異型肝機能をもつ患者に対するピルフェニドン治療
【課題】ピルフェニドン投与に応答して肝機能のバイオマーカーの異常を示した患者に、ピルフェニドンを投与する方法が、提供される。
【解決手段】上記方法は、一定期間、完全な目標用量よりも少ない用量のピルフェニドンを患者に投与し、引き続き完全な目標用量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程を含む。上記方法はまた、減少せずに、完全な目標用量のピルフェニドンを投与する工程、および、一貫して減少した用量のピルフェニドンを投与する工程を含む。
【解決手段】上記方法は、一定期間、完全な目標用量よりも少ない用量のピルフェニドンを患者に投与し、引き続き完全な目標用量のピルフェニドンを上記患者に投与する工程を含む。上記方法はまた、減少せずに、完全な目標用量のピルフェニドンを投与する工程、および、一貫して減少した用量のピルフェニドンを投与する工程を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００９年６月１９日に出願され、現在放棄される米国特許出願第１２／４８８，２２８号に対する優先権を主張する。前述の米国特許出願は、２００９年４月２２日に出願された米国特許第７，５６６，７２９号に対する優先権を主張する。前述の米国特許出願は、２００８年１１月１０日に出願された米国仮出願第６１／１１３，１０７号に対する優先権を主張する。これらの開示は、それら全体が参考として援用される。本出願はまた、２００９年７月２７日に出願された米国仮出願第６１／２２８，９４３号に対する優先権を主張し、この開示は、全体が参考として援用される。
【０００２】
（背景）
（開示の分野）
本開示は、一般に、疾患および障害の治療に関わる有害事象を減少させる方法に関連している。さらに特に、本開示は５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン（ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ））療法に関わる肝機能の異常を減少させる方法と関連する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の簡単な説明）
特許文献１、特許文献２および特許文献３は一般にピルフェニドン投与と関連する。特許文献４、特許文献５、および特許文献６は、すべて出願人がＭａｒｇｏｌｉｎであり、本明細書中で参考として援用されており、ピルフェニドン投与に関連する。
【０００４】
肺線維症は、類肉腫症、過敏性肺炎、膠原病、および吸入曝露（ｉｎｈａｌａｎｔ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）を含む多数の異なった病気によって引き起こされうる。呼吸困難、Ｘ線写真の異常、および進行性の肺機能喪失の特徴をもつ特発性肺線維症（ＩＰＦ）とは別個の存在である。ＩＰＦは、例外なく進行性で、そして２〜３年の平均余命の中央値という深刻な予後を伴う。
【０００５】
ピルフェニドンはＩＰＦを罹患した患者に投与されてきた。コンパッショネートユース試験（ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ−ｕｓｅ ｓｔｕｄｙ）において、Ｒａｇｈｕら（非特許文献１）は、ピルフェニドン投薬の報告をした。血液学試験もしくは血液化学試験における有害事象はないと記載された。
【０００６】
Ｎａｇａｉらは、コントロール実験を行っていない、患者におけるピルフェニドンの非盲検試験（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ）を行った（非特許文献２）。治療の間、肝臓の機能障害、血液学的異常、あるいはアレルギー反応またはショック反応は、報告されなかった。
【０００７】
Ｍｏｉｓｅｓらの論文（非特許文献３）では、ピルフェニドン投与が報告された。
【０００８】
Ａｚｕｍａらの論文（非特許文献４）では、ピルフェニドン投与を１日あたり最大１８００ミリグラムまでのピルフェニドンとして記述し、そして有害事象後の薬物の段階ごとの減少および再投与を開始するプロトコルを報告している。
【０００９】
肝機能の異常は、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンおよび／もしくはアルカリフォスファターゼを含む肝機能のバイオマーカーのレベルにおける異常として表れ、そして薬物誘発性の肝臓傷害の指標になり得る。非特許文献５を参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３，９７４，２８１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，０４２，６９９号明細書
【特許文献３】米国特許第４，０５２，５０９号明細書
【特許文献４】米国特許第５，３１０，５６２号明細書
【特許文献５】米国特許第５，５１８，７２９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，７１６，６３２号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ， ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ， ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ．” Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５９：１０６１-１０６９， １９９９
【非特許文献２】“Ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ ｕｓｅ ｏｎｅ ｙｅａｒ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｔｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．” Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４１：１１１８-１１２３， ２００２
【非特許文献３】“Ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ， ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ａｎｄ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｆｏｒ ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．” Ｃｈｅｓｔ １２４：１１６Ｓ， ２００３
【非特許文献４】“Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．” Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １７１：１０４０-１０４７， ２００５
【非特許文献５】ＦＤＡ Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ． Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ： Ｐｒｅｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（要約）
本発明のひとつの局面は、線維症（例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ））の治療のためのピルフェニドン投与後に肝機能のバイオマーカーの異常を示した患者に対して、ピルフェニドン治療に効果的な用量を投与する方法を提供する。いくつかの実施態様において、患者は、ピルフェニドンの最初の完全な目標用量の投与後（例えば、１日あたり２４００ミリグラムもしくは１日あたり２４０３ミリグラム）、肝機能のバイオマーカーの、１、２、３、またはそれ以上の有意な異常のレベル（例えばグレード２の異常）を示す人として同定される。このような患者において、ピルフェニドン用量は、バイオマーカーの異常のレベルが正常範囲に近づくか正常範囲内に入るまで、減少または中止させる。その後、患者は、最初の完全な目標用量までピルフェニドン用量を増加しながら投与される。あるいは、ピルフェニドン用量はまったく減少させないが、肝臓のバイオマーカーの監視を続ける。他の実施態様においては、必要に応じて一時的な用量減少および中止後、患者は１日に１６０２ミリグラムという一貫して減少させた用量のピルフェニドンを投与される。本明細書中で使用されている「最初の完全な目標用量」とは、米国食品医薬品局または必要に応じて日本以外の外国における同様の機関に承認されている治療に効果的な用量を意味する。いくつかの実施態様において、最初の完全な目標用量は、１日あたり約２４００ミリグラムもしくは１日あたり約２４０３ミリグラムのピルフェニドンであり、あるいは約３４ｍｇ／ｋｇ／日（例えば３３から３５ｍｇ／ｋｇ／日）、あるいは１日あたり２２００から２６００ミリグラムのピルフェニドン、あるいは３１ｍｇ／ｋｇ／日から３７ｍｇ／ｋｇ／日である。一日の合計量は、１日に１、２もしくは３回投与される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ピルフェニドン投与から利益を得る患者、必要に応じて特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している患者を治療するためのピルフェニドンの投与方法であって、該患者はピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおいてグレード２の異常を示した患者であり、該方法は、（ａ）１日あたり少なくとも１６００ミリグラムまたは１日あたり少なくとも１６０２ミリグラムの用量のピルフェニドンを該患者に投与する工程を包含する方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、
（ａ）１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンを前記患者に投与する工程、
を包含する方法。
（項目３）
項目１または２に記載の方法であって、
工程（ａ）の前に、前記患者に、一定期間１日あたり２４００ミリグラムよりも少ない用量でピルフェニドンを投与する工程、
をさらに包含する方法。
（項目４）
項目１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ａ）の前に肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまで、ピルフェニドンを中止する方法。
（項目５）
項目１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、
工程（ａ）の前に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する工程、
をさらに包含する方法。
（項目６）
項目１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、
工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与し、引き続いて、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する工程、
をさらに包含する方法。
（項目７）
項目１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、
工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、ピルフェニドンを中止する工程、
をさらに包含する方法。
（項目８）
項目１〜７のいずれか１項に記載の方法であって、前記ピルフェニドンは食物とともに１日あたり３回投与される方法。
（項目９）
項目１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、方法。
（項目１０）
項目１〜９のいずれか１項に記載の方法であって、
ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程、
をさらに包含する方法。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーはアラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、方法。
（項目１２）
ピルフェニドン投与から利益を得る患者、必要に応じて特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、該患者は、ピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおけるグレード２の異常を示した患者であり、ここで、（ａ）該患者は１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量でピルフェニドンを投与される、ピルフェニドン。（項目１３）
項目１１に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、前記患者は、一定期間１日あたり２４００ミリグラムよりも少ない用量でピルフェニドンを投与される、ピルフェニドン。
（項目１４）
項目１１または１２に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者へのピルフェニドン投与は中止される、ピルフェニドン。
（項目１５）
項目１１〜１３のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、ピルフェニドン。
（項目１６）
項目１１〜１４のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与され、そして次に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、ピルフェニドン。
（項目１７）
項目１１〜１５のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、ピルフェニドン投与を中止させ、そして次に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与され、そして次に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、ピルフェニドン。
（項目１８）
項目１１〜１６のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ピルフェニドンは食物とともに１日３回投与される、ピルフェニドン。
（項目１９）
項目１１〜１７のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、ピルフェニドン。
（項目２０）
項目１１〜１８のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、
ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程、
をさらに包含するピルフェニドン。
（項目２１）
項目１１〜１９のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーはアラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、ピルフェニドン。
（項目２２）
ピルフェニドン投与から利益を得る患者、必要に応じて特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している患者の治療のための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用であって、必要に応じて、該患者は、ピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおいてグレード２の異常を示した患者であり、ここで（ａ）該患者は、１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与される、ピルフェニドンの使用。
（項目２３）
項目２１に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、前記患者は、一定期間１日あたり２４００ミリグラムよりも少ない用量のピルフェニドンを投与される、使用。
（項目２４）
項目２１または２２に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、前記患者へのピルフェニドンの投与は中止させる、使用。
（項目２５）
項目２１〜２３のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、使用。
（項目２６）
項目２１〜２４のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与され、そして次に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、使用。
（項目２７）
項目２１〜２５のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、ピルフェニドンの投与を中止し、そして次に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与され、そして次に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、使用。
（項目２８）
項目２１〜２６のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記ピルフェニドンは、食物とともに１日３回投与される、使用。
（項目２９）
項目２１〜２７のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記のひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、使用。
（項目３０）
項目２１〜２８のいずれか１項に記載の使用であって、ピルフェニドン投与の間、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程をさらに包含する、使用。
（項目３１）
項目２１〜２９のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、使用。
（項目３２）
項目１に記載の方法であって、ここで、工程（ａ）の前に、前記患者は、一定期間１日あたり１６００ミリグラムより少ない用量のピルフェニドンを投与される、方法。
（項目３３）
項目１または３２記載の方法であって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者へのピルフェニドン投与を中止する、方法。
（項目３４）
項目１または３２〜３３のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与される、方法。
（項目３５）
項目１または３２〜３４のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、前記ピルフェニドンは、食物とともに１日３回投与される、方法。
（項目３６）
項目１または３２〜３５のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、方法。
（項目３７）
項目１または３２〜３６のいずれか１項に記載の方法であって、ピルフェニドン投与の間、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程をさらに包含する、方法。
（項目３８）
項目１または３２〜３７のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーはアラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、方法。
（項目３９）
ピルフェニドン投与から利益を得る患者、必要に応じて特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、該患者は、ピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおいてグレード２の異常を示した患者であり、ここで、（ａ）該患者は少なくとも１日あたり１６００ミリグラムまたは１日あたり１６０２ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与される、ピルフェニドン。
（項目４０）
項目３９に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、前記患者は、一定期間１日あたり１６００ミリグラムよりも少ない用量のピルフェニドンを投与される、ピルフェニドン。
（項目４１）
項目３９または４０に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの前記患者へのピルフェニドン投与を中止する、ピルフェニドン。
（項目４２）
項目３９〜４１のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与される、ピルフェニドン。
（項目４３）
項目３９〜４２のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ピルフェニドンは、食物とともに１日３回投与される、ピルフェニドン。
（項目４４）
項目３９〜４３のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、ピルフェニドン。
（項目４５）
項目３９〜４４のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ピルフェニドン投与の間、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程をさらに包含する、ピルフェニドン。
（項目４６）
項目３９〜４５のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、ピルフェニドン。（項目４７）
ピルフェニドン投与から利益を得る患者、必要に応じて特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している患者の治療のための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用であって、該患者は、ピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおけるグレード２の異常を示した患者であり、ここで（ａ）該患者は、少なくとも１日あたり１６００ミリグラムまたは１日あたり１６０２ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与される、使用。
（項目４８）
項目４７に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、前記患者は、一定期間１日あたり１６００ミリグラムより少ない用量のピルフェニドンを投与される、使用。
（項目４９）
項目４７または４８に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、前記患者へのピルフェニドン投与を中止する、使用。
（項目５０）
項目４７〜４９のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、前記患者に、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与される、使用。
（項目５１）
項目４７〜５０のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記ピルフェニドンは、食物とともに１日３回投与される、使用。
（項目５２）
項目４７〜５１のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、使用。
（項目５３）
項目４７〜５２のいずれか１項に記載の使用であって、ピルフェニドン投与の間、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程をさらに包含する、使用。
（項目５４）
項目４７〜５３のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、使用。
（項目５５）
項目１〜５４のいずれか１項に記載の方法または使用であって、ここで、前記ピルフェニドン投与から利益を得る患者は、肺線維症、特発性間質性肺炎、肺の自己免疫性疾患、良性前立腺肥大、冠梗塞もしくは心筋梗塞、心房性細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎線維性疾患、線維性脈管疾患、強皮症、ヘルマンスキーパドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、皮膚損傷、およびＨＩＶに関わるリンパ節線維症からなる群から選択された状態に罹患している、方法または使用。
（項目５６）
項目１〜５５のいずれか１項に記載の方法または使用であって、ここで、前記ピルフェニドン投与から利益を得る患者は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風、、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、顔面筋疼痛症候群（ＭＰＳ）、細菌性赤痢、ぜん息、成人呼吸促進症候群、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、湿疹、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、オーモンド病、自己免疫性胃炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少、膵線維症、慢性活動性肝炎、急性および慢性腎疾患、腎線維症、過敏性腸管症候群、発熱、再狭窄、大脳マラリア、脳卒中および虚血性障害、神経障害、ハンティングトン病、パーキンソン病、急性および慢性疼痛、アレルギー、心肥大、慢性的心不全、急性冠症候群、悪液質、マラリア、らい病、リーシュマニア症、ライム病、ライター症候群、急性滑膜炎、筋変性、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、脱出椎間板症候群もしくは脱出椎間円板症候群、大理石骨病、血栓症、珪肺症、肺びまん性肉腫、骨吸収病、癌、対宿主性移植片反応；および自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、帯状疱疹、単純疱疹ＩもしくはＩＩ、インフルエンザウイルス属、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、サイトメガロウイルスおよび糖尿病からなる群から選択された状態に罹患している、方法または使用。
【００１３】
したがって、本発明は、ピルフェニドン投与後グレード２の肝機能の異常を患者が示したことを同定した後、１日あたり２４００ミリグラムもしくは１日あたり２４０３ミリグラムの用量で患者にピルフェニドン投与する方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、用量の一時的な中止もしくは減少をすることなく、完全な目標用量（例えば１日あたり２４００ミリグラムもしくは１日あたり２４０３ミリグラム）を続けることを含む。患者の肝機能のバイオマーカーは監視され続け得る。ある実施態様においては、方法は以下の工程を含む、（ａ）一定期間（例えば１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、６週間もしくは２ヶ月）、１日あたり２４００ミリグラムよりも低い用量を投与する工程、それに続いて、（ｂ）１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量を投与する工程。特定の実施態様においては、ピルフェニドンは（ａ）の工程の前に一時的に中止される。
【００１４】
方法のいくつかの実施様態においては、ピルフェニドンは、次のとおりに、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される：（ａ）約一週間の間または肝機能のバイオマーカーがグレード０もしくはグレード１に戻るまで、１日あたり約１６００ミリグラムもしくは約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｂ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月または３ヶ月、または１年、または２年、または３年、または４年、または５年、または７年、または１０年、最初の完全な目標用量を投与する。好ましくは一日の合計用量は食物とともに１日あたり３回投与される。
【００１５】
方法のいくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、次のとおりに、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される：（ａ）約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０もしくはグレード１に戻るまで、１日あたり約８００ミリグラムまたは約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、（ｂ）約１週間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｃ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、という一定期間、最初の完全な目標用量を投与する。好ましくは、一日の合計用量は食物とともに１日あたり３回投与される。
【００１６】
方法のいくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、次のとおりに、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される：（ａ）約１週間、または、肝機能のバイオマーカーがグレード０もしくはグレード１に戻るまで、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）約１週間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、（ｃ）約１週間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｄ）少なくとも、１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間という一定期間、最初の完全な目標用量を投与する。好ましくは、一日の合計用量は、食物とともに１日３回投与される。
【００１７】
あるいは、ピルフェニドンは、グレード２の肝機能の異常を示す患者に、一貫して減少した用量（例えば、１日あたり８００ミリグラムもしくは８０１ミリグラム、または１日あたり１６００ミリグラムもしくは１６０２ミリグラム）で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは次のように、グレード２の肝機能異常を示す患者に投与される：少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間に、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、次のとおりに、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される：（ａ）約１週間、または、肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまで、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｂ）少なくとも、１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間という一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。
【００１８】
他の実施態様においては、ピルフェニドンは、次のとおりに、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される：（ａ）約１週間、または、肝機能のバイオマーカーがグレード０もしくはグレード１に戻るまで、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）１週間、または、肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまで、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｃ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。さらに他の実施態様においては、ピルフェニドンは、次のように、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される、（ａ）約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０もしくはグレード１に戻るまで、ピルフェニドンを中止する、そして（ｂ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間という一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。
【００１９】
本発明はまた、ピルフェニドン投与後、患者がグレード１の肝機能の異常を示したことを同定した後、１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量で患者にピルフェニドンを投与する方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、用量の一時的な中止または減少をすることなく、完全な目標用量（例えば、１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラム）を続ける工程を含む。患者の肝機能のバイオマーカーは監視され続け得る。いくつかの実施態様において、方法は以下の工程を含む、（ａ）例えば１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、６週間、または２ヶ月の一定期間、１日あたり２４００ミリグラムよりも低い用量を投与する工程、それに続いて、（ｂ）１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量を投与する工程。特定の実施態様においては、ピルフェニドンは（ａ）の工程の前に一時的中止される。
【００２０】
方法のいくつかの実施態様においては、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）必要に応じて約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０に戻るまでの一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｂ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、最初の完全な目標用量で投与する。好ましくは、食物とともに、１日の合計用量は１日あたり３回投与される。
【００２１】
方法のいくつかの実施態様においては、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される。（ａ）必要に応じて、１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０に戻るまでの一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、（ｂ）必要に応じて約１週間の一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムピルフェニドンを投与する、そして、（ｃ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、最初の完全な目標用量で投与する。好ましくは、食物とともに、１日の合計用量は１日あたり３回投与される。
【００２２】
方法のいくつかの実施態様においては、ピルフェニドンはグレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０に戻るまでの一定期間、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）必要に応じて約１週間の一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、（ｃ）必要に応じて約１週間の一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｄ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、最初の完全な目標用量で投与する。好ましくは、食物とともに、１日の合計用量は１日あたり３回投与される。
【００２３】
あるいは、ピルフェニドンは、例えば１日あたり８００ミリグラムもしくは８０１ミリグラムまたは１日あたり１６００ミリグラムもしくは１６０２ミリグラムの一貫した減少した用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｂ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。
【００２４】
他の実施態様では、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０に戻るまでの一定期間、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまで、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｃ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。さらに他の実施態様においては、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０に戻るまでの一定期間、ピルフェニドンを中止する、そして（ｂ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。
【００２５】
本明細書中に記述される任意の実施態様において、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、約２週間、または肝機能のバイオマーカーの少なくとも１つのレベルが正常範囲内に戻るまで、またはすべてのバイオマーカーもしくは肝機能が正常範囲内に戻るまでの一定期間、任意の減少した用量のピルフェニドンは投与され得る。
【００２６】
本明細書中に記述される任意の実施態様において、患者は線維症の病変組織を有し得る。そのような患者は、ピルフェニドン投与から利益を受けるであろう患者である。ある実施態様において、患者は肺線維症、特発性間質性肺炎、肺の自己免疫性疾患、良性前立腺肥大、冠梗塞もしくは心筋梗塞、心房性細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎線維性疾患、線維性脈管疾患、強皮症、ヘルマンスキーパドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、および／または皮膚損傷に罹患している。ある実施態様において、患者はＨＩＶに関わるリンパ腺線維症に罹患している。ある実施態様においては、患者は肺線維症、または特発性肺線維症に罹患している。他の実施態様においては、患者が特発性肺線維症に罹患しても、罹患していなくても、患者はピルフェニドン投与から利益を受けるであろう。
【００２７】
いくつかの実施態様において、肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビン、および／またはアルカリフォスファターゼである。γ−グルタミルトランスフェラーゼの上昇は、臨床的な肝障害は有さない、ピルフェニドンを投与される何人かの患者において観察されており、従って、γ−グルタミルトランスフェラーゼの上昇のみでは、必ずしも肝障害の兆候ではない。本明細書中に記述される任意の実施態様において、肝機能のバイオマーカーは、γ−グルタミルトランスフェラーゼを除外し得る。別の実施態様において、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、またはアルカリフォスファターゼの異常なレベルは、正常値上限（ＵＬＮ）と比較して、約２．５倍増加したレベルよりも大きい。関連した実施態様においては、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、またはアルカリフォスファターゼの異常なレベルは、正常値上限（ＵＬＮ）と比較して、約２．５倍から約５倍増加したレベルよりも大きい。すなわち「グレード２の肝機能の異常」である。いくつかの実施態様においては、ビリルビンの異常なレベルは、正常値上限（ＵＬＮ）と比較して、約１．５倍から約３倍の増加したレベルよりも大きい。すなわち「グレード２の肝機能の異常」である。
【００２８】
いくつかの実施態様において、肝機能のバイオマーカーの異常（例えば、アラニントランスアミナーゼの上昇および／またはアスパラギン酸トランスアミナーゼの上昇および／またはビリルビンの上昇）は、黄疸のような肝機能障害の臨床的な兆候を伴う。
【００２９】
実施例とともに以下の詳細な説明を読めば、さらなる局面および利点は、当業者にとって明確である。方法は様々な形態の実施態様が可能であるが、開示は例示であるという理解で、以下の説明は、特定の実施態様を含み、そして本明細書中に記述される特定の実施態様に発明が限定されることを意図していない。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（詳細な説明）
本発明は、ピルフェニドンで治療された後に、肝機能のバイオマーカーの異常なレベルを示した患者に、ピルフェニドンの治療に効果的な完全な用量を投与する方法を提供する。肝機能の異常は、薬物誘発性の肝障害（肝毒性）の指標であり得るので、この異常が肝障害を反映しているか、あるいは薬物を摂取し続ける間に経時的に解決する限定的な毒性を単に示しているかのいずれであるかを決定することが重要である。本発明によると、肝機能の異常を示す患者でさえ、必要に応じて短期間、ピルフェニドンを中止するか、ピルフェニドンを減少した用量で摂取した後、最初の完全な目標用量でピルフェニドンを摂取し続け得る。この投与養生法は、薬物の完全な目標用量での期間を最大限にする利点、および、それゆえに有益な治療効果の可能性を有する。
【００３１】
患者はどんな病気にも罹患し得、病気の回復の徴候にピルフェニドン治療は有用であり得る。このような患者はピルフェニドン投与から利益を受ける患者である。これら病気は以下の病気を含むが、これらに限定されない：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎、変形性関節症；通風、他関節の状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；トキシックショック症候群；顔面筋疼痛症候群（ｍｙｏｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；ぜん息；成人呼吸促進症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴズ病；オーモンド病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少；膵線維症；肝線維症を含めた慢性活動性肝炎；急性および慢性腎疾患；腎線維症；過敏性腸管症候群；発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）；再狭窄；大脳マラリア；脳卒中および虚血性障害；神経障害；アルツハイマー病；ハンティングトン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を含めたアレルギー；心肥大；慢性的心不全；急性冠症候群（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；悪液質；マラリア；らい病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；脱出椎間板症候群もしくは脱出椎間円板症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ， ｒｕｐｔｕｒｅｄ， ｏｒ ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｄｉｓｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺びまん性肉腫（ｐｌｕｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｓｉｓ）；骨粗しょう症もしくは多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収病；限定されないが転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、および非小細胞性肺癌を含む癌；対宿主性移植片反応；ならびに多発硬化症、狼瘡および線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳ、ならびに、帯状疱疹、単純疱疹ＩもしくはＩＩ、インフルエンザウイルス属、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、およびサイトメガロウイルスのような他のウイルス疾患；糖尿病。その上、方法の実施態様は、良性および悪性増殖両方を含めた増殖性疾患の治療に利用され得、次のような疾患を含む、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポージ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含めた乳癌、結腸直腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移など；神経筋疼痛、頭痛、癌による疼痛、歯痛、および関節炎による疼痛を含む疼痛障害；固形腫瘍脈管形成、眼新生血管形成、および小児血管腫をふくむ脈管形成障害；プロスタグランジンエンドペルオキサイドシンターゼ−２（水腫、発熱、痛覚脱失および疼痛を含む）に関わる状態を含む、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼシグナル伝達に関連した状態；器官の低酸素；トロンビン誘導血小板凝集；原虫症（ｐｒｏｔｏｚｏａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）。
【００３２】
本発明の方法は、ピルフェニドンを受ける患者における肝機能の異常を同定する工程、および、減少した用量のピルフェニドンを受ける患者における肝機能のバイオマーカーを監視する工程を、必要に応じて含む。本明細書中で記載される任意の方法において、ＡＳＴおよび／またはＡＬＴは、例えばグレード２またはグレード３のレベルへ、上昇し得る。いくつかの実施態様において、その上昇はグレード１のレベルへの上昇である。あるいは、例えば、グレード１、グレード２もしくはグレード３のレベルへと、ＡＳＴおよびビリルビンは上昇し得るか、またはＡＳＴもしくはＡＬＰは上昇し得るか、またはＡＳＴおよびＧＧＴは上昇し得るか、またはＡＬＴおよびビリルビンは上昇し得るか、またはＡＬＴおよびＡＬＰは上昇し得るか、またはＡＬＴおよびＧＧＴは上昇し得るか、またはビリルビンおよびＡＬＰは上昇し得るか、またはビリルビンおよびＧＧＴは上昇し得る。あるいは、例えば、ＡＬＴおよびＡＳＴおよびビリルビン、またはＡＬＴおよびＡＳＴおよびＡＬＰの、肝機能の３つのバイオマーカーが、グレード１、グレード２もしくはグレード３のレベルへと上昇し得る。明細書中に記載される任意の実施態様において、肝機能のバイオマーカーはγ−グルタミルトランスフェラーゼを除外し得る。
【００３３】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンは、ピルフェニドン投与後グレード２の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する。いくつかの実施態様においては、工程（ａ）に引き続いて（ｂ）最初の完全な目標用量を投与する。他の実施態様において、最初の完全な目標用量は、用量の一時的な減少または中止をなしに、続けさせる。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は、２日間、３日間、４日間，５日間，６日間，約１週間，約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内に戻るまで、である。いくつかの実施態様においては、工程（ｂ）は少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年、または２年、または３年、または４年、または５年、または７年、または１０年、またはそれ以上の一定期間、行われる。必要に応じて、方法は、工程（ａ）および／または工程（ｂ）の間、肝機能の１つかそれ以上のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３４】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンは、グレード２の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）少なくとも１日あたり約８００ミリグラムもしくは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドン、または約１１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば１０から１２ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり６００から１０００ミリグラム、または１日あたり７００から９００ミリグラム、または８ｍｇ／ｋｇ／日から１５ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、（ｂ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、そして、（ｃ）最初の完全な目標用量を投与する。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は、２日間、３日間、４日間，５日間，６日間，約１週間，約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｂ）の期間は、２日間、３日間、４日間，５日間，６日間，約１週間，約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｃ）は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年、または２年、または３年、または４年、または５年、または７年、または１０年、またはそれ以上の一定期間、行われる。必要に応じて、方法は、工程（ａ）および／または工程（ｂ）および／または工程（ｃ）の間、肝機能の１つかそれ以上のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３５】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンは、グレード２の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）一定期間、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）少なくとも１日あたり約８００ミリグラムもしくは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドン、または約１１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば１０から１２ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり６００から１０００ミリグラム、または１日あたり７００から９００ミリグラム、または８ｍｇ／ｋｇ／日から１５ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、（ｃ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、そして（ｄ）最初の完全な目標用量を投与する。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｂ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｃ）の期間は２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｄ）は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、またはそれ以上の一定期間行われる。必要に応じて、方法は、工程（ａ）および／または工程（ｂ）および／または工程（ｃ）および／または工程（ｄ）の間、肝機能の１つまたはそれ以上のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３６】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンはグレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、そして（ｂ）最初の完全な目標用量を投与する。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｂ）は少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、またはそれ以上の一定期間行われる。必要に応じて、方法は、工程（ａ）および／または（ｂ）の間、１つもしくはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３７】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）少なくとも１日あたり約８００ミリグラムもしくは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドン、または約１１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば１０から１２ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり６００から１０００ミリグラム、または１日あたり７００から９００ミリグラム、または８ｍｇ／ｋｇ／日から１５ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、（ｂ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、そして（ｃ）最初の完全な目標用量を投与する。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｂ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｃ）は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間または１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、またはそれ以上の一定期間行われる。必要に応じて、方法は工程（ａ）および／または工程（ｂ）および／または工程（ｃ）の間、１つもしくはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３８】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）一定期間、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）少なくとも１日あたり約８００ミリグラムもしくは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドン、または約１１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば１０から１２ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり６００から１０００ミリグラム、または１日あたり７００から９００ミリグラム、または８ｍｇ／ｋｇ／日から１５ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、（ｃ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、そして（ｄ）最初の完全な目標用量を投与する。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｂ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｃ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｄ）は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、またはそれ以上の一定期間行われる。必要に応じて、方法は、工程（ａ）および／または工程（ｂ）および／または工程（ｃ）および／または工程（ｄ）の間、１つもしくはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３９】
ピルフェニドンは錠剤もしくはカプセル剤の形または任意の他の経口投与の形でも提供され得、典型的に、経口投与として処方されている。典型的なカプセル剤の製法は、ＷＯ
２００７／０３８３１５ （国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３７０５７号）に記述されている。
【００４０】
ピルフェニドン治療は、以下を含む有害効果と関連し得る、光感受性発疹、食欲不振（食欲減少）、胃の不快感、吐き気、胸焼け、嗜眠状態（傾眠）、疲労、上気道感染、発熱、陽性の尿潜血、Ｃ反応性蛋白（ＣＲＰ）の上昇、体重減少、頭痛、便秘および倦怠感である。肝機能の異常はまた、ピルフェニドンを受ける患者における有害効果（ＡＥ）として生じ得る。ピルフェニドンを受ける前に、患者の肝機能のベースラインは、一般的には、正常であり得る。肝機能は、肝機能のバイオマーカーを測定する血液の化学的試験のような、当該分野において公知の様々な手段によって評価されている。肝機能のバイオマーカーの例は、限定されないが、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびγ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）が挙げられる。
【００４１】
血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）とも呼ばれるアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）は、アラニンからα−ケトグルタル酸へのアミノ基転位を触媒し、ピルビン酸およびグルタミン酸を生成する。肝臓が損傷すると、損傷したまたは壊死した肝細胞から血液中へＡＬＴが漏れることに起因して、血液中のＡＬＴのレベルは上昇し得る。
【００４２】
血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴもしくはＧＯＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）とも呼ばれるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）は、アスパラギン酸からα−ケトグルタル酸へのアミノ基転位を触媒し、オキサロ酢酸およびグルタミン酸を生成する。ＡＳＴは肝損傷に応答して増加し得る。ＡＳＴの上昇はまた、赤血球、心筋、骨格筋、腎組織、および脳組織を含む他の供給源への損傷に起因し得る。ＡＳＴ対ＡＬＴの割合は肝損傷のバイオマーカーとして用いられ得る。
【００４３】
ビリルビンは、肝臓によって身体から排除されるヘムの異化代謝産物である。肝細胞によるビリルビンのグルクロン酸への結合は、身体から迅速に排除される水溶性産物である直接型ビリルビンを産出する。間接型ビリルビンは結合せず、直接型および間接型ビリルビンの合計は、総ビリルビンを構成する。総ビリルビンの上昇は肝障害の指標となり得る。
【００４４】
アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）は、様々な分子からのリン酸基を加水分解し、肝臓の胆管を裏打ちしている細胞中に存在している。血漿におけるＡＬＰレベルは肝損傷に応答して上昇し得、パジェット病に罹患している成長期の子どもおよび高齢者において、より高くなる。しかしながら、ＡＬＰレベルの上昇は、通例、胆樹病（ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒｅｅ ｄｉｓｅａｓｅ）を反映する。
【００４５】
肝機能の異常の有害効果のグレードとは、表１で提供される修正された共通毒性基準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ；ＣＴＣ）によって、本明細書中において定義される。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２００６年８月９日に刊行されたｔｈｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ３．０（ＣＴＣＡＥ）を参照、これは本明細書中において全体が参考として援用されている。
【００４６】
【表１】
肝機能の様々な指標についてのＵＬＮは、使用されるアッセイ、患者の人数、および具体的なバイオマーカーの値のそれぞれの試験所ごとの正常範囲によって決まるが、医師によって容易に決定し得る。健康な成人した人々の正常範囲の例示的な値を、下記の表２に提示している。Ｃｅｃｉｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ｐｐ． ２３１７−２３４１， Ｗ．Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＆ Ｃｏ． （１９８５）を参照。
【００４７】
【表２】
グレード０のレベルはバイオマーカーの正常範囲内（ＷＮＬ）のレベルによって特徴づけられる。本明細書中において使用される「正常な」肝機能とは、グレード０の有害効果である。本明細書中において使用される「異常な」肝機能とは、グレード１およびそれ以上の有害効果である。
【００４８】
「グレード１の肝機能の異常」は、ＵＬＮよりも大きく、かつ、ＵＬＮの２．５倍以下の、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰまたはＧＧＴの上昇が挙げられる。グレード１の肝機能の異常はまた、ＵＬＮよりも大きく、かつ、ＵＬＮの１．５倍以下の、ビリルビンのレベルの上昇が挙げられる。
【００４９】
「グレード２の肝機能の異常」は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、またはγ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）における、正常範囲の上限値（ＵＬＮ）の２．５倍よりも大きく、かつ、５倍以下の上昇が挙げられる。グレード２の肝機能の異常はまた、ＵＬＮの１．５倍よりも大きく、かつ、３倍以下のビリルビンのレベルの上昇が挙げられる。
【００５０】
「グレード３の肝機能の異常」は、ＵＬＮの５倍よりも大きく、かつ、２０倍以下の、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰもしくはＧＧＴの上昇が挙げられる。グレード３の肝機能の異常はまた、ＵＬＮの３倍よりも大きく、かつ、１０倍以下のビリルビンのレベルの上昇が挙げられる。
【００５１】
「グレード４の肝機能の異常」は、ＵＬＮの２０倍よりも大きいＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰまたはＧＧＴの上昇が挙げられる。グレード４の肝機能の異常はまた、ＵＬＮの１０倍よりも大きいビリルビンのレベルの上昇が挙げられる。
【００５２】
本開示は、特発性肺線維症に罹患し、完全な目標用量のピルフェニドンを受ける患者を治療する方法であって、完全な目標用量は、１日あたり２４００または２４０３ミリグラムのピルフェニドンである方法を提供する。この方法に従って、肝機能の異常を有する患者は第二の用量のピルフェニドンを投与され、ここで、第二の用量は、肝機能が正常範囲になるまでの１日あたり１６００または１６０２ミリグラムのピルフェニドンであり、引き続いて１日あたり２４００または２４０３ミリグラムの完全な目標用量のピルフェニドンを患者に投与する。
【００５３】
本開示はまた、ピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおいてグレード１の異常を示す患者の治療方法を提供する。その方法は、患者に１日あたり２４００ミリグラムもしくは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与する工程、または、患者に１日あたり１６００ミリグラムもしくは１日あたり１６０２ミリグラムの用量でピルフェニドンを投与する工程を含む。好ましくは、患者は特発性肺線維症の治療のためにピルフェニドンを受け得る。または、患者はピルフェニドン投与が有益であり得る状態に罹り得る。必要に応じて、患者は一定期間減少した用量を受けるか、または、治療を中止し得、そして次にピルフェニドンの投与を再び開始し得る。
【００５４】
本明細書中において開示される方法は、以下のような実施態様を含むことを意図され、その実施態様としては、そうでないと言明されない限り、本明細書中にさらに記述される、さらなる任意の構成要素、特徴、および工程（実施例に記述される実施態様を含む）のひとつまたはそれ以上の任意の組み合わせを含んでいる。
【００５５】
範囲は、本明細書中で、「約」もしくは「おおよそ」のある特定の値から、および／または、「約」もしくは「おおよそ」の別の特定の値へ、として表現され得る。このような範囲の表現をするとき、別の実施態様は、そのある特定の値から、および／または、もう一方の特定の値へ、を含む。同様に、上記の「約」を用いることによって、値は近似値として表現される場合、その特定の値は別の実施態様を形作ると理解される。
【００５６】
本発明はピルフェニドンを医薬として提供するということが理解され、医薬の投与パターンは、本明細書中で記述される任意の治療方法に従った投与を含有する。
【００５７】
本発明は、特発性肺線維症を治療している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者にピルフェニドンを投与するという本発明の方法に関して、上記の任意の治療養生法に従って、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者の治療に用いるピルフェニドンを提供することが理解される。ピルフェニドンは、そのような治療養生法に従って、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者の治療に使用するために、パッケージがされ、そして与えられる。ピルフェニドンは上記の治療養生法に従って患者に投与される。特発性肺線維症の治療をする患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者にピルフェニドンを投与するという本発明の方法に関して、上記に記述されたように、患者は、ピルフェニドン投与後の肝機能のバイオマーカーの異常を示す患者である。
【００５８】
特に、本発明は、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者の治療に用いるピルフェニドンを含み、前述の患者はピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおいてグレード１またはグレード２の異常を示した患者であって、前述の患者は１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与される。必要に応じて、１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンの投与前に、前述の患者は一定期間１日あたり２４００ミリグラムよりも低い用量のピルフェニドンを投与される。
【００５９】
本発明は、任意の方法に関して、上記の任意の治療養生法に従って、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者の治療のための医薬の製造における、ピルフェニドンの使用方法を提供することが理解される。本発明のこの局面に従って製造された本医薬は、このような治療養生法に従って、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドンを投与から利益を得る患者の治療において、使用するためである。そのように製造される本医薬は、上記の治療養生法に従って、患者に投与される。特発性肺線維症を治療する患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者にピルフェニドンを投与するという本発明の方法に関して、上記に記述したように、患者は、ピルフェニドン投与後の肝機能のバイオマーカーの異常を示す患者である。
【００６０】
特に、本発明は、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者の治療のための医薬の製造における、ピルフェニドンの使用方法を含み、前述の患者は、ピルフェニドン投与後、肝機能のひとつまたはそれ以上のバイオマーカーにおいてグレード１またはグレード２の異常を示した患者であって、ここで前述の患者は１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与される。必要に応じて、１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドン投与前に、前述の患者は一定期間、１日あたり２４００ミリグラムよりも低い用量のピルフェニドンを投与される。
【００６１】
特発性肺線維症に罹患している患者の治療に用いるピルフェニドンに関連した本発明の局面に関して、そして、特発性肺線維症に罹患している患者の治療のための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用方法に関連した本発明の局面に関して、特発性肺線維症に罹患している患者の治療のためにピルフェニドンを投与する方法に関連する本発明の局面の好ましい実施態様に関して表現される好ましい選択は、同様の様式で適用される。同様に、実施例は、特発性肺線維症に罹患する患者の治療に使用するピルフェニドン、特発性肺線維症に罹患する患者の治療のための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用方法、および、特発性肺線維症を治療する患者にピルフェニドンを投与する方法に関連する。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例は、例示のために提供され、発明の範囲の限定を意図していない。
【００６３】
実施例１
ピルフェニドン服用養生法
患者のピルフェニドン治療は、完全な維持量に達するまでの１５日の期間以上、段階的に増加していく服用量のピルフェニドンを受けることによって始まる。具体的には、１日目から７日目は、患者は一日に三回、２６７ミリグラムのピルフェニドンを１カプセル投与される。８日目から１４日目の間は、患者は一日に三回、２６７ミリグラムのピルフェニドンを２カプセル受け取る。１５日目から先は、患者は一日に三回、２６７ミリグラムのピルフェニドンを３カプセルを用いて治療される。ピルフェニドンは経口投与され、それぞれの用量は食品とともに服用すべきである。もし、患者が食べることができなかったら、その時は、ピルフェニドン用量はミルクもしくはジュース（グレープフルーツジュースは除く）とともに服用すべきである。
【００６４】
ピルフェニドンは、光感受性反応を引き起こすことが知られている。したがって、治療期間の初めから終わりまで、患者は、日光阻止因子（ＳＰＦ）が５０である、少なくともＵＶ−Ａから保護するサンブロックを使用するべきである。その上、患者は、日光への曝露を最小限にする適切な衣服を着用するべきであり、可能ならば、光感受性反応を引き起こすことが知られている他の薬剤を避けるべきである。
【００６５】
いったん完全な維持量に達すると、ピルフェニドンは、一日用量である２４０３ミリグラムのピルフェニドンを与えるために、一日三回患者に経口投与される。８０１ミリグラムのピルフェニドンの３用量のそれぞれは、おのおの２６７ミリグラムのピルフェニドンを含むカプセルを、３つ含んでいる。２６７ミリグラムのピルフェニドンのカプセル内容物は、ピルフェニドン（８２．１５％）、クロスカルメロースナトリウム（８．１５％）、微結晶性セルロース（７．３９％）、ポビジン（ｐｏｖｉｄｉｎｅ）、ＵＳＰ、ＥＰ（１．８５％）およびステアリン酸マグネシウム（０．４６％）である。
【００６６】
患者は、最大７２週間まで、ピルフェニドンを用いて治療される。７２週間以上長く治療される患者もいる。２，４，６，１２週目およびその後治療期間の間１２週間ごと（前後２週間は変動）に、７２週間目および治療が完了した時は除いて、下記の段階で詳しく述べているように、患者を診察し、病歴を収集する。
【００６７】
１．患者の病歴は、有害作用（ＡＥ）および重篤な有害作用（ＳＡＥ）の検査、併用薬の使用、酸素の使用、入院、ＩＰＦの増悪もしくは急性呼吸代償障害（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ）、ならびに投薬を含め、収集される。
【００６８】
２．患者は理学的検査を受け、生命徴候およびに体重が測定される。
【００６９】
３．肺機能は気管支拡張薬の投与の前後に肺活量測定によって判定する。努力肺活量（ＦＶＣ）および１秒あたりの努力呼気量（ＦＥＶ１）が測定される。
【００７０】
４．臨床検査は、血液学的手法、血清の化学的試験、出産能力をもつ女性に対しては妊娠検査、および顕微鏡検査を用いた尿検査を含めて実施する。
【００７１】
５．質問票は ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｓｈｏｒｔｎｅｓｓ ｏｆ Ｂｒｅａｔｈ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＵＣＳＤ ＳＯＢＱ）、Ｓｔ． Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＳＧＲＱ）、 およびｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ
（ＷＨＯ ＱＯＬ）質問票を含めて施行される。７２週間後は、ＵＣＳＤ ＳＯＢＱおよびＳＧＲＱだけは、予定通り１２週間ごとに得られる。
【００７２】
さらに、１２週目から始めて２４週ごとに（例えば、１２、３６および６０週目）、心電図（ＥＣＧ）の測定結果が得られる。ＥＣＧのデータは、肺機能試験（ＰＦＴ）の測定をするための気管支拡張薬の投与の前に得られる。３６週目は、薬物動態学的（ＰＫ）データが選抜された患者から得られる。
【００７３】
もし、患者が、ベースラインにおいてまたはピルフェニドン投与の開始後６週目までの（６週目も含む）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）もしくはビリルビンの、グレード１もしくはそれ以上の上昇を経験するならば、さらなる安全のために化学的血液検査を８週目と１０週目の間に行われなければならない。
【００７４】
実施例２
肝機能試験（ＬＦＴ）のグレード２への上昇に応じたピルフェニドン服用養生法の変更
患者は実施例１に従ってピルフェニドンで治療される。ピルフェニドン治療の課程の間、肝機能試験の異常な結果を提示している患者は、用量変更をする候補者である。実施例１で述べたように、血清の化学的試験は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために、治療期間中の予定された間隔において、実施される。
【００７５】
患者がＡＳＴ、ＡＬＴもしくはビリルビンのどれか１つがグレード２への増加を経験するならば、ピルフェニドン用量を１日３回２６７ミリグラムのカプセル１つに減少させる。減少させたピルフェニドン用量を受け取っている間は、患者はＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンのさらなる監視を受ける。減少させたピルフェニドン用量は、少なくともＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがすべてグレード１、もしくは正常値内（グレード０）になるまで、続ける。減少させたピルフェニドン用量は、ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード１もしくはグレード０に達した後、一定期間投与され得る。
【００７６】
ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード０もしくはグレード１となった後はいつでもピルフェニドン用量は、初期の用量の増加と一致した様式において、１日あたり最大６カプセルまで再度増加し得る。ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード０もしくはグレード１となった後は、ピルフェニドン用量はまた、初期の用量の増加と一致した様式において、１日あたり最大９カプセルまで再度増加し得る。
【００７７】
血清の化学的試験は、増加期間中の予定された間隔において必要に応じて行われ、例えば、毎週もしくは２週間毎、もしくは３週間毎、もしくは毎月で、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために行われる。
【００７８】
実施例３
肝機能試験（ＬＦＴ）のグレード２への上昇に応じたピルフェニドン服用養生法の一時的な中止
患者は実施例１に従ってピルフェニドンで治療される。ピルフェニドン治療の課程の間、肝機能試験の異常な結果を提示している患者は、用量変更をする候補者である。実施例１で述べたように、血清の化学的試験は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために、治療期間中の予定された間隔において、実施される。
【００７９】
患者がＡＳＴ、ＡＬＴもしくはビリルビンのどれか１つがグレード２への増加を経験するならば、ピルフェニドン用量を中止する。ピルフェニドン用量を中止した後、患者はＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンのさらなる監視を受ける。ピルフェニドン用量は、少なくともＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがすべてグレード１、もしくは正常値内（グレード０）になるまで、中止する。ピルフェニドン用量は、ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード１もしくはグレード０に達した後、一定期間中止され得る。
【００８０】
ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード０もしくはグレード１となった後、もし患者が１４日もしくはそれ以上薬物を中止していたならば、ピルフェニドン用量は、初期の用量の増加と一致した様式において、１日あたり最大６もしくは９カプセルまで、すなわち１日当たり１６０２ミリグラムもしくは２４０３ミリグラムまで再度増加させる。あるいは、ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード０もしくはグレード１となった後、ピルフェニドン用量は、１日あたり６カプセル、すなわち１日当たり１６０２ミリグラム、再度実施し、一週間後に１日当たり最大９カプセルに再度増加させる。
【００８１】
血清の化学的試験は、増加期間中の予定された間隔において必要に応じて行われ、例えば、毎週もしくは２週間毎、もしくは毎月で、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために行われる。
【００８２】
実施例４
肝機能試験（ＬＦＴ）のグレード２への上昇に応じたピルフェニドン服用養生法の１日あたり３回の２カプセル投与への変更
患者は実施例１に従ってピルフェニドンで治療される。ピルフェニドン治療の課程の間、肝機能試験の異常な結果を提示している患者は、用量変更をする候補者である。実施例１で述べたように、血清の化学的試験は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために、治療期間中の予定された間隔において、実施される。
【００８３】
もし患者がＡＳＴ、ＡＬＴもしくはビリルビンのどれか１つのグレード２への増加を経験するならば、ピルフェニドン用量は、１日あたり３回、２６７ミリグラムのピルフェニドンを２カプセル、すなわち１日あたり１６０２ミリグラムに減少させる。減少させたピルフェニドン用量を受け取っている間、患者はＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンのさらなる監視を受ける。減少させたピルフェニドン用量は、少なくともＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがすべてグレード１、もしくは正常値内（グレード０）になるまで、続ける。減少させたピルフェニドン用量は、ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード１もしくはグレード０に達した後、一定期間投与され得る。
【００８４】
１日あたり１６０２ミリグラムの治療の一週間後、もしＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード０またはグレード１となったならば、ピルフェニドン用量は１日あたり最大９カプセル、すなわち２４０３ミリグラムまで再度増加し得る。
【００８５】
実施例５
肝機能試験（ＬＦＴ）のグレード１もしくはグレード２への上昇に応じてピルフェニドン服用養生法を変更しない
患者は実施例１に従ってピルフェニドンで治療された。ピルフェニドン治療の課程の間、何人かの患者は肝機能試験の異常な結果を提示した。実施例１で述べたように、血清の化学的試験は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために、治療期間中の予定された間隔において、実施された。
【００８６】
もし患者がＡＳＴ、ＡＬＴもしくはビリルビンのいずれか１つの、グレード１もしくはグレード２への増加を示したならば、ピルフェニドン用量を、何人かの患者では減少させなかった。患者は１日当たり２４０３ミリグラムの完全な目標用量を受け続けた。完全な目標用量を受ける間、患者はＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビンレベルの監視をされた。
【００８７】
実施例６
肝機能異常の発生と服用養生法の応答
肝機能におけるグレード１の異常
特発性肺線維症に罹患し、１日の合計用量が１日あたり２４０３ミリグラムになるように１日３回ピルフェニドンを受け取っている患者３４５名についての研究において、肝機能異常のベースラインを有さない４９名の患者は、ピルフェニドン投薬後のＡＳＴまたはＡＬＴレベルにおけるグレード１への増加を示した。４９名の患者のうち、肝機能試験がグレード１へ上昇した患者３名は、ＡＳＴまたはＡＬＴの増加という緊急の有害事象の治療を受けた。１人目の患者においては、試験における薬物用量を、５１日目から６０２日目までの試験の参加の残りの期間の間、１日当たり１６０２ミリグラムに減少させ、グレード１であるＡＳＴまたはＡＬＴ異常はグレード０に戻った。二人目の患者においては、試験における薬物用量を１日あたり１６０２ミリグラムまで減少させ、次に、試験の参加の残りの期間の間１日当たり２４０３ミリグラムまで増加し、ＡＬＴはグレード０に戻った。三人目の患者は試験における薬物用量を１日あたり８０１ミリグラムに減少させ、最終的には、ＡＬＴがグレード０に戻った時点で、１日あたり１６０２ミリグラムで試験を完了した。残りの患者（４６名の患者）は用量変更を受けなかった。
【００８８】
肝機能におけるグレード２の異常
１５名の患者は１日当たり２４０３ミリグラムのピルフェニドン投与後、ＡＳＴおよび／またはＡＬＴレベルにおいて肝機能試験のグレード２の異常に発展した。１５名の患者のうち、１２名はＡＳＴまたはＡＬＴの増加あるいは肝炎という緊急の有害事象の治療が報告されていた。残り３名の患者の肝機能試験の上昇は、有害事象として記録されていなかった（下記で議論した）。
【００８９】
１２名の患者のうち、２名の患者は１日当たり２４０３ミリグラムの完全な１日用量でピルフェニドンの引き続きの投与を受けた。１名の患者の肝機能試験ではグレード０となった。他の患者は、脂肪症の病歴を有し、そして、ピルフェニドン治療前のグレード１の異常を有し、そして、肝機能試験の異常のためではなく、無関係な理由（発疹や下痢）のために用量を減少し、グレード１の上昇の状態で試験を終えた。
【００９０】
２名の患者はピルフェニドンの一時的な用量減少もしくは一時的な中止をし、そして投与を再開し完全な用量に戻るまで段階的に増加させた。患者たちは正常な肝臓酵素を有して１日あたり２４０３ミリグラムの完全な用量で試験を完了した。
【００９１】
一時的な薬物の中止後のある場合においては、７名の患者はピルフェニドン用量の一貫した減少を受けた。つまり、試験が完了するまで、３名の患者は１日当たり８０１ミリグラム受けており、４名の患者は１日当たり１６０２ミリグラム受けていた。１人の患者を除いて、より高い用量の投与の再開は、これら患者には試されなかった。投与が再開した患者は、１日当たり２４０３ミリグラムの完全な用量を受けたが、ＡＬＴレベルのグレード２への上昇の再発が原因で、用量を後に減少させた。７名の患者すべては、試験完了時グレード１の上昇を有した患者１名を除いて、トランスアミナーゼが消失した状態で試験が完了した。
【００９２】
１人の患者は、ＡＳＴおよび／またはＡＬＴレベルの肝機能試験の異常が起因して、治療を中止した。この患者への用量は、はじめに１日あたり１６０２ミリグラムに減少し、次に中止し、そして次に１日あたり１６０２ミリグラムで再び開始した。この患者に対しては、しかしながら、治療は永久に中止した。なぜなら、肝機能試験において、ＡＳＴのグレード２への上昇はＡＬＴのグレード３への上昇と同時に生じていたからである。
【００９３】
肝機能試験の増加が有害事象として記録されていなかった３名の患者のうち、１名はベースラインにおいてＡＳＴおよびＡＬＴがグレード１へ上昇し、最後に記録された評価においてＡＳＴのグレード１への上昇を経験した。この患者はＡＳＴおよび／またはＡＬＴレベルのグレード２への上昇後、用量変更を受けなかった。トランスアミナーゼがグレード２に上昇している２人目の患者は、急性の大脳動脈閉塞症のために一時的に治療を中止した。いったん用量が１日あたり２４０３ミリグラムに増加し戻ると、トランスアミナーゼレベルは正常に戻り、そして患者は、正常なトランスアミナーゼを有し、完全な用量で試験を完了した。三人目の患者は、４２２日目まで治療している間、肝機能試験の異常を有さず、次に、患者はＩＰＦに起因した呼吸不全を伴って、ＡＳＴのグレード２への上昇およびＡＬＴのグレード１への上昇を経験した。試験における薬物は呼吸不全と同じ日に中止した。患者は呼吸不全が原因で４３４日に入院し４３９日に死亡した。
【００９４】
肝機能におけるグレード３の異常
４名の患者は、ピルフェニドン投与後ＡＳＴおよび／またはＡＬＴレベルがグレード３の肝機能異常になり、患者ら全員は、ＡＳＴおよび／またはＡＬＴいずれかの増加という緊急の有害事象の治療を受けた。４名のうちの２名の患者は肝機能試験の上昇のために試験における薬品を中止した。両方の例でも、最後の記録でグレード２およびグレード３の異常を有しており、異常は解決しなかった。他２名の患者はスクリーニングおよび／またはベースラインにおいてグレード１の異常を有した。１人の患者は、肺移植のために中止したが、肺移植のときは、最後に記録された値がグレード１の異常を示していた。他の患者は試験における薬品を中断し（研究者の決定）、そして、その後の試験のための薬品を中止した（スポンサーの決定）。ＡＳＴおよびＡＬＴの上昇は最後に記録された値で正常になった。
【００９５】
前述の記述は、明確な理解のみのために与えられ、前述の記載から不必要な限定が理解されるべきでない。発明の範囲内の変更は当業者にとっては明らかであり得るためである。方法は特定の実施形態を参照して記述されたが、当業者は、その方法に関連した作用を行う他の方法を利用し得ることを、容易に理解するだろう。
【００９６】
この文書で引用されているあらゆる特許、刊行物、参考文献は、本明細書において完全に参考として援用される。本明細書における開示ならびに援用された特許、刊行物、および参考文献での間の不一致がある場合は、本明細書における開示が優先する。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００９年６月１９日に出願され、現在放棄される米国特許出願第１２／４８８，２２８号に対する優先権を主張する。前述の米国特許出願は、２００９年４月２２日に出願された米国特許第７，５６６，７２９号に対する優先権を主張する。前述の米国特許出願は、２００８年１１月１０日に出願された米国仮出願第６１／１１３，１０７号に対する優先権を主張する。これらの開示は、それら全体が参考として援用される。本出願はまた、２００９年７月２７日に出願された米国仮出願第６１／２２８，９４３号に対する優先権を主張し、この開示は、全体が参考として援用される。
【０００２】
（背景）
（開示の分野）
本開示は、一般に、疾患および障害の治療に関わる有害事象を減少させる方法に関連している。さらに特に、本開示は５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン（ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ））療法に関わる肝機能の異常を減少させる方法と関連する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の簡単な説明）
特許文献１、特許文献２および特許文献３は一般にピルフェニドン投与と関連する。特許文献４、特許文献５、および特許文献６は、すべて出願人がＭａｒｇｏｌｉｎであり、本明細書中で参考として援用されており、ピルフェニドン投与に関連する。
【０００４】
肺線維症は、類肉腫症、過敏性肺炎、膠原病、および吸入曝露（ｉｎｈａｌａｎｔ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）を含む多数の異なった病気によって引き起こされうる。呼吸困難、Ｘ線写真の異常、および進行性の肺機能喪失の特徴をもつ特発性肺線維症（ＩＰＦ）とは別個の存在である。ＩＰＦは、例外なく進行性で、そして２〜３年の平均余命の中央値という深刻な予後を伴う。
【０００５】
ピルフェニドンはＩＰＦを罹患した患者に投与されてきた。コンパッショネートユース試験（ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ−ｕｓｅ ｓｔｕｄｙ）において、Ｒａｇｈｕら（非特許文献１）は、ピルフェニドン投薬の報告をした。血液学試験もしくは血液化学試験における有害事象はないと記載された。
【０００６】
Ｎａｇａｉらは、コントロール実験を行っていない、患者におけるピルフェニドンの非盲検試験（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ）を行った（非特許文献２）。治療の間、肝臓の機能障害、血液学的異常、あるいはアレルギー反応またはショック反応は、報告されなかった。
【０００７】
Ｍｏｉｓｅｓらの論文（非特許文献３）では、ピルフェニドン投与が報告された。
【０００８】
Ａｚｕｍａらの論文（非特許文献４）では、ピルフェニドン投与を１日あたり最大１８００ミリグラムまでのピルフェニドンとして記述し、そして有害事象後の薬物の段階ごとの減少および再投与を開始するプロトコルを報告している。
【０００９】
肝機能の異常は、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンおよび／もしくはアルカリフォスファターゼを含む肝機能のバイオマーカーのレベルにおける異常として表れ、そして薬物誘発性の肝臓傷害の指標になり得る。非特許文献５を参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３，９７４，２８１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，０４２，６９９号明細書
【特許文献３】米国特許第４，０５２，５０９号明細書
【特許文献４】米国特許第５，３１０，５６２号明細書
【特許文献５】米国特許第５，５１８，７２９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，７１６，６３２号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ， ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ， ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ．” Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５９：１０６１-１０６９， １９９９
【非特許文献２】“Ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ ｕｓｅ ｏｎｅ ｙｅａｒ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｔｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．” Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４１：１１１８-１１２３， ２００２
【非特許文献３】“Ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ， ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ａｎｄ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｆｏｒ ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．” Ｃｈｅｓｔ １２４：１１６Ｓ， ２００３
【非特許文献４】“Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．” Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １７１：１０４０-１０４７， ２００５
【非特許文献５】ＦＤＡ Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ． Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ： Ｐｒｅｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（要約）
本発明のひとつの局面は、線維症（例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ））の治療のためのピルフェニドン投与後に肝機能のバイオマーカーの異常を示した患者に対して、ピルフェニドン治療に効果的な用量を投与する方法を提供する。いくつかの実施態様において、患者は、ピルフェニドンの最初の完全な目標用量の投与後（例えば、１日あたり２４００ミリグラムもしくは１日あたり２４０３ミリグラム）、肝機能のバイオマーカーの、１、２、３、またはそれ以上の有意な異常のレベル（例えばグレード２の異常）を示す人として同定される。このような患者において、ピルフェニドン用量は、バイオマーカーの異常のレベルが正常範囲に近づくか正常範囲内に入るまで、減少または中止させる。その後、患者は、最初の完全な目標用量までピルフェニドン用量を増加しながら投与される。あるいは、ピルフェニドン用量はまったく減少させないが、肝臓のバイオマーカーの監視を続ける。他の実施態様においては、必要に応じて一時的な用量減少および中止後、患者は１日に１６０２ミリグラムという一貫して減少させた用量のピルフェニドンを投与される。本明細書中で使用されている「最初の完全な目標用量」とは、米国食品医薬品局または必要に応じて日本以外の外国における同様の機関に承認されている治療に効果的な用量を意味する。いくつかの実施態様において、最初の完全な目標用量は、１日あたり約２４００ミリグラムもしくは１日あたり約２４０３ミリグラムのピルフェニドンであり、あるいは約３４ｍｇ／ｋｇ／日（例えば３３から３５ｍｇ／ｋｇ／日）、あるいは１日あたり２２００から２６００ミリグラムのピルフェニドン、あるいは３１ｍｇ／ｋｇ／日から３７ｍｇ／ｋｇ／日である。一日の合計量は、１日に１、２もしくは３回投与される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ピルフェニドン投与から利益を得る患者、必要に応じて特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している患者を治療するためのピルフェニドンの投与方法であって、該患者はピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおいてグレード２の異常を示した患者であり、該方法は、（ａ）１日あたり少なくとも１６００ミリグラムまたは１日あたり少なくとも１６０２ミリグラムの用量のピルフェニドンを該患者に投与する工程を包含する方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、
（ａ）１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンを前記患者に投与する工程、
を包含する方法。
（項目３）
項目１または２に記載の方法であって、
工程（ａ）の前に、前記患者に、一定期間１日あたり２４００ミリグラムよりも少ない用量でピルフェニドンを投与する工程、
をさらに包含する方法。
（項目４）
項目１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、工程（ａ）の前に肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまで、ピルフェニドンを中止する方法。
（項目５）
項目１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、
工程（ａ）の前に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する工程、
をさらに包含する方法。
（項目６）
項目１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、
工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与し、引き続いて、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する工程、
をさらに包含する方法。
（項目７）
項目１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、
工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、ピルフェニドンを中止する工程、
をさらに包含する方法。
（項目８）
項目１〜７のいずれか１項に記載の方法であって、前記ピルフェニドンは食物とともに１日あたり３回投与される方法。
（項目９）
項目１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、方法。
（項目１０）
項目１〜９のいずれか１項に記載の方法であって、
ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程、
をさらに包含する方法。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーはアラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、方法。
（項目１２）
ピルフェニドン投与から利益を得る患者、必要に応じて特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、該患者は、ピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおけるグレード２の異常を示した患者であり、ここで、（ａ）該患者は１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量でピルフェニドンを投与される、ピルフェニドン。（項目１３）
項目１１に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、前記患者は、一定期間１日あたり２４００ミリグラムよりも少ない用量でピルフェニドンを投与される、ピルフェニドン。
（項目１４）
項目１１または１２に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者へのピルフェニドン投与は中止される、ピルフェニドン。
（項目１５）
項目１１〜１３のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、ピルフェニドン。
（項目１６）
項目１１〜１４のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与され、そして次に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、ピルフェニドン。
（項目１７）
項目１１〜１５のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、ピルフェニドン投与を中止させ、そして次に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与され、そして次に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、ピルフェニドン。
（項目１８）
項目１１〜１６のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ピルフェニドンは食物とともに１日３回投与される、ピルフェニドン。
（項目１９）
項目１１〜１７のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、ピルフェニドン。
（項目２０）
項目１１〜１８のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、
ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程、
をさらに包含するピルフェニドン。
（項目２１）
項目１１〜１９のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーはアラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、ピルフェニドン。
（項目２２）
ピルフェニドン投与から利益を得る患者、必要に応じて特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している患者の治療のための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用であって、必要に応じて、該患者は、ピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおいてグレード２の異常を示した患者であり、ここで（ａ）該患者は、１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与される、ピルフェニドンの使用。
（項目２３）
項目２１に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、前記患者は、一定期間１日あたり２４００ミリグラムよりも少ない用量のピルフェニドンを投与される、使用。
（項目２４）
項目２１または２２に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、前記患者へのピルフェニドンの投与は中止させる、使用。
（項目２５）
項目２１〜２３のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、使用。
（項目２６）
項目２１〜２４のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与され、そして次に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、使用。
（項目２７）
項目２１〜２５のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、ピルフェニドンの投与を中止し、そして次に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与され、そして次に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンが投与される、使用。
（項目２８）
項目２１〜２６のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記ピルフェニドンは、食物とともに１日３回投与される、使用。
（項目２９）
項目２１〜２７のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記のひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、使用。
（項目３０）
項目２１〜２８のいずれか１項に記載の使用であって、ピルフェニドン投与の間、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程をさらに包含する、使用。
（項目３１）
項目２１〜２９のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、使用。
（項目３２）
項目１に記載の方法であって、ここで、工程（ａ）の前に、前記患者は、一定期間１日あたり１６００ミリグラムより少ない用量のピルフェニドンを投与される、方法。
（項目３３）
項目１または３２記載の方法であって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者へのピルフェニドン投与を中止する、方法。
（項目３４）
項目１または３２〜３３のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与される、方法。
（項目３５）
項目１または３２〜３４のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、前記ピルフェニドンは、食物とともに１日３回投与される、方法。
（項目３６）
項目１または３２〜３５のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、方法。
（項目３７）
項目１または３２〜３６のいずれか１項に記載の方法であって、ピルフェニドン投与の間、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程をさらに包含する、方法。
（項目３８）
項目１または３２〜３７のいずれか１項に記載の方法であって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーはアラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、方法。
（項目３９）
ピルフェニドン投与から利益を得る患者、必要に応じて特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、該患者は、ピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおいてグレード２の異常を示した患者であり、ここで、（ａ）該患者は少なくとも１日あたり１６００ミリグラムまたは１日あたり１６０２ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与される、ピルフェニドン。
（項目４０）
項目３９に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、前記患者は、一定期間１日あたり１６００ミリグラムよりも少ない用量のピルフェニドンを投与される、ピルフェニドン。
（項目４１）
項目３９または４０に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの前記患者へのピルフェニドン投与を中止する、ピルフェニドン。
（項目４２）
項目３９〜４１のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、工程（ａ）の前に、一定期間、必要に応じて約１週間、または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、前記患者に１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与される、ピルフェニドン。
（項目４３）
項目３９〜４２のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ピルフェニドンは、食物とともに１日３回投与される、ピルフェニドン。
（項目４４）
項目３９〜４３のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、ピルフェニドン。
（項目４５）
項目３９〜４４のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ピルフェニドン投与の間、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程をさらに包含する、ピルフェニドン。
（項目４６）
項目３９〜４５のいずれか１項に記載の患者の治療において使用するためのピルフェニドンであって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、ピルフェニドン。（項目４７）
ピルフェニドン投与から利益を得る患者、必要に応じて特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患している患者の治療のための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用であって、該患者は、ピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおけるグレード２の異常を示した患者であり、ここで（ａ）該患者は、少なくとも１日あたり１６００ミリグラムまたは１日あたり１６０２ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与される、使用。
（項目４８）
項目４７に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、前記患者は、一定期間１日あたり１６００ミリグラムより少ない用量のピルフェニドンを投与される、使用。
（項目４９）
項目４７または４８に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、前記患者へのピルフェニドン投与を中止する、使用。
（項目５０）
項目４７〜４９のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、工程（ａ）の前に、必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲に入るまでの一定期間、前記患者に、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンが投与される、使用。
（項目５１）
項目４７〜５０のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記ピルフェニドンは、食物とともに１日３回投与される、使用。
（項目５２）
項目４７〜５１のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、およびビリルビンからなる群から選択される、使用。
（項目５３）
項目４７〜５２のいずれか１項に記載の使用であって、ピルフェニドン投与の間、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程をさらに包含する、使用。
（項目５４）
項目４７〜５３のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼである、使用。
（項目５５）
項目１〜５４のいずれか１項に記載の方法または使用であって、ここで、前記ピルフェニドン投与から利益を得る患者は、肺線維症、特発性間質性肺炎、肺の自己免疫性疾患、良性前立腺肥大、冠梗塞もしくは心筋梗塞、心房性細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎線維性疾患、線維性脈管疾患、強皮症、ヘルマンスキーパドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、皮膚損傷、およびＨＩＶに関わるリンパ節線維症からなる群から選択された状態に罹患している、方法または使用。
（項目５６）
項目１〜５５のいずれか１項に記載の方法または使用であって、ここで、前記ピルフェニドン投与から利益を得る患者は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風、、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、顔面筋疼痛症候群（ＭＰＳ）、細菌性赤痢、ぜん息、成人呼吸促進症候群、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、湿疹、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、オーモンド病、自己免疫性胃炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少、膵線維症、慢性活動性肝炎、急性および慢性腎疾患、腎線維症、過敏性腸管症候群、発熱、再狭窄、大脳マラリア、脳卒中および虚血性障害、神経障害、ハンティングトン病、パーキンソン病、急性および慢性疼痛、アレルギー、心肥大、慢性的心不全、急性冠症候群、悪液質、マラリア、らい病、リーシュマニア症、ライム病、ライター症候群、急性滑膜炎、筋変性、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、脱出椎間板症候群もしくは脱出椎間円板症候群、大理石骨病、血栓症、珪肺症、肺びまん性肉腫、骨吸収病、癌、対宿主性移植片反応；および自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、帯状疱疹、単純疱疹ＩもしくはＩＩ、インフルエンザウイルス属、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、サイトメガロウイルスおよび糖尿病からなる群から選択された状態に罹患している、方法または使用。
【００１３】
したがって、本発明は、ピルフェニドン投与後グレード２の肝機能の異常を患者が示したことを同定した後、１日あたり２４００ミリグラムもしくは１日あたり２４０３ミリグラムの用量で患者にピルフェニドン投与する方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、用量の一時的な中止もしくは減少をすることなく、完全な目標用量（例えば１日あたり２４００ミリグラムもしくは１日あたり２４０３ミリグラム）を続けることを含む。患者の肝機能のバイオマーカーは監視され続け得る。ある実施態様においては、方法は以下の工程を含む、（ａ）一定期間（例えば１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、６週間もしくは２ヶ月）、１日あたり２４００ミリグラムよりも低い用量を投与する工程、それに続いて、（ｂ）１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量を投与する工程。特定の実施態様においては、ピルフェニドンは（ａ）の工程の前に一時的に中止される。
【００１４】
方法のいくつかの実施様態においては、ピルフェニドンは、次のとおりに、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される：（ａ）約一週間の間または肝機能のバイオマーカーがグレード０もしくはグレード１に戻るまで、１日あたり約１６００ミリグラムもしくは約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｂ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月または３ヶ月、または１年、または２年、または３年、または４年、または５年、または７年、または１０年、最初の完全な目標用量を投与する。好ましくは一日の合計用量は食物とともに１日あたり３回投与される。
【００１５】
方法のいくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、次のとおりに、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される：（ａ）約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０もしくはグレード１に戻るまで、１日あたり約８００ミリグラムまたは約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、（ｂ）約１週間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｃ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、という一定期間、最初の完全な目標用量を投与する。好ましくは、一日の合計用量は食物とともに１日あたり３回投与される。
【００１６】
方法のいくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、次のとおりに、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される：（ａ）約１週間、または、肝機能のバイオマーカーがグレード０もしくはグレード１に戻るまで、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）約１週間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、（ｃ）約１週間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｄ）少なくとも、１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間という一定期間、最初の完全な目標用量を投与する。好ましくは、一日の合計用量は、食物とともに１日３回投与される。
【００１７】
あるいは、ピルフェニドンは、グレード２の肝機能の異常を示す患者に、一貫して減少した用量（例えば、１日あたり８００ミリグラムもしくは８０１ミリグラム、または１日あたり１６００ミリグラムもしくは１６０２ミリグラム）で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは次のように、グレード２の肝機能異常を示す患者に投与される：少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間に、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、次のとおりに、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される：（ａ）約１週間、または、肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまで、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｂ）少なくとも、１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間という一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。
【００１８】
他の実施態様においては、ピルフェニドンは、次のとおりに、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される：（ａ）約１週間、または、肝機能のバイオマーカーがグレード０もしくはグレード１に戻るまで、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）１週間、または、肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまで、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｃ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。さらに他の実施態様においては、ピルフェニドンは、次のように、グレード２の肝機能の異常を示す患者に投与される、（ａ）約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０もしくはグレード１に戻るまで、ピルフェニドンを中止する、そして（ｂ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間という一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。
【００１９】
本発明はまた、ピルフェニドン投与後、患者がグレード１の肝機能の異常を示したことを同定した後、１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量で患者にピルフェニドンを投与する方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、用量の一時的な中止または減少をすることなく、完全な目標用量（例えば、１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラム）を続ける工程を含む。患者の肝機能のバイオマーカーは監視され続け得る。いくつかの実施態様において、方法は以下の工程を含む、（ａ）例えば１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、６週間、または２ヶ月の一定期間、１日あたり２４００ミリグラムよりも低い用量を投与する工程、それに続いて、（ｂ）１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量を投与する工程。特定の実施態様においては、ピルフェニドンは（ａ）の工程の前に一時的中止される。
【００２０】
方法のいくつかの実施態様においては、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）必要に応じて約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０に戻るまでの一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｂ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、最初の完全な目標用量で投与する。好ましくは、食物とともに、１日の合計用量は１日あたり３回投与される。
【００２１】
方法のいくつかの実施態様においては、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される。（ａ）必要に応じて、１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０に戻るまでの一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、（ｂ）必要に応じて約１週間の一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムピルフェニドンを投与する、そして、（ｃ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、最初の完全な目標用量で投与する。好ましくは、食物とともに、１日の合計用量は１日あたり３回投与される。
【００２２】
方法のいくつかの実施態様においては、ピルフェニドンはグレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０に戻るまでの一定期間、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）必要に応じて約１週間の一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、（ｃ）必要に応じて約１週間の一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｄ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、最初の完全な目標用量で投与する。好ましくは、食物とともに、１日の合計用量は１日あたり３回投与される。
【００２３】
あるいは、ピルフェニドンは、例えば１日あたり８００ミリグラムもしくは８０１ミリグラムまたは１日あたり１６００ミリグラムもしくは１６０２ミリグラムの一貫した減少した用量で投与される。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。いくつかの実施態様において、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまでの一定期間、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｂ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。
【００２４】
他の実施態様では、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０に戻るまでの一定期間、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）約１週間または肝機能のバイオマーカーが正常範囲内に入るまで、１日あたり約８００ミリグラムまたは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドンを投与する、そして（ｃ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。さらに他の実施態様においては、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）必要に応じて、約１週間または肝機能のバイオマーカーがグレード０に戻るまでの一定期間、ピルフェニドンを中止する、そして（ｂ）少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間の一定期間、患者に１日あたり約１６００ミリグラムまたは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドンを投与する。
【００２５】
本明細書中に記述される任意の実施態様において、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、約２週間、または肝機能のバイオマーカーの少なくとも１つのレベルが正常範囲内に戻るまで、またはすべてのバイオマーカーもしくは肝機能が正常範囲内に戻るまでの一定期間、任意の減少した用量のピルフェニドンは投与され得る。
【００２６】
本明細書中に記述される任意の実施態様において、患者は線維症の病変組織を有し得る。そのような患者は、ピルフェニドン投与から利益を受けるであろう患者である。ある実施態様において、患者は肺線維症、特発性間質性肺炎、肺の自己免疫性疾患、良性前立腺肥大、冠梗塞もしくは心筋梗塞、心房性細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎線維性疾患、線維性脈管疾患、強皮症、ヘルマンスキーパドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、および／または皮膚損傷に罹患している。ある実施態様において、患者はＨＩＶに関わるリンパ腺線維症に罹患している。ある実施態様においては、患者は肺線維症、または特発性肺線維症に罹患している。他の実施態様においては、患者が特発性肺線維症に罹患しても、罹患していなくても、患者はピルフェニドン投与から利益を受けるであろう。
【００２７】
いくつかの実施態様において、肝機能のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビン、および／またはアルカリフォスファターゼである。γ−グルタミルトランスフェラーゼの上昇は、臨床的な肝障害は有さない、ピルフェニドンを投与される何人かの患者において観察されており、従って、γ−グルタミルトランスフェラーゼの上昇のみでは、必ずしも肝障害の兆候ではない。本明細書中に記述される任意の実施態様において、肝機能のバイオマーカーは、γ−グルタミルトランスフェラーゼを除外し得る。別の実施態様において、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、またはアルカリフォスファターゼの異常なレベルは、正常値上限（ＵＬＮ）と比較して、約２．５倍増加したレベルよりも大きい。関連した実施態様においては、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、またはアルカリフォスファターゼの異常なレベルは、正常値上限（ＵＬＮ）と比較して、約２．５倍から約５倍増加したレベルよりも大きい。すなわち「グレード２の肝機能の異常」である。いくつかの実施態様においては、ビリルビンの異常なレベルは、正常値上限（ＵＬＮ）と比較して、約１．５倍から約３倍の増加したレベルよりも大きい。すなわち「グレード２の肝機能の異常」である。
【００２８】
いくつかの実施態様において、肝機能のバイオマーカーの異常（例えば、アラニントランスアミナーゼの上昇および／またはアスパラギン酸トランスアミナーゼの上昇および／またはビリルビンの上昇）は、黄疸のような肝機能障害の臨床的な兆候を伴う。
【００２９】
実施例とともに以下の詳細な説明を読めば、さらなる局面および利点は、当業者にとって明確である。方法は様々な形態の実施態様が可能であるが、開示は例示であるという理解で、以下の説明は、特定の実施態様を含み、そして本明細書中に記述される特定の実施態様に発明が限定されることを意図していない。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（詳細な説明）
本発明は、ピルフェニドンで治療された後に、肝機能のバイオマーカーの異常なレベルを示した患者に、ピルフェニドンの治療に効果的な完全な用量を投与する方法を提供する。肝機能の異常は、薬物誘発性の肝障害（肝毒性）の指標であり得るので、この異常が肝障害を反映しているか、あるいは薬物を摂取し続ける間に経時的に解決する限定的な毒性を単に示しているかのいずれであるかを決定することが重要である。本発明によると、肝機能の異常を示す患者でさえ、必要に応じて短期間、ピルフェニドンを中止するか、ピルフェニドンを減少した用量で摂取した後、最初の完全な目標用量でピルフェニドンを摂取し続け得る。この投与養生法は、薬物の完全な目標用量での期間を最大限にする利点、および、それゆえに有益な治療効果の可能性を有する。
【００３１】
患者はどんな病気にも罹患し得、病気の回復の徴候にピルフェニドン治療は有用であり得る。このような患者はピルフェニドン投与から利益を受ける患者である。これら病気は以下の病気を含むが、これらに限定されない：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎、変形性関節症；通風、他関節の状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；トキシックショック症候群；顔面筋疼痛症候群（ｍｙｏｆａｃｉａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；ぜん息；成人呼吸促進症候群；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーヴズ病；オーモンド病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少；膵線維症；肝線維症を含めた慢性活動性肝炎；急性および慢性腎疾患；腎線維症；過敏性腸管症候群；発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）；再狭窄；大脳マラリア；脳卒中および虚血性障害；神経障害；アルツハイマー病；ハンティングトン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を含めたアレルギー；心肥大；慢性的心不全；急性冠症候群（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；悪液質；マラリア；らい病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；脱出椎間板症候群もしくは脱出椎間円板症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ， ｒｕｐｔｕｒｅｄ， ｏｒ ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｄｉｓｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺びまん性肉腫（ｐｌｕｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｓｉｓ）；骨粗しょう症もしくは多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収病；限定されないが転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、および非小細胞性肺癌を含む癌；対宿主性移植片反応；ならびに多発硬化症、狼瘡および線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳ、ならびに、帯状疱疹、単純疱疹ＩもしくはＩＩ、インフルエンザウイルス属、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、およびサイトメガロウイルスのような他のウイルス疾患；糖尿病。その上、方法の実施態様は、良性および悪性増殖両方を含めた増殖性疾患の治療に利用され得、次のような疾患を含む、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポージ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含めた乳癌、結腸直腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移など；神経筋疼痛、頭痛、癌による疼痛、歯痛、および関節炎による疼痛を含む疼痛障害；固形腫瘍脈管形成、眼新生血管形成、および小児血管腫をふくむ脈管形成障害；プロスタグランジンエンドペルオキサイドシンターゼ−２（水腫、発熱、痛覚脱失および疼痛を含む）に関わる状態を含む、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼシグナル伝達に関連した状態；器官の低酸素；トロンビン誘導血小板凝集；原虫症（ｐｒｏｔｏｚｏａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）。
【００３２】
本発明の方法は、ピルフェニドンを受ける患者における肝機能の異常を同定する工程、および、減少した用量のピルフェニドンを受ける患者における肝機能のバイオマーカーを監視する工程を、必要に応じて含む。本明細書中で記載される任意の方法において、ＡＳＴおよび／またはＡＬＴは、例えばグレード２またはグレード３のレベルへ、上昇し得る。いくつかの実施態様において、その上昇はグレード１のレベルへの上昇である。あるいは、例えば、グレード１、グレード２もしくはグレード３のレベルへと、ＡＳＴおよびビリルビンは上昇し得るか、またはＡＳＴもしくはＡＬＰは上昇し得るか、またはＡＳＴおよびＧＧＴは上昇し得るか、またはＡＬＴおよびビリルビンは上昇し得るか、またはＡＬＴおよびＡＬＰは上昇し得るか、またはＡＬＴおよびＧＧＴは上昇し得るか、またはビリルビンおよびＡＬＰは上昇し得るか、またはビリルビンおよびＧＧＴは上昇し得る。あるいは、例えば、ＡＬＴおよびＡＳＴおよびビリルビン、またはＡＬＴおよびＡＳＴおよびＡＬＰの、肝機能の３つのバイオマーカーが、グレード１、グレード２もしくはグレード３のレベルへと上昇し得る。明細書中に記載される任意の実施態様において、肝機能のバイオマーカーはγ−グルタミルトランスフェラーゼを除外し得る。
【００３３】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンは、ピルフェニドン投与後グレード２の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する。いくつかの実施態様においては、工程（ａ）に引き続いて（ｂ）最初の完全な目標用量を投与する。他の実施態様において、最初の完全な目標用量は、用量の一時的な減少または中止をなしに、続けさせる。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は、２日間、３日間、４日間，５日間，６日間，約１週間，約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内に戻るまで、である。いくつかの実施態様においては、工程（ｂ）は少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年、または２年、または３年、または４年、または５年、または７年、または１０年、またはそれ以上の一定期間、行われる。必要に応じて、方法は、工程（ａ）および／または工程（ｂ）の間、肝機能の１つかそれ以上のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３４】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンは、グレード２の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）少なくとも１日あたり約８００ミリグラムもしくは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドン、または約１１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば１０から１２ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり６００から１０００ミリグラム、または１日あたり７００から９００ミリグラム、または８ｍｇ／ｋｇ／日から１５ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、（ｂ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、そして、（ｃ）最初の完全な目標用量を投与する。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は、２日間、３日間、４日間，５日間，６日間，約１週間，約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｂ）の期間は、２日間、３日間、４日間，５日間，６日間，約１週間，約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｃ）は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年、または２年、または３年、または４年、または５年、または７年、または１０年、またはそれ以上の一定期間、行われる。必要に応じて、方法は、工程（ａ）および／または工程（ｂ）および／または工程（ｃ）の間、肝機能の１つかそれ以上のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３５】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンは、グレード２の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）一定期間、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）少なくとも１日あたり約８００ミリグラムもしくは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドン、または約１１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば１０から１２ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり６００から１０００ミリグラム、または１日あたり７００から９００ミリグラム、または８ｍｇ／ｋｇ／日から１５ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、（ｃ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、そして（ｄ）最初の完全な目標用量を投与する。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｂ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｃ）の期間は２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｄ）は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、またはそれ以上の一定期間行われる。必要に応じて、方法は、工程（ａ）および／または工程（ｂ）および／または工程（ｃ）および／または工程（ｄ）の間、肝機能の１つまたはそれ以上のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３６】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンはグレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、そして（ｂ）最初の完全な目標用量を投与する。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｂ）は少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、またはそれ以上の一定期間行われる。必要に応じて、方法は、工程（ａ）および／または（ｂ）の間、１つもしくはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３７】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）少なくとも１日あたり約８００ミリグラムもしくは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドン、または約１１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば１０から１２ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり６００から１０００ミリグラム、または１日あたり７００から９００ミリグラム、または８ｍｇ／ｋｇ／日から１５ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、（ｂ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、そして（ｃ）最初の完全な目標用量を投与する。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｂ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｃ）は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間または１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、またはそれ以上の一定期間行われる。必要に応じて、方法は工程（ａ）および／または工程（ｂ）および／または工程（ｃ）の間、１つもしくはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３８】
いくつかの方法の実施態様において、ピルフェニドンは、グレード１の肝機能の異常を示す患者に、次のとおりに投与される：（ａ）一定期間、ピルフェニドンを中止する、（ｂ）少なくとも１日あたり約８００ミリグラムもしくは１日あたり約８０１ミリグラムのピルフェニドン、または約１１ｍｇ／ｋｇ／日（例えば１０から１２ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり６００から１０００ミリグラム、または１日あたり７００から９００ミリグラム、または８ｍｇ／ｋｇ／日から１５ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、（ｃ）少なくとも１日あたり約１６００ミリグラムもしくは１日あたり約１６０２ミリグラムのピルフェニドン、または約２３ｍｇ／ｋｇ／日（例えば２２から２４ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日あたり１４００から１８００ミリグラムのピルフェニドン、または２０ｍｇ／ｋｇ／日から２６ｍｇ／ｋｇ／日を一定期間投与する、そして（ｄ）最初の完全な目標用量を投与する。いくつかの実施態様において、工程（ａ）の期間は２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｂ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｃ）の期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、または少なくとも１つの肝機能のバイオマーカーのレベルが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、または肝機能の全てのバイオマーカーが正常範囲内もしくはグレード１に戻るまで、である。いくつかの実施態様において、工程（ｄ）は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間もしくは１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月、または１年間、または２年間、または３年間、または４年間、または５年間、または７年間、または１０年間、またはそれ以上の一定期間行われる。必要に応じて、方法は、工程（ａ）および／または工程（ｂ）および／または工程（ｃ）および／または工程（ｄ）の間、１つもしくはそれ以上の肝機能のバイオマーカーを測定する工程を含む。
【００３９】
ピルフェニドンは錠剤もしくはカプセル剤の形または任意の他の経口投与の形でも提供され得、典型的に、経口投与として処方されている。典型的なカプセル剤の製法は、ＷＯ
２００７／０３８３１５ （国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３７０５７号）に記述されている。
【００４０】
ピルフェニドン治療は、以下を含む有害効果と関連し得る、光感受性発疹、食欲不振（食欲減少）、胃の不快感、吐き気、胸焼け、嗜眠状態（傾眠）、疲労、上気道感染、発熱、陽性の尿潜血、Ｃ反応性蛋白（ＣＲＰ）の上昇、体重減少、頭痛、便秘および倦怠感である。肝機能の異常はまた、ピルフェニドンを受ける患者における有害効果（ＡＥ）として生じ得る。ピルフェニドンを受ける前に、患者の肝機能のベースラインは、一般的には、正常であり得る。肝機能は、肝機能のバイオマーカーを測定する血液の化学的試験のような、当該分野において公知の様々な手段によって評価されている。肝機能のバイオマーカーの例は、限定されないが、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびγ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）が挙げられる。
【００４１】
血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）とも呼ばれるアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）は、アラニンからα−ケトグルタル酸へのアミノ基転位を触媒し、ピルビン酸およびグルタミン酸を生成する。肝臓が損傷すると、損傷したまたは壊死した肝細胞から血液中へＡＬＴが漏れることに起因して、血液中のＡＬＴのレベルは上昇し得る。
【００４２】
血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴもしくはＧＯＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）とも呼ばれるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）は、アスパラギン酸からα−ケトグルタル酸へのアミノ基転位を触媒し、オキサロ酢酸およびグルタミン酸を生成する。ＡＳＴは肝損傷に応答して増加し得る。ＡＳＴの上昇はまた、赤血球、心筋、骨格筋、腎組織、および脳組織を含む他の供給源への損傷に起因し得る。ＡＳＴ対ＡＬＴの割合は肝損傷のバイオマーカーとして用いられ得る。
【００４３】
ビリルビンは、肝臓によって身体から排除されるヘムの異化代謝産物である。肝細胞によるビリルビンのグルクロン酸への結合は、身体から迅速に排除される水溶性産物である直接型ビリルビンを産出する。間接型ビリルビンは結合せず、直接型および間接型ビリルビンの合計は、総ビリルビンを構成する。総ビリルビンの上昇は肝障害の指標となり得る。
【００４４】
アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）は、様々な分子からのリン酸基を加水分解し、肝臓の胆管を裏打ちしている細胞中に存在している。血漿におけるＡＬＰレベルは肝損傷に応答して上昇し得、パジェット病に罹患している成長期の子どもおよび高齢者において、より高くなる。しかしながら、ＡＬＰレベルの上昇は、通例、胆樹病（ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒｅｅ ｄｉｓｅａｓｅ）を反映する。
【００４５】
肝機能の異常の有害効果のグレードとは、表１で提供される修正された共通毒性基準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ；ＣＴＣ）によって、本明細書中において定義される。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２００６年８月９日に刊行されたｔｈｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ３．０（ＣＴＣＡＥ）を参照、これは本明細書中において全体が参考として援用されている。
【００４６】
【表１】
肝機能の様々な指標についてのＵＬＮは、使用されるアッセイ、患者の人数、および具体的なバイオマーカーの値のそれぞれの試験所ごとの正常範囲によって決まるが、医師によって容易に決定し得る。健康な成人した人々の正常範囲の例示的な値を、下記の表２に提示している。Ｃｅｃｉｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ｐｐ． ２３１７−２３４１， Ｗ．Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＆ Ｃｏ． （１９８５）を参照。
【００４７】
【表２】
グレード０のレベルはバイオマーカーの正常範囲内（ＷＮＬ）のレベルによって特徴づけられる。本明細書中において使用される「正常な」肝機能とは、グレード０の有害効果である。本明細書中において使用される「異常な」肝機能とは、グレード１およびそれ以上の有害効果である。
【００４８】
「グレード１の肝機能の異常」は、ＵＬＮよりも大きく、かつ、ＵＬＮの２．５倍以下の、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰまたはＧＧＴの上昇が挙げられる。グレード１の肝機能の異常はまた、ＵＬＮよりも大きく、かつ、ＵＬＮの１．５倍以下の、ビリルビンのレベルの上昇が挙げられる。
【００４９】
「グレード２の肝機能の異常」は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、またはγ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）における、正常範囲の上限値（ＵＬＮ）の２．５倍よりも大きく、かつ、５倍以下の上昇が挙げられる。グレード２の肝機能の異常はまた、ＵＬＮの１．５倍よりも大きく、かつ、３倍以下のビリルビンのレベルの上昇が挙げられる。
【００５０】
「グレード３の肝機能の異常」は、ＵＬＮの５倍よりも大きく、かつ、２０倍以下の、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰもしくはＧＧＴの上昇が挙げられる。グレード３の肝機能の異常はまた、ＵＬＮの３倍よりも大きく、かつ、１０倍以下のビリルビンのレベルの上昇が挙げられる。
【００５１】
「グレード４の肝機能の異常」は、ＵＬＮの２０倍よりも大きいＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰまたはＧＧＴの上昇が挙げられる。グレード４の肝機能の異常はまた、ＵＬＮの１０倍よりも大きいビリルビンのレベルの上昇が挙げられる。
【００５２】
本開示は、特発性肺線維症に罹患し、完全な目標用量のピルフェニドンを受ける患者を治療する方法であって、完全な目標用量は、１日あたり２４００または２４０３ミリグラムのピルフェニドンである方法を提供する。この方法に従って、肝機能の異常を有する患者は第二の用量のピルフェニドンを投与され、ここで、第二の用量は、肝機能が正常範囲になるまでの１日あたり１６００または１６０２ミリグラムのピルフェニドンであり、引き続いて１日あたり２４００または２４０３ミリグラムの完全な目標用量のピルフェニドンを患者に投与する。
【００５３】
本開示はまた、ピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおいてグレード１の異常を示す患者の治療方法を提供する。その方法は、患者に１日あたり２４００ミリグラムもしくは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与する工程、または、患者に１日あたり１６００ミリグラムもしくは１日あたり１６０２ミリグラムの用量でピルフェニドンを投与する工程を含む。好ましくは、患者は特発性肺線維症の治療のためにピルフェニドンを受け得る。または、患者はピルフェニドン投与が有益であり得る状態に罹り得る。必要に応じて、患者は一定期間減少した用量を受けるか、または、治療を中止し得、そして次にピルフェニドンの投与を再び開始し得る。
【００５４】
本明細書中において開示される方法は、以下のような実施態様を含むことを意図され、その実施態様としては、そうでないと言明されない限り、本明細書中にさらに記述される、さらなる任意の構成要素、特徴、および工程（実施例に記述される実施態様を含む）のひとつまたはそれ以上の任意の組み合わせを含んでいる。
【００５５】
範囲は、本明細書中で、「約」もしくは「おおよそ」のある特定の値から、および／または、「約」もしくは「おおよそ」の別の特定の値へ、として表現され得る。このような範囲の表現をするとき、別の実施態様は、そのある特定の値から、および／または、もう一方の特定の値へ、を含む。同様に、上記の「約」を用いることによって、値は近似値として表現される場合、その特定の値は別の実施態様を形作ると理解される。
【００５６】
本発明はピルフェニドンを医薬として提供するということが理解され、医薬の投与パターンは、本明細書中で記述される任意の治療方法に従った投与を含有する。
【００５７】
本発明は、特発性肺線維症を治療している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者にピルフェニドンを投与するという本発明の方法に関して、上記の任意の治療養生法に従って、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者の治療に用いるピルフェニドンを提供することが理解される。ピルフェニドンは、そのような治療養生法に従って、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者の治療に使用するために、パッケージがされ、そして与えられる。ピルフェニドンは上記の治療養生法に従って患者に投与される。特発性肺線維症の治療をする患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者にピルフェニドンを投与するという本発明の方法に関して、上記に記述されたように、患者は、ピルフェニドン投与後の肝機能のバイオマーカーの異常を示す患者である。
【００５８】
特に、本発明は、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者の治療に用いるピルフェニドンを含み、前述の患者はピルフェニドン投与後、ひとつまたはそれ以上の肝機能のバイオマーカーにおいてグレード１またはグレード２の異常を示した患者であって、前述の患者は１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与される。必要に応じて、１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンの投与前に、前述の患者は一定期間１日あたり２４００ミリグラムよりも低い用量のピルフェニドンを投与される。
【００５９】
本発明は、任意の方法に関して、上記の任意の治療養生法に従って、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者の治療のための医薬の製造における、ピルフェニドンの使用方法を提供することが理解される。本発明のこの局面に従って製造された本医薬は、このような治療養生法に従って、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドンを投与から利益を得る患者の治療において、使用するためである。そのように製造される本医薬は、上記の治療養生法に従って、患者に投与される。特発性肺線維症を治療する患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者にピルフェニドンを投与するという本発明の方法に関して、上記に記述したように、患者は、ピルフェニドン投与後の肝機能のバイオマーカーの異常を示す患者である。
【００６０】
特に、本発明は、特発性肺線維症に罹患している患者またはピルフェニドン投与から利益を得る患者の治療のための医薬の製造における、ピルフェニドンの使用方法を含み、前述の患者は、ピルフェニドン投与後、肝機能のひとつまたはそれ以上のバイオマーカーにおいてグレード１またはグレード２の異常を示した患者であって、ここで前述の患者は１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドンを投与される。必要に応じて、１日あたり２４００ミリグラムまたは１日あたり２４０３ミリグラムの用量のピルフェニドン投与前に、前述の患者は一定期間、１日あたり２４００ミリグラムよりも低い用量のピルフェニドンを投与される。
【００６１】
特発性肺線維症に罹患している患者の治療に用いるピルフェニドンに関連した本発明の局面に関して、そして、特発性肺線維症に罹患している患者の治療のための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用方法に関連した本発明の局面に関して、特発性肺線維症に罹患している患者の治療のためにピルフェニドンを投与する方法に関連する本発明の局面の好ましい実施態様に関して表現される好ましい選択は、同様の様式で適用される。同様に、実施例は、特発性肺線維症に罹患する患者の治療に使用するピルフェニドン、特発性肺線維症に罹患する患者の治療のための医薬の製造におけるピルフェニドンの使用方法、および、特発性肺線維症を治療する患者にピルフェニドンを投与する方法に関連する。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例は、例示のために提供され、発明の範囲の限定を意図していない。
【００６３】
実施例１
ピルフェニドン服用養生法
患者のピルフェニドン治療は、完全な維持量に達するまでの１５日の期間以上、段階的に増加していく服用量のピルフェニドンを受けることによって始まる。具体的には、１日目から７日目は、患者は一日に三回、２６７ミリグラムのピルフェニドンを１カプセル投与される。８日目から１４日目の間は、患者は一日に三回、２６７ミリグラムのピルフェニドンを２カプセル受け取る。１５日目から先は、患者は一日に三回、２６７ミリグラムのピルフェニドンを３カプセルを用いて治療される。ピルフェニドンは経口投与され、それぞれの用量は食品とともに服用すべきである。もし、患者が食べることができなかったら、その時は、ピルフェニドン用量はミルクもしくはジュース（グレープフルーツジュースは除く）とともに服用すべきである。
【００６４】
ピルフェニドンは、光感受性反応を引き起こすことが知られている。したがって、治療期間の初めから終わりまで、患者は、日光阻止因子（ＳＰＦ）が５０である、少なくともＵＶ−Ａから保護するサンブロックを使用するべきである。その上、患者は、日光への曝露を最小限にする適切な衣服を着用するべきであり、可能ならば、光感受性反応を引き起こすことが知られている他の薬剤を避けるべきである。
【００６５】
いったん完全な維持量に達すると、ピルフェニドンは、一日用量である２４０３ミリグラムのピルフェニドンを与えるために、一日三回患者に経口投与される。８０１ミリグラムのピルフェニドンの３用量のそれぞれは、おのおの２６７ミリグラムのピルフェニドンを含むカプセルを、３つ含んでいる。２６７ミリグラムのピルフェニドンのカプセル内容物は、ピルフェニドン（８２．１５％）、クロスカルメロースナトリウム（８．１５％）、微結晶性セルロース（７．３９％）、ポビジン（ｐｏｖｉｄｉｎｅ）、ＵＳＰ、ＥＰ（１．８５％）およびステアリン酸マグネシウム（０．４６％）である。
【００６６】
患者は、最大７２週間まで、ピルフェニドンを用いて治療される。７２週間以上長く治療される患者もいる。２，４，６，１２週目およびその後治療期間の間１２週間ごと（前後２週間は変動）に、７２週間目および治療が完了した時は除いて、下記の段階で詳しく述べているように、患者を診察し、病歴を収集する。
【００６７】
１．患者の病歴は、有害作用（ＡＥ）および重篤な有害作用（ＳＡＥ）の検査、併用薬の使用、酸素の使用、入院、ＩＰＦの増悪もしくは急性呼吸代償障害（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ）、ならびに投薬を含め、収集される。
【００６８】
２．患者は理学的検査を受け、生命徴候およびに体重が測定される。
【００６９】
３．肺機能は気管支拡張薬の投与の前後に肺活量測定によって判定する。努力肺活量（ＦＶＣ）および１秒あたりの努力呼気量（ＦＥＶ１）が測定される。
【００７０】
４．臨床検査は、血液学的手法、血清の化学的試験、出産能力をもつ女性に対しては妊娠検査、および顕微鏡検査を用いた尿検査を含めて実施する。
【００７１】
５．質問票は ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｓｈｏｒｔｎｅｓｓ ｏｆ Ｂｒｅａｔｈ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＵＣＳＤ ＳＯＢＱ）、Ｓｔ． Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＳＧＲＱ）、 およびｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ
（ＷＨＯ ＱＯＬ）質問票を含めて施行される。７２週間後は、ＵＣＳＤ ＳＯＢＱおよびＳＧＲＱだけは、予定通り１２週間ごとに得られる。
【００７２】
さらに、１２週目から始めて２４週ごとに（例えば、１２、３６および６０週目）、心電図（ＥＣＧ）の測定結果が得られる。ＥＣＧのデータは、肺機能試験（ＰＦＴ）の測定をするための気管支拡張薬の投与の前に得られる。３６週目は、薬物動態学的（ＰＫ）データが選抜された患者から得られる。
【００７３】
もし、患者が、ベースラインにおいてまたはピルフェニドン投与の開始後６週目までの（６週目も含む）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）もしくはビリルビンの、グレード１もしくはそれ以上の上昇を経験するならば、さらなる安全のために化学的血液検査を８週目と１０週目の間に行われなければならない。
【００７４】
実施例２
肝機能試験（ＬＦＴ）のグレード２への上昇に応じたピルフェニドン服用養生法の変更
患者は実施例１に従ってピルフェニドンで治療される。ピルフェニドン治療の課程の間、肝機能試験の異常な結果を提示している患者は、用量変更をする候補者である。実施例１で述べたように、血清の化学的試験は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために、治療期間中の予定された間隔において、実施される。
【００７５】
患者がＡＳＴ、ＡＬＴもしくはビリルビンのどれか１つがグレード２への増加を経験するならば、ピルフェニドン用量を１日３回２６７ミリグラムのカプセル１つに減少させる。減少させたピルフェニドン用量を受け取っている間は、患者はＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンのさらなる監視を受ける。減少させたピルフェニドン用量は、少なくともＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがすべてグレード１、もしくは正常値内（グレード０）になるまで、続ける。減少させたピルフェニドン用量は、ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード１もしくはグレード０に達した後、一定期間投与され得る。
【００７６】
ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード０もしくはグレード１となった後はいつでもピルフェニドン用量は、初期の用量の増加と一致した様式において、１日あたり最大６カプセルまで再度増加し得る。ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード０もしくはグレード１となった後は、ピルフェニドン用量はまた、初期の用量の増加と一致した様式において、１日あたり最大９カプセルまで再度増加し得る。
【００７７】
血清の化学的試験は、増加期間中の予定された間隔において必要に応じて行われ、例えば、毎週もしくは２週間毎、もしくは３週間毎、もしくは毎月で、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために行われる。
【００７８】
実施例３
肝機能試験（ＬＦＴ）のグレード２への上昇に応じたピルフェニドン服用養生法の一時的な中止
患者は実施例１に従ってピルフェニドンで治療される。ピルフェニドン治療の課程の間、肝機能試験の異常な結果を提示している患者は、用量変更をする候補者である。実施例１で述べたように、血清の化学的試験は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために、治療期間中の予定された間隔において、実施される。
【００７９】
患者がＡＳＴ、ＡＬＴもしくはビリルビンのどれか１つがグレード２への増加を経験するならば、ピルフェニドン用量を中止する。ピルフェニドン用量を中止した後、患者はＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンのさらなる監視を受ける。ピルフェニドン用量は、少なくともＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがすべてグレード１、もしくは正常値内（グレード０）になるまで、中止する。ピルフェニドン用量は、ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード１もしくはグレード０に達した後、一定期間中止され得る。
【００８０】
ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード０もしくはグレード１となった後、もし患者が１４日もしくはそれ以上薬物を中止していたならば、ピルフェニドン用量は、初期の用量の増加と一致した様式において、１日あたり最大６もしくは９カプセルまで、すなわち１日当たり１６０２ミリグラムもしくは２４０３ミリグラムまで再度増加させる。あるいは、ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード０もしくはグレード１となった後、ピルフェニドン用量は、１日あたり６カプセル、すなわち１日当たり１６０２ミリグラム、再度実施し、一週間後に１日当たり最大９カプセルに再度増加させる。
【００８１】
血清の化学的試験は、増加期間中の予定された間隔において必要に応じて行われ、例えば、毎週もしくは２週間毎、もしくは毎月で、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために行われる。
【００８２】
実施例４
肝機能試験（ＬＦＴ）のグレード２への上昇に応じたピルフェニドン服用養生法の１日あたり３回の２カプセル投与への変更
患者は実施例１に従ってピルフェニドンで治療される。ピルフェニドン治療の課程の間、肝機能試験の異常な結果を提示している患者は、用量変更をする候補者である。実施例１で述べたように、血清の化学的試験は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために、治療期間中の予定された間隔において、実施される。
【００８３】
もし患者がＡＳＴ、ＡＬＴもしくはビリルビンのどれか１つのグレード２への増加を経験するならば、ピルフェニドン用量は、１日あたり３回、２６７ミリグラムのピルフェニドンを２カプセル、すなわち１日あたり１６０２ミリグラムに減少させる。減少させたピルフェニドン用量を受け取っている間、患者はＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンのさらなる監視を受ける。減少させたピルフェニドン用量は、少なくともＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがすべてグレード１、もしくは正常値内（グレード０）になるまで、続ける。減少させたピルフェニドン用量は、ＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード１もしくはグレード０に達した後、一定期間投与され得る。
【００８４】
１日あたり１６０２ミリグラムの治療の一週間後、もしＡＳＴ、ＡＬＴおよびビリルビンがグレード０またはグレード１となったならば、ピルフェニドン用量は１日あたり最大９カプセル、すなわち２４０３ミリグラムまで再度増加し得る。
【００８５】
実施例５
肝機能試験（ＬＦＴ）のグレード１もしくはグレード２への上昇に応じてピルフェニドン服用養生法を変更しない
患者は実施例１に従ってピルフェニドンで治療された。ピルフェニドン治療の課程の間、何人かの患者は肝機能試験の異常な結果を提示した。実施例１で述べたように、血清の化学的試験は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）のような肝機能のバイオマーカーを含む様々なパラメーターを監視するために、治療期間中の予定された間隔において、実施された。
【００８６】
もし患者がＡＳＴ、ＡＬＴもしくはビリルビンのいずれか１つの、グレード１もしくはグレード２への増加を示したならば、ピルフェニドン用量を、何人かの患者では減少させなかった。患者は１日当たり２４０３ミリグラムの完全な目標用量を受け続けた。完全な目標用量を受ける間、患者はＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビンレベルの監視をされた。
【００８７】
実施例６
肝機能異常の発生と服用養生法の応答
肝機能におけるグレード１の異常
特発性肺線維症に罹患し、１日の合計用量が１日あたり２４０３ミリグラムになるように１日３回ピルフェニドンを受け取っている患者３４５名についての研究において、肝機能異常のベースラインを有さない４９名の患者は、ピルフェニドン投薬後のＡＳＴまたはＡＬＴレベルにおけるグレード１への増加を示した。４９名の患者のうち、肝機能試験がグレード１へ上昇した患者３名は、ＡＳＴまたはＡＬＴの増加という緊急の有害事象の治療を受けた。１人目の患者においては、試験における薬物用量を、５１日目から６０２日目までの試験の参加の残りの期間の間、１日当たり１６０２ミリグラムに減少させ、グレード１であるＡＳＴまたはＡＬＴ異常はグレード０に戻った。二人目の患者においては、試験における薬物用量を１日あたり１６０２ミリグラムまで減少させ、次に、試験の参加の残りの期間の間１日当たり２４０３ミリグラムまで増加し、ＡＬＴはグレード０に戻った。三人目の患者は試験における薬物用量を１日あたり８０１ミリグラムに減少させ、最終的には、ＡＬＴがグレード０に戻った時点で、１日あたり１６０２ミリグラムで試験を完了した。残りの患者（４６名の患者）は用量変更を受けなかった。
【００８８】
肝機能におけるグレード２の異常
１５名の患者は１日当たり２４０３ミリグラムのピルフェニドン投与後、ＡＳＴおよび／またはＡＬＴレベルにおいて肝機能試験のグレード２の異常に発展した。１５名の患者のうち、１２名はＡＳＴまたはＡＬＴの増加あるいは肝炎という緊急の有害事象の治療が報告されていた。残り３名の患者の肝機能試験の上昇は、有害事象として記録されていなかった（下記で議論した）。
【００８９】
１２名の患者のうち、２名の患者は１日当たり２４０３ミリグラムの完全な１日用量でピルフェニドンの引き続きの投与を受けた。１名の患者の肝機能試験ではグレード０となった。他の患者は、脂肪症の病歴を有し、そして、ピルフェニドン治療前のグレード１の異常を有し、そして、肝機能試験の異常のためではなく、無関係な理由（発疹や下痢）のために用量を減少し、グレード１の上昇の状態で試験を終えた。
【００９０】
２名の患者はピルフェニドンの一時的な用量減少もしくは一時的な中止をし、そして投与を再開し完全な用量に戻るまで段階的に増加させた。患者たちは正常な肝臓酵素を有して１日あたり２４０３ミリグラムの完全な用量で試験を完了した。
【００９１】
一時的な薬物の中止後のある場合においては、７名の患者はピルフェニドン用量の一貫した減少を受けた。つまり、試験が完了するまで、３名の患者は１日当たり８０１ミリグラム受けており、４名の患者は１日当たり１６０２ミリグラム受けていた。１人の患者を除いて、より高い用量の投与の再開は、これら患者には試されなかった。投与が再開した患者は、１日当たり２４０３ミリグラムの完全な用量を受けたが、ＡＬＴレベルのグレード２への上昇の再発が原因で、用量を後に減少させた。７名の患者すべては、試験完了時グレード１の上昇を有した患者１名を除いて、トランスアミナーゼが消失した状態で試験が完了した。
【００９２】
１人の患者は、ＡＳＴおよび／またはＡＬＴレベルの肝機能試験の異常が起因して、治療を中止した。この患者への用量は、はじめに１日あたり１６０２ミリグラムに減少し、次に中止し、そして次に１日あたり１６０２ミリグラムで再び開始した。この患者に対しては、しかしながら、治療は永久に中止した。なぜなら、肝機能試験において、ＡＳＴのグレード２への上昇はＡＬＴのグレード３への上昇と同時に生じていたからである。
【００９３】
肝機能試験の増加が有害事象として記録されていなかった３名の患者のうち、１名はベースラインにおいてＡＳＴおよびＡＬＴがグレード１へ上昇し、最後に記録された評価においてＡＳＴのグレード１への上昇を経験した。この患者はＡＳＴおよび／またはＡＬＴレベルのグレード２への上昇後、用量変更を受けなかった。トランスアミナーゼがグレード２に上昇している２人目の患者は、急性の大脳動脈閉塞症のために一時的に治療を中止した。いったん用量が１日あたり２４０３ミリグラムに増加し戻ると、トランスアミナーゼレベルは正常に戻り、そして患者は、正常なトランスアミナーゼを有し、完全な用量で試験を完了した。三人目の患者は、４２２日目まで治療している間、肝機能試験の異常を有さず、次に、患者はＩＰＦに起因した呼吸不全を伴って、ＡＳＴのグレード２への上昇およびＡＬＴのグレード１への上昇を経験した。試験における薬物は呼吸不全と同じ日に中止した。患者は呼吸不全が原因で４３４日に入院し４３９日に死亡した。
【００９４】
肝機能におけるグレード３の異常
４名の患者は、ピルフェニドン投与後ＡＳＴおよび／またはＡＬＴレベルがグレード３の肝機能異常になり、患者ら全員は、ＡＳＴおよび／またはＡＬＴいずれかの増加という緊急の有害事象の治療を受けた。４名のうちの２名の患者は肝機能試験の上昇のために試験における薬品を中止した。両方の例でも、最後の記録でグレード２およびグレード３の異常を有しており、異常は解決しなかった。他２名の患者はスクリーニングおよび／またはベースラインにおいてグレード１の異常を有した。１人の患者は、肺移植のために中止したが、肺移植のときは、最後に記録された値がグレード１の異常を示していた。他の患者は試験における薬品を中断し（研究者の決定）、そして、その後の試験のための薬品を中止した（スポンサーの決定）。ＡＳＴおよびＡＬＴの上昇は最後に記録された値で正常になった。
【００９５】
前述の記述は、明確な理解のみのために与えられ、前述の記載から不必要な限定が理解されるべきでない。発明の範囲内の変更は当業者にとっては明らかであり得るためである。方法は特定の実施形態を参照して記述されたが、当業者は、その方法に関連した作用を行う他の方法を利用し得ることを、容易に理解するだろう。
【００９６】
この文書で引用されているあらゆる特許、刊行物、参考文献は、本明細書において完全に参考として援用される。本明細書における開示ならびに援用された特許、刊行物、および参考文献での間の不一致がある場合は、本明細書における開示が優先する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【公開番号】特開２０１２−１９３１９３（Ｐ２０１２−１９３１９３Ａ）
【公開日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１５２８４４（Ｐ２０１２−１５２８４４）
【出願日】平成２４年７月６日（２０１２．７．６）
【分割の表示】特願２０１１−５３５７１６（Ｐ２０１１−５３５７１６）の分割
【原出願日】平成２１年１１月９日（２００９．１１．９）
【出願人】（５０２１９１６１９）インターミューン， インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１５２８４４（Ｐ２０１２−１５２８４４）
【出願日】平成２４年７月６日（２０１２．７．６）
【分割の表示】特願２０１１−５３５７１６（Ｐ２０１１−５３５７１６）の分割
【原出願日】平成２１年１１月９日（２００９．１１．９）
【出願人】（５０２１９１６１９）インターミューン， インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】
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