与に適していた。
【０１４９】
実施例５Ｋ：
約１００ｍｇのフォルモテロールの化合物及びヒアルロニダーゼ（１０ＩＵ／ｍＬの最終濃度に）を、０．９ｇのＮａＣｌを、約１０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００を含有する純水１００ｍＬ中に含有する溶液と混合し、０．２μフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット（例えば点眼容器）に入れた。点眼による投与に適していた。
【０１５０】
実施例５Ｌ：
約１００ｍｇのケトチフェンの化合物を、０．９ｇのＮａＣｌを、約２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００を含有する純水１００ｍＬ中に含有する溶液と混合し、０．２μｍフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット（例えば点眼容器）に入れた。点眼による投与に適していた。
【０１５１】
[経口組成物]
【０１５２】
実施例５Ｍ：
約１００ｍｇのプレドニゾロンの化合物と７５０ｍｇの澱粉を混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル（経口投与に適する）などの投与単位に、上記混合物を入れた。
【０１５３】
実施例５Ｎ：
約５０ｍｇのブデソニドの化合物と３７５ｍｇのゼラチンを混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル（経口投与に適する）などの投与単位に、上記混合物を入れた。
【０１５４】
実施例５Ｏ：
約２００ｍｇのケトチフェンの化合物と１５００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル（経口投与に適する）などの投与単位に、上記混合物を入れた。
【０１５５】
実施例５Ｐ：
約５０ｍｇのフルチカゾンプロピオネートの化合物と６００ｍｇの澱粉を混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル（経口投与に適する）などの投与単位に、上記混合物を入れた。
【０１５６】
実施例６：βアゴニスト及びグルココルチコステロイドの投与計画：
かかる投与計画の非限定的な例を、以下に示す。
【０１５７】
実施例６Ａ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療１日目、及びその後の奇数治療日に、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｄを投与した。
【０１５８】
実施例６Ｂ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療１日目、及びその後の奇数治療日に、治療上有効量の組成物５Ｄを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。
【０１５９】
実施例６Ｃ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、毎日、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｄを投与した。
【０１６０】
実施例６Ｄ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、毎日、治療上有効量の組成物５Ｄを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。
【０１６１】
実施例６Ｅ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療１日目に治療上有効量の組成物５Ｃを投与し、その後２日の休日を置いた。２日目の休日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｄを投与した。その後、この投与を繰り返した。
【０１６２】
実施例６Ｆ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療１日目に治療上有効量の組成物５Ｄを投与し、その後２日の休日を置いた。２日目の休日はに、患者に、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。その後、この投与を繰り返した。
【０１６３】
実施例６Ｇ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療１日目及びその後の奇数治療日には、治療上有効量の組成物５Ｍを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。
【０１６４】
実施例６Ｈ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、毎日、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｍを投与した。
【０１６５】
本願明細書に記載されている実施例及び実施態様は、単なる例示を目的とするものであることを理解すべきである。またその様々な修飾又は変形は、本発明の技術思想、及び本願明細書の範囲、及び添付の特許請求の範囲に包含される。本願明細書において引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、全開示内容を本願明細書に援用する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、甲状腺眼症の治療のための方法、組成物及び製剤の提供に関する。
【０００２】
本特許出願は、２００６年１０月１７日に出願の米国仮特許出願第６０／８５２２２１号、２００７年１月２９日に出願の第６０／８９８００９号、及び２００７年４月１３日に出願の第６０／９１９０１１号の優先権を主張し、それらの全開示内容を参照により本願明細書に援用する。
【背景技術】
【０００３】
グレーブス病は、年間で１０００人に１人の割合で、女性において発症する公知の疾患である。グレーブス病の患者のうち２５〜５０％は、甲状腺機能亢進症に加え、眼の臨床病変（すなわち甲状腺眼症）が進行する。グレーブス眼症（ＧＯ）は、甲状腺眼症の典型的な形態である。ＧＯの患者の一部は、軽度の眼の不快感を示すのみであるが、一方、３〜５％の患者において、複視を伴う重度の痛み及び炎症、又は視力喪失が生じるこることさえある。
【０００４】
ＧＯの臨床症状及び徴候の機構は、眼窩内の組織容積が顕著に増加することによって説明できる。眼窩組織の膨張により、眼球の前方への移動、静脈の障害及び眼窩からのリンパ流出が生じる。これらの変化は、サイトカイン及び他の炎症調節因子の局所的産生と相まって、眼球突出、眼窩周囲浮腫、結膜紅斑及び結膜浮腫（図１）を生じさせる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、甲状腺眼症の治療のための方法、組成物及び製剤の提供に関する。
本発明では、長時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニストと、標的組織において前記長時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニストに対するβアドレナリン受容体脱感作を減少させる化合物とを含んでなる組成物を、眼内の標的の脂肪蓄積と接触させることによって、甲状腺眼症を治療するための、組成物、製剤、方法及びシステムを開示する。上記組成物は、幾つかの実施形態では、例えば眼球後（眼の後部）へ注入され、及び／又は経眼投与される。グルココルチコステロイドは、眼窩及び眼窩脂肪組織に存在する、炎症細胞及び炎症性サイトカインの放出を減少させる更なる効果を発揮する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本願明細書で提供される一態様は、患者（例えば甲状腺眼症に罹患する患者）の眼窩脂肪の蓄積を、患者に治療上有効量の少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、治療上有効量のβ受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物とを投与することによって減少させる方法に関する。幾つかの実施形態では、上記の治療を必要とする患者は、グレーブス眼病に罹患する。幾つかの実施形態では、上記の治療を必要とする患者は、外眼筋肥大に罹患する。幾つかの実施形態では、上記患者は、眼球突出に罹患する。
【０００７】
幾つかの実施形態では、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニスト又は脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物の投与は、非経口的、経口的、眼内、眼窩内、筋円錐内、点眼、眼球後、眼窩周囲、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入により行われる。
【０００８】
幾つかの実施形態では、β受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストの前（例えば約３日〜約７日前）に投与される。幾つかの実施形態では、前記少なくとも１つの化合物の投与は、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内経路によって行われる。幾つかの実施形態では、前記少なくとも１つの化合物は、結晶微粒子懸濁液の形で投与される。
【０００９】
幾つかの実施形態では、前記少なくとも１つの化合物は経口投与され、前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは点眼により投与される。点眼により投与される少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、結晶微粒子製剤の形態で投与される。
【００１０】
幾つかの実施形態では、患者に投与される前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つの化合物はグルココルチコステロイドであり、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストはサルメテロール、フォルモテロール又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、投与される上記βアドレナリン作用アゴニストは、β２アドレナリン受容体に対して選択的なβアドレナリン作用アゴニストである。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、サルメテロール、フォルモテロール又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストはサルメテロールを含んでなり、かつサルメテロールの治療上有効量は、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日（例えば約１μｇ／日〜約１００μｇ／日、約１０μｇ／日〜約１００μｇ／日又は約５０μｇ／日〜約１００μｇ／日）のサルメテロールである。他の実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストはフォルモテロールを含んでなり、かつフォルモテロールの治療上有効量は、約０．００１μｇ／日〜約５０μｇ／日（例えば０．０１μｇ／日〜約１．０μｇ／日、約０．１μｇ／日〜約１０μｇ／日、約１μｇ／日〜約２０μｇ／日又は約５μｇ／日〜約４０μｇ／日）である。
【００１１】
幾つかの実施形態では、上記βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物は、グルココルチコステロイド、抗ヒスタミン剤又はそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態では、上記βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルチカゾンプロピオネート、ブデソニド、ケトチフェン又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる。
【００１２】
幾つかの実施形態では、患者は、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、少なくとも１つのβアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物と、の投与前に、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内経路によって、治療上有効量の免疫抑制剤を投与される。幾つかの実施形態では、上記免疫抑制剤は、結晶微粒子懸濁液の形で投与される。
【００１３】
本願明細書で提供される他の態様は、治療を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる組成物を投与することによる、眼球突出の治療方法である。
【００１４】
幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、β２アドレナリン受容体に対して選択的なβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストは、サルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール、エフォルモテロール（ｅｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、イソプロテレノール、アルブテロール又はフェノテロールを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記組成物は、少なくとも１つの長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストと、少なくとも１つの短時間作用型βアドレナリン作用アゴニストとの混合物を含んでなる。幾つかの実施形態では、上記組成物はまた、治療上有効量のヒアルロニダーゼを含んでなる。
【００１５】
幾つかの実施形態では、上記組成物はサルメテロールを含んでなり、患者は約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の治療上有効量のサルメテロールを投与される。他の実施形態では、上記組成物はフォルモテロールを含んでなり、患者は約０．００１μｇ／日〜約５０μｇ／日の治療上有効量のフォルモテロールを投与される。
【００１６】
幾つかの実施形態では、上記組成物の投与は、非経口、経口的、眼内、眼窩内、眼窩周囲、点眼、眼球後、筋円錐内、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入により行われる。
【００１７】
本願明細書で提供される他の態様は、治療上有効量の１つ以上のアドレナリン受容体経路を刺激する化合物と、治療上有効量の、少なくとも１つのβアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物とを、患者に投与することによる、治療を必要とする患者の眼窩脂肪の蓄積を減少させる方法である。幾つかの実施形態では、上記１つ以上のアドレナリン受容体経路を刺激する化合物は、カテコールアミン、αアドレナリン作用性アンタゴニスト、フォルスコリン、アミノフィリン又はその類縁体を含んでなる。
【００１８】
本願明細書で提供される更に他の態様は、眼科的に許容できる賦形剤と、治療上有効量の酢酸メチルプレドニゾロン又はフルチカゾンプロピオネートとを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、眼科用医薬組成物である。幾つかの実施形態では、上記眼科用医薬組成物は更に、可溶化された酢酸メチルプレドニゾロン又は可溶化されたフルチカゾンプロピオネートを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記眼科用医薬組成物は更に、治療上有効量の少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる。
【００１９】
本願明細書で提供される他の態様は、眼科的に許容できる賦形剤と、治療上有効量の少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストとを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる眼科用医薬組成物である。幾つかの実施形態では、上記少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストは、サルメテロール又はフォルモテロールを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記眼科用医薬組成物は更に、治療上有効量の少なくとも１つの可溶化された長時間作用型β２アゴニストを含んでなる。幾つかの実施形態では、上記眼科用医薬組成物は更に、治療上有効量の、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物を、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる。
【００２０】
本願明細書において提供される更なる態様は、眼窩脂肪の蓄積を伴う疾患の治療用薬剤の製造への、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、少なくとも１つのβアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物との使用である。
【００２１】
本願明細書で提供される他の態様は、眼窩脂肪の蓄積を伴う疾患の治療方法への、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、少なくとも１つのβアドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物との使用である。
【００２２】
（参照による援用）本願明細書において言及される全ての刊行物及び特許出願は、あたかもそれらの個々の刊行物又は特許出願が、具体的かつ個別的に開示されたかのように、参照により本願明細書に援用される。
【００２３】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載される。本発明の特徴及び効果は、実施的な実施形態（本発明の原理の利用形態）を記載する以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより、より詳細に理解できる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】脂肪細胞における脂肪分解の概略図を示す。
【図２】培養された脂肪細胞における、長時間作用型β２アゴニスト フォルモテロールの投与量に依存した、３時間の培養後の脂肪分解の誘導を示す棒グラフである。
【図３】培養された脂肪細胞における、長時間作用型β２アゴニスト サルメテロールの投与量に依存した、３時間の培養後の脂肪分解の誘導を示す棒グラフである。
【図４】培養された脂肪細胞における、グルココルチコステロイド ブデソニドの投与量に依存した、短いインキュベート時間（３時間）後の脂肪分解の誘導、及び長いインキュベート時間（１８時間）後の脂肪分解の抑制を示す棒グラフである。
【図５】培養された脂肪細胞における、長時間作用型β２アゴニスト サルメテロール単独の投与量に依存した、１８時間にわたる脂肪分解の抑制、及び、グルココルチコステロイド ブデソニドとの組み合わせで投与した場合の、サルメテロールの投与量に依存した、１８時間後の脂肪分解の誘導を示す棒グラフである。
【図６】３日の治療間にわたる、ビヒクル溶液（２％のＰＥＧ）、フォルモテロール単独、又はブデソニド＋フォルモテロールを注入された脂肪パッドにおける、精巣上体の脂肪パッド重量の、動物内における相違（左の脂肪パッド 対 右の脂肪パッド）の平均値を示す棒グラフである。
【図７】β２アゴニスト フォルモテロール及びグルココルチコステロイド ブデソニドの２つの異なる投与量の組合せで、３日間処置したときの脂肪パッド質量の、投与量に依存した減少を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
ＣＴスキャンの結果によると、ＧＯに罹患する大多数の患者は、眼窩脂肪及び外眼筋がともに肥大しており、それ以外の患者は、脂肪組織又は外眼筋の病変のみが存在している。外眼筋細胞自体は、疾患の初期、進行期において障害を受けないが、それは、それ自身が自己免疫による攻撃の標的でないことを示唆するものである。むしろ、外眼筋の肥大は、筋周膜の結合組織内における親水性ムコ多糖類（特にヒアルロナンなど）の蓄積の結果である。疾病後期における回復の際、筋肉内での炎症プロセスにより、それらが線維状及び無秩序の状態のままとなる。
【００２６】
眼窩内の脂肪／結合組織量の増加により、外眼筋拡大の場合よりも、全体的な眼窩組織体積の顕著な肥大を生じさせると考えられる。ＣＴによる分析により、これらの患者の眼球突出測定値が、脂肪のコンパートメント量と非常に密接に相関することが示される。この脂肪組織体積の肥大は、付随的な浮腫を有するヒアルロナン蓄積、及びこれらの組織内での新しく分化した脂肪細胞集団の出現の両方の結果であると考えられる。
【００２７】
ＧＯにおける眼窩組織の組織学的検査により、主に浮腫を有するヒアルロナン蓄積、脂肪のコンパートメントの肥大及びＴリンパ球による組織への浸潤から、特徴的な変化が生じることが明らかとなる。この症状における眼窩脂肪細胞は分化されていると考えられるが、体内の他の脂肪細胞（例えば皮下脂肪若しくは網脂肪）より小さい。ＧＯの眼窩脂肪細胞では、ＰＰＡＲ−γ、アディポネクチン及びレプチンのｍＲＮＡ転写産物が増えている。更に、眼窩脂肪細胞では、１型１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（コーチゾンの活性型コルチゾールへの変換に関与する酵素）のレベルが低い。
【００２８】
これらの組織から得られる細胞を使用した研究により、眼窩線維芽細胞が、これらの多様な細胞内プロセスに関与しうる眼窩細胞であることが示されている。これらの細胞は、サイトカイン及び他の免疫調節物質による刺激に対して特に感受性が高く、これらの刺激によりＣＤ４０の発現が増加し、大量のヒアルロナンを合成し、炎症性サイトカインを分泌する。更に、線維芽細胞の前脂肪細胞部分集団は、ＴＳＨＲを高発現する成熟脂肪細胞に分化できる。線維芽細胞は、ＩＧＦ−ＩＲを発現することも示されている。グレーブス病の患者のＩｇＧに結合したとき、これらの受容体は下流のシグナル伝達を開始させ、ＲＡＮＴＥＳ及びＩＬ−１６の産生を生じさせ、局所的なリンパ球浸潤を生じさせる。グレーブス病における眼窩合併症の相対的な部位特異性は、免疫調節物質に対するこれらの線維芽細胞の相対的な感受性、並びに、これらの部位の固有の解剖学的特徴の両方から説明することができ、それにより、低圧で作動するリンパ管及び静脈チャネルを圧縮させる素因ともなりうる。
【００２９】
脂肪組織は、生体における主要なエネルギー貯蔵組織である。脂肪細胞は、このエネルギーをトリグリセリドの形で貯蔵する。トリグリセリドは、貯蔵脂肪から動員され、ホルモン誘導によるトリグリセリド加水分解を経て、生体に熱エネルギーを提供する。このプロセスにより、血液中に遊離型若しくは非エステル型の脂肪酸とグリセロールが放出され、他の体組織で使用される。貯蔵脂肪からのトリグリセリドへの分解は、脂肪分解と称される。新規な脂肪細胞の増殖が生じるが、それは脂肪生成と称される。
【００３０】
カテコールアミンは、アドレナリン受容体を介する、主要な脂肪組織の調節物質である。脂肪組織は、β１、β２及びβ３アドレナリン受容体、並びにα２アドレナリン受容体を有する。脂肪組織中のβ受容体に対するβアゴニストの結合により、脂肪細胞での脂肪分解を生じさせ、一方、α受容体アゴニストの結合により、脂肪分解が阻害されうる。またβ受容体の活性化により、脂肪生成が阻害されうる。ヒトにおいて、β２受容体は通常、脂肪細胞表面に最も多く存在し、β受容体刺激による脂肪分解の主要な調節因子である。βアゴニストによる脂肪分解の刺激は、アデニル酸シクラーゼ及びサイクリックアデノシン一リン酸（サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ））の産生の増加により媒介される。α２受容体は、成熟脂肪細胞における脂肪分解を減少させる。α２アドレナリン受容体は、前脂肪細胞の増殖に関与すると考えられる。グルココルチコステロイドは、脂肪組織に許容的作用を及ぼし、カテコールアミン刺激に対する脂肪細胞の反応（例えば脂肪分解）を強化すると考えられる。この許容的作用は、β受容体及び細胞内セカンドメッセンジャーに関与する他の構成要素の上方制御に起因すると考えられる。
【００３１】
ＧＯの治療では、肥大した眼窩脂肪組織量の減少を標的にする必要がある。ゆえに、脂肪細胞体積を脂肪分解により減少させる製剤は、この症状において有用であると考えられる。更に、炎症プロセス、及び脂肪組織の肥大に関与しうる眼窩内の炎症細胞を減少させることにより、眼窩組織の体積を更に減少させることが可能となる。更に、眼窩内でのヒアルロナン蓄積の治療により、更なる体積減少、及び眼障害の緩和が可能となる。最後に、脂肪生成の阻害により、上記の症状が改善されうる。
【００３２】
皮下組織へのアドレナリン作用活性成分（βアゴニスト及びα２アンタゴニスト）の輸送が提案されており、それにより、局所的な脂肪の減少、及び局所的な脂肪蓄積による外観悪化の改善が示されている。例えば、イソプロテレノール１１及びヨヒンビン８により、女性の大腿部の周径が減少することが示されている。これらの脂肪分解物質（特にβアゴニスト）は活性を示す期間が短く、脂肪組織から急速に除去されうるため、上記脂肪分解は注入後のごく短い時間においてのみ生じ、それにより、複数回注入にもかかわらず、潜在的な効果が低いものとなりうる。更に、脂肪細胞のβアゴニストに対する長期の曝露により、受容体の脱感作及び下方制御が生じ、また脂肪分解活性が損なわれる。受容体に対するこれらの効果を減少又は防止する手段により、治療効果が改善されうる。それにもかかわらず、アドレナリン作動薬及びグルココルチコステロイドを使用してＧＯにおける脂肪細胞を処理して、脂肪分解を誘導し、脂肪生成を阻害するストラテジーにより、臨床徴候及び症状に関与する組織塊を顕著に減少させることができると考えられる。
【００３３】
眼窩組織塊を減少させて、甲状腺眼症（例えばグレーブス眼症又は「ＧＯ」）を治療するための医薬組成物、製剤、方法及びシステムに関する実施形態が、本願明細書において記載されている。眼窩組織塊を減少させることにより、眼球突出を減少させ、視力喪失及び複視を回復させ又は防止し、痛みを緩和することが可能となる。この組織塊の減少は、以下のうちの少なくとも１つを実施することにより可能となる：眼窩脂肪塊の減少、炎症（例えば炎症細胞及びサイトカイン）の減少、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）蓄積の減少。脂肪塊の減少は、アドレナリン作用系の調節により実施できる。本願明細書において用いられ及び／又は参照される用語「調節」とは、その通常の意味において一般的に用いられ、具体的には、アドレナリン受容体におけるアゴニスト活性、アドレナリン受容体におけるアンタゴニスト活性、及び／又は受容体シグナリング経路の変調のことを指す。例えば図１において図示されるように、受容体のシグナリング経路の変化の１例では、サイクリックＡＭＰの増加が関与する。幾つかの実施形態では、調節とは、受容体の上方制御又はアドレナリン受容体の数の増加、受容体の非活性化又は隔離の減少、受容体活性の変化（例えば活性の増加）、及び／又は受容体の親和性の変化のことを指す。アドレナリン受容体の調節は、好ましくはグルココルチコステロイド又は抗ヒスタミン剤を用いて実施でき、またそれにより、炎症を減少させる作用が発揮される。グリコサミノグリカン蓄積は、グルココルチコステロイドを用いて同様に減少させることができ、更にヒアルロン酸を分解させる酵素（例えば組換えヒトヒアルロニダーゼ）を用いて減少させることもできる。
【００３４】
眼窩組織における脂肪塊の減少は好ましくは、脂肪分解を開始させ、脂肪生成を阻害し、又は脂質蓄積を減少させることによって、非除去的な方法により実施できる。ホスファチジルコリン又はデオキシコール酸エステルなどの脂肪を減少させて除去する方法は、後眼部における使用の場合には問題点が存在する。すなわち、非選択的な組織の破壊により、神経又は筋肉の損傷が生じ、又は瘢痕化及び線維症の原因ともなりうる。脂肪分解の刺激、脂肪生成の阻害及び脂質蓄積の減少は、βアドレナリン受容体の刺激により実施できる。βアドレナリン受容体の刺激はまた、グレーブス病の眼窩脂肪細胞において上方制御されることが公知の、例えばＰＰＡＲ−γ、アディポネクチン及びレプチンなどの細胞内転写を抑止すると考えられる。例えば、βアドレナリン受容体の刺激により、分化した脂肪細胞のＰＰＡＲ−γ及びアディポネクチン発現が減少されうる。脂肪組織におけるアドレナリン受容体の持続的な調節がなされた場合、幾つかの実施形態では、持続的な脂肪分解、脂肪細胞の脂質含有量の低下、脂肪細胞のサイズ減少、脂肪組織塊又は脂肪蓄積の減少、及び／又は減少、の幾つかの組合せが生じると考えられる。幾つかの実施形態では、持続的なアドレナリン作用性調節を介した、脂肪組織及び脂肪細胞の眼窩内蓄積の、選択的な減少が生じる。幾つかの実施形態では、持続的なアドレナリン作用性調節により、脂肪細胞増殖（脂肪生成）の持続的な阻害が生じる。
【００３５】
開示される、様々な実施態様の医薬組成物は、少なくとも１つの選択的なβ２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば長時間作用型の選択的なβ２アゴニスト）と、β受容体の脱感作（例えば１つ以上のβ受容体アゴニストに対する標的組織の脱感作）を減少させ、更に炎症を減少させる、少なくとも１つの化合物（例えばグルココルチコステロイド又はケトチフェン又はその類縁体）との組み合わせを含有する。脱感作という用語には、短期の脱感作（タキフィラキシ）、並びに長期の脱感作、並びにその他の期間にわたる脱感作のいずれも包含される。β２アドレナリン受容体アゴニストは、本明細書において「β２アゴニスト」及び「β２受容体アゴニスト」と称される。特に明記しない限り、β２アドレナリン受容体アゴニストと称するときは、それらの類縁体、生理的に許容できる塩及び／又は溶媒和化合物も包含される。上記組成物の幾つかの実施形態では、長時間作用型の選択的なβ２アゴニストとグルココルチコステロイドとを、約１００：１〜約１：１００の比率で含んでなる。
【００３６】
上記のように、脂肪分解活性、脂肪細胞の増殖阻害及び脂質蓄積の減少は、脂肪組織及び／又は脂肪細胞におけるアドレナリン受容体の調節によって媒介されると考えられる。幾つかの実施形態では、減少療法は、１つ以上のアドレナリン受容体アゴニスト及び／又は受容体経路を刺激する化合物（例えばカテコールアミン、βアゴニスト、αアンタゴニスト、フォルスコリン、アミノフィリン、その類縁体又はそれらの組み合わせ）による、長期にわたる曝露又はそれらの持続的な活性により強化される。
【００３７】
幾つかの実施形態では、１つ以上の、長時間作用型の、実質的に選択的なβ２受容体アゴニストを含んでなる医薬組成物を用いることにより、持続的なアドレナリン作用性調節がなされる。持続的な活性を示す医薬組成物の幾つかの実施形態では、１つ以上の、適切な長時間作用型の、選択的なβ２アゴニスト（例えばサルメテロール１、フォルモテロール２、バンブテロール３、エフォルモテロール（ｅｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、それらの生理的に許容できる塩若しくは溶媒和化合物、又はそれらの組み合わせ）を含んでなる。
【化１】
【００３８】
持続的なアドレナリン作用性調節は、典型的なアドレナリン作用組成物によっては観察できない。なぜなら、アドレナリン作用化合物は、一般的に親水性であるため、その一部が血液及び／又はリンパ液を通じて脂肪組織から急速に除去されるからである。更に、アドレナリン作動薬（特にβ受容体アゴニスト）に対する脂肪組織の長期の曝露により、受容体のリン酸化及び隔離を介した受容体脱感作が生じると考えられる。これらの影響により、アドレナリン作用を調節する組成物の、脂肪組織を治療する効果が制限され、それによりタキフィラキシ（生体が、初回のアゴニスト投与後の投与に対する反応を急速に減少させる症状）が生じ、所望の脂肪分解及び脂肪生成抑止効果が制限されると考えられる。その結果、治療効果が短期間しか見られなくなる。
【００３９】
上記のように、短時間作用型β２アゴニストは、しばしばタキフィラキシを生じさせる。しかしながら、好ましい実施形態の長時間作用型の選択的なβ２アゴニストは、実質的に選択的なβ２受容体活性及び高い親油性を有するため、長時間作用型β２アゴニストの活性が、短時間作用型β２アゴニストと比較して、脂肪組織においてより長期間持続する。部分的なβ２受容体アンタゴニスト活性（サルメテロールを用いて生じる）により、完全なアドレナリン作用アゴニストへの脂肪細胞の連続的な曝露によって生じうる脱感作が防止される。更に、サルメテロールは、受容体の内部移行及び分解を生じさせ、長期間の受容体の下方制御を生じさせるアレスチンのシグナル伝達を完全に活性化することができない。短時間作用型β２アゴニストと比較し、長時間作用型の選択的なβ２アゴニストはより半減期が長いため、投与後の脂肪分解もまた、長期間行われる。長い半減期及び活性の組合せにより、医薬組成物の投与頻度を減少させることができる。したがって、幾つかの実施形態では、組成物の連日投与又は１日２回以上での投与を行う必要がない。更に、好ましい実施形態の長時間作用型の選択的なβ２アゴニストは、β２受容体に対するより大きな選択性を示し、それにより低い投与量でも、短時間作用型β２アゴニストと実質的に同等の治療的有効性を有する化合物となりうる。更に、β２活性がより選択的になることにより、心臓への副作用（心臓のβ１受容体刺激によってしばしば誘導される）を防止することができる。
【００４０】
上記のように、脂肪分解、並びに／又は脂肪生成及び脂質蓄積の阻害は、β１、β２又はβ３受容体サブタイプにより刺激される。すなわち、１、２及び／又は３つの全ての受容体に対するアゴニストは、脂肪分解を刺激し、及び／又は脂肪生成を阻害できる。β２受容体活性は、ヒトにおいて、特に抗炎症ステロイド又はグルココルチコステロイドの存在下で、脂肪分解の刺激にとり重要であると考えられる。
【００４１】
長時間作用型の選択的なβ２アゴニスト（例えばサルメテロール１（±２−（ヒドロキシメチル）−４−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−フェノール、ＣＡＳ登録番号９４７４９−０８−３）、及びフォルモテロール２（±Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］−フェニル］メタンアミド、ＣＡＳ登録番号７３５７３−８７−２））が、幾つかの実施形態において好ましい。上記組成物の幾つかの実施形態では、生理的に許容できる塩又は溶媒和化合物（例えばキシナホ酸サルメテロール及び／又はフォルモテロールフマル酸エステル）として、１つ以上の長時間作用型の選択的なβ２アゴニストを含んでなる。多くのケースにおいて、β２アゴニストの塩及び／又は溶媒和化合物が所望の活性を示すと考えられる。したがって、特に明記しない限り、活性成分（例えばサルメテロール１、フォルモテロール２、イソプロテレノール４、アルブテロール５、フェノテロール及びフォルスコリン）というときは、その化合物自体、並びに、その生理的に許容できる類縁体、塩及び／若しくは溶媒和化合物、又はそれらの組み合わせが包含される。
【化２】
【００４２】
幾つかの好適な長時間作用型βアゴニストは、高い固有のアデニル酸シクラーゼ活性を示し、それによりｃＡＭＰ合成を増加させる。例えば、幾つかの実施形態では、長時間作用型β２選択的アゴニストとして、フォルモテロール２を含んでなる。それはより高い薬効、低い全身効果、高い固有のアデニレートシクラーゼ活性、及び／又はサイクリックＡＭＰ（脂肪分解の調節物質）の増加などの、幾つかの組合せを示す。
【００４３】
幾つかの好ましい実施形態では、フォルモテロール２は、その生理的に許容できる塩及び／又は溶媒和化合物として存在する。フォルモテロール２の適切な生理的に許容できる塩としては、例えば、無機酸及び有機酸などに由来する酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化素水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、オレイン酸塩、それらの組み合わせなどが挙げられる。好ましい実施形態では、フォルモテロール２を、そのフマル酸エステル塩として及び／又は二水和物として含んでなる。脂肪組織の治療のための、フォルモテロール２の適切な組織内濃度としては、約１ｐＭ〜約１００μＭ、好ましくは約０．１ｎＭ〜約１０μＭ、例えば約１ｎＭ〜約１μＭ、約４０ｎＭ〜約３μＭ、約０．１μＭ〜約１μＭ、又は、約０．１ｎＭ〜約１０μＭの範囲内での、他の任意の組織内フォルモテロール濃度が挙げられる。
【００４４】
幾つかの実施形態では、サルメテロールは、本願明細書に記載されている組成物及び方法において用いられる。サルメテロール１は部分的なアゴニスト活性を示し、それは受容体脱感作を減少させ、またアレスチンのシグナル伝達を制限し、それにより受容体の下方制御を減少させると考えられる。幾つかの実施形態では、サルメテロール１は、その生理的に許容できる塩及び／又は溶媒和化合物として存在する。サルメテロール１の適切な生理的に許容できる塩として、限定されないが、例えば、無機酸及び有機酸に由来する酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、オレイン酸塩、それらの組み合わせなどが挙げられる。幾つかの実施形態では、サルメテロール１は、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩（ヒドロキシナフトン酸塩）として提供される。
【００４５】
幾つかの実施形態では、脂肪組織治療のためのサルメテロール１の適切な組織内濃度としては、約１ｐＭ〜約１００μＭ、好ましくは約１．０ｎＭ〜約１μＭ例えば約１０ｎＭ〜約１μＭ、約４０ｎＭ〜約３μＭ、約０．１μＭ〜約１μＭ、又は、約１．０ｎＭから約１０μＭの範囲内の、他の任意の組織内サルメテロール濃度が挙げられる。
【００４６】
幾つかの実施形態では、投与される長時間作用型の選択的なβ２アゴニストはフォルモテロールであり、フォルモテロールの治療上有効量は、約０．００１〜約１００μ／日、例えば約０．００１〜約５０、０．０１〜約１．０、約０．１〜約１０、約１〜約２０、約５〜約４０、約２５〜約７５、約５０〜約１００μ／日のフォルモテロール、又は、約０．００１μｇ／日〜約１００μ／日の範囲内の、他の任意のフォルモテロールの投与量である。
【００４７】
幾つかの実施形態では、投与される長時間作用型の選択的なβ２アゴニストはサルメテロールであり、投与されるサルメテロールの治療上有効量は、約０．０１μｇ／日〜約１０００μｇ／日、例えば約０．１μｇ／日〜約１００μｇ／日、約１μｇ／日〜約１００μｇ／日、約１０μｇ／日〜約１００μｇ／日、約５０μｇ／日〜約１００μｇ／日、又は、約０．０１μｇ／日〜約１０００μｇ／日の範囲内の、他の任意のサルメテロールの投与量である。
【００４８】
本明細書で用いられる「治療上有効量」とは、１つ以上の、治療しようとする疾患若しくは症状の徴候を除去するのに十分な、投与物質（例えば長時間作用型β２アゴニスト）又は化合物の量のことを指す。それによる結果は、疾患の徴候、症状又は原因の減少及び／又は緩和、又は他のあらゆる生体システムの変化であってもよい。例えば、治療用途における「有効量」とは、過度の好ましくない副作用を生じさせずに、疾患の徴候を臨床的に顕著に減少させるのに必要となる、本願明細書で開示されるような化合物を含有する組成物の量のことである。個々のケースにおいては、適当な「有効量」は、例えば投与量逐次漸増試験を使用して決定できる。用語「治療上有効量」には、例えば予防的有効量が包含される。本願明細書において開示される化合物の「有効量」（例えばそれ単独で、又は他の化合物と組み合わせて使用される選択的なβ２アゴニスト（例えばβ２アドレナリン受容体脱感作を減少させるための化合物））とは、過度の好ましくない副作用を生じさせずに所望の薬理学的効果又は治療効果を達成するのに効果的な量のことである。「有効量」又は「治療上有効量」は、β２アゴニスト及びβ２アゴニストと組み合わせて使用する化合物（例えばグルココルチコステロイド）の代謝の個人差、年齢、体重、患者の健康状態、治療しようとする症状、治療しようとする症状の重篤度及び担当医師の判断などにより、患者ごとに変化しうるものと理解される。
【００４９】
幾つかの実施態様では、１つ以上のβアドレナリン作用アゴニストの光学的に純粋な異性体を含んでなり、それにより、脂肪分解を改善し、脂肪生成の阻害、潜在的な副作用の減少を生じさせることができる。幾つかの実施形態では、これらの光学的に純粋な異性体の使用により、例えば、生理的効果を有さない、生理的な効果が少ない、負の効果を有する、及び／又は徐々に好ましくない生理的な効果を示す、１つ以上の異性体を除去することによって活性成分をより多く含有する製剤の調製が可能となる。ラセミ混合物の望ましくない結合を取り除くことにより、活性を有する異性体（又はユートマー）が単離され、それにより、不活性成分が除去され、所与の製剤中にユートマーが多量に添加される。
【００５０】
分子中に２つの立体中心が存在する場合、通常、（Ｒ＊，Ｒ＊）及び（Ｒ＊，Ｓ＊）と称される２つのジアステレオマーとそれらのエナンチオマーとが生成する。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない立体異性体であり、すなわち、１つのジアステレオ異性体の鏡像が、他のジアステレオ異性体と重なり合わない。エナンチオマーは、互いに鏡像の関係にある立体異性体である。ラセミ化合物は、エナンチオマーの１：１混合物である。（Ｒ＊，Ｒ＊）ジアステレオマーのエナンチオマーは、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーと称され、互いに鏡像の関係にあり、したがって幾つかの共通の化学及び物理的な特性（例えば融点）を有する。同様に、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）異性体は、（Ｒ＊，Ｓ＊）エナンチオマーのエナンチオマーである。例えば、フォルモテロール２は（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−異性体が１：１の比率で存在するラセミ化合物として得られ、典型的には、フマル酸塩の二水和物として得られる。幾つかの実施形態では、（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーである（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール）を含んでなり、それは長時間作用型β２アゴニストとしての活性が強い。幾つかの実施形態では、他のβ２アゴニスト（例えば（Ｒ）−サルメテロール）の光学的に純粋な異性体を含んでなる。
【００５１】
更に、幾つかの実施形態では、少なくとも１つの長時間作用型の選択的なβ２アゴニストは親油性が高く、それにより、脂肪組織中において持続的な活性を示す医薬組成物が提供される。高い脂溶性により、脂肪組織におけるβ２アゴニストの滞留時間が延長され、それにより、幾つかの実施態様において、持続放出及び／又は制御放出用の担体の必要性がなくなるか又は減少する。持続放出用担体（例えば持続放出ポリマー）を含んでなる製剤においては、以下に詳述するように、β２アゴニストの高い親油性により、持続放出担体への取り込みが促進される。
【００５２】
サルメテロール１及びフォルモテロール２は高い脂質可溶性を有し、それにより、脂肪組織及び／又は１つ以上の脂肪細胞において、それらの滞留時間が延長される。上記組成物の幾つかの実施形態では、親油性の高いβアゴニストを含んでなり、それらが脂肪組織内で分配され、隔離されるため、持続放出若しくは制御放出用の担体の必要性が減少するか又はなくなり、治療効果が延長される。幾つかの実施形態では、少なくとも約１０００又は少なくとも約１０，０００〜１の油水分配係数を有するβアゴニストが用いられる。例えば、サルメテロール１は、アルブテロール５（短時間作用型の親水性βアゴニスト）より少なくとも１０，０００倍親油性が高い。更に、サルメテロール１及びフォルモテロール２は抗炎症性特性を有し、後述するようにＧＯの治療において用いられる。幾つかの実施形態では、それらはまた良好な細胞外マトリックスの変化を促進し、流体の蓄積を減少させ、ＧＯ及び眼窩脂肪蓄積の治療効果を改善する。
【００５３】
持続的なβアドレナリン作用活性は更に、上記のようなアドレナリン作用アゴニストへの脂肪細胞の連続的な曝露によって生じうる脱感作（タキフィラキシ）を防止することにより、強化される。「β受容体の脱感作を減少させる（例えばβアゴニストに対する標的組織の脱感作を減少させる）化合物」には、β受容体アゴニストに対する標的組織の寛容を減少させる全ての適切な化合物が包含され、グルココルチコステロイド及び適切な抗ヒスタミン剤（例えばケトチフェン）及び甲状腺ホルモン（例えばＴ３及びＴ４）などが挙げられる。グルココルチコステロイドは、本願明細書において「抗炎症ステロイド」、「グルココルチコステロイド」及び／又は「副腎皮質ステロイド」と称される。グルココルチコステロイドは、β２受容体の数を増加させることによって、眼窩脂肪の蓄積を感作し、それにより、脂肪の蓄積よりも脂肪分解又は脂肪の減少を促進すると考えられる。グルココルチコステロイドはまた、α２受容体の数を減少させることができる。グルココルチコステロイドはまた、特にβアゴニストと同時に投与されるとき、受容体の下方制御を安定させるか又は減少させることができる。注意すべき点は、グレーブス病及びＧＯは通常、男性より女性において頻繁に生じる。エストロゲンは、女性の皮下脂肪組織におけるα２アドレナリン受容体の発現を誘導でき、それによりβ２受容体のα２受容体に対するβ２比率が１未満となる。β２受容体のα−２受容体に対する比率が約１を超えることで、脂肪細胞において、脂肪の蓄積よりも脂肪の減少が生じると考えられる。幾つかの実施形態の、１つ以上のグルココルチコステロイドを含んでなる組成物は、βアドレナリン作用刺激による脂肪分解又は脂肪生成の阻害に抵抗を示す、β２受容体の数が減少した、及び／又は、α２受容体の数が増加した脂肪領域（例えば（特に女性の）皮下脂肪組織）を治療するのに効果的である。
【００５４】
すなわち、βアドレナリン受容体の脱感作を減少させるためのグルココルチコステロイド又は他の化合物は、βアゴニストへの曝露の間、脂肪分解、脂肪生成阻害及び／又は局所的な脂肪減少を促進すると考えられる。幾つかの実施形態では、脂肪分解活性を増加させるグルココルチコステロイドによる脂肪細胞の処理により、脂肪分解活性と、標的組織におけるβ受容体数の両方が維持及び／又は増加される。適切なグルココルチコステロイドの例としては、デキサメタゾン６、フルチカゾンプロピオネート７、ブデソニド８、プレドニゾロン９、メチルプレドニゾロン１０及びそれらの類縁体などが挙げられる。幾つかの実施形態では、グルココルチコステロイドはデキサメタゾンである。幾つかの実施形態では、グルココルチコステロイドはメチルプレドニゾロン、６（９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６−オクタヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（ＣＡＳ登録番号５０−０２−２）及び／又はフルチカゾンプロピオネート７である。
【００５５】
上記のように、幾つかの実施態様では、β受容体脱感作を減少させるための適切な化合物はケトチフェン１１であり、それは抗ヒスタミン剤としても有用である。上記組成物の幾つかの実施形態では、β２アゴニストに対する脂肪組織の脱感作を減少させるための１つの化合物を含んでなる。
【００５６】
幾つかの実施形態では、β受容体脱感作を減少させるための複数の化合物（例えば複数のグルココルチコステロイド）が用いられる。幾つかの好ましい実施形態では、少なくとも１つのグルココルチコステロイドと、抗ヒスタミン剤のケトチフェン又はケトチフェンの類縁体とを含んでなる。
【化３】
【化４】
【００５７】
幾つかの実施形態では、少なくとも１つのβ２受容体の活性又は密度が、特にβアゴニストの存在下で、抗炎症ステロイド又はケトチフェン投与に応答して、ヒト眼窩脂肪細胞において増加する。幾つかの実施形態では、β２受容体の活性及び／又は密度を増加させることにより、長時間及び短時間作用型のβ２アゴニストの効果が強化される。すなわち、幾つかの実施形態では、グルココルチコステロイドにより眼窩脂肪が感作され、β２受容体刺激、脂肪分解、脂肪生成の阻害及び／又はアポトーシス、及び／又はβ２アドレナリン受容体のα２アドレナリン受容体に対する比率の増加を生じさせ、それにより、脂肪組織のバランスが、脂肪の蓄積から脂肪の減少の方向へシフトする。幾つかの実施形態では、β２受容体数が、特にグルココルチコイド、ケトチフェン又は甲状腺ホルモンによって、特にβ２アドレナリン作用アゴニストとの共投与により増加するか又は維持される。
【００５８】
グルココルチコステロイド又は抗ヒスタミン剤などの抗炎症剤の添加により、眼窩における、炎症細胞の減少及び炎症性反応の減少という更なる効果が得られる。ＧＯにおける眼窩及び眼窩脂肪は、拡散したリンパ球浸潤（リンパ球の凝集又は集簇巣を含む）を有する。眼窩（例えば外眼筋）の他の組織は、同様の白血球浸潤を有する。マスト細胞が多量に存在しうる。これらのリンパ球によるサイトカイン分泌は、細胞性及び体液性の医薬による反応と整合する。グルココルチコステロイドは、白色細胞の蓄積、サイトカイン分泌を減少させ、白色細胞のアポトーシスを誘導できる。これらの効果は、長時間作用型の選択的なβ２アゴニストによって強化できる。更に、長時間作用型の選択的なβ２アゴニストは、白色細胞において（あるいは脂肪細胞においても）グルココルチコステロイド受容体の核への移行を調節し、安定させ、促進し、また抗炎症効果を更に強化できる。グルココルチコステロイド及び長時間作用型βアゴニストは、肥満細胞を安定させることができ、相加的に又は相乗的に機能することができる。ケトチフェンは肥満細胞を安定させることもでき、またＴＮＦ−α（リンパ球により促進された細胞性の炎症反応における主要なサイトカイン）を阻害することもできる。
【００５９】
本願明細書に記載されている治療法で使用するグルココルチコステロイドの、適当な組織内濃度は、約０．００１μＭ〜約１０ｍＭ、例えば約１．０μＭ〜約５ｍＭ、約４０μＭ〜約３ｍＭ、約１００μＭ〜約１ｍＭ、又は、約１０μＭ〜約１０ｍＭの範囲内の、他の任意の組織内グルココルチコステロイド濃度であってもよい。
【００６０】
幾つかの実施形態では、投与されるグルココルチコステロイドはブデソニドであり、ブデソニドの薬理学的有効量は、約１．０〜約３２０μｇ／日、例えば約８０〜約３００、約１００〜約２８０、約１２０〜約２６０、約１４０〜約２４０、約１６０〜約２２０、約１８０〜約２００、約１８５〜約１９５μｇ／日のブデソニド、又は、約６０〜約３２０μｇ／日の範囲内の、他の任意のブデソニド投与量である。
【００６１】
幾つかの実施形態では、投与されるグルココルチコステロイドはフルチカゾンであり、フルチカゾンの治療上有効量は、約１．０〜約５００μｇ／日、例えば約１２０〜約４８０、約１４０〜約４６０、約１６０〜約４４０、約１８０〜約４２０、約２００〜約４００、約２２０〜約３８０、約２４０〜約３６０、約２６０〜約３４０、約２７５〜約３１０、又は約２９０〜約３００μｇ／日のフルチカゾン、又は、約１００〜約５００μｇ／日の範囲内の、他の任意のフルチカゾン投与量である。
【００６２】
幾つかの実施形態では、投与されるグルココルチコステロイドは、約１．０μｇ／日〜１０，０００μｇ／日若しくはそれ以上、例えば５０〜５，０００、１００〜５，０００、５００〜５０００、７００〜３，０００、８００〜２５００、１０００〜２０００、又は、約１．０〜１０，０００μｇ／日の範囲内の、他の任意の投与量におけるメチルプレドニゾロンである。幾つかの実施形態では、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルは、可溶化されてもよく、又は、結晶微粒子状の酢酸メチルプレドニゾロン懸濁液と共投与することにより、迅速放出と持続放出とを生じさせてもよい。
【００６３】
上記組成物の幾つかの実施形態では、更なる任意成分を含んでなる。例えば、特にＧＯの際の眼の眼窩及び眼窩脂肪蓄積中には、大量のグリコサミノグリカン（実質的にヒアルロン酸を含んでなる）が含まれる。幾つかの状況では、例えばこのヒアルロン酸を分解して、眼窩外へ、βアドレナリン作用アゴニスト及びグルココルチコステロイドの製剤の拡散を改善するのが有利である。更に、ヒアルロン酸を分解することにより、更に眼窩組織塊を減少させ、また眼窩浮腫を減少させることができ、それにより眼球突出及びＧＯ症状が改善される。上記組成物の幾つかの実施形態では、ヒアルロニダーゼ（例えば組換えヒトヒアルロニダーゼ、Ｈｙｌｅｎｅｘ、Ｈａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社、サンディエゴ、ＣＡ）などの、ヒアルロン酸を分解する酵素を含んでなる。
【００６４】
上記組成物の幾つかの実施形態では、１つ以上の抗脂肪分解を遮断する薬剤を含んでなり、例えば選択的なα２受容体アンタゴニスト（フェントラミン１２（ＣＡＳ登録番号７３−０５−２）、又はヨヒンビン１３（ＣＡＳ登録番号１４６−４８−５）は、局所的な脂肪蓄積において、抗脂肪分解活性を遮断する。脂肪細胞及び脂肪組織における抗脂肪分解効果は、脂肪蓄積が生じている皮下及び局所領域において、典型的に観察される。例えば、βアゴニストに曝露させた際、皮下脂肪は内蔵脂肪より低い脂肪分解速度を示す。幾つかの実施形態では、眼窩脂肪を抗脂肪分解遮断剤に曝露することにより、脂肪分解活性を改善できる。
【化５】
【００６５】
上記組成物の幾つかの実施形態では、長時間作用型の選択的なβ２アゴニストの効果を増強する他のアドレナリン作動薬を含んでなる。例えば、アミノフィリン１４（１，３−ジメチル−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン、ジエチルアミン、ＣＡＳ登録番号３１７−３４−０）及びテオフィリン１５（ＣＡＳ登録番号５８−５５−９）は、サイクリックＡＭＰの分解を遮断する脂肪分解物質である。
【化６】
【００６６】
他の任意成分は、βアゴニスト結合により生じる二次的シグナルを増加させる。例えば、幾つかの実施形態では、上記組成物はフォルスコリン１６（ＣＡＳ登録番号６６５７５−２９−９）を含んでなり、それは、アデニル酸シクラーゼを刺激し、それにより、長時間作用型βアゴニストにより開始されるサイクリックＡＭＰの合成を増加させる。サイクリックＡＭＰの濃度増加により、脂肪分解活性の維持が助長される。
【化７】
【００６７】
上記組成物の幾つかの実施形態では、長時間作用型βアゴニスト及びグルココルチコステロイドとの組み合わせで、成長ホルモンを含んでなり、それにより脂肪分解が刺激されると考えられる。
【００６８】
上記組成物の他の実施形態では、更に、１つ以上の非選択的βアゴニスト（例えばイソプロテレノール４）及び／又は短時間作用型の選択的なβ２アゴニスト（例えばテルブタリン）を含んでなる。幾つかの組成物は、α２アンタゴニスト又はその生理的に許容できる塩若しくは溶媒和化合物のうちの少なくとも１つを含んでなる。
【００６９】
上記組成物の幾つかの実施形態では、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ＯｆＰｈａｒｍａｃｙ（２１版．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）に説明されるような、あらゆる適切な方法により投与され、製剤化されることができる。典型的な投与経路としては、限定されないが、非経口、経口、眼内、眼窩内、眼窩周囲、点眼、眼球後、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入経路が挙げられる。幾つかの実施形態では、上記組成物は、例えば眼窩又は眼窩脂肪蓄積などの、治療しようとする領域への注入用に製剤化される。
【００７０】
幾つかの実施形態では、βアゴニスト、β受容体脱感作を防止するための化合物、あるいはその両方を、結晶微粒子懸濁液として製剤化して放出を延長させ、それにより更にアドレナリン作用性調節を持続させる。
【００７１】
注射可能な製剤を調製するための賦形剤を使用してもよい。典型的には、上記賦形剤は眼科的に許容できるものである。換言すれば、上記賦形剤は、それが投与される眼に対して、長期の又は永続的な悪影響を実質的に及ぼさない。眼科的に許容できる担体の例としては、水（蒸留水又は脱イオン水）、生理食塩水及び他の水性媒体などが挙げられる。本発明の化合物は、好ましくはそれらの投与用に使用される担体中に溶解させ、それにより、上記化合物が溶液の形態で眼に投与される。あるいは、適切な担体中の、１つ以上の活性化合物の懸濁液（例えば結晶微粒子懸濁液）を使用してもよい。幾つかの実施形態では、１つ以上のβ２受容体アゴニスト又はグルココルチコステロイドは、例えば溶液、懸濁液、ゲル及び／又はエマルジョンとして、液体担体中に製剤化される。幾つかの実施形態では、適切な親油性物質、例えば修飾された油脂（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、ＢＡＳＦ社）、大豆油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、誘導体化ポリエーテル、それらの組み合わせなどを含有する。以下に詳述するように、幾つかの実施形態では、少なくとも１つのβ２受容体アゴニスト及び／又はグルココルチコステロイドに使用するための、マイクロ微粒子担体及び／又はナノ微粒子担体を含んでなる。幾つかの実施形態では、１つ以上の持続放出若しくは制御放出用の担体又は物質（例えばポリマー微小球体）を含んでなる。幾つかの実施形態では、微細化されたβ２受容体アゴニスト又はグルココルチコステロイドの粒子を安定に懸濁させるのに適する賦形剤を含んでなる。
【００７２】
注射可能な製剤は、単一のニードル（複数のニードル）の使用、及び／又は、ニードルのない注入装置の使用など、いかなる手段によっても投与される。幾つかの実施形態では、適切な担体中に製剤化された、組織内投与用の活性成分が、注入により輸送される。幾つかの実施形態では、輸送はニードルによる単回注入を有してなる。幾つかの実施形態では、輸送は多数のニードルアレイを使用した注入を有してなり、幾つかの実施形態では、標的組織への製剤の広範囲な分散がなされる。幾つかの実施形態では、眼窩脂肪の適当な層への分散を可能にする方法で、製剤が注射される。幾つかの実施形態では、上記製剤は、眼窩に添加される体積を減少させるために、小さいアリコートで注入され、その量は約０．１ｍＬ〜約０．５ｍＬであってもよい。幾つかの実施形態では、使用する注入装置は、眼窩後若しくは筋円錐内空間への輸送を促進するため、カーブしたニードルを有してもよい。
【００７３】
幾つかの実施形態では、β２アゴニストと脱感作を減少させる化合物とは、別々の製剤として投与（例えば注入）されるか、又は、長時間作用型β２アゴニストの注入の後に、別のルートで（例えばグルココルチコステロイドを）経口投与により投与される。幾つかの実施形態では、脱感作を減少させる化合物は、β２アゴニストの前に投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、脱感作を減少させる化合物の前に投与される。
【００７４】
脱感作を減少させる化合物の投与とβ２アゴニストの投与との間の間隔は、約５分〜７日まで、例えば３０分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日又は７日、又は、約５分〜約７日の範囲内の、他の任意の時間間隔であってもよい。好ましい実施形態では、脱感作を減少させる化合物（例えばグルココルチコステロイド）は、β２アゴニストの（例えば眼に対する眼科用製剤の局所適用による）投与から、最高で約７日前、例えば３日、４日、５日、６日、７日、又は８日、９日若しくは１０日前に経口投与される。
【００７５】
他の実施形態では、β２アゴニストは、β受容体脱感作を減少させる化合物（例えばグルココルチコステロイド）と（例えば同じ製剤の一部として）共投与される。
【００７６】
幾つかの実施形態では、製剤、治療される患者は、デポー製剤を提供され、それは、β２アゴニスト又はβ受容体の脱感作を阻害するための化合物（例えばグルココルチコステロイド）の持続的又は制御放出を提供するための、１つ以上の持続放出剤又は制御放出剤を含んでなる。かかる製剤において、β２アゴニスト、β受容体脱感作を減少させるための化合物、又はその両方は、制御放出剤又は担体中に封入され、結合し、及び／又はコンジュゲートされる。幾つかの実施形態では、生物学的適合性を有する、生物分解可能な持続放出又は制御放出型製剤は、数週間から数ヶ月にわたり、組織において局所的に活性を提供する。好適な持続放出若しくは制御放出剤又は担体としては、ポリマー、高分子、活性成分のコンジュゲート、ヒドロゲル、それらの混合物などが挙げられる。持続放出担体の幾つかの実施態様は、脂肪（例えばリポソーム）に関する。好ましくは、上記持続放出材料は、単位時間あたりの活性成分の輸送が、具体的には少なくとも約３日、より具体的には少なくとも約４日、最高１年にわたり、実質的に等しい量となるように選択される。数回にわたる持続放出製剤の注射を長期間にわたり行い、単一の領域を治療することができる。幾つかの実施形態では、持続放出は、結晶状の薬剤微粒子の懸濁液として、β２アゴニスト、β受容体の脱感作を減少させるための化合物、又はその両方を製剤化することによりなされる。
【００７７】
幾つかの実施形態では、上記持続放出剤は、例えばポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ（ラクチドグリコリド）、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリカーボネート、ポリシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリアクリレートなどのポリマー、及び上記のブレンド、混合物又は共重合体を含んでなり、それらは１つ以上の活性成分（例えばβアゴニスト及び／又はグルココルチコステロイド）を封入、結合又はコンジュゲートするために用いられる。持続放出ポリマーの幾つかの好ましい実施形態では、活性成分の１つ以上がコンジュゲートしたポリエチレングリコール類を含んでなる。幾つかの好ましい実施形態では、上記持続放出剤は、ポリ（ラクチドグリコリド）（ＰＬＧＡ、ポリ（乳酸・グリコール酸））共重合体１７を含んでなる。
【化８】
【００７８】
持続放出物質の幾つかの実施形態では、１つ以上のヒドロゲル（修飾されたアルギネートなど）を含んでなる。好適な修飾されたアルギネートの例としては、国際公開第９８／１２２２８号パンフレットにおいて開示されるそれらが挙げられる。持続放出剤の幾つかの実施形態では、アルブミン系のナノ粒子担体又は賦形剤を含んでなる。
【００７９】
幾つかの実施形態では、プレポリマー溶液を含んでなる製剤を、標的組織部位に注射し、そこにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏでの重合（例えば光重合）又は凝集（例えば熱感受性ゲル化材の使用による）をその後生じさせる。
【００８０】
幾つかの実施形態では、制御放出材料は、特定の組織縮小の用途のために設計された、放出特性を示す。幾つかの実施形態では、上記持続放出又は制御放出剤は、微粒子（例えば微小球体）において調製され、それを注射可能な溶液及び／又はゲルとして製剤化する。幾つかの実施形態では、上記微粒子は、約１０μｍ〜約１００μｍの粒径を有し、通常同一のサイズである。幾つかの実施形態では、アルギネート及び／又はポリ（ラクチド−グリコリド）１７を含んでなる製剤を、注射可能なゲルとして提供するか、又は微小球体に加工する。他の実施形態では、β２アゴニスト又はグルココルチコステロイド（又は他のβ受容体脱感作を減少させるための化合物）を、結晶微粒子として形成する。微粒子の形成に適する、注射可能な、生物分解性の、生物学的適合性を有する適切な材料の他の例としては、キトサン、デキストラン、ヒドロキシアパタイト及びシリコンが挙げられる。
【００８１】
微小球体及び／又は微粒子は、溶媒蒸発及び／又はエマルジョン重合などの、あらゆる方法を使用して形成できる。幾つかの実施形態では、上記微小球体は、約５μｍ〜約６０μｍ、好ましくは約２０μｍの平均粒径を有する。幾つかの実施形態では、ＰＬＧＡは、所望の、１つ以上の活性成分の放出の速度に応じて、グリコリドに対するラクチドの比率を変化させることにより製造される。この共重合体の分解速度は、その結晶化度及び製剤中のグリコリドの比率と比例するため、ラクチド及び／又はグリコリドの非ラセミ混合物は、結晶化度を増加させ、分解速度を低下させる。より高いグリコリドの比率により、分解速度が増加する。幾つかの実施形態では、約６５％〜７５％のラクチド：約２５％〜３５％のグリコリドの比率とすることにより、約２週〜約４５日にわたる、活性成分の放出が提供される。他の実施形態では、ラクチド：グリコリドの比率は約０：１００〜約１００：０であり、それにより、他の放出速度が提供される。
【００８２】
微小球体又は微粒子の幾つかの実施形態では、中空の及び／又は多孔質の内部を含んでなる。幾つかの実施形態では、上記微小球体は中実若しくは多孔性の外殻を含んでなる。
【００８３】
幾つかの実施形態では、多孔質の外殻及び／又は微小球体を含んでなる製剤は、１つ以上の活性成分の最初の大量放出と、それに続くポリマー性の微小球体の分解による持続放出との、１つ以上の活性成分の二段階放出プロフィールを示す。最初の大量放出により、組織に対して、１つ以上の活性成分が、脂肪分解／脂肪生成抑制及び抗炎症作用にとり有効な濃度で添加され、それに続いて、所望の濃度が維持された遅延放出がなされる。幾つかの実施形態では、異なる微小球体構造及び活性成分放出プロフィールにより、眼窩の脂肪組織及び脂肪細胞に対する治療効果が最適化され、またアドレナリン受容体の調節及び白色細胞の浸潤に対する効果を通じて、炎症が軽減する。幾つかの好ましい実施形態では、長時間作用型の選択的なβ２アドレナリン作動薬（例えばサルメテロール１及び／又はフォルモテロール２）の局所的な組織濃度は、約１．０ｐＭ〜約１０μＭ、例えば約０．０１μＭ〜約１０μＭ、約０．１μＭ〜約５μＭ、０．５μＭ〜約４μＭの濃度、又は、約０．００１μＭ〜約１０μＭの範囲内の、他の任意の濃度に維持される。グルココルチコステロイドの持続的な局所的組織濃度は、約０．０１μＭ〜１０ｍＭの範囲であってもよい。
【００８４】
幾つかの実施形態では、１つ以上の上記活性成分は、ポリマー微小球体に対して約１０〜１２重量％の比率で、ポリマーに封入され、結合し、及び／又はコンジュゲートする。担体（例えば微粒子又は微小球体）に対する、活性成分の重量％としての量を、本明細書において「活性成分担持（ｌｏａｄｉｎｇ）」と称する。本明細書における「担持される」及び「担持」という用語は、活性成分が、担体に実質的に封入され、結合し、及び／又はコンジュゲートしていることを指す。幾つかの実施形態では、活性成分担持は、最高約７５％である。すなわち、幾つかの好適な製剤は、１つ以上のβ２アドレナリン作用活性成分（例えばサルメテロール１、フォルモテロール２及び／又はそれらの生理的に許容できる塩及び溶媒和化合物）を、ポリマー性微小球体上に、約１０〜約２００ｍｇのポリマーあたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの活性成分で担持された状態で含んでなる。幾つかの実施形態では、この活性成分担持を有する製剤は、脂肪分解及び／又は脂肪生成の阻害を生じるのに適切な濃度で、約１５日〜約４５日間にわたり、活性成分を放出することが十分可能である。同様に、薬学的に許容できる形態のグルココルチコステロイドであるブデソニド及びフルチカゾンの場合、抗炎症効果を生じさせるためには、約１０〜約２００ｍｇのポリマーあたり、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの活性成分で担持させてもよい。
【００８５】
幾つかの実施形態では、２つ以上の活性成分が、同じ微粒子内（例えばリポソーム又はＰＬＧＡ）に担持される。すなわち、幾つかの実施形態では、アドレナリン作用化合物の内部にグルココルチコステロイドを封入しているポリマーが、脂肪組織に同時に輸送される。あるいは、２つの活性成分が、別々の微粒子に担持される。次に２つのタイプの微小球体を混合し、β受容体アゴニストとグルココルチコステロイドとの所望の比率を有する製剤を得、次に同時に投与する。あるいは、上記２つのタイプの微粒子を順次投与する。
【００８６】
１つ以上の活性成分を含んでなる上記微小球体は、約０．５ｍＬ〜１０ｍＬの、適当な生理的に許容できる液体担体中に懸濁される。別々の活性成分を有する微小球体を使用した幾つかの実施形態では、上記微小球体は液体担体中で混合される。他の実施形態では、各タイプの微小球体は、別々に液体担体と混合される。幾つかの実施形態では、上記液体担体は、薬学的に許容できる形態及び量（１．０〜１５ＩＵ／ｍｌ）のヒアルロニダーゼを含有してもよい。本明細書では、１ＩＵのヒアルロニダーゼとは、標準的なヒアルロニダーゼ調製物１Ｉ．Ｕ．（国際単位）と同じ、ヒアルロン酸及びアルブミンの混合物における濁度減少をもたらすものとして定義する。Ｍａｔｈｅｗｓら（１９６６），Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．８，６５４−６６２を参照のこと。幾つかの実施形態では、微小球体懸濁液を次に、０．１〜０．５ｍＬのアリコートとして、眼窩内又は後眼部に注入する。あるいは、上記の注入は、各活性成分を封入している２つの微小球体製剤を使用して、同じ場所において、別個に、及び順次行われる。
【００８７】
幾つかの実施形態では、グルココルチコステロイド（例えばデキサメタゾン６、ブデソニド８及び／又はフルチカゾンプロピオネート７）は、抗炎症剤としても機能し、それにより、製剤の投与により生じた（例えば持続放出製剤中のポリマー、ポリマー性微小球体及び／又はリポソームによって生じた）炎症が軽減される。
【００８８】
ＰＬＧＡ １５微小球体は、親水性化合物より迅速に、疎水性化合物を封入する。親水性活性成分の担持量を増加させるため、幾つかの実施形態では、上記のように、微小球体をポリエチレングリコール単位で修飾する。特定のサイズの微小球体は実質的に、血液に吸収されず、又はリンパ系により除去されず、それにより、所望の部位における１つ以上の活性成分の放出が提供される。例えば、幾つかの実施形態では、上記微小球体は約２０μｍ〜約２００μｍの粒径である。幾つかの実施形態では、微小球体のサイズもまた、組織における１つ以上の活性成分の放出プロフィールに影響を及ぼす。一般に、大きい微小球体は、長期間の、より均一な放出プロフィールを提供する傾向がある。
【００８９】
例示的な実施形態では、持続放出製剤は、約０．５ｍｇ〜約７．５ｍｇ（例えば約０．７、１、１．５、２．０、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、又は、約０．５ｍｇ〜７．５ｍｇの範囲内の、他の任意の量）のサルメテロール１及び／又はフォルモテロール２と、約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇ（例えば約２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、又は、約１．５〜約７．５ｍｇの範囲内の、他の任意の量）のデキサメタゾン６、フルチカゾンプロピオネート７及び／又はブデソニド８とを、約１００ｍｇの、約７０のラクチド：３０のグリコリドの比率のポリ乳酸グリコリド（ＰＬＧＡ）１５共重合体微小球体中に封入された状態で含んでなる。持続放出製剤中の各活性成分の量は、必要な制御／持続放出の日数に依存する（例えば約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日又は約１０日）。幾つかの実施形態では、上記の共重合体比率及び活性成分のカプセル化により、１日あたり最高約１．０μｇ（例えば、１日あたり約０．０２、０．０４、０．０６、０．０７、０．１、０．２、０．４、０．５、０．６、０．８、又は、約０．０２μｇ〜約１００．０μｇの範囲内の、他の任意の量）のサルメテロール１、及び／又は、最高約０．５μｇ（例えば１日あたり約０．０２、０．０４、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、又は、約０．０２μｇ〜約０．５μｇの範囲内の、他の任意の量）のフォルモテロール、並びに、１日あたり最高５μｇ（例えば１日あたり約０．２、０．４、０．５、０．７、０．９、１．０、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、又は、約０．２〜約５μｇの範囲内の、他の任意の量）のフルチカゾン及び／又はブデソニド６が、約１ｍｇの共重合体あたり、最高約３０日間にわたり輸送される。他の例示的実施形態では、投与される持続放出製剤は、β２アドレナリン作用アゴニストと共に酢酸メチルプレドニゾロンを、結晶微粒子懸濁液として含有する。β２アドレナリン作用アゴニストは、溶液として製剤化されてもよく、又は結晶微粒子懸濁液として製剤化されてもよい。幾つかの実施形態では、持続放出製剤はまた、可溶性のメチルプレジニゾロンコハク酸エステルを含んでなり、それにより、結晶形態の酢酸メチルプレドニゾロンによる持続的な効果に加えて、迅速な効果（迅速放出のため）が提供される。
【００９０】
幾つかの実施形態では、１つ以上のβ２アゴニストとメチルプレドニゾロンとが、投与（例えば注入）の前に混合されて準備される。他の実施形態では、１つ以上のβ２アゴニストとメチルプレドニゾロンとが、投与（例えば注入）の時点で混合される。
【００９１】
幾つかの実施形態では、選択された、グルココルチコステロイドの持続的放出製剤（例えばメチルプレドニゾロンの結晶懸濁液、メチルプレドニゾロンの溶液又は結晶懸濁液と溶液との組合せ）は、単独で、β２アゴニストの最高約７日前（例えば少なくとも１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は、約１２時間〜約７日の範囲内の、他の任意の時間範囲）に輸送され、それにより、β受容体の上方制御が可能となる。
【００９２】
幾つかの実施形態では、治療される患者に対して、非持続放出製剤が提供される。幾つかの実施形態では、非持続放出製剤が単独投与された後、１つ以上の長時間作用型の選択的なβ２アゴニストの活性が、約４時間〜約２４時間で提供され、例えばβ２アゴニスト活性が６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、１８時間、２１時間、又は、約４時間〜約２４時間の範囲内の、他の任意の時間で提供される。
【００９３】
他の実施形態では、治療される患者に対して、活性の持続が約４時間未満（例えば約３．５時間、３時間、２．５時間、２時間、１．５時間、１．３時間、約１時間、０．５時間、又は、約４時間未満〜約０．５時間の範囲内の、他の任意の時間）である、選択的な短時間作用型β２アゴニストを含んでなる、非持続放出製剤が提供される。
【００９４】
例示的実施形態では、非持続放出型の注射用製剤は、約１００μｇ〜約２５０μｇ（例えば１０５、１１０、１２５、１５０、１７５、１９０、２００、２１０、２２５、又は、約１００μｇ〜約２５０μｇの範囲内の、他の任意の量）のキシナホ酸サルメテロールと、約５００μｇ〜約１０００μｇ（例えば６００、６５０、７００、７３０、７４０、８００、８２５、８７５、９００、９３０、９５０、又は、約５００μｇ〜約１０００μｇの範囲内の、他の任意の量）のフルチカゾンプロピオネートとを、最高約１０ｍＬ量（例えば０．３、０．５、０．７、１．１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、又は、約０．３〜約１０ｍＬの範囲内の、他の任意の体積）の、眼窩への投与に適する賦形剤中に製剤化された状態で含んでなる。上記の賦形剤濃度は、１％以下（例えば、０．０５％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．８％、又は、約０．０５％〜１％未満の範囲内の、他の任意の濃度）に維持されてもよい。
【００９５】
幾つかの実施形態では、本願明細書において記載されている製剤は、あらゆる適切な方法を使用して、経眼輸送（例えば局所的な点眼として、又は眼瞼下に配置した貯蔵部を通じて輸送）されてもよい。
【００９６】
他の実施形態では、輸送される製剤は、長時間作用型β２アゴニスト（例えばフォルモテロール２、サルメテロール１、又はバンブテロール３）を含んでなり、グルココルチコステロイドの局所適用が適切である。幾つかの実施形態では、経皮で輸送可能な持続放出製剤は、上記のように、生物分解可能な、生物学的適合性を有する、活性成分−ポリマー製剤又はリポソーム製剤を含んでなる。
【００９７】
本発明の幾つかの実施形態では、１つ以上の免疫抑制剤（例えばラパマイシン、シロリムス又はエベロリムス）を含んでなる製剤を局所的に輸送することにより、線維芽細胞の激増、及び前脂肪細胞の脂肪細胞への変換を阻害するステップを有してなる、甲状腺眼症の治療方法が提供される。幾つかの実施形態では、上記免疫抑制剤は、当該１つ以上の免疫抑制剤を結晶微粒子懸濁液中に含んでなる持続放出製剤（例えばデポー製剤）の形態で投与される。他の実施形態では、上記持続放出製剤は、上記１つ以上の免疫抑制薬を担持するポリマー微粒子（本願明細書に記載のもの）を含んでなる。持続放出型の免疫抑制製剤の投与は、眼窩内、眼窩周囲又は眼球後部への注入により行われてもよい。
【００９８】
幾つかの実施形態では、甲状腺ホルモンを上記の製剤のうちの１つに含有させ、β受容体を上方制御するか又は細胞表面のβ受容体数を増加させ、並びに、α受容体を下方制御するか又は細胞表面のα受容体数を減少させる。チロキシン（Ｔ４）１８及びトリヨードサイロニン（Ｔ３）１９の両方、並びにこれらのホルモンの立体異性体が、この目的に用いられる。レボチロキシンはチロキシンの立体異性体であり、それは長い半減期を有しうる。これらの甲状腺ホルモンを、βアゴニストと混合して、眼窩、眼窩周囲若しくは眼球の後部に注入して投与できる。上記１つ以上の甲状腺ホルモンを、上記の通り、持続放出製剤（例えばポリマー又はリポソーム）中でβアゴニストと混合して、投与頻度を減少させることができる。Ｔ３及びＴ４は、注入及び持続放出のために、ポリラクチドのポリマー微小球体、又はポリラクチド／グリコリド中で、選択的な長時間作用型β２アゴニストと混合してもよい。
【化９】
【００９９】
幾つかの実施形態では、上記の製剤は更に、フラボン及びフラビノン群に属する１つ以上のフラボノイド（例えばケルセチン及びフィセチン）を含有する。それらはｃＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤として作用し、それによりβアドレナリン作動性シグナル伝達が強化される。
【実施例】
【０１００】
以下の具体的な実施例は、単なる例示を目的とするものであり、いかなる形であれ、開示された部分以外の部分を制限するものではないと解釈すべきである。当業者であれば、更なる努力を行うことなく、本願明細書における説明に基づき、本発明を最大限に利用できると考えられる。本願明細書において引用される全ての刊行物は、それらの全開示内容を本願明細書に援用するものとする。ＵＲＬ又はそれ以外の識別子又はアドレスを参照する場合、かかる識別子が変化することもあり、またインターネットに関する特定の情報が出入りすることもありうると理解されるが、同等の情報は、インターネットを検索により見出すことができる。それに対する参照は、かかる情報の入手可能性及び一般的な普及の証拠でもある。
【０１０１】
実施例１：βアゴニスト及びグルココルチコステロイドによる、ラット脂肪細胞のｉｎ
ｖｉｔｒｏ脂肪分解アッセイ
【０１０２】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ脂肪分解アッセイにおいて、細胞培地中のグリセロールを、過酸化水素による化学的な酸化の後、分光光度計による測定により検出した。３時間にわたり、グリセロールを測定した。後で詳述するように、βアゴニスト単独、グルココルチコステロイド単独又はそれらの２つの組合せへの、１時間以上のプレインキュベート時間にわたる曝露後の、培養されたヒト脂肪細胞における脂肪分解のレベルを試験した。
【０１０３】
［前脂肪細胞の単離、及び脂肪細胞への分化］
ヒト皮下の脂肪細胞を、脂肪分解アッセイにおいて用いた。脂肪組織を脂肪吸引又は脂肪切除により回収し、また前脂肪細胞を以下の通りに単離した。簡潔には、脂肪組織を細かく切り刻み、酸素を豊富に含有する振とうチャンバ（５％のＣＯ２、７５ストローク／分）において、１％のウシ血清アルブミン及び０．１％のコラゲナーゼを含むクレープス−リンガー重炭酸塩バッファ中で、３７℃で１時間インキュベートした。懸濁液を、４００μｍナイロンメッシュで濾過し、１００ｇで１分間遠心分離した。上清中の前脂肪細胞を２度洗浄し、次に細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレートに播いた。前脂肪細胞を７日間維持培地で培養し、それらを脂肪細胞に分化させた。試薬：洗浄緩衝液（無血清クレープス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）、［Ｓｉｇｍａ、Ｋ４００２−１０Ｘ１Ｌ］）：４℃で保存した。アッセイ緩衝液（１％のＦＢＳを有するＫＲＢ、［Ｇｉｂｃｏ（２６１４０−０７９）社製のＦＢＳ］）：４℃で保存した。維持培地：４℃で保存した。グリセロール試薬Ａ（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ社、ＲＧＴＬ−１５又はＲＧＴＬ−４０）：再調製した後、遮光して４℃で保存した。グリセロールストック溶液（１Ｍ）：洗浄緩衝液（無血清）中にグリセロール［ＳｉｇｍａＧ２０２５−５００ＭＬ］を希釈して調製し、−２０℃で保存した。
【０１０４】
［脂肪分解アッセイ］
脂肪分解アッセイの２１時間前に、各ウェルから培地を除去し、適当な薬剤又はＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度（下記の実験計画のセクションを参照）を含んでなる維持培地７５μｌで置換した。各試験薬剤又はコントロール処理を、８つのウェル／群（９６ウェルプレートあたり１２の処理群）にアプライした。脂肪分解アッセイの３時間前に、各ウェルを洗浄用緩衝液（２００μｌ／洗浄）で２回洗浄し、アッセイ用緩衝液中に試験溶液又はコントロール溶液を含有する溶液（７５μｌ／ウェル）で満たし、次に３時間（すなわちアッセイ用緩衝液中のグリセロール含量を測定するまでの間）インキュベートした。幾つかの群においては、３時間のインキュベート（以下の試験群及びコントロール群を参照）の間にのみ、薬剤を添加した。アッセイの１時間前に、２００μＭ〜３．１２５μＭにわたる、７つのグリセロールスタンダードを、アッセイ用緩衝液による連続希釈により調製した。
【０１０５】
インキュベート後の各々ウェルのアッセイ用緩衝液中のグリセロール含量を、脂肪分解の指標として用いた。グリセロールの増加は脂肪分解を示す。グリセロール濃度は、市販のグリセロールアッセイキット（Ｒａｎｄｏｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、英国）による比色アッセイで測定し、グリセロールの連続希釈剤標準曲線（３μＭ〜２００μＭ）と比較することにより定量した。各々ウェルのグリセロール濃度を、細胞密度に対して標準化した。
【０１０６】
［実験計画］
以下の各々のコントロール群又は実験群において、ｎ＝８は、９６ウェル細胞培養プレートからの８ウェルにおけるグリセロール測定値に対応する。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
図２に示すように、３時間の培養後、長期作用型β２アドレナリン受容体アゴニストのフォルモテロールは、投与量依存的に脂肪分解を誘導し、６倍増加させた。１０−６Ｍ以上の濃度では、イソプロテレノールで観察された場合より大きかった。同様に、長期作用型β２アドレナリン受容体アゴニストのサルメテロールも、３時間の培養後、脂肪分解の投与量依存的な増加を誘導したが、その効果（僅かに２倍を超える脂肪分解の増加）は、フォルモテロールの場合に観察されたものほど強くなかった。サルメテロールにより誘導された脂肪分解は、イソプロテレノールで観察されたものと同等若しくはそれ以下であった。
【０１０９】
図３に示すように、グルココルチコステロイドであるブデソニドは、３時間、脂肪分解のわずかな増加（最高約１．５倍）を誘導したが、イソプロテレノール（約２．５倍）で観察された場合より低かった。対照的に、ブデソニドのみによる１８時間の培養により、実際にｉｎ ｖｉｔｒｏで脂肪分解のわずかな抑制が生じた。
【０１１０】
サルメテロール（１０−６Ｍ）を用いた脂肪細胞の１８時間にわたる培養により、脂肪分解（図４）が減少した。同様に、１８時間のイソプロテレノールによる処理により、脂肪分解が減少した。しかしながら、１８時間のインキュベートの間、サルメテロールとブデソニドとを組み合わせたとき、脂肪分解の増加が観察された（図４）。
【０１１１】
これらのデータに基づいて、フォルモテロール及びサルメテロールを用いて、３時間にわたり脂肪細胞を培養することにより、脂肪分解を効果的に誘導すると結論づけた。しかしながらサルメテロールは、１８時間用いたとき、実際に脂肪分解を減少させ、受容体脱感作又は下方制御すると考えられる。更に、サルメテロールはグルココルチコステロイドであるブデソニドの存在下で、１８時間後においても、脂肪分解を誘導することができる。すなわち、ブデソニドを用いることにより、脂肪分解を誘導するβ２アドレナリン作用アゴニストの能力を、おそらくβ２アドレナリン受容体の下方制御を防止することにより長時間維持又は回復させることができる。
【０１１２】
実施例２：βアゴニスト及びグルココルチコステロイドによる脂肪生成の阻害
【０１１３】
かかる脂肪生成阻害の非限定的な例を、以下に示す。
[細胞培養]
３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞系（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、１０％の仔牛血清及び１％のペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に、Ｔ７５ｍｌフラスコあたり４×１０５細胞で播いた。細胞を、３７℃（５％のＣＯ２）でインキュベートした。３日後に、細胞をトリプシンにより剥離し、計数し、２ｍＬの培地中、ウェルあたり６×１０５細胞で、２４ウェルプレートに再懸濁した。１〜２日後に細胞はほぼコンフルエントとなり、脂肪生成の準備がなされた。
【０１１４】
[脂肪生成の材料]
脂肪生成開始培地：ＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清／０．５ｍＭのｍＭＸ／１μＭデキサメタゾン。脂肪生成進行培地：ＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清／１０μｇ／ｍＬインスリン。脂肪生成維持培地：ＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清。ネガティブコントロール培地：ＤＭＥＭ／１０％仔牛血清。
【０１１５】
[脂肪生成プロトコル]
１．８ｍＬの培地をウェルから除去し、ウェルあたり２ｍＬで脂肪生成開始培地を添加した。プレートを３７℃（５％のＣＯ２）で４８時間インキュベートした。２ｍＬの培地を除去し、２ｍＬの脂肪生成進行培地を各ウェルに添加した。プレートを３７℃（５％のＣＯ２）で４８時間インキュベートした。２ｍＬの培地を除去し、２ｍＬの脂肪生成維持培地を各ウェルに添加した。プレートと３７℃（５％のＣＯ２）で少なくとも４８時間インキュベートした。細胞内の油滴が、少なくとも５日間細胞内に蓄積した。
【０１１６】
[実験計画]
脂肪生成の前に、３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、β２アゴニスト及び／又はグルココルチコステロイドにより、異なるステージで前処理した。脂肪生成開始培地の添加の２４時間前に、細胞を以下のとおり処理した。群１：処理なし。群２：１０−１０Ｍサルメテロール。群３：１０−８Ｍサルメテロール。群４：１０−６Ｍサルメテロール。群５：１０−４Ｍサルメテロール。群６：１０−１０Ｍサルメテロール＋１０−６Ｍブデソニド。群７：１０−８Ｍサルメテロール＋１０−６Ｍブデソニド。群８：１０−６Ｍサルメテロール＋１０−６Ｍブデソニド。群９：１０−４Ｍサルメテロール＋１０−６Ｍブデソニド。群１０：１０−６Ｍブデソニド。群１１：１０−１０Ｍブデソニド。群１２：１０−６Ｍカプサイシン（周知の脂肪生成阻害剤）。他の細胞のセットでは、脂肪生成進行培地の添加の２４時間前に、上記の群で処理し、更に他のセットでは、脂肪生成維持培地の添加の２４時間前に処理した。コントロールのセットでは、細胞を、ネガティブコントロール培地の添加の２４時間前に、上記の群で処理した。１２の群の他の２つのセットのうち、１つのセットでは、サルメテロールを長時間作用型β２アゴニスト（フォルモテロール）で置換し、その他のセットでは、短時間作用型β２アゴニスト（アルブテロール）で置換した。
【０１１７】
[細胞内脂質の視覚化]
脂肪生成維持培地の添加の５日後に細胞を回収した。細胞培地を除去し、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。０．５ｍＬのＯｉｌ Ｒｅｄ Ｏ溶液（６０％のイソプロパノール中の０．３６％のＯｉｌ Ｒｅｄ Ｏ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートした。染色溶液を除去し、ウェルを６０％のイソプロパノールで３回洗浄した。染色されたプレートは、視覚分析のため撮影及び／又はスキャンされた。脂質は赤く染色された。
【０１１８】
[脂質の定量]
０．２５ｍＬのＤｙｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＣＨＥＭＩＣＯＮ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、染色後のウェルに添加した。プレートを１５〜３０分間、オービタルシェーカ又はロッカーの上に置いた。抽出された色素を含有する溶液をキュベットへ移し、５２０ｎｍの吸収度を分光光度計で測定した。
【０１１９】
実施例３：グルココルチコステロイドとβ２アゴニストとの組み合わせによる、精巣上体の脂肪パッドの重量の減少
【０１２０】
グルココルチコステロイドが、実施例１にて説明した上記のｉｎ ｖｉｔｒｏ脂肪分解データと整合した態様で、ｉｎ ｖｉｖｏで脂肪を減少できるか否かの解析を試みた。そこで、長期作用型β２アドレナリン作用アゴニストのフォルモテロール単独で、及びブデソニドとの組み合わせで処理したラットの精巣上体の脂肪パッド重量を測定した。
【０１２１】
雄のスピローグ・ドーリー・ラット（〜５００ｇ）を、Ｍａｔｒｘ ３０００ｖａｐｏｒｉｚｅｒを使用して、４％イソフルラン下で麻酔した。次に動物に対して、下記の表２に記載のように、脂肪パッドの後部端から前方５ｍｍの位置に、０．４ｍＬのビヒクル（２％のＰＥＧ）、ビヒクル中のフォルモテロール（３．４８μｇ／ｍＬ、投与量＝１．３９μｇ）、又はビヒクル中のフォルモテロール（３．４８μｇ／ｍＬ）＋ブデソニド（１０μｇ／ｍＬ、投与量＝１．３９μｇのフォルモテロール及び４μｇのブデソニド）を注射した。各動物において、片側を薬剤で処理し、もう片側をビヒクル（２％のＰＥＧ）で処理し、各群は、薬剤及びビヒクルに関して左右のバランスを合わせた（表２を参照）。
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
２４及び４８時間後に注入を繰り返し、合計３回注入した。最後の注入の２４時間後に、過剰量のペントバルビタール（１５０ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．注射して動物を安楽死させ、各動物から左右の精巣上体の脂肪パッドを摘出し、秤量した（表３及び図６に結果を示す）。対応のある（ｐａｉｒｅｄ）ｔ検定及び通常のｔ検定を用いて統計処理した。
【０１２４】
【表３】
【０１２５】
表３において示した、フォルモテロール単独及びフォルモテロール＋ブデソニド処理によるデータを、対応のあるスチューデントｔ検定で分析し、その結果を表４に示す。
【０１２６】
【表４】
【０１２７】
表４に示すように、群１の動物（フォルモテロール単独で処理）は、通常の未処理コントロールと整合した相違及び可変性を示した。フォルモテロール単独による平均処理効果は、＋０．０２８ｇ±０．１４０ｇであった。統計分析では０．６３のｐ値であり、治療効果に向かう傾向と整合していなかった。一方、群２の動物（フォルモテロール＋ブデソニドで治療される）では、治療効果が示された。平均治療効果は、ｐ値＝０．０７９で、−０．３５３±０．２７０であった。
【０１２８】
また、薬剤の単独処理と併用処理との間の効果の有意差、更には併用処理と無処理の対照動物との間の有意差の有無に関して統計分析（スチューデントｔ検定）を行った。これらの統計分析の結果を表５に示す。
【０１２９】
【表５】
【０１３０】
表５及び図６に示すように、群２と群１との統計的な相違がみられた（ｐ＝０．０５）。群２ 対 無処理の動物における、平均脂肪パッド重量の減少に関する有意差（ｐ＝０．０１３）が見られた。
【０１３１】
フォローアップ試験として、上記のアッセイにおいて、フォルモテロール＋ブデソニドの、脂肪パッド質量を減少させる能力を解析した。図７に示すように、１．４μｇ／日フォルモテロール＋４．０μｇ／日ブデソニドの併用による投与により、処理群 対 無処理群での、精巣上体の平均重量に関して有意差が見られた（ｐ＝０．０１）。同様に、低用量の組合せ（０．７μｇ／日フォルモテロール＋２．０μｇ／日ブデソニド、１日おきで投与した）においても、併用投与群と無処理の対照動物との有意差がみられた（ｐ＝０．０４）。
【０１３２】
これらのデータ及びそれらの分析に基づき、長時間作用型β２アゴニスト（例えばフォルモテロール）とグルココルチコステロイド（例えばブデソニド）との組合せが、ｉｎ
ｖｉｖｏで脂肪分解及び脂肪減少を誘導するのに効果的であると結論づけた。
【０１３３】
実施例４：βアゴニスト及びグルココルチコステロイドを含有する組成物を用いた、グレーブス眼病の治療に関する臨床試験
かかるグレーブス眼症の治療に関する臨床試験の非限定的な例を、以下に示す。
【０１３４】
[患者の選抜]
１８歳以上で、投与された薬剤に対する過敏症がない患者を選抜した。彼らは、超音波検査法、眼球突出度計測法、ＭＲＩ、又はＣＴにより、グレーブス眼症を伴う眼球突出症と診断された。特に、他の徴候の有無にかかわらず、０．５ｍｍ又は３ｍｍ以上の、一側性又は両側性眼球突出を有する患者を選択した。患者はまた、複視、眼球運動の到達点（ｅｘｔｒｅｍｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）の狭小化、及び明らかな運動の制限、角膜潰瘍化、痛み、美容の悪化及び生活の質の低下を示していた。患者は甲状腺機能亢進症のため、甲状腺摘出術を受けていた。他のステロイド治療を、甲状腺機能亢進症の治療のために用いてはならなかった。全ての試験は、研究所の倫理委員会の承認、及び患者の同意により実施した。
【０１３５】
[試験計画]
試験１：
これは、サルメテロール（長時間作用型β２アゴニスト）及びブデソニド（グルココルチコステロイド）の併用療法に関する、多施設治験の、用量漸増試験である。患者に毎日、薬剤を含む非経口組成物を注射して投与した。眼球突出の改善又は部分的若しくは完全な応答を示さないが、１週間の治療の後においても疾患状態が安定している患者に、最初投与したときより高い投与量で更に１週間治療を受けさせた。３〜６人の患者の一団では、併用薬剤の投与量を漸増させ、それにより最大許容投与量（ＭＩＤ）を決定した。ＭＴＤは、３人のうちの２人、又は６人のうちの２人の患者が用量制限毒性を経験する寸前の投与量として定義した。
【０１３６】
試験２：
これは、多施設ランダム化治験である。試験期間を６０日とした。患者を、１８の治療群のうちのいずれか１つに無作為に入れた。群１では、患者に、ＭＩＤで毎日、フォルモテロール又はサルメテロールを単独で投与した。群２では、患者に、ＭＴＤで毎日、ブデソニドを単独投与した。群３では、患者に、ＭＴＤで、サルメテロール及びブデソニドを併用投与した。群４では、患者に、サルメテロール又はフォルモテロールを毎日、及び１日おきにブデソニドを投与した。群５では、患者に、毎日ブデソニド、及び１日おきにサルメテロール又はフォルモテロールを投与した。群６では、患者に、奇数日にブデソニド、及び偶数日にサルメテロールを投与した。群７から１２では、投与量をＭＩＤの４分の１にした以外は、群１から６と同様の投与計画を適用した。群１３から１８では、投与量をＭＩＤの１０分の１にした以外は、群１から６と同様の投与計画を適用した。治療群に加えて、対照群では、無処理のままにした。
【０１３７】
[エンドポイント評価]
試験の終了時において、患者を、眼球突出の減少、眼窩脂肪の体積及び外眼筋の減少について評価した。閉瞼及び眼球運動の改善に関しても評価した。６０日以内で２０％減少した場合、陽性の結果として推定した。
【０１３８】
実施例５：医薬組成物
かかる医薬組成物の非限定的な例を、以下に示す。
【０１３９】
[非経口組成物]
実施例５Ａ：
約１００μｇのフォルモテロールの水溶性塩及び約３ｍｇのケトチフェンを、ＤＭＳＯ中に溶解させ、次に１０ｍＬの０．９％の無菌の生理食塩水と混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
【０１４０】
実施例５Ｂ：
約５０μｇのサルメテロールの水溶性塩及び約１００μｇのフルチカゾンプロピオネートをＤＭＳＯ中に溶解させ、次に、約２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００を含んでなる０．９％の無菌の生理食塩水１０ｍＬと混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。ヒアルロニダーゼを混合物に添加し、８ＩＵ／ｍＬの最終濃度とした。得られる混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
【０１４１】
実施例５Ｃ：
約５０〜１００μｇのサルメテロールの水溶性塩を、ＤＭＳＯ中に溶解させ、次に、約２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００を含んでなる０．９％の無菌の生理食塩水１０ｍＬと混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
【０１４２】
実施例５Ｄ：
約５０μｇのフルチカゾンプロピオネートの水溶性塩を、ＤＭＳＯ中に溶解させ、次に、０．９％の無菌の生理食塩水１０ｍＬと混合し、注入投与に適する非経口医薬組成物を調製した。ヒアルロニダーゼを混合物に添加し、１０ＩＵ／ｍＬの最終濃度にした。得られる混合物を、注入投与に適する投与単位形態に取り込ませた。
【０１４３】
[局所用ゲル組成物]
実施例５Ｅ：
約１００ｍｇのサルメテロール及び約１００ｍｇのプレドニゾロンを、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステート及び１００ｍＬの精製されたアルコールＵＳＰと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を次に容器（例えばチューブ）に取り込ませた。局所投与に適していた。
【０１４４】
実施例５Ｆ：
約１００ｍｇのフォルモテロール及び約１００ｍｇのブデソニドを、約１０ｍｇのヒアルロニダーゼ、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステート及び１００ｍＬの精製されたアルコールＵＳＰと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を次に容器（例えばチューブ）に取り込ませた。局所投与に適していた。
【０１４５】
実施例５Ｇ：
約１００ｍｇのサルメテロールを、約１０ｍＬのＰＥＧ−４００、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのイソプロピルミリステート及び１００ｍＬの精製されたアルコールＵＳＰと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を次に容器（例えばチューブ）に取り込ませた。局所投与に適していた。
【０１４６】
実施例５Ｈ：
約１００ｍｇのプレドニゾロンを、約１０ｍＬのＰＥＧ−４００、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのイソプロピルミリステート及び１００ｍＬの精製されたアルコールＵＳＰと混合し、医薬用局所用組成物を調製した。得られるゲル混合物を、次に容器（例えばチューブ）に取り込ませた。局所投与に適していた。
【０１４７】
[点眼用溶液組成物]
実施例５Ｉ：
約１００ｍｇのサルメテロールの化合物及び約１００ｍｇのブデソニドを、０．９ｇのＮａＣｌを含有する１００ｍＬの純水溶液と混合し、０．２μｍフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット（例えば点眼容器）に入れた。点眼による投与に適していた。
【０１４８】
実施例５Ｊ：
約１００ｍｇのフォルモテロールの化合物及び約１００ｍｇのブデソニドを、０．９ｇのＮａＣｌを、約１０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００を含有する純水１００ｍＬ中に含有する溶液と混合し、０．２μｍフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット（例えば点眼容器）に入れた。点眼による投与に適していた。
【０１４９】
実施例５Ｋ：
約１００ｍｇのフォルモテロールの化合物及びヒアルロニダーゼ（１０ＩＵ／ｍＬの最終濃度に）を、０．９ｇのＮａＣｌを、約１０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００を含有する純水１００ｍＬ中に含有する溶液と混合し、０．２μフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット（例えば点眼容器）に入れた。点眼による投与に適していた。
【０１５０】
実施例５Ｌ：
約１００ｍｇのケトチフェンの化合物を、０．９ｇのＮａＣｌを、約２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００を含有する純水１００ｍＬ中に含有する溶液と混合し、０．２μｍフィルタを使用して濾過し、点眼用溶液組成物を調製した。得られる等張溶液を次に、眼への輸送ユニット（例えば点眼容器）に入れた。点眼による投与に適していた。
【０１５１】
[経口組成物]
【０１５２】
実施例５Ｍ：
約１００ｍｇのプレドニゾロンの化合物と７５０ｍｇの澱粉を混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル（経口投与に適する）などの投与単位に、上記混合物を入れた。
【０１５３】
実施例５Ｎ：
約５０ｍｇのブデソニドの化合物と３７５ｍｇのゼラチンを混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル（経口投与に適する）などの投与単位に、上記混合物を入れた。
【０１５４】
実施例５Ｏ：
約２００ｍｇのケトチフェンの化合物と１５００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル（経口投与に適する）などの投与単位に、上記混合物を入れた。
【０１５５】
実施例５Ｐ：
約５０ｍｇのフルチカゾンプロピオネートの化合物と６００ｍｇの澱粉を混合し、医薬用経口組成物を調製した。堅いゼラチンカプセル（経口投与に適する）などの投与単位に、上記混合物を入れた。
【０１５６】
実施例６：βアゴニスト及びグルココルチコステロイドの投与計画：
かかる投与計画の非限定的な例を、以下に示す。
【０１５７】
実施例６Ａ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療１日目、及びその後の奇数治療日に、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｄを投与した。
【０１５８】
実施例６Ｂ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療１日目、及びその後の奇数治療日に、治療上有効量の組成物５Ｄを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。
【０１５９】
実施例６Ｃ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、毎日、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｄを投与した。
【０１６０】
実施例６Ｄ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、毎日、治療上有効量の組成物５Ｄを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。
【０１６１】
実施例６Ｅ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療１日目に治療上有効量の組成物５Ｃを投与し、その後２日の休日を置いた。２日目の休日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｄを投与した。その後、この投与を繰り返した。
【０１６２】
実施例６Ｆ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療１日目に治療上有効量の組成物５Ｄを投与し、その後２日の休日を置いた。２日目の休日はに、患者に、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。その後、この投与を繰り返した。
【０１６３】
実施例６Ｇ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、治療１日目及びその後の奇数治療日には、治療上有効量の組成物５Ｍを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。
【０１６４】
実施例６Ｈ：
グレーブス眼症に罹患する患者に、毎日、治療上有効量の組成物５Ｃを投与した。偶数日には、患者に、治療上有効量の組成物５Ｍを投与した。
【０１６５】
本願明細書に記載されている実施例及び実施態様は、単なる例示を目的とするものであることを理解すべきである。またその様々な修飾又は変形は、本発明の技術思想、及び本願明細書の範囲、及び添付の特許請求の範囲に包含される。本願明細書において引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、全開示内容を本願明細書に援用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の眼窩脂肪の蓄積を減少させる方法であって、患者に
（ａ）治療上有効量の少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、
（ｂ）治療上有効量の、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物とを投与することを有してなる方法。
【請求項２】
前記患者が、甲状腺眼症に罹患する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記投与が、非経口、経口、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入投与によりなされる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの化合物が、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストの前に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの化合物が、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストの約３日〜約７日前に投与される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの化合物の投与が、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内投与によってなされる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つの化合物が、結晶微粒子懸濁液の形態で投与される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの化合物が、経口投与であり、前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、点眼により投与される、請求項４記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、結晶微粒子懸濁液の剤形で投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、β２アドレナリン受容体に対して選択的なβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロール又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロールを含んでなり、サルメテロールの治療上有効量が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、フォルモテロールを含んでなり、フォルモテロールの治療上有効量が、約０．００１μｇ／日〜約５０μｇ／日である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの化合物が、グルココルチコステロイド、抗ヒスタミン剤又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの化合物が、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルチカゾンプロピオネート、ブデソニド、ケトチフェン又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの化合物が、グルココルチコステロイドであり、前記少なくとも１つの長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロール又はそれらの組み合わせである、請求項６記載の方法。
【請求項１８】
更に、少なくとも１つの化合物を投与する前に、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内経路により、治療上有効量の免疫抑制剤を投与するステップを有してなる、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
治療上有効量の前記免疫抑制剤が、結晶微粒子懸濁液の形態で投与される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
治療上有効量の少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる組成物を患者に投与することを含んでなる、眼球突出症の治療方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、β２アドレナリン受容体に対して選択的なβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール、エフォルモテロール、イソプロテレノール、アルブテロール又はフェノテロールを含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、少なくとも１つの長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストと、少なくとも１つの短時間作用型βアドレナリン作用アゴニストとの混合物を含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、サルメテロールを含んでなり、サルメテロールの治療上有効量が約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日である、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、フォルモテロールを含んでなり、フォルモテロールの治療上有効量が約０．００１μｇ／日〜約５０μｇ／日である、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
前記投与が、非経口、経口的、眼内、眼窩内、筋円錐内、点眼、眼球後、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入投与によりなされる、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が更に、治療上有効量のヒアルロニダーゼを含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２９】
患者の眼窩脂肪の蓄積を減少させる方法であって、
（ａ）治療上有効量の１つ以上のアドレナリン受容体経路を刺激する化合物と、
（ｂ）治療上有効量のβアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物とを患者に投与するステップを有してなる方法。
【請求項３０】
前記１つ以上のアドレナリン受容体経路を刺激する化合物が、カテコールアミン、αアドレナリン作用性アンタゴニスト、フォルスコリン、アミノフィリン又はその類縁体を含んでなる、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
眼科的に許容できる賦形剤と、治療上有効量の酢酸メチルプレドニゾロン又はフルチカゾンプロピオネートとを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、眼科用医薬組成物。
【請求項３２】
更に、可溶化された酢酸メチルプレドニゾロン又は可溶化されたフルチカゾンプロピオネートを含んでなる、請求項３１記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３３】
更に、治療上有効量の、少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、請求項３３記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３４】
眼科的に許容できる賦形剤と、治療上有効量の、少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストとを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、眼科用医薬組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストが、サルメテロール又はフォルモテロールを含んでなる、請求項３４記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３６】
更に、治療上有効量の、少なくとも１つの可溶化された長時間作用型β２アゴニストを含んでなる、請求項３４記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３７】
更に、治療上有効量の、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物を、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、請求項３４記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３８】
少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、βアドレナリン作用アゴニストに対する標的組織の脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物との、眼窩脂肪の蓄積を伴う疾患の治療用薬剤の製造への使用。
【請求項３９】
少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、βアドレナリン作用アゴニストに対する標的組織の脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物との、眼窩脂肪の蓄積を伴う疾患の治療方法への使用。
【請求項１】
患者の眼窩脂肪の蓄積を減少させる方法であって、患者に
（ａ）治療上有効量の少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、
（ｂ）治療上有効量の、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物とを投与することを有してなる方法。
【請求項２】
前記患者が、甲状腺眼症に罹患する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記投与が、非経口、経口、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入投与によりなされる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの化合物が、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストの前に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの化合物が、少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストの約３日〜約７日前に投与される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの化合物の投与が、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内投与によってなされる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つの化合物が、結晶微粒子懸濁液の形態で投与される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの化合物が、経口投与であり、前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、点眼により投与される、請求項４記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、結晶微粒子懸濁液の剤形で投与される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、β２アドレナリン受容体に対して選択的なβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロール又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロールを含んでなり、サルメテロールの治療上有効量が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、フォルモテロールを含んでなり、フォルモテロールの治療上有効量が、約０．００１μｇ／日〜約５０μｇ／日である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの化合物が、グルココルチコステロイド、抗ヒスタミン剤又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの化合物が、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルチカゾンプロピオネート、ブデソニド、ケトチフェン又はそれらの任意の組み合わせを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの化合物が、グルココルチコステロイドであり、前記少なくとも１つの長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロール又はそれらの組み合わせである、請求項６記載の方法。
【請求項１８】
更に、少なくとも１つの化合物を投与する前に、眼内、眼窩内、点眼、眼窩周囲、眼球後、筋円錐内経路により、治療上有効量の免疫抑制剤を投与するステップを有してなる、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
治療上有効量の前記免疫抑制剤が、結晶微粒子懸濁液の形態で投与される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
治療上有効量の少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる組成物を患者に投与することを含んでなる、眼球突出症の治療方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、β２アドレナリン受容体に対して選択的なβアドレナリン作用アゴニストを含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール、エフォルモテロール、イソプロテレノール、アルブテロール又はフェノテロールを含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、少なくとも１つの長時間作用型βアドレナリン作用アゴニストと、少なくとも１つの短時間作用型βアドレナリン作用アゴニストとの混合物を含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、サルメテロールを含んでなり、サルメテロールの治療上有効量が約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日である、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、フォルモテロールを含んでなり、フォルモテロールの治療上有効量が約０．００１μｇ／日〜約５０μｇ／日である、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
前記投与が、非経口、経口的、眼内、眼窩内、筋円錐内、点眼、眼球後、局所、筋肉内、経皮、舌下、鼻腔内又は吸入投与によりなされる、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が更に、治療上有効量のヒアルロニダーゼを含んでなる、請求項２０記載の方法。
【請求項２９】
患者の眼窩脂肪の蓄積を減少させる方法であって、
（ａ）治療上有効量の１つ以上のアドレナリン受容体経路を刺激する化合物と、
（ｂ）治療上有効量のβアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物とを患者に投与するステップを有してなる方法。
【請求項３０】
前記１つ以上のアドレナリン受容体経路を刺激する化合物が、カテコールアミン、αアドレナリン作用性アンタゴニスト、フォルスコリン、アミノフィリン又はその類縁体を含んでなる、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
眼科的に許容できる賦形剤と、治療上有効量の酢酸メチルプレドニゾロン又はフルチカゾンプロピオネートとを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、眼科用医薬組成物。
【請求項３２】
更に、可溶化された酢酸メチルプレドニゾロン又は可溶化されたフルチカゾンプロピオネートを含んでなる、請求項３１記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３３】
更に、治療上有効量の、少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、請求項３３記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３４】
眼科的に許容できる賦形剤と、治療上有効量の、少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストとを、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、眼科用医薬組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの長時間作用型β２アゴニストが、サルメテロール又はフォルモテロールを含んでなる、請求項３４記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３６】
更に、治療上有効量の、少なくとも１つの可溶化された長時間作用型β２アゴニストを含んでなる、請求項３４記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３７】
更に、治療上有効量の、βアドレナリン受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物を、結晶微粒子懸濁液の形態で含んでなる、請求項３４記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３８】
少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、βアドレナリン作用アゴニストに対する標的組織の脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物との、眼窩脂肪の蓄積を伴う疾患の治療用薬剤の製造への使用。
【請求項３９】
少なくとも１つのβアドレナリン作用アゴニストと、βアドレナリン作用アゴニストに対する標的組織の脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物との、眼窩脂肪の蓄積を伴う疾患の治療方法への使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１２−１４４５６５（Ｐ２０１２−１４４５６５Ａ）
【公開日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−９５７９２（Ｐ２０１２−９５７９２）
【出願日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【分割の表示】特願２００９−５３３４２３（Ｐ２００９−５３３４２３）の分割
【原出願日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（５０９１０８９２８）リセラ，インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【分割の表示】特願２００９−５３３４２３（Ｐ２００９−５３３４２３）の分割
【原出願日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（５０９１０８９２８）リセラ，インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]