【課題】疎水性薬物を含む微小凝集塊を含む組成物を提供すること。
【解決手段】本発明において、疎水性薬物を含む微小凝集塊を含む組成物、およびその生成のための方法が記載される。本発明のこのような微小凝集塊は、ミセル構造また はリ
ポソームとのミセル構造との組合せを含み得、そして本発明によって疎水性剤のための有効な送達ビヒクルを構築し得る。本発明における微小凝集塊生成の ための方法としては
、好ましい脂質化合物の使用、および改善された濾過滅菌のための小凝集塊の生成に好ましい処理条件が挙げられる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、薬学的、農業的または産業的に使用され得る、水に不溶性、難溶性または別の疎水性薬剤およびリン脂質もしくは脂質の水溶性微小凝集体に関す る。これらの微小
凝集体組成物は、疎水性薬物を薬学的処方物として、植物成長に関する疎水性化合物を農産物として、および疎水性試薬を産業材料として送達 するために使用され得る。さらに
、本発明の微小凝集体は、ミセル、リポソーム、およびそれらの混合物を生じる疎水性薬剤との凝集を可能にする天然リン脂質 および／または合成リン脂質の組み合わせを含む
。疎水性薬剤およびリン脂質または脂質の特定の組み合わせは、上記化合物の有効な送達ビヒクルである微小凝 集体を生成する。
【０００２】
さらに、本発明は、送達システムとして上記微小凝集体を生成するためのプロセスに関する。これらのプロセスは、微小流動化（液体ジェットミリング）、高 剪断（ｓｈｅａ
ｒ）混合、および超音波処理を含む。疎水性薬剤およびリン脂質または脂質の特定の組み合わせの使用に関する特定のプロセスは、疎水性薬剤に ついて有効な送達ビヒクルの大
量調製を可能にする。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
活性な疎水性薬剤または別の水に不溶性の薬剤の広範な存在が、当該分野において公知である。同様に、このような活性薬剤を水ベースの環境または別の水性 環境に送達する
必要性の認識もある。そのようなものとして、複数のシステムが、このような薬剤についての送達ビヒクルとして開発されてきた。これらは、有 機溶媒、水性／界面活性剤混合
物、水性／有機溶媒混合物（例えば、共溶媒）、エマルジョン、リポソーム、およびミセルの使用を含む。しかし、これらのシス テムのそれぞれは、水への不溶性の程度および
送達が所望される環境のような考慮から生じる制限を有する。
【０００４】
リポソーム中の疎水性薬剤の例は、Ｆａｒｍｅｒら、米国特許第４，７７６，９９１号により教示され、これは、ヘモグロビンの大規模なカプセル化を開示し ている。Ｋａｐ
ｐａｓら、米国特許第５，０１０，０７３号は、脂質として使用される卵ホスファチジルコリン（「ＥＰＣ」）を用いる金属ポルフィリンを含有 するリポソームの調製を開示し
ている。Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、米国特許第５，２７０，０５３号は、固体粒子および大きな脂質凝集体がないといわれるリポソーム処方物を開示している。Ｐａｒｉｋｈら、米国特許第５，９２２，３５５号は、不溶性物質を含む微粒子を開示している。Ｌａｓｉｃ（Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３５５，ｐｐ．３７９〜３８０，（１９９２））は、薬剤お
よび生物学的脂質を含む混合ミセルの使用を記載している。
【０００５】
同様に、ミセルもまた、患者への医薬の送達のために使用されており（Ｂｒｏｄｉｎら、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．１９ ２６７〜２８４ （１９８２））、そしてミ
セルは、薬物キャリアとしておよび標的化薬物送達のために使用され（Ｓｕｐｅｒｓａｘｏら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．８： １２８６〜１２９１（１９９１））、癌医薬（Ｆｕｎ
ｇら、Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ａｒｔｉｆ．Ｃｅｌｌｓ．Ａｒｔｉｆ．Ｏｒｇａｎｓ １６：４３９ｅｔ． ｓｅｑ．（１９８８）；およびＹｏｋｏｙａｍａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．５１：３２２９〜３２３６（１９９１））を含む。
【０００６】
大きな関心がもたれる疎水性薬剤としては、ポリピロール大環状分子に基づく光増感化合物、特にグリーンポルフィリン（例えば、ＢＰＤ−ＭＡ（ベンゾポルフィリン誘導体一酸環Ａ、その一般名バータポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）としても知られる））が挙げられる。これらの化合物は、光と組合わせた場合、腫瘍、新脈管形成および新生
血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）、再狭窄およびアテローム斑、ならびに慢性関節リウマチを含む、種々の状態の処置および診断のた めに有用であることがしばらく
の間公知であった。ポルフィリンは、悪性組織または増殖性組織に「局在化」する生来の傾向を有し、ここで、ポルフィリンは、 照射された場合、特定の波長の光を吸収する。
吸収された光は、ポルフィリンが局在化している細胞および隣接する細胞に細胞傷害性効果をもたらし得る（例え ば、Ｄｉａｍｏｎｄら、Ｌａｎｃｅｔ，２：１１７５〜７７（
１９７２）；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｈｏｔｏ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」，６２５〜３８（Ｒｅｇａｎら編、１９８２）；およびＤｏｕｇｈｅｒｔｙら、「Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」，１８３６〜４４（ＤｅＶｉｔａ Ｊｒ．ら編、１９８２）を参照のこと）。ポルフィリンの細胞傷害性効果は、 光に曝されたときの一重項酸素の形成に
起因すると推定されている（Ｗｅｉｓｈａｕｐｔら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６：２３２６〜２９ （１９７６））。
【０００７】
従って、ポルフィリンを含む調製物は、重要な細胞および組織（例えば、腫瘍、増殖している脈管構造、動脈性閉塞および自己免疫に関連するもの）の診断お よび検出におい
て有用である（例えば、「Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ」，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（Ｋｅｓｓｅｌら編、 １９８３）を参照のこと）。同様
な光増感剤は、米国特許第４，５１２，７６２号および同第４，５７７，６３６号に開示されるように、アテローム斑の検出お よび処置に使用されてきた。種々の状態の診断お
よび処置についての全身使用に加えて、ポルフィリンは、種々の他の治療適用において使用され得る。ポルフィ リン化合物は、米国特許出願第４，７５３，９５８号に開示され
るように、種々の皮膚病を処置するために局所的に使用されてきた。
【０００８】
多数のポルフィリン光増感剤調製物は、治療適用について開示されてきた。検出および処置の両方について光線力学療法の初期の間に広範に使用された光増感 剤調製物は、Ｌ
ｉｐｓｏｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２６：１〜８（１９６１）に記載されるように調製されたヘマトポルフィリンの粗製 誘導体（ヘマトポルフィリン誘
導体（「ＨＰＤ」）、またはＬｉｐｓｏｎ誘導体とも呼ばれる）であった。ＨＰＤの活性成分の精製された形態は、米国特許第 ４，６４９，１５１号；同第４，８６６，１６８
号；同第４，８８９，１２９号；および同第４，９３２，９３４号に開示されるように、Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙお よび共同研究者による、凝集を引き起こすｐＨの調整に続く、凝
集体の回収によって調製された。この生成物の精製された形態は、登録商標Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ （登録商標）（Ａｘｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に基づいて臨床
的に使用されており、これは、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウムで ある。
【０００９】
特に興味深いのは、「グリーンポルフィリン」（Ｇｐ）として公知の約６７０〜７８０ｎｍの間に１つ以上の光吸収極大を有する改変ポルフィリンの群であ る。これらのＧｐ
化合物は、ヘマトポルフィリンまたはＨＰＤについて必要とされる濃度よりもより低い濃度で、標的細胞に対して細胞傷害性を付与することが 示されている。Ｇｐ化合物は、適
切な条件下、種々のアセチレン誘導体とプロトポルフィリンのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を用いて得られ得る。Ｇｐの好まし い形態は、特に、ヒドロ−モノベンゾポルフィリ
ン誘導体（「ＢＰＤ」）ならびにＢＰＤ−ＭＡ、ＥＡ６およびＢ３である。Ｇｐ化合物およびＢＰＤ化合物の調 製および使用は、米国特許第４，９２０，１４３号、同第４，８
８３，７９０号および同第５，０９５，０３０号（本出願の開示中に参考として援用される）に 開示されている。ＥＡ６およびＢ３の調製および使用は、それぞれ、米国特許第
６，１５３，６３９号および同第５，９９０，１４９号（これもまた参考として 援用さ
れる）に開示されている。
【００１０】
多くの望ましいヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤（例えば、ＢＰＤ−ＭＡ）は、生理学的ｐＨで水に不溶性であるだけでなく、（１）薬学的に受容可 能な水性−有機
共溶媒、（２）水溶性ポリマー溶液、および（３）界面活性剤／ミセル溶液においてもまた不溶性である。最近、投与前にリポソーム中への特定 の薬物のカプセル化が、治療剤
の薬物動態、組織分布、代謝および効力に顕著な効果を有することが示された。ポルフィリン光増感剤の腫瘍選択性を増加させる ために、ポルフィリン化合物は、単層リポソー
ム中に組込まれ、培養された悪性細胞およびインビボでの実験的な腫瘍の両方によって、光増感剤のより大きな集 積およびより延長された保持を生じている。Ｊｏｒｉら、Ｂｒ
．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４８：３０７〜３０９（１９８３）；Ｃｏｚｚａｎｉら、Ｉｎ
Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ｉｎ Ｔｕｍｏｒ Ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｙ，１７７〜１８３，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（Ａｎｄｒｅｏｎｉら編、１９８４）。リ ポソーム結合ポ
ルフィリンによる、このより効果的な腫瘍組織の標的化は、血清リポタンパク質へのリン脂質ビヒクルの特異的な送達に部分的に起因し得、血清 リポタンパク質は、レセプター
媒介エンドサイトーシスを通じて、過剰増殖組織（例えば、腫瘍）と優先的に相互作用することが示されてきた。この様式におい て、腫瘍によるポルフィリン取り込みの選択性
は、水溶液中に溶解した光増感剤と比較した場合、増加された。Ｚｈｏｕら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，４８：４８７〜９２（１９
８８）を参照のこと。
【００１１】
従って、ヘマトポルフィリンおよびヘマトポルフィリンジメチルエステルは、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）の単層ベシクルならびにジミ リストイル（Ｄ
ＭＰＣ）およびジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）のリポソーム中に処方されている。Ｚｈｏｕら、前出；Ｒｉｃｃｈｅｌｌｉ、 Ｎｅｗ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ
ｉｎ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ，８４７：１０１〜１０６（１９８７）；Ｍｉｌａｎｅｓｉ、Ｉｎｔ．Ｊ． Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．，５５：５９〜６９
（１９８９）。同様に、ＨＰ、ポルフィマーナトリウム、およびテトラベンゾポルフィリンは、卵ホスファチジル コリン（ＥＰＣ）から構成されるリポソーム中に処方されてい
る。Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ： Ｍｅ
ｃｈａｎｉｓｍｓ ＩＩ，Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ−Ｉｎｔ．Ｓｏｃ．Ｏｐｔ．Ｅｎｇ．，１２０３：２６６〜８０（１９９０）。さらに、ＢＰＤ−ＭＡは、リ ン脂質の適切な混合
物を用いて水溶液中に約２．０ｍｇ／ｍｌの濃度で「可溶化」されて、カプセル化リポソームを形成し得る。このような「可溶化」リポソー ム組成物は、非経口投与について適
切である。
【００１２】
さらに、ポルフィリン光増感剤、二糖類または多糖類、および１つ以上のリン脂質（例えば、ＥＰＧおよびＤＭＰＣ）を含む凍結乾燥した薬学的処方物が、作 製されている。
これらの処方物は、適切な水溶性ビヒクルとの再構成の際に有効量のポルフィリン光増感剤を含むリポソームを形成し、そしてこれは、 Ｄｅｓａｉら、米国特許第６，０７４，
６６６号（これは、参考として援用される）において記載される。光増感剤を含むＤＭＰＣ／ＥＰＧリポソームの大量生 産のための方法は、米国特許出願第５，７０７，６０８
号（これは、完全に記載されているかのように参考として援用される）において開示される。
【００１３】
濾過滅菌および凍結乾燥され得、そしてまた投与前に水性媒体中に迅速に再構成され得るが、再水和後に小さな粒子サイズを保持する、疎水性ポリピロール大 環状分子ベース
の光増感剤についての適切な薬学的処方物を見つけることは、１つの挑戦であった。光増感性化合物（例えば、バータポルフィン（ＢＰＤ− ＭＡ）およびＱＬＴ００７４（ＥＡ
６））は、貯蔵のために凍結乾燥されなければならない。なぜなら、これらは、水性環境において不安定であるからである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、疎水性光増感剤を組み込まれ得るリン脂質組成物を提供し、この組成物は、滅菌濾過されるのに十分に小さく、貯蔵のために凍結乾燥され、そして 投与のために水
性媒体中に迅速に溶解するが、小さな粒子サイズを維持する、安定なリポソーム産物に加工（ｐｒｏｃｅｓｓ）され得る。当初、リン脂質の選択 は、飽和脂質のみを含むことと
考えられていた。なぜなら、飽和脂質は、より安定であり、薬学的調製物における抗酸化剤の必要性を排除するからである。飽和 リン脂質を使用する組成物についての初期の試
みは、失敗した。驚くべきことに、組成物中の少なくともいくつかの不飽和脂質の存在が、凍結乾燥プロセスでイ ンタクトに残存する安定で強固な生成物のために必須であるこ
とが見出された。さらに、少なくともいくつかの負に荷電した極性ヘッド基 （ｈｅａｄ
ｇｒｏｕｐ）を有するリン脂質の存在が、この組成物の安定性に寄与することが見出された。
【００１５】
別の全く予期しなかった知見は、この材料が高エネルギープロセス（例えば、微小流動化）に供された場合、ある割合の不飽和荷電脂質を含む二層形成リン脂 質は、ミセル構
造（疎水性分子の組込みのあるかなしか）を想定し得ることであった。二層形成脂質からのミセルの生成は、完全に新規であると考えられ、そし て二層形成脂質に関する文献か
ら予測されていない。
【００１６】
本発明は、脂質および疎水性薬剤の微小凝集体に関する。特に、この微小凝集体は、リン脂質および活性疎水性化合物の組合わせによって生成される。このよ うな組成物は、
任意の治療的、農業的または産業的な場面において使用され得、そしてこのような組成物は、活性疎水性薬剤についての送達ビヒクルである。好 ましくは、この微小凝集体は、
治療的に受容可能な量のヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤を含有する、ミセルおよび／または小さなリポソームを含む。 微小凝集体を生成するために使用される脂質は
、不飽和脂質を含み、そして抗酸化剤の存在によって安定化され得る。好ましくは、この微小凝集体は、飽和脂質 および不飽和脂質の混合物を含む。好ましくは、この微小凝集
体は、５〜７のｐＨ範囲にわたって負に荷電されるヘッド基を有するリン脂質を含む。代替的に、 この微小凝集体は、リン脂質の同一の組合わせから生成されるか、またはこの
組合わせを含む、ミセルおよびリポソームの両方を含み得る。
【００１７】
本発明はまた、脂質および疎水性薬剤を含む微小凝集体を生成する方法に関する。脂質、塩条件、温度、およびサイズ減少プロセスの適切な選択とともに、異 なる量のリポソ
ームおよびミセルを含む微小凝集体が、生成され得ることを発見した。脂質、低塩条件、および高エネルギープロセス（例えば、微小流動化）の 適切に選択された組み合わせは
、微小凝集体組成物を含む優先的なミセルの生成を生じ得る。
【００１８】
本発明の微小凝集体は、ヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤のような疎水性薬剤のほぼ１００％の組込みを提供し、この光増感剤は、高価であり得、そ して通常、生成
のために複雑な合成手順を必要とし得る。従って、再加工の必要性がより少なく、そして光増感剤の損失がほとんどない。さらに、これらの小さ な粒子サイズに起因して、本発
明の微小凝集体は、大量の光増感剤含有送達ビヒクルを生成するのに重要な改善された濾過性を示す。さらに、微小凝集体は、凍 結乾燥および薬学的送達のための水性媒体を用
いた再構成の後に、それらの小さなサイズを維持している。このような光増感性微小凝集体組成物は、所望されな い細胞もしくは組織または他の所望されない材料の破壊の媒介
、あるいは適切な照射の際に、蛍光を介してこれらの存在を検出するために有用である。本発明の 実施において使用される特に好ましいヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤としては、６７０〜７８０ｎｍの範囲に１つ以上の光吸収極大を有するものが挙げら
れる。本発明は、以下を提供する。
（１） 微小凝集塊を含む組成物であって、該微小凝集塊が、飽和リン脂質および不飽和リン脂質ならびに１つ以上の光増感剤を含み、ここで該不飽和リン脂質が卵ホスファチジルグリセロールでない、組成物。
（２） 前記微小凝集塊がミセルを含む、項目１に記載の組成物。
（３） 前記１つ以上の光増感剤が、Ａ−ＥＡ６、Ｂ−ＥＡ６またはその組合せである、項目１または２に記載の組成物。
（４） 前記飽和リン脂質および不飽和リン脂質の１つ以上が負に荷電した頭部を含む、項目１、２または３に記載の組成物。
（５） 前記リン脂質が、ＤＯＰＧおよびＤＭＰＣを含む、項目４に記載の組成物。
（６） ＤＯＰＧ：ＤＭＰＣの比が、４０：６０である、項目５に記載の組成物。
（７） 前記微小凝集塊が、少なくとも１つの酸化防止剤をさらに含む、項目６に記載の組成物。
（８） 前記少なくとも１つの酸化防止剤が、ＢＨＴおよび／またはＡＰである、項目７に記載の組成物。
（９） リン脂質：光増感剤の比が８：１である、項目１〜８のいずれかに記載の組成物。
（１０） 項目１または２に記載の組成物であって、ここで前記１つ以上の光増感剤が１つ以上のヒドロ−モノベンゾ−ポルフィリン光増感剤であるが、ほぼ等しい分量のＢＰＤ−ＭＡ_CとＢＰＤ−ＭＡ_Dとの組合せではない、組成物。
（１１） 前記光増感剤がＡ−ＥＡ６またはＢ−ＥＡ６である、項目１０に記載の組成物。
（１２） 微小凝集塊を含む組成物であって、該微小凝集塊が、飽和リン脂質および不飽和リン脂質ならびに１つ以上の光増感剤を含み、該リン脂質のうち少なくとも１つが、負に荷電した頭部を含み、ここで該不飽和リン脂質が、卵ホスファチジルグリセロールでない、組成物。
（１３） ミセルを含む微小凝集塊の組成物であって、該ミセルがリン脂質および１つ以上の光増感剤を含み、ここで
（ａ）該リン脂質が脂質二分子膜を形成し得るが、卵リン脂質も、卵ホスファチジルグリセロールも含まないか；あるいは
（ｂ）該リン脂質が脂質二分子膜を形成し得、そして該１つ以上の光増感剤がほぼ等量のＢＰＤ−ＭＡ_CとＢＰＤ−ＭＡ_Dとの組合せではない、
のいずれかである、組成物。
（１４） ミセルを含む微小凝集塊の組成物を生成するための方法であって、該ミセルが１つ以上の疎水性剤およびリン脂質の混合物を含み、ここで、該方法が以下の工程：
「中間複合体」を形成するために有機溶媒、疎水性剤、および脂質二分子膜を形成し得るリン脂質の混合物を生成する工程：
「プレソーム」材料を生成するために該溶媒を除去する工程；
水性溶媒を用いて該「プレソーム」材料を水和する工程；
微小凝集塊を含むミセルを生成するために該水和材料を処理する工程；
を包含し、ここで、
ａ）該リン脂質が、脂質二分子膜を形成し得るが、卵リン脂質も卵ホスファチジルグリセロールも含まないか；あるいは
ｂ）該リン脂質が脂質二分子膜を形成し得、そして該１つ以上の疎水性剤がほぼ等量のＢＰＤ−ＭＡ_CとＢＰＤ−ＭＡ_Dとの組合せではない、
のいずれかである、方法。
（１５） 項目１４に記載の方法であって、前記１つ以上の疎水性剤が光増感剤であるが、ほぼ等しい分量のＢＰＤ−ＭＡ_CとＢＰＤ−ＭＡ_Dとの組合せではない、方法。
（１６） 項目１５に記載の方法であって、前記１つ以上の光増感剤がＡ−ＥＡ６、Ｂ−ＥＡ６またはその組合せである、方法。
（１７） 項目１４、１５、または１６に記載の方法であって、前記「中間複合体」および前記水性溶媒が低塩である、方法。
（１８） 項目１７に記載の方法であって、前記水和する工程および処理する工程が、約３０℃未満の温度で生じる、方法。
（１９） 項目１４、１５、または１６に記載の方法であって、以下の工程：
ａ）脂質二分子膜を形成し得るリン脂質の混合物の有機溶媒溶液を、外部から加熱されるチューブ式ヒーターに一定の速度で供給する工程
ｂ）実質的な固体と過熱された有機溶媒の蒸気との混合物を調製するために、該ヒーター中で有機溶媒をエバポレートさせる工程
ｃ）音速の０．１倍を超える高速度でこの混合物を３００ｍｍＨｇ以下の真空チャンバ中に導入して該有機溶媒を瞬間的にエバポレートさせ、そして固体を乾燥させ、これによって脂質粉末が得られる工程；ならびに
ｄ）約３０℃未満の温度で、生じた脂質粉末を低塩水性溶媒中に分散させる工程、
を包含する、方法。
（２０） 項目１８または１９に記載の方法であって、前記処理する工程が高エネルギー操作による、方法。
（２１） 項目２０に記載の方法であって、前記高エネルギー操作が、微小流動化、超音波処理、高速剪断、押出し、超音波処理および均質化からなる群から選択される、方法。
【００１９】
他の対象、特徴、および利点は、以下の種々の実施形態の記述および添付の図面から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、Ｍｎ²⁺の存在下でのリポソームおよびミセルの³¹Ｐ−ＮＭＲの図解である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、疎水性薬剤およびリン脂質または脂質の水溶性微小凝集体（ＭＡ）に関する。水溶性微小凝集体は、水または他の水溶液に混和性であるものであ る。微小凝集体と
は、規則的または不規則、および球状または非球状の形状のサブミクロンサイズの凝集体をいう。ほぼ球状の形状の凝集体について、概算直径 は、１マイクロメートル未満であ
る。有意に非球状の凝集体について、回転させた場合、凝集体の概算直径は、１マイクロメートル未満である。凝集体とは、任 意に凝集した構成分子の複合体を含む組成物をい
う。疎水性薬剤とは、水または他の水溶液に難溶性（５ｍｇ／ｍｌ水未満）または不溶性であるものをいう。
【００２２】
本発明のＭＡへの処方のための疎水性薬剤は、薬学的、農業的または産業的に使用され得る任意のものを含む。これらは、生物学的に活性、または他に有用 な、分子、医薬品
、造影剤、および製造試薬、ならびにこのような物質の前駆体およびプロドラッグを含む。好ましい疎水性薬剤は、ヒトおよび他の生物におい て、生物学的活性または他の有用
性を有するものである。これらとしては、医療における治療、化粧品における成分、ならびに農業における殺虫剤および除草剤 である薬剤が挙げられる。このような薬剤の例と
しては、アゴニストおよびアンタゴニスト、鎮痛剤および抗炎症剤、麻酔剤、抗アドレナリン作動剤および抗不 整脈剤、抗生物質、抗コリン作動剤およびコリン様作動剤、抗痙
攣剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗真菌剤および抗ウイルス剤、抗高血圧症剤、抗ムスカリン作 動剤およびムスカリン様作動剤、抗腫瘍剤、抗精神病剤、抗不安剤、ホルモン、
催眠剤および鎮静剤、免疫抑制剤および免疫活性剤、神経弛緩剤、ニューロン遮 断剤、
ならびに栄養剤が挙げられる。特に好ましい薬剤としては、「グリーンポルフィリン」（例えば、ＢＰＤ−ＭＡ、ＥＡ６およびＢ３）のようなポルフィリ ン光増感剤が挙げられ
る。一般的には、疎水性である任意のポリピロール大環状光増感性化合物が、本発明において使用され得る。
【００２３】
本発明における使用のためのこれらおよび他の光増感剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アンゲリシン（ａｎｇｅｌｉｃｉｎ）、いくつかの生物
学的高分子（例えば、リポフスチン；光化学系ＩＩ反応中心；およびＤ１−Ｄ２−ｃｙｔ
ｂ−５５９光化学系ＩＩ反応中心）、カルコゲナピリ リウム（ｃｈａｌｃｏｇｅｎａ
ｐｙｒｉｌｌｉｕｍ）色素、クロリン、クロロフィル、クマリン、シアニン、特定のＤＮＡおよび関連化合物（例えば、アデノシ ン；シトシン；２'−デオキシグアノシン−５'
−一リン酸；デオキシリボ核酸；グアニン；４−チオウリジン；２'−チミジン５'−一リン酸；チミジリル （３'−５'）−２'−デオキシアデノシン；チミジリル（３'−５'）−２'−デオキシグアノシン；チミン；およびウラシル）、特定の薬物（例えば、アドリアマイシン；アフロクアロン；二塩酸アモジアキン；クロロキン二リン酸；塩酸クロルプロマジン；ダウノマイシン；ダウノマイシノン；５−イミノダウノマ イシン；ドキシサイ
クリン；フロセミド；ギルボカルシン（ｇｉｌｖｏｃａｒｃｉｎ）Ｍ；ギルボカルシンＶ；硫酸ヒドロキシクロロキン；ルミドキシサイクリ ン；塩酸メフロキン；メキタジン；
メルブロミン（マーキュロクロム）、プリマキン二リン酸；二塩酸キナクリン；硫酸キニーネ；および塩酸テトラサイクリ ン）、特定のフラビンおよび関連化合物（例えば、ア
ロキサジン；フラビンモノヌクレオチド；３−ヒドロキシフラボン；リミクロム；リミフラビン；６−メチ ルアロキサジン；７−メチルアロキサジン；８−メチルアロキサジン
；９−メチルアロキサジン；１−メチルリミクロム；メチル−２−メトキシベンゾエート； ５−ニトロサリチル（ｎｉｔｒｏｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）酸；プロフラビン；および
リボフラビン）、フラーレン、金属ポルフィリン、金属フタロシアニン、メ チレンブル
ー誘導体、ナフタルイミド、ナフタロシアニン、特定の天然化合物（例えば、ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエ ン−３，５−ジオン；４−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ブテン−２−オン；Ｎ−ホルミルキヌレニン；キヌレン酸；キヌレニン；３−ヒドロキシキヌレニン；ＤＬ−３−ヒドロキ シ
キヌレニン；サンギナリン；ベルベリン；カルマン（ｃａｒｍａｎｅ）；および５，７，９（１１），２２−エルゴスタテトラエン （ｅｒｇｏｓｔａｔｅｔｒａｅｎｅ）−３β
−オール）、ナイルブルー誘導体、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、ペリレンキノン、フェノール、フェオ フォルバイド、フェオフィチン、光増感剤二量体および結合
体、フタロシアニン、ポルフィセン、ポルフィリン、ソラレン、プルプリン、キノン、レチノイド、 ローダミン、チオフェン、ベルジン、ビタミンおよびキサンテン色素（Ｒｅ
ｄｍｏｎｄおよびＧａｍｌｉｎ、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，７０ （
４）：３９１〜４７５（１９９９））。
【００２４】
例示的なアンゲリシンとしては、以下が挙げられる：３−アセト−アンゲリシン；３，４'−ジメチルアンゲリシン；４，４'−ジメチルアンゲリシン；４， ５'−ジメチルアンゲリシン；６，４'−ジメチルアンゲリシン；６，４−ジメチルアンゲリシン；４，４'，５'−トリメチルアンゲリシン；４，４'，５'−トリメチル−１'−チオアンゲリシン；
４，６，４'−トリメチル−１'−チオアンゲリシン；４，６，４'−トリメチルアンゲリ
シン；４，６，５'−トリ メチル−１'−チオアンゲリシン；６，４，４'−トリメチルアンゲリシン；６，４'，５'−トリメチルアンゲリシン；４，６，４'，５'−テトラメチル−１'−チオアンゲリシン；および４，６，４'，５'−テトラメチルアンゲリシン。
【００２５】
例示的なカルコゲナピリリウム色素としては、以下が挙げられる：過塩素酸ピリリウム，４，４'−（１，３−プロペニル）−ビス［２，６−ジ（１，１−ジ メチルエチル）］−；過塩素酸ピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−４−［１−［２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）セレノピラン−４−イリデン］−３−プロペ
ニル−；ヘキサフルオロリン酸ピリリウム，２，６−ビス−（１，１−ジメチル−エチル）−セレノピラン−４−イリデン］− ３−プロペニル−；ヘキサフルオロリン酸ピリリ
ウム，２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−セレノピラン−４−イリデン］−３−プロペニル−；過塩 素酸ピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−４−［１−［２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）テルロピラン−４−イリデン］−３−プロペニル−；ヘキサフルオロリン酸ピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジメ
チル−エチル）−４−［１−［２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）テル ロピラ
ン−４−イリデン］−３−プロペニル−；過塩素酸ピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−４−［１−［２，６−ビス（１，１−ジメ チル−エチル）チアピ
ラン−４−イリデン］−３−プロペニル］−；ヘキサフルオロリン酸セレノピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−４ −［１−［２，６−ビス（１，１−ジ
メチル−エチル）セレノピラン−４−イリデン］−３−プロペニル］−；セレノピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジメ チルエチル）−４−［１−［２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）セレノピラン−４−イリデン］−３−プロペニル］−；過塩素酸セレノピリリウム，２， ６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−４−［１−［２，６−ビス
（１，１−ジメチル−エチル）−４−［１−［２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル） テルロピラン−４−イリデン］−３−プロペニル］−；ヘキサフルオロリン酸セレノ
ピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−４−［１− ［２，６−ビス
（１，１−ジメチル−エチル）テルロピラン−４−イリデン］−３−プロペニル］−；ヘキサフルオロリン酸セレノピリリウム，２，６−ビス （１，１−ジメチル−エチル）−
４−［２−［２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）セレノピラン−４−イリデン］−４−（２−ブテニル）］−；ヘキサ フルオロリン酸セレノピリリウム，２，６−ビス
（１，１−ジメチル−エチル）−４−［２−［２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）セレノピラン−４− イリデン］−４−（２−ペンテニル）］−；テトラフルオロホウ
酸テルロピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［１−［２，６−ビス （１，１−ジメチル−エチル）−テルロピラン−４−イリデン］−３−プロペニル
］−；ヘキサフルオロリン酸テルロピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−４−［１ −［２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）テルロピラン−４−イ
リデン］−３−プロペニル］−；ヘキサフルオロリン酸テルロピリリウム，２，６−ビス
（１，１−ジメチル−エチル）−４−［１−［２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチ
ル）テルロピラン−４−イリデン］エチル−；ヘキサフルオロリン酸テル ロピリリウム
，２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−４−［１−［２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−テルロピラン−４−イリデン］メチル −；ヘキサフルオロリン酸チ
オピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−４−［１−［２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）チオピラン −４−イリデン］−３−プロペニル］−；ヘ
キサフルオロリン酸チオピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）−４−［１−［２，６−ビス （１，１−ジメチル−エチル）セレノピラン−４−イリデン］−
３−プロペニル］−；およびヘキサフルオロリン酸チオピリリウム，２，６−ビス（１，１−ジ メチル−エチル）−４−［１−［２，６−ビス（１，１−ジメチル−エチル）テ
ルロピラン−４−イリデン］−３−プロピル］−。
【００２６】
例示的なクロリン色素としては、以下が挙げられる：５−アザクロリンジメチルエステル誘導体；５，１０，１５，２０−テトラキス−（ｍ−ヒドロキシフェ ニル）バクテリ
オクロリン；ベンゾポルフィリン誘導体一酸環Ａ；ベンゾポルフィリン誘導体一酸環−Ａ；ポルフィン−２，１８−ジプロパン酸，７−［２−ジ メチル−アミノ）−２−オキソ
エチル］−８−エチリデン−７，８−ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチル，ジメチルエステル；ポルフィン−２，１８ −ジプロパン酸，７−［２−ジメチル−アミノ
）−２−オキソエチル］−８−エチリデン−８−エチル−７，８−ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチ ル，ジメチルエステルＺ；ポルフィン−２，１８−ジプロパン酸
，７−［２−ジメチル−アミノ）−２−オキソエチル］−８−エチリデン−８−エチル−７，８ −ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチル，ジメチルエステルＺ ＥＣＨ
Ｌ；ポルフィン−２，１８−ジプロパン酸，７−［２−ジメチル−アミノ）−２ −オキ
ソエチル］−８−エチリデン−８−ｎ−ヘプチル−７，８−ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチル，ジメチルエステルＺ；錫（ＩＩ）ポルフィン −２，１８−ジプロパン酸，７−［２−（ジメチルアミノ−２−オキソエチル］−８−エチリデン−８−ｎ−ヘプチル−７，８−ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチル，ジメチルエステルＺ
；クロリンｅ₆；クロリンｅ₆ジメチルエステル；クロリンｅ₆ｋ₃；クロリンｅ₆モノメチ
ルエステル；クロリンｅ₆Ｎａ₃；クロリンｐ₆；クロリンｐ₆−トリメチルエステル；クロリン誘導体亜鉛（ＩＩ）ポルフィン−２，１８−ジプロパン酸，７−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−８−エチリデン−８−ｎ−ヘプチル−７，８−ジヒドロ−３，７，１２，１７−テトラメチル，ジメチルエステルＺ；１３¹−デオキシ−２０−ホ
ルミル−ｖｉｃ−ジヒドロキシ−バクテリオクロリン ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアスパルテート；１３¹−デオキシ−２０−ホルミル−４−ケト−バクテリオクロリン ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルアスパルテート；ジ−Ｌ−アスパルチルクロリンｅ₆；メソクロリン；５，１
０，１５，２０−テトラキス−（ｍ−ヒドロキシフェニル）クロリン；メタ−（テトラヒドロキシフェニル）クロリン；メチル−１３¹−デオキシ−２０−ホルミル−４−ケト−
バクテリオクロリン；モノ−Ｌ−アスパルチルクロリンｅ₆；フォトプロトポルフィリン
ＩＸジメチルエステル；フィコシアノビリンジメチルエステル；プロトクロロフィリドａ；錫（ＩＶ）クロリンｅ₆；錫クロリンｅ₆；錫Ｌ−アスパルチルクロリンｅ₆；錫オクタ
エチル−ベンゾクロリン；錫（ＩＶ）クロリン；亜鉛クロリンｅ₆；および亜鉛Ｌ−アス
パルチルクロリンｅ₆。
【００２７】
例示的なクロロフィル色素としては、以下が挙げられる：クロロフィルａ；クロロフィルｂ；油溶性クロロフィル；バクテリオクロロフィルａ；バクテリオクロロフィルｂ；バクテリオクロロフィルｃ；バクテリオクロロフィルｄ；プロトクロロフィル；プロトクロロフィルａ；両親媒性クロロフィル誘導体１；および両親媒性クロロフィル誘導体２。
【００２８】
例示的なクマリンとしては、以下が挙げられる：３−ベンゾイル−７−メトキシクマリン；７−ジエチルアミノ−３−テノイルクロマチン；５，７−ジメトキ シ−３−（１−
ナフトイル）クマリン；６−メチルクマリン；２Ｈ−セレノロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−２−オン；２Ｈ−セレノロ［３，２−ｇ］ ［１］ベンゾチオピラン−２−オ
ン；７Ｈ−セレノロ［３，２−ｇ］［１］ベンゾセレノ−ピラン−７−オン；７Ｈ−セレノピラノ［３，２−ｆ］［１］ベンゾ フラン−７−オン；７Ｈ−セレノピラノ［３，２
−ｆ］［１］ベンゾ−チオフェン−７−オン；２Ｈ−チエノール［３，２−ｇ］［１］ベンゾピラン−２−オ ン；７Ｈ−チエノール［３，２−ｇ］［１］ベンゾチオピラン−７
−オン；７Ｈ−チオピラノ［３，２−ｆ］［１］ベンゾフラン−７−オン；コールタール混合 物；ケリン；ＲＧ７０８；ＲＧ２７７；およびビスナジン。
【００２９】
例示的なシアニンとしては以下が挙げられる：ベンゾセレナゾール色素；ベンゾキサゾール色素；１，１'−ジエチルオキサカルボシアニン；１，１'−ジエ チルオキサジカル
ボシアニン；１，１'−ジエチルチアカルボシアニン；３，３'−ジアルキルチアカルボシアニン（ｎ＝２−１８）；３，３'−ジエチルチア カルボシアニンヨージド；３，３'−
ジヘキシルセレナカルボシアニン；クリプトシアニン；ＭＣ５４０ベンゾキサゾール誘導体；ＭＣ５４０キノリン誘導体； メロシアニン５４０；およびメソ−エチル−３，３'−ジヘキシルセレナカルボシアニン。
【００３０】
例示的なフラーレンとしては以下が挙げられる：Ｃ₆₀；Ｃ₇₀；Ｃ₇₆；ジヒドロ−フラーレン；１，９−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサノ）−バクミンスター−フラーレン；［１−メチル−スクシネート−４−メチル−シクロヘキサジエン−２，３］−バクミンスター−フラーレン；およびテトラヒドロフラーレン。
【００３１】
例示的なメタロポルフィリンとしては以下が挙げられる：カドミウム（ＩＩ）クロロテキサフィリンニトレート；カドミウム（ＩＩ）メソ−ジフェニルテトラ ベンゾポルフィ
リン；カドミウムメソ−テトラ−（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；カドミウム（ＩＩ）テキサフィリン；カドミウム（ＩＩ）テキサ フィリンニトレート；コバルトメ
ソ−テトラ−（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；コバルト（ＩＩ）メソ（４−スルフォナトフェニル）−ポルフィン； 銅ヘマトポルフィリン；銅メソ−テトラ−（４−
Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；銅（ＩＩ）メソ（４−スルフォナトフェニル）−ポルフィン；ユーロピア ム（ＩＩＩ）ジメチルテキサフィリンジヒドロキシド；ガリウム
テトラフェニルポルフィリン；鉄メソ−テトラ（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；ルテ チウム（ＩＩＩ）テトラ（Ｎ−メチル−３−ピリジル）−ポルフィリンクロライ
ド；マグネシウム（ＩＩ）メソ−ジフェニルテトラベンゾポルフィリン；マグネ シウム
テトラベンゾポルフィリン；マグネシウムテトラフェニルポルフィリン；マグネシウム（ＩＩ）メソ（４−スルフォナトフェニル）−ポルフィン；マグネ シウム（ＩＩ）テキサ
フィリンヒドロキシドメタロポルフィリン；マグネシウムメソ−テトラ−（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；マンガンメソ−テト ラ−（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポ
ルフィン；ニッケルメソ−テトラ（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；ニッケル（ＩＩ）メソ−テトラ（４−スル フォナトフェニル）−ポルフィン；パラジウム（ＩＩ）
メソ−テトラ−（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；パラジウムメソ−テトラ−（４−Ｎ−メチル ピリジル）−ポルフィン；パラジウムテトラフェニルポルフィリン；パ
ラジウム（ＩＩ）メソ（４−スルフォナトフェニル）−ポルフィン；白金（ＩＩ）メソ
（４−スルフォナトフェニル）−ポルフィン；サマリウム（ＩＩ）ジメチルテキサフィリンジヒドロキシド；銀（ＩＩ）メソ（４−スルフォナトフェニル）−ポ ルフィン；すず
（ＩＶ）プロトポルフィリン；すずメソ−テトラ−（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；すずメソ−テトラ（４−スルフォナトフェニル） −ポルフィン；すず（ＩＶ）テ
トラキス（４−スルフォナトフェニル）ポルフィリンジクロライド；亜鉛（ＩＩ）１５−アザ−３，７，１２，１８−テトラメチル−ポルフィリナト−１３，１７−ジイル−ジプロピオン酸−ジメチルエステル；亜鉛（ＩＩ）クロロテキサフィリンクロライド；亜鉛
コプロポルフィリンＩＩＩ；亜鉛（ＩＩ）２，１１，２０，３０−テトラ−（１，１ −
ジメチル−エチル）テトラナフト（２，３−ｂ：２'，３'−ｇ：２''３''−ｌ：２'''３'''−ｑ）ポルフィラジン；亜鉛（ＩＩ）２−（３−ピリ ジルオキシ）ベンゾ［ｂ］−１
０，１９，２８−トリ（１，１−ジメチルエチル）トリナフト［２'，３'−ｇ：２''３''ｌ：：２'''，３'''−ｑ］ ポルフィラジン；亜鉛（ＩＩ）２，１８−ビス−（３−ピリ
ジルオキシ）ジベンゾ［ｂ，ｌ］−１０，２６−ジ（１，１−ジメチル−エチル）−ジナフト ［２'，３'−ｇ：２'''，３'''−ｑ］ポルフィラジン；亜鉛（ＩＩ）２，９−ビス
−（３−ピリジルオキシ）ジベンゾ［ｂ，ｇ］−１７，２６−ジ （１，１−ジメチル−
エチル）ジナフト［２''，３''−ｌ：２'''，３'''−ｑ］ポルフィラジン；亜鉛（ＩＩ）２，９，１６−トリス−（３−ピリジ ルオキシ）トリベンゾ［ｂ，ｇ，ｌ］−２４＝（
１，１−ジメチル−エチル）ジナフト［２'''，３'''−ｑ］ポルフィラジン；亜鉛（ＩＩ）２，３−ビス −（３−ピリジルオキシ）ベンゾ［ｂ］−１０，１９，２８−トリ（１
，１−ジメチル−エチル）トリナフト［２'，３'−ｇ：２''，３''ｌ；２'''， ３'''−
ｑ］ポルフィラジン；亜鉛（ＩＩ）２，３，１８，１９−テトラキス−（３−ピリジルオキシ）ジベンゾ［ｄ，ｌ］−１０，２６−ジ（１，１−ジメ チル−エチル）トリナフト
［２'，３'−ｇ：２'''，３'''−ｑ］ポルフィラジン；亜鉛（ＩＩ）２，３，９，１０−テトラキス−（３−ピリジルオキ シ）ジベンゾ［ｂ，ｇ］−１７，２６−ジ（１，１−
ジメチル−エチル）ジナフト［２''，３''−ｌ：２'''，３'''−ｑ］ポルフィラジン；亜鉛 （ＩＩ）２，３，９，１０，１６，１７−ヘキサキス−（３−ピリジルオキシ）トリ
ベンゾ［ｂ，ｇ，ｌ］−２４−（１，１−ジメチル−エチル）ナフト ［２'''，３'''−
ｑ］ポルフィラジン；亜鉛（ＩＩ）２−（３−Ｎ−メチル）ピリジルオキシ）ベンゾ［ｂ］−１０，１９，２８−トリ（１，１−ジメチ ル−エチル）トリナフト［２'，３'−ｇ
：２''，３''１：２'''，３'''−ｑ］ポルフィラジンモノヨージド；亜鉛（ＩＩ）２，１８−ビス−（３− （Ｎ−メチル）ピリジルオキシ）ジベンゾ［ｂ，ｌ］−１０，２６−
ジ（１，１−ジメチルエチル）ジナフト［２'，３'−ｇ：２'''，３'''−ｑ］ポル フィ
ラジンジヨージド；亜鉛（ＩＩ）２，９−ビス−（３−（Ｎ−メチル）ピリジルオキシ）ジベンゾ［ｂ，ｇ］−１７，２６−ジ−（１，１−ジメチルエチ ル）ジナフト［２''，
３''−ｌ：２'''，３'''−ｑ］ポルフィラジンジヨージド；亜鉛（ＩＩ）２，９，１６−トリス−（３−（Ｎ−メチル−ピリジ ルオキシ）トリベンゾ［ｂ，ｇ，ｌ］−２４−（
１，１−ジメチルエチル）ナフト［２'''，３'''−ｑ］ポルフィラジントリヨージド；亜鉛（ＩＩ）２， ３−ビス−（３−（Ｎ−メチル）ピリジルオキシ）ベンゾ［ｂ］−１０
，１９，２８−トリ（１，１−ジメチルエチル）トリナフト［２'，３'−ｇ：２''， ３''−ｌ：２'''，３'''−ｑ］ポルフィラジンジヨージド；亜鉛（ＩＩ）２，３，１８，１
９−テトラキス−（３−（Ｎ−メチル）ピラジルオキシ）ジ ベンゾ［ｂ，ｌ］−１０，
２６−ジ（１，１−ジメチル）ジナフト［２'，３'−ｇ：２'''，３'''−ｑ］ポルフィラジンテトラヨージド；亜鉛（ＩＩ） ２，３，９，１０−テトラキス−（３−（Ｎ−メチ
ル）ピリジルオキシ）ジベンゾ［ｇ，ｇ］−１７，２６−ジ（１，１−ジメチルエチル）ジナフト［２''， ３''−ｌ：２'''，３'''−ｑ］ポルフィラジンテトラヨージド；亜鉛
（ＩＩ）２，３，９，１０，１６，１７−ヘキサキス−（３−（Ｎ−メチル）ピリ ジル
オキシ）トリベンゾ［ｂ，ｇ，ｌ］−２４−（１，１−ジメチルエチル）ナフト［２'''
，３'''−ｑ］ポルフィラジンヘキサヨージド；亜鉛（ＩＩ） メソ−ジフェニルテトラベンゾポルフィリン；亜鉛（ＩＩ）メソ−トリフェニルテトラベンゾポルフィリン；亜鉛（ＩＩ）メソ−テトラキス（２，６−ジクロロ−３−スルホナトフェニル）ポルフィリン
；亜鉛（ＩＩ）メソ−テトラ（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；亜鉛（ＩＩ）５，１０，１５，２０−メソ− テトラ（４−オクチル−フェニルプロピニル）−ポルフィ
ン；亜鉛ポルフィリンｃ；亜鉛プロトポルフィリン；亜鉛プロトポルフィリンＩＸ；亜鉛（ＩＩ）メソ−トリフェニル−テトラベンゾポルフィリン；亜鉛テトラベンゾポルフィリン；亜鉛（ＩＩ）テトラベンゾポルフィリン；亜鉛テトラナフタロポルフィリン；亜鉛
手トラフェニルポルフィリン；亜鉛（ＩＩ）５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリン；亜鉛（ＩＩ）メソ（４−スルホナトフェニル）− ポルフィン；および亜鉛（
ＩＩ）テキサフィリンクロライド。
【００３２】
例示的なメタロフタロシアニンとしては以下が挙げられる：アルミニウムモノ−（６−カルボキシ−ペンチル−アミノ−スルホニル）−トリスルホ−フタロシ アニン；アルミ
ニウムジ−（６−カルボキシ−ペンチル−アミノ−スルホニル）−トリスルホフタロシアニン；アルミニウム（ＩＩＩ）オクタ−ｎ−ブトキシフ タロシアニン；アルミニウムフ
タロシアニン；アルミニウム（ＩＩＩ）フタロシアニンジスルホネート；アルミニウムフタロシアニンジスルホネート；アルミニ ウムフタロシアニンジスルホネート（ｃｉｓア
イソマー）；アルミニウムフタロシアニンジスルホネート（臨床的調製）；アルミニウムフタロシアニンフタリミ ド−メチルスルホネート；アルミニウムフタロシアニンスルホ
ネート；アルミニウムフタロシアニントリスルホネート；アルミニウム（ＩＩＩ）フタロシアニン トリスルホネート；アルミニウム（ＩＩＩ）フタロシアニンテトラスルホネー
ト；アルミニウムフタロシアニンテトラスルホネート；クロロアルミニウムフタロ シア
ニン；クロロアルミニウムフタロシアニンスルホネート；クロロアルミニウムフタロシアニンジスルホネート；クロロアルミニウムフタロシアニンテトラス ルホネート；クロロ
アルミニウム−ｔ−ブチル−フタロシアニン；コバルトフタロシアニンスルホネート；銅フタロシアニンスルホネート；銅（ＩＩ）テトラ− カルボキシ−フタロシアニン；銅（
ＩＩ）−フタロシアニン；銅ｔ−ブチル−フタロシアニン；銅フタロシアニンスルホネート；銅（ＩＩ）テトラキス−［メチ レン−チオ［（ジメチル−アミノ）メチリジン］］
フタロシアニンテトラクロライド；ジクロロシリコンフタロシアニン；ガリウム（ＩＩＩ）オクタ−ｎ−ブト キシフタロシアニン；ガリウム（ＩＩ）フタロシアニンジスルホネ
ート；ガリウムフタロシアニンジスルホネート；ガリウムフタロシアニンテトラスルホネート −クロライド；ガリウム（ＩＩ）フタロシアニンテトラスルホネート；ガリウムフ
タロシアニントリスルホネート−クロライド；ガリウム（ＩＩ）フタロシアニ ントリス
ルホネート；ＧａＰｃＳ₁ｔＢｕ₃；ＧａＰｃＳ₂ｔＢｕ₂；ＧａＰｃＳ₃ｔＢｕ₁；ゲルマ
ニウム（ＩＶ）オクタ−ｎ−ブトキシフタロシアニン；ゲルマニウムフタロシアニン誘導体；シリコンフタロシアニン誘導体；ゲルマニウム（ＩＶ）フタ ロシアニンオクタキス
−アルコキシ−誘導体；鉄フタロシアニンスルホネート；鉛（ＩＩ）２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタキス（３，６− ジオキサヘプチルオキシ）フタロシア
ニン；マグネシウムｔ−ブチル−フタロシアニン；ニッケル（ＩＩ）２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタ キス（３，６−ジオキサヘプチルオキシ）フタロシア
ニン；パラジウム（ＩＩ）オクタ−ｎ−ブトキシフタロシアニン；パラジウム（ＩＩ）テトラ（ｔ−ブチ ル）−フタロシアニン；二カリウム［ビス（トリフェニル−ホスフィン
−モノスルホネート）フタロシアニン；シリコンフタロシアニンビス（トリ−ｎ−ヘキシ
ル−シロキシ）−；シリコンフタロシアニンビス（トリフェニル−シロキシ）−；ＨＯ
ＳｉＰｃＯＳｉ（ＣＨ₃）₂（ＣＨ₂）₃Ｎ（ＣＨ₃）₂；ＨＯＳｉＰｃＯＳｉ（ＣＨ₃）₂（ＣＨ₂）₃Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂；ＳｉＰｃ［ＯＳｉ（ＣＨ₃）₂（ＣＨ₂）₃Ｎ（ＣＨ₃）₂］₂；ＳｉＰｃ［ＯＳｉ（ＣＨ₃）₂（ＣＨ₂）₃Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）（ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂］₂；すず（ＩＶ）オクタ−ｎ−ブトキシフタロシアニン；バナジウムフタロシアニンスルホネート；亜鉛（ＩＩ）オクタ−ｎ−ブトキシフタロシアニン；亜鉛 （ＩＩ）２，３，９，１
０，１６，１７，２３，２４−オクタキス（２−エトキシ−エトキシ）フタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）２，３，９，１０，１６，１７， ２３，２４−オクタキス（３，６−ジオ
キサヘプチルオキシ）フタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ−ｎ−ブトキ シ−フタロシアニン；ｚｎ（ＩＩ）−フタロシアニン−
オクタブトキシ；ｚｎ（ＩＩ）−フタロシアニン；亜鉛フタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）フタロシアニン； 亜鉛フタロシアニンおよび重水素化亜鉛フタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）
フタロシアニンジスルホネート；亜鉛フタロシアニンジスルホネート；亜鉛フタロシアニンスルホネート；亜鉛フタロシアニンテトラブロモ−；亜鉛（ＩＩ）フタロシア ニンテ
トラ−ｔ−ブチル−；亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンテトラ−（ｔ−ブチル）−；亜鉛フタロシアニンテトラカルボキシ−；亜鉛フタロシアニンテトラクロ ロ−；亜鉛フタロシア
ニンテトラヒドロキシル；亜鉛フタロシアニンテトラヨード−；亜鉛（（Ｉ）テトラキス−（１，１−ジメチル−２−フタリミド）エチル フタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）テトラ
キス−（１，１−ジメチル−２−アミノ）−エチル−フタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンテトラキス（１，１− ジメチル−２−トリメチルアンモニウム）エチルテト
ラヨージド；亜鉛フタロシアニンテトラサルホネート；亜鉛フタロシアニンテトラスルホネート；亜鉛 （ＩＩ）フタロシアニンテトラスルホネート；亜鉛（ＩＩ）フタロシアニ
ントリスルホネート；亜鉛フタロシアニントリスルホネート；亜鉛（ＩＩ）（ｔ−ブチ
ル）₃− フタロシアニンジオール；亜鉛テトラジベンゾバルレレノ−オクタブトキシ−フタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）２，９，１６，２３，−テトラキス−（３−（Ｎ−メチル
）ピリジルオキシ）フタロシアニンテトラヨージド；および亜鉛（ＩＩ）２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタキス−（３−（Ｎ−メチ ル）ピリジルオキシ）フ
タロシアニン錯体オクタヨージド；および亜鉛（ＩＩ）２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタキス−（３−ピリジルオキ シ）フタロシアニン。
【００３３】
例示的なメチレンブルー誘導体としては以下が挙げられる：１−メチルメチレンブルー；１，９−ジメチルメチレンブルー；メチレンブルー；メチレンブルー （１６μＭ）；
メチレンブルー（１４μＭ）；メチレンバイオレット；ブロモメチレンバイオレット；４−ヨードメチレンバイオレット；１，９−ジメチル−３ −ジメチル−アミノ−７−ジエ
チル−アミノ−フェノチアジン；および１，９−ジメチル−３−ジエチルアミノ−７−ジブチル−アミノ−フェノチアジン。
【００３４】
例示的なナフタルイミドブルー誘導体としては以下が挙げられる：Ｎ，Ｎ'−ビス−（
ヒドロペルオキシ−２−メトキシエチル）−１，４，５，８−ナフタル ジイミド；Ｎ−
（ヒドロペルオキシ−２−メトキシエチル）−１，８−ナフタルイミド；１，８−ナフタルイミド；Ｎ，Ｎ'−ビス（２，２−ジメトキシエチ ル）−１，４，５，８−ナフタルジイミド；およびＮ，Ｎ'−ビス（２，２−ジメチルプロピル）−１，４，５，８−ナフタルジイミド。
【００３５】
例示的なナフタロシアニンとしては以下が挙げられる：アルミニウムｔ−ブチル−クロロナフタロシアニン；シリコンビス（ジメチルオクタデシルシロキシ） ２，３−ナフタ
ロシアニン；シリコンビス（ジメチルオクタデシルシロキシ）ナフタロシアニン；シリコンビス（ジメチルテキシルシロキシ）２，３−ナフタロ シアニン；シリコンビス（ジメ
チルテキシルシロキシ）ナフタロシアニン；シリコンビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）２，３−ナフタロシアニン；シリコン ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ナ
フタロシアニン；シリコンビス（トリ−ｎ−ヘキシルシロキシ）２，３−ナフタロシアニン；シリコンビス（トリ −ｎ−ヘキシルシロキシ）ナフタロシアニン；シリコンナフタ
ロシアニン；ｔ−ブチルナフタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）ナフタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）テトラ アセチル−アミノナフタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）テトラアミノナフタロシア
ニン；亜鉛（ＩＩ）テトラベンズアミドナフタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）テトラヘ キシ
ルアミドナフタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）テトラメトキシ−ベンザミドナフタロシアニン；亜鉛（ＩＩ）テトラメトキシナフタロシアニン；亜鉛ナフタロシ アニンテトラスルホ
ネート；および亜鉛（ＩＩ）テトラドデシルアミノナフタロシアニン。
【００３６】
例示的なナイルブルー誘導体としては以下が挙げられる：ベンゾ［ａ］フェノチアジニウム，５−アミノ−９−ジエチルアミノ−；ベンゾ［ａ］フェノチアジニウム，５−アミノ−９−ジエチルアミノ−６−ヨード−；ベンゾ［ａ］フェノチアジニウム，５−ベンジルアミノ−９−ジエチルアミノ−；ベンゾ［ａ］フェノキサジニウム，５−アミノ−６，８−ジブロモ−９−エチルアミノ−；ベンゾ［ａ］フェノキサジニウム，５−アミノ−
６，８−ジヨード−９−エチルアミノ−；ベンゾ［ａ］フェノキサジニウム，５−アミノ−６−ブロモ−９−ジエチルアミノ−；ベンゾ［ａ］ フェノキサジニウム，５−アミノ
−９−ジエチルアミノ−（ナイルブルーＡ）；ベンゾ［ａ］フェノキサジニウム，５−アミノ−９−ジエチルアミノ−２，６− ジヨード−；ベンゾ［ａ］フェノキサジニウム，
５−アミノ−９−ジエチルアミノ−２−ヨード；ベンゾ［ａ］フェノキサジニウム，５−アミノ−９−ジエチル アミノ−６−ヨード−；ベンゾ［ａ］フェノキサジニウム，５−
ベンジルアミノ−９−ジエチルアミノ−（ナイルブルー２Ｂ）；５−エチルアミノ−９−ジエチ ルアミノ−ベンゾ［ａ］フェノセレナジニウムクロライド；５−エチルアミノ−
９−ジエチルアミノ−ベンゾ［ａ］フェノチアジニウムクロライド；および５− エチル
アミノ−９−ジエチル−アミノベンゾ［ａ］フェノキサジニウムクロライド。
【００３７】
例示的なＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症性薬物）としては以下が挙げられる：ベノキサプロフェン；カルプロフェン；カルプロフェン脱塩素化（２−（２ −カルバゾール
イル）プロピオン酸）；カルプロフェン（３−クロロカルバゾール）；クロロベノキサプロフェン；２，４−ジクロロベノキサプロフェン；シノ キサシン；シプロフロキサシン
；デカルボキシ−ケトプロフェン；デカルボキシ−スプロフェン；デカルボキシ−ベノキサプロフェン；デカルボキシ−チアプロ フェン酸；エノキサシン；フレロキサシン；フ
レロキサシン−Ｎ−オキシド；フルメキン；インドプロフェン；ケトプロフェン；ロメルフロキサシン；２−メチ ル−４−オキソ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジ
オキシド；Ｎ−デメチルフレオキサシン；ナブメトン；ナリジクス酸；ナプロキセン；ノルフロキ サシン；オフロキサシン；ペフロキサシン；ピペミド酸；ピロキシカム；スプ
ロフェン；およびチアプロフェン酸。
【００３８】
例示的なペリレンキノンとしては以下が挙げられる：ヒペリシン（例えば、ヒペリシン；ヒペリシン一塩基ナトリウム塩；ジ−アルミニウムヒペリシン；ジ− 銅ヒペリシン；
ガドリニウムヒペリシン；テルビウムヒペリシン）、ヒポクレリリン（ｈｙｐｏｃｒｅｌｌｉｎ）（例えば、アセトキシヒポクレリリンＡ；アセ トキシヒポクレリリンＢ；アセ
トキシイソ−ヒポクレリリンＡ；アセトキシイソ−ヒポクレリリンＢ；３，１０−ビス［２−（２−アミノエチルアミノ）エタ ノール］ヒポクレリリンＢ；３，１０−ビス［２
−（２−アミノエトキシ）エタノール］ヒポクレリリンＢ；３，１０−ビス［４−（２−アミノエチル）モル フォリン］ヒポクレリリンＢ；ｎ−ブチルアミノ化ヒポクレリリン
Ｂ；３，１０−ビス（ブチルアミン）ヒポクレリリンＢ；４，９−ビス（ブチルアミン）ヒポ クレリリンＢ；カルボン酸ヒポクレリリンＢ；シスタミン−ヒポクレリリンＢ；５
−クロロヒポクレリリンＡまたは８−クロロヒポクレリリンＡ；５−クロロヒ ポクレリ
リンＢまたは８−クロロヒポクレリリンＢ；８−クロロヒポクレリリンＢ；８−クロロヒポクレリリンＡまたは５−クロロヒポクレリリンＡ；８−クロ ロヒポクレリリンＢまた
は５−クロロヒポクレリリンＢ；脱アセチル化アルデヒドヒポクレリリンＢ；脱アセチル化ヒポクレリリンＢ；脱アセチル化ヒポクレリ リンＡ；脱アシル化，アルデヒドヒポク
レリリンＢ；脱メチル化ヒポクレリリンＢ；５，８−ジブロモヒポクレリリンＡ；５，８−ジブロモヒポクレリリンＢ； ５，８−ジブロモイソ−ヒポクレリリンＢ；５，８−ジ
ブロモ［１，１２−ＣＢｒ＝ＣＭｅＣＢｒ（ＣＯＭｅ）］ヒポクレリリンＢ；５，８−ジブロモ１，１２ −ＣＨＢｒＣ（＝ＣＨ₂）ＣＢｒ（ＣＯＭｅ））ヒポクレリリンＢ；５，８−ジブロモ［１−ＣＨ₂ＣＯＭｅ，１２−ＣＯＣＯＣＨ₂Ｂｒ−］ヒポクレリリンＢ；
５，８−ジクロロヒポクレリリンＡ；５，８−ジクロロヒポクレリリンＢ；５，８−ジクロロ脱アシチル化ヒポクレリリンＢ；５，８− ジヨードヒポクレリリンＡ；５，８−ジ
ヨードヒポクレリリンＢ；５，８−ジヨード［１，１２−ＣＨ＝ＣＭｅＣＨ（ＣＯＣＨ₂
Ｉ₂）−］ヒポクレリリンＢ；５，８−ジヨード［１，１２−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₂Ｉ）＝Ｃ（
ＣＯＭｅ）−］ヒポクレリリンＢ；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルアミン化ヒポクレリリンＢ；３，１０−ビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチルアミン］ヒポクレリリンＢ；４，９−ビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチルアミン］イソ−ヒポクレリリンＢ；ジヒドロ−１，４−チアジンカルボン酸ヒポクレリリンＢ；ジヒド
ロ−１，４−チアジンヒポクレリリンＢ；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） プロピルア
ミンヒポクレリリンＢ；ジメチル−１，３，５，８，１０，１２−ヘキサメトキシ−４，９−ペリレンキノン−６，７−ジアセテート；ジメチル− ５，８−ジヒドロキシ−１，
３，１０，１３−テトラメトキシ−４，９−ペリレンキノン−６，７−ジアセテート；２，１１−ジオンヒポクレリリンＡ；エタ ノールアミンヒポクレリリンＢ；エタノールア
ミンイソ−ヒポクレリリンＢ；エチレンジアミンヒポクレリリンＢ；１１−ヒドロキシヒポクレリリンＢまたは２ −ヒドロキシヒポクレリリンＢ；ヒポクレリリンＡ；ヒポクレ
リリンＢ；５−ヨード［１，１２−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₂Ｉ）＝Ｃ（ＣＯＭｅ）−］ヒポクレリリンＢ；８−ヨード［１，１２−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₂Ｉ）＝Ｃ（ＣＯＭｅ）−］ヒポクレリ
リンＢ；９−メチルアミノイソ−ヒポクレリリンＢ；３，１０−ビス［２−（Ｎ，Ｎ−メチルアミノ）プロピルアミン］ヒポク レリリンＢ；４，９−ビス（メチルアミンイソ−
ヒポクレリリンＢ；１４−メチルアミンイソ−ヒポクレリリンＢ；４−メチルアミンイソ−ヒポクレリリンＢ； メトキシヒポクレリリンＡ；メトキシヒポクレリリンＢ；メトキ
シイソ−ヒポクレリリンＡ；メトキシイソ−ヒポクレリリンＢ；メチルアミンヒポクレリリン Ｂ；２−モルフォリノエチルアミノ化ヒポクレリリンＢ；ペンタアセトキシヒポク
レリリンＡ；ＰＱＰ誘導体；テトラアセトキシヒポクレリリンＢ；５，８， １５−トリ
ブロモヒポクレリリンＢ；カルホスチンＣ）、セルコスポリン（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒｉｎｓ）（例えば、アセトキシセルコスポリン；アセトキシイソ −セルコスポリン；アミノ
セルコスポリン；セルコスポリン；セルコスポリン＋イソ−セルコスポリン（１／１Ｍ）；ジアミノセルコスポリン；ジメチルセルコ スポリン；５，８−ジチオフェノールセル
コスポリン；イソ−セルコスポリン；メトキシセルコスポリン；メトキシイソ−セルコスポリン；メチルセルコスポリ ン；ノルアンヒドロセルコスポリン；エルシノクロム（ｅ
ｌｓｉｎｏｃｈｒｏｍｅ）Ａ；エルシノクロムＢ；フレイクロム；およびルベリンＡ。
【００３９】
例示的なフェノールとしては以下が挙げられる：２−ベンジルフェノール；２，２'−
ジヒドロキシビフェニル；２，５−ジヒドロキシビフェニル；２−ヒドロキシビフェニル；２−メトキシビフェニル；および４−ヒドロキシビフェニル。
【００４０】
例示的なフェノホルバイド（ｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ）としては以下が挙げられる：フェノホルバイドａ；メチル１３¹− デオキシ−２０−ホルミル−７，８−ｖｉｃ−ジヒドロ−バクテリオ−メソ−フェノホルバイドａ；メチル−２−（１−ドデシルオキシエチル）−２−デビニル−ピロフェノホルバイドａ；メチル−２−（１−へプチル−オキシ
エチル）−２−デビニル−ピロフェノホルバイドａ；メチル−２−（１−ヘキシル−オキシエ チル）−２−デビニル−ピロフェノホルバイドａ；メチル−２−（１−メトキシ−
エチル）−２−デビニル−ピロフェノホルバイドａ；メチル−２−（１−ペン チル−オ
キシエチル）−２−デビニル−ピロフェノホルバイドａ；マグネシウムメチルバクテリオフェノホルバイドｄ；メチル−バクテリオフェノホルバイド ｄ；およびフェノホルバイ
ド。
【００４１】
例示的なフェオフィチン（ｐｈｅｏｐｈｙｔｉｎ）としては以下が挙げられる：バクテリオフェオフィチンａ；バクテリオフェオフィチンｂ；バクテリオフェ オフィチンｃ；
バクテリオフェオフィチンｄ；１０−ヒドロキシフェオフィチンａ；フェオフィチン；フェオフィチンａ；およびプロトフェオフィチン。
【００４２】
例示的な光増感剤ダイマーおよび結合体としては以下が挙げられる：アルミニウムモノ−（６−カルボキシ−ペンチル−アミノ−スルホニル）−トリスルホフ タロシアニンウ
シ血清アルブミン結合体；ジヘマトポルフィリンエーテル（エステル）；ジヘマトポルフィリンエーテル；ジヘマトポルフィリンエーテル（エス テル）−クロリン；ヘマトポル
フィリン−クロリンエステル；ヘマトポルフィリン−低密度リポタンパク質結合体；ヘマトポルフィリン−高密度リポタンパク質結合体；ポルフィン−２，７，１８ −トリプロ
パン酸，１３，１３'−（１，３−プロパンジイル）ビス［３，８，１２，１７−テトラ
メチル］−；ポルフィン−２，７，１８−トリプロパン酸， １３，１３'−（１，１１−ウンデカンジイル）ビス［３，８，１２，１７−テトラメチル］−；ポルフィン−２，７，１８−トリプロパン酸，１３，１３'−（１，６−ヘキサンジイル）ビス［３，８，１２，１７−テトラメチル］−；ＳｎＣｅ６−ＭＡｂ結合体１．７：１；ＳｎＣｅ６−ＭＡｂ結合体１．７：１； ＳｎＣｅ６−ＭＡｂ結合体６．８：１；ＳｎＣｅ６−ＭＡｂ結合
体１１．２：１；ＳｎＣｅ６−ＭＡｂ結合体１８．９：１；ＳｎＣｅ６−デキストラン結合体 ０．９：１；ＳｎＣｅ６−デキストラン結合体３．５：１；ＳｎＣｅ６−デキスト
ラン結合体５．５：１；ＳｎＣｅ６−デキストラン結合体９．９：１；α− ｔｅｒチエ
チル−ウシ血清アルブミン結合体（１２：１）；α−ｔｅｒチエチル−ウシ血清アルブミン結合体（４：１）；および７−クロロキノリンに連結され たテトラフェニルポルフィ
ン。
【００４３】
例示的なフタロシアニンとしては以下が挙げられる：（ジオール）（ｔ−ブチル）₃−
フタロシアニン；（ｔ−ブチル）₄− フタロシアニン；ｃｉｓ−オクタブトキシ−ジベンゾ−ジナフト−ポルフィラジン；ｔｒａｎｓ−オクタブトキシ−ジベンゾ−ジナフト−ポルフィラジン；２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタキス２−エトキシ
エトキシ）フタロシアニン；２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４−オクタキス（３， ６−ジオキサヘプチルオキシ）フタロシアニン；オクタ−ｎ−ブトキシフタロシア
ニン；フタロシアニン；フタロシアニンスルホネート；フタロシアニンテトラ サルホネ
ート；フタロシアニンテトラスルホネート；ｔ−ブチル−フタロシアニン；テトラ−ｔ−ブチルフタロシアニン；およびテトラジベンゾバルレレノ （ｂａｒｒｅｌｅｎｏ）−オ
クタブトキシ−フタロシアニン。
【００４４】
例示的なポルフィセン（ｐｏｒｐｈｙｃｅｎｅ）としては以下が挙げられる：２，３−（２³−カルボキシ−２⁴− メトキシカルボニルベンゾ）−７，１２，１７−トリス（２
−メトキシエチル）ポルフィセン；２−（２−ヒドロキシエチル）−７，１２，１７−トリ（２−メ トキシエチル）ポルフィセン；２−（２−ヒドロキシエチル）−７，１２，
１７−トリ−ｎ−プロピル−ポルフィセン；２−（２−メトキシエチル）−７， １２，
１７−トリ−ｎ−プロピル−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラキス（２−メトキシエチル）ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラキス （２−メトキシエチル）
−９−ヒドロキシ−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラキス（２−メトキシエチル）−９−メトキシ−ポルフィセン；２，７， １２，１７−テトラキス（２−メトキシ
エチル）−９−ｎ−ヘキシルオキシ−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラキス（２−メトキシエチル）−９−ア セトキシ−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラ
キス（２−メトキシエチル）−９−カプロイルオキシ−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラキス （２−メトキシエチル）−９−ペラルゴニルオキシ−ポルフィセン；２
，７，１２，１７−テトラキス（２−メトキシエチル）−９−ステアロイルオキシ−ポル
フィセン；２，７，１２，１７−テトラキス（２−メトキシエチル）−９−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルグリシノキシ）ポルフィセン；２，７，１２，１７− テトラキス（
２−メトキシエチル）−９−［４−（（β−アポ−７−カロテニル）ベンゾイルオキシル−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラキス（２− メトキシエチル）−９−アミ
ノ−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラキス（２−メトキシエチル）−９−アセトアミド−ポルフィセン；２，７，１２， １７−テトラキス（２−メトキシエチル）−
９−グルタルアミド−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラキス（２−メトキシエチル）−９−（メチル−グ ルタルアミド）−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テト
ラキス（２−メトキシエチル）−９−（グルタルイミド）−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テ トラキス（２−メトキシエチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラキス（２−メトキシエチル）−３− （Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ポルフィセンヒドロクロリド；２，７，１２，１７−テトラキス（２−エトキシエチル）−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラ−ｎ−プロピル−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラ−ｎ−プロピル−９−ヒドロキシ
−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラ−ｎ−プロピル−９−メトキシ−ポル フ
ィセン；２，７，１２，１７−テトラ−ｎ−プロピル−９−アセトキシポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラ−ｎ−プロピル−９−（ｔ−ブチルグルタ ルオキシ）−ポル
フィセン；２，７，１２，１７−テトラ−ｎ−プロピル−９−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシノキシ）−ポルフィセン；２，７，１２， １７−テトラ−ｎ−プロピル−９
−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニル−ブチルオキシ）−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラ−ｎ−プロピル−９− アミノ−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テ
トラ−ｎ−プロピル−９−アセトアミド−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラ−ｎ−プロピル−９−グ ルタルアミド−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラ−ｎ
−プロピル−９−（メチルグルタルアミド）−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラ−ｎ −プロピル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ポルフィセン；２，７，１
２，１７−テトラ−ｎ−プロピル−９，１０−ベンゾポルフィセン；２，７， １２，１
７−テトラ−ｎ−プロピル−９−ｐ−ベンゾイルカルボキシ−ポルフィセン；２，７，１２，１７−テトラ−ｎ−プロピル−ポルフィセン；２，７， １２，１７−テトラ−ｔ−
ブチル−３，６；１３，１６−ジベンゾ−ポルフィセン；２，７−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１２，１７−ジ−ｎ−プロピル− ポルフィセン；２，７−ビス（２−メトキ
シエチル）−１２，１７−ジ−ｎ−プロピル−ポルフィセン；およびポルフィセン。
【００４５】
例示的なポルフィリンとしては以下が挙げられる：５−アザプロトポルフィリンジメチルエステル；ビス−ポルフィリン；コプロポルフィリンＩＩＩ；コプロ ポルフィリンＩ
ＩＩテトラメチルエステル；ジュウテロポルフィリン；ジュウテロポルフィリンＩＸジメチルエステル；ジホルミルジュウテロポルフィリンＩＸ ジメチルエステル；ドデカフェ
ニルポルフィリン；ヘマトポルフィリン；ヘマトポルフィリン（８μＭ）；ヘマトポルフィリン（４００μＭ）；ヘマトポルフィ リン（３μＭ）；ヘマトポルフィリン（１８μ
Ｍ）；ヘマトポルフィリン（３０μＭ）；ヘマトポルフィリン（６７μＭ）；ヘマトポルフィリン （１５０μＭ）；ヘマトポルフィリンＩＸ；ヘマトポルフィリンモノマー；ヘ
マトポルフィリンダイマー；ヘマトポルフィリン誘導体；ヘマトポルフィリン誘導 体（
６μＭ）；ヘマトポルフィリン誘導体（２００μＭ）；ヘマトポルフィリン誘導体Ａ（２０μＭ）；ヘマトポルフィリンＩＸジヒドロクロライド；ヘマトポ ルフィリンジヒドロ
クロライド；ヘマトポルフィリンＩＸジメチルエステル；ヘマトポルフィリンＩＸジメチルエステル；メソポルフィリンジメチルエステル； メソポルフィリンＩＸジメチルエス
テル；モノホルミル−モノビニル−ジュウテロポルフィリンＩＸジメチルエステル；モノヒドロキシエチルビニルジュウテロ ポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラ（ｏ
−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ポルフィ リン；５，１０，１５，２０−テトラキス−（ｍ−ヒドロキシフェ
ニル）ポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラ（ｐ−ヒドロキシフェニル）ポルフィリ ン；５，１０，１５，２０−テトラキス（３−メトキシフェニル）ポルフィリン；
５，１０，１５，２０−テトラキス（３，４−ジメトキシフェニル）ポルフィ リン；５
，１０，１５，２０−テトラキス（３，５−ジメトキシフェニル）ポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラキス（３，４，５−トリメトキシフェ ニル）ポルフィリン；２
，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタエチル−５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリン；Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ （登録商標）；Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録
商標）ＩＩ；ポルフィリンｃ；プロトポルフィリン；プロトポルフィリンＩＸ；プロトポルフィリンジメチルエステ ル；プロトポルフィリンＩＸジメチルエステル；プロトポル
フィリンプロピルアミノエチルホルムアミドヨージド；プロトポルフィリンＮ，Ｎ−ジメチルアミノ プロピルホルムアミド；プロトポルフィリンプロピルアミノプロピルホルム
アミドヨージド；プロトポルフィリンブチルホルムアミド；プロトポルフィリンＮ， Ｎ
−ジメチルアミノ−ホルムアミド；プロトポルフィリンホルムアミド；サプフィリン１ ３，１２，１３，２２−テトラエチル−２，７，１８，２３テトラメチルサプフィリン−８，１７−ジプロパノール；サプフィリン２ ３，１２，１３，２２−テトラエチル−
２，７，１８，２３テトラメチルサプフィリン−８−モノグリコシド；サプフィリン３；メ ソ−テトラ−（４−Ｎ−カルボキシフェニル）−ポルフィン；テトラ−（３−メトキ
シフェニル）−ポルフィン；テトラ−（３−メトキシ−２，４−ジフルオロ フェニル）
−ポルフィン；５，１０，１５，２０−テトラキス（４−Ｎ−メチルピリジル）ポルフィン；メソ−テトラ−（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィ ンテトラクロライド；メソ
−テトラ（４−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；メソ−テトラ−（３−Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；メソ−テトラ−（２ −Ｎ−メチルピリジル）−ポルフィン；テ
トラ（４−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリニウム）ポルフィン；メソ−テトラ−（４−Ｎ，Ｎ，Ｎ''−トリメチルア ミノ−フェニル）ポルフィンテトラクロライド；テトラナフ
タロポルフィリン；５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリン；テトラフェニルポルフィ リン；メソ−テトラ−（４−Ｎ−スルフォナトフェニル）−ポルフィン；テ
トラフェニルポルフィンテトラスルホネート；メソ−テトラ（４−スルフォナトフェ ニ
ル）ポルフィン；テトラ（４−スルフォナトフェニル）ポルフィン；テトラフェニルポルフィリンスルホネート；メソ−テトラ（４−スルフォナトフェニル） ポルフィン；テト
ラキス（４−スルフォナトフェニル）ポルフィリン；メソ−テトラ（４−スルフォナトフェニル）ポルフィン；メソ（４−スルフォナトフェニ ル）ポルフィン；メソ−テトラ（
４−スルフォナトフェニル）ポルフィン；テトラキス（４−スルフォナトフェニル）ポルフィリン；メソ−テトラ（４−Ｎ−ト リメチルアニリニウム）−ポルフィン；ウロポル
フィリン；ウロポルフィリンＩ（１７μＭ）；ウロポルフィリンＩＸ；およびウロポルフィリンＩ （１８μＭ）。
【００４６】
例示的なソラレンとしては、以下が挙げられる：ソラレン；５−メトキシソラレン；８−メトキシソラレン；５，８−ジメトキシソラレン；３−カルベトキシ ソラレン；３−
カルベトキシ−シュードソラレン；８−ヒドロキシソラレン；シュードソラレン；４，５'，８−トリメチルソラレン；アロソラレン；３−アセ ト−アロソラレン；４，７−ジメチル−アロソラレン；４，７，４'−トリメチル−アロソラレン；４，７，５'−トリメチル−アロソラレン、イソシュードソラレン；３−アセトイソシュードソラレン；４，５'−ジメチル−イソシュードソラレン；５'，７−ジメチルイソシュードソラレン；シュー
ドイソソラレン； ３−アセトシュードイソソラレン；３／４'，５'−トリメチル−アザ
−ソラレン；４，４'，８−トリメチル−５'−アミノ−メチルソラレン；４，４'，８ −トリメチル−フタルアミル−ソラレン；４，５'，８−トリメチル−４'−アミノメチルソラレン；４，５'，８−トリメチル−ブロモソラレン；５−ニトロ−８−メトキシ−ソラレン；５'−アセチル−４，８−ジメチル−ソラレン；５'−アセト−８−メチル−ソラレン；および５'−アセト−４，８−ジメチル− ソラレン。
【００４７】
例示的なプルプリンとしては、以下が挙げられる：オクタエチルプルプリン；オクタエチルプルプリン亜鉛；酸化オクタエチルプルプリン；還元オクタエチル プルプリン；還
元オクタエチルプルプリン錫；プルプリン１８；プルプリン−１８；プルプリン−１８−メチルエステル；プルプリン；錫エチルエチオプルプリ ンＩ；Ｚｎ（ＩＩ）エチオ（ａ
ｅｔｉｏ）−プルプリンエチルエステル；および亜鉛エチオプルプリン。
【００４８】
例示的なキノンとしては、以下が挙げられる：１−アミノ−４，５−ジメトキシアントラキノン；１，５−ジアミノ−４，８−ジメトキシアントラキノン； １，８−ジアミノ
−４，５−ジメトキシアントラキノン；２，５−ジアミノ−１，８−ジヒドロキシアントラキノン；２，７−ジアミノ−１，８−ジヒドロキシ アントラキノン；４，５−ジアミ
ノ−１，８−ジヒドロキシアントラキノン；モノ−メチル化４，５−ジアミノ−１，８−ジヒドロキシアントラキノンまたはモ ノ−メチル化２，７−ジアミノ−１，８−ジヒド
ロキシアントラキノン；アントラリン（ケト型）；アントラリン；アントラリンアニオン；１，８−ジヒドロキシアントラキノン；１，８−ジヒドロキシアントラキノン（クリサジン）；１，２−ジヒドロキシアントラキノン；１，２−ジヒドロキシアントラキノン
（アリザリン）；１，４−ジヒドロキシアントラキノン（キニザリン（Ｑｕｉｎｉｚａｒｉｎ））；２，６−ジヒドロキシアントラキノン；２，６−ジ ヒドロキシアントラキノ
ン（アントラフラビン）；１−ヒドロキシアントラキノン（エリスロキシ−アントラキノン）；２−ヒドロキシ−アントラキノン；１， ２，５，８−テトラ−ヒドロキシアント
ラキノン（キナリザリン）；３−メチル−１，６，８−トリヒドロキシアントラキノン（エモジン）；アントラキノン； アントラキノン−２−スルホン酸；ベンゾキノン；テト
ラメチルベンゾキノン；ヒドロキノン；クロロヒドロキノン；レゾルシノール；および４−クロロレゾル シノール。
【００４９】
例示的なレチノイドとしては、以下が挙げられる：オールトランスレチナール；Ｃ₁₇アルデヒド；Ｃ₂₂アルデヒド；１１−シスレチナール；１３−シスレチナール；レチナールおよびパルミチン酸レチナール。
【００５０】
例示的なローダミンとしては、以下が挙げられる：４，５−ジブロモ−ローダミンメチルエステル；４，５−ジブロモ−ローダミンｎ−ブチルエステル；ロー ダミン１０１メ
チルエステル；ローダミン１２３；ローダミン６Ｇ；ローダミン６Ｇヘキシルエステル；テトラブロモ−ローダミン１２３；およびテトラメチル −ローダミンエチルエステル。
【００５１】
例示的なチオフェンとしては、以下が挙げられる：テルチオフェン（例えば、２，２'
：５'，２''−テルチオフェン；２，２'：５'，２''−テルチオ フェン−５−カルボキサミド；２，２'：５'，２''−テルチオフェン−５−カルボン酸；２，２'：５'，２''−テルチオフェン−５−Ｌ−セリンエチルエステル；２，２'：５'，２''−テルチオフェン
−５−Ｎ−イソプロピニル−ホルムアミド；５−アセトキシメチル−２，２'：５'，２''−テルチオ フェン；５−ベンジル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン−スルフィド
；５−ベンジル−２，２'：５'，２''−テルチオフェンスルホキシド；５− ベンジル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン−スルホン；５−ブロモ−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５−（ブチニル−３'''−ヒドロキシ）−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５−カルボキシル−５''−トリメチルシリル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５−シアノ− ２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５，５''−ジブロモ−２，
２'：５'，２''−テルチオフェン；５−（１'''，１'''−ジブロモエテニ ル）−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５，５''−ジシアノ−２，２'：５'，２''−テルチオフ
ェン；５，５''−ジホルミル−２，２'： ５'，２''−テルチオフェン；５−ジフルオロ
メチル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５，５''−ジヨード−２，２'：５'，２''−テルチ オフェン；３，３''−ジメチル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５
，５''−ジメチル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５− （３'''，３'''−ジメ
チルアクリロイルオキシメチル）−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５，５''−ジ−（ｔ−ブチル）−２，２'： ５'，２''−テルチオフェン；５，５''−ジチオメチル−
２，２'：５'，２''−テルチオフェン；３'−エトキシ−２，２'：５'，２''−テルチオ フェン；エチル２，２'：５'，２''−テルチオフェン−５−カルボン酸；５−ホルミル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５−ヒドロキシエチル−２，２'：５'，２''−
テルチオフェン；５−ヒドロキシメチル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５−ヨード−２，２'：５'，２''−テル チオフェン；５−メトキシ−２，２'：５'，２''−テ
ルチオフェン；３'−メトキシ−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５−メチル−２
，２'： ５'，２''−テルチオフェン；５−（３'''−メチル−２'''−ブテニル）−２，
２'：５'，２''−テルチオフェン；メチル２，２'：５'，２'' −テルチオフェン−５−
［３'''−アクリレート］；メチル２，２'：５'，２''−テルチオフェン−５−（３'''−プロピオネート）；Ｎ−アリル−２，２'：５'，２''−テルチオフェンー５−スルホンアミド；Ｎ−ベンジル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン−５−スルホンアミド；Ｎ
−ブチル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン−５−スルホンアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，２'：５'，２''−テルチオ フェン−５−スルホンアミド；３，３'，４'，３''
−テトラメチル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５−ｔ−ブチル−５''−トリメチルシリ ル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；３'−チオメチル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５−チオメチル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン；５−
トリメチルシリル−２，２'：５'，２''−テルチオフェン）、ビチオフェン（例えば、２，２'−ビチオフェン；５−シアノ−２，２' −ビチオフェン；５−ホルミル−２，２'−ビチオフェン；５−フェニル−２，２'−ビチオフェン；５−（プロピニル）−２，２'−ビチオフェン；５−（ヘキシニル）−２，２'−ビチオフェン；５−（オクチニル）−２，２'−ビチオフェン；５−（ブチニル−４''−ヒドロキシ）−２，２'−ビチオフェン；５ −（ペンチニル−５''−ヒドロキシ）−２，２'−ビチオフェン；５−（３''，４''−ジヒドロキシブチニル）−２，２'−ビチオフェン誘導体；５−（エトキシブチニル）−２，２'−ビチオフェン誘導体）、ならびに雑多な（ｍｉｓｃｌａｎｅｏｕｓ）チオフェ
ン（例えば、２，５−ジフェニルチオフェン； ２，５−ジ（２−チエニル）フラン；ピ
リジン，２，６−ビス（２−チエニル）−；ピリジン，２，６−ビス（チエニル）−；チオフェン，２−（１−ナフタレ ニル）−；チオフェン，２−（２−ナフタレニル）−；
チオフェン，２，２'−（１，２−フェニレン）ビス−；チオフェン，２，２'−（１，３−フェニレ ン）ビス−；チオフェン，２，２'−（１，４−フェニレン）ビス−；２，２'：５'，２''：５''，２'''−クォーターチオフェン；α−クォーターチエニル；α−テトラチオフェン；α−ペンタチオフェン；α−ヘキサチオフェン；およびα−ヘプタチオフェン）。
【００５２】
例示的なベルジンとしては、以下が挙げられる：コプロ（ｃｏｐｒｏ）（ＩＩ）ベルジントリメチルエステル；デュートロベルジン（ｄｅｕｔｅｒｏｖｅｒｄｉｎ）メチルエステル；メソベルジンメチルエステル；および亜鉛メチルピロベルジン。
【００５３】
例示的なビタミンとしては、以下が挙げられる：エルゴステロール（プロビタミンＤ２）；ヘキサメチル−ＣｏａＣｏｂ−ジシアノ−７−デ（カルボキシメチ ル）−７，８−
ジデヒドロ−コビリネート（ピロコベステル（Ｐｙｒｏｃｏｂｅｓｔｅｒ））；ピロコベステル；およびビタミンＤ３。
【００５４】
例示的なキサンテン染料としては以下が挙げられる：エオシンＢ（４'，５'−ジブロモ，２'，７'−ジニトロ−フルオレセイン，ジアニオン）；エオシン Ｙ；エオシンＹ（２'，４'，５'，７'−テトラブロモ−フルオレセイン，ジアニオン）；エオシン（２'，４'
，５'，７'−テトラブロモ−フルオレセイ ン，ジアニオン）；エオシン（２'，４'，５'，７'−テトラブロモ−フルオレセイン，ジアニオン）メチルエステル；エオシン（２'，４'，５'，７'−テトラブロモ−フルオレセイン，モノアニオン）ｐ−イソプロピルベンジルエステル；エオシン誘導体（２'，７'−ジブロモ−フルオレセイン，ジアニオ ン）
；エオシン誘導体（４'，５'−ジブロモ−フルオレセイン，ジアニオン）；エオシン誘導体（２'，７'−ジクロロ−フルオレセイン，ジアニオン）；エ オシン誘導体（４'，５'
−ジクロロ−フルオレセイン，ジアニオン）；エオシン誘導体（２'，７'−ジヨード−フルオレセイン，ジアニオン）；エオシン誘 導体（４'，５'−ジヨード−フルオレセイン
，ジアニオン）；エオシン誘導体（トリブロモ−フルオレセイン，ジアニオン）；エオシン誘導体（２'，４'， ５'，７'−テトラクロロ−フルオレセイン，ジアニオン）；エオ
シン；エオシンジセチルピリジニウム塩化物イオン対；エリスロシンＢ（２'，４'，５'
， ７'−テトラヨード−フルオレセイン，ジアニオン）；エチスロシン；エチスロシンジアニオン；エリスロシンＢ；フルオレセイン；フルオレセインジアニオ ン；フロキシン
Ｂ（２'，４'，５'，７'−テトラブロモ−３，４，５，６−テトラクロロ−フルオレセイン，ジアニオン）；フロキシンＢ（テトラクロロ−テトラブロモ−フルオレセイン）；フロキシンＢ；ローズベンガル（３，４，５，６−テトラクロロ−２'，４'，５'，７'−
テトラヨードフルオレセイン，ジアニオン）；ローズベンガル；ローズベンガルジアニオン；ローズベンガル Ｏ−メチル−メチルエステル；ローズベンガル６'−Ｏ−アセチルエチルエステル；ローズベンガルベンジルエステルジフェニル−ジヨードニウム塩；ローズベンガルベンジルエステルトリエチルアンモニウム塩；ローズベンガルベンジルエステ
ル，２，４，６−トリフェニルピリリウム塩；ローズベンガルベンジルエス テル，ベン
ジルトリフェニルホスホニウム塩；ローズベンガルベンジルエステル，ベンジルトリフェニルホスホニウム塩；ローズベンガルベンジルエステル，ジ フェニル−ヨードニウム塩
；ローズベンガルベンジルエステル，ジフェニル−メチルスルホニウム塩；ローズベンガルベンジルエステル，ジフェニル−メチル− スルホニウム塩；ローズベンガルベンジル
エステル，トリエチル−アンモニウム塩；ローズベンガルベンジルエステル，トリフェニルピリリウム；ローズベンガ ルビス（トリエチル−アンモニウム）塩）（３，４，５，
６−テトラクロロ−２'，４'，５'，７'−テトラヨードフルオレセイン，ビス（トリエチルアンモ ニウム塩）；ローズベンガルビス（トリエチル−アンモニウム）塩；ローズベ
ンガルビス（ベンジル−トリフェニル−ホスホニウム）塩（３，４，５，６−テト ラク
ロロ−２'，４'，５'，７'−テトラヨードフルオレセイン，ビス（ベンジル−トリフェニル−ホスホニウム）塩）；ローズベンガルビス（ジフェニル− ヨードニウム）塩（３，
４，５，６−テトラクロロ−２'，４'，５'，７'−テトラヨードフルオレセイン，ビス（ジフェニル−ヨードニウム）塩）；ローズ ベンガルジ−セチル−ピリジニウム塩化物イ
オン対；ローズベンガルエチルエステルトリエチルアンモニウム塩；ローズベンガルエチルエステルトリエチルアン モニウム塩；ローズベンガルエチルエステル；ローズベンガ
ルメチルエステル；ローズベンガルオクチルエステルトリ−ｎ−ブチル−アンモニウム塩ＲＢ；ロー ズベンガル，６'−Ｏ−アセチル−、およびエチルエステル。
【００５５】
特に好ましい光増感剤は、グリーンポルフィリン（例えば、ＢＰＤ−ＤＡ、ＢＰＤ−ＤＢ、ＢＰＤ−ＭＡ、およびＢＰＤ−ＭＢ、特にＢＰＤ−ＭＡ、ＥＡ６、 およびＢ３）で
ある。これらの化合物は、モノヒドロベンゾポルフィリンを得るためのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ型反応にて、ポルフィリン核を、アルキンと反応 させることによって得られるポルフィリン誘導体であり、そしてこれらは、本明細書中でその全体を参考として援用される、発行された米国特許第５，１７１，７４９号に詳細に記載される。当然、光増感剤
の組合せ（すなわち、１つよりも多くの光増感剤）もまた、使用され得る。光増感剤の吸光スペクトルは、可視範 囲にあることが好ましく、代表的には、３５０ｎｍと１２００
ｎｍとの間、より好ましくは４００〜９００ｎｍの間、そしてなおより好ましくは ６０
０〜９００ｎｍの間である。
【００５６】
ＢＰＤ−ＭＡは、例えば、米国特許第５，１７１，７４９号に記載され；ＥＡ６およびＢ３は、米国出願番号０９／０８８，５２４および０８／９１８，８４０にそれぞれ記載され、これらは全て、本明細書中で参考として援用される。好ましいグリーンポルフィリンは、基本構造：
【００５７】
【化１】

を有し、ここでＲ⁴は、ビニルまたは１−ヒドロキシエチルであり、そしてＲ¹、Ｒ²およ
びＲ³は、Ｈまたはアルキルもしくは置換アルキルである。
【００５８】
ＢＰＤ−ＭＡは、式１に示される構造を有し、ここでＲ¹およびＲ²はメチルであり、Ｒ⁴はビニルであり、そしてＲ³の１つはＨであり、そして他はメチルである。ＥＡ６は式２の構造であり、ここでＲ¹およびＲ²はメチルであり、そしてＲ³の両方は２−ヒドロキシ
エチル（すなわち、エチレングリコールエステル）である。Ｂ３は式２の構造であり、ここでＲ¹はメチル、Ｒ²はＨであり、そしてＲ³の両方はメチルである。ＥＡ６およびＢ３
の両方において、Ｒ⁴はまたビニルである。本発明の好ましい実施形態において、Ａ−Ｅ
Ａ６、Ｂ−ＥＡ６またはその組合せから選択される１つ以上の光増感剤の組合せが、本発明の実施において使用される。
【００５９】
Ｖｉｓｕｄｙｎｅ^TM（注入のためのＶｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎとしても公知である）は、ほぼ等量のＢＰＤ−ＭＡの２つの位置異性体（ＢＰＤ−ＭＡ_CおよびＢＰＤ−ＭＡ_Dと指定される）を含む。この位置異性体は、これらを合成するために使用されるプロセスから生じ、ここでＣ環およびＤ環の改変は、有意な化学的特異性なしで生じる。２つの位置異性体の化学名は、９−メチル（ＢＰＤ−ＭＡ_C）および１３−メチル（ＢＰＤ−ＭＡ_D）トランス−（±）−１８−エテニル−４，４ａ−ジヒドロ−３，４−ビス（メトキシカルボニル）−４ａ，８，１４，１９−テトラメチル−２３Ｈ，２５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ポルフィン−９，１３−ジプロポノエートである。この分子式は、約７１８．８の分子量を有するＣ₄₁Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₈である。１組の好ましい実施形態において、本発明の実施において使用される光増感剤は、ほぼ等量の２つの位置異性体の組合せではない。
【００６０】
２つの位置異性体の表示ならびにＥＡ６およびＢ３のＡ環形態およびＢ環形態の図示は、以下のとおりである：
【００６１】
【化２】

式３および式４の関連の化合物もまた有用であり；一般に、Ｒ⁴はビニルまたは１−ヒ
ドロキシエチルであり、そしてＲ¹、Ｒ²およびＲ³はＨまたはアルキルもしくは置換アル
キルである。
【００６２】
（微小凝集物（Ｍｉｃｒｏａｇｇｒｅｇａｔｅ））
本発明の微小凝集物（ＭＡ）は、ミセル、リポソーム及びその混合物を含む、リン脂質の生成を生じる。本発明の使用に適したリン脂質は、飽和したものであ れ、または不飽
和のものであれ、天然に存在する任意のリン脂質または任意の合成リン脂質であり得る。それらのリン脂質としては以下の物質が挙げられるが、 以下の物質に限定されない：ホ
スファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジル グリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン脂
質、卵リン脂質、大豆リン脂質またはそれらの混合物。本明細書中で使われる場合、卵リン脂質または大豆リン脂 質は、卵供給源および大豆供給源（例：鶏卵および栽培された
大豆）から分離されたリン脂質を指す。
【００６３】
リン脂質は、塩化形態または脱塩化形態、水素化形態または部分的に水素化された形態、天然形態、半合成（修飾）形態または合成形態を含む、様々な形態を とり得る。本発
明の好ましい実施形態において、使用されるリン脂質はリポソームを形成し得るが、高エネルギー処理段階が多重膜リポソームの大きさを減少さ せるのに使われる場合は、ミセ
ルもまた生成し得る。本発明の一組の好ましい実施形態において、卵由来のリン脂質（卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ） として含まれる）は使用されない。
【００６４】
なお、さらに好ましいのは、荷電したヘッド基（ｈｅａｄ ｇｒｏｕｐ）を有する、不飽和ホスファチジルグリセロールまたは不飽和ホスファチジルコリンで ある。このよう
な好ましい実施形態は、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール（ＰＯＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール （ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファ
チジルコリン（ＤＰＰＣ）またはそれらの混合物のような、負に荷電したモノ不飽和またはポリ不飽和の、ホスファチジ ルグリセロールおよびホスファチジルコリンの使用を包
含する。不飽和脂肪酸の鎖は、好ましくは、荷電したヘッド基（ｈｅａｄ ｇｒｏｕｐ）と同一のリン脂 質分子上に存在するが、あるいは、不飽和と荷電との望ましい組み合わ
せは、不飽和リン脂質分子と共にＤＭＰＧのような荷電した飽和分子が使われることに
よって達成され得る。飽和リン脂質がより安定であるので、一般的に不飽和リン脂質の量を限定すること（換言すれば、不飽和リン脂質から組成物全体を作らな いこと）が好ま
しい。好ましくは、荷電した不飽和リン脂質の飽和リン脂質に対する比率は少なくとも約１：９９であり、より好ましくは、その比率は少なくと も約３：９７であり、さらによ
り好ましくは、約１０：９０またはそれ以上の範囲にある。最も好ましくは、その比率は、約４０：６０〜約５０：５０の範囲内 であるが、５０：５０を超え得る。
【００６５】
脂肪酸の鎖の不飽和（二重結合）の数は、約１〜６の範囲にあり得るが、さらに好ましくは約１〜３、最も好ましくは約１または約２である。
【００６６】
理論に拘束されないが、本発明のＭＡ中の不飽和脂質の好ましい使用に関して、飽和アシル鎖は、そのＭＡの凍結乾燥（水分除去）の間、十分に柔軟でないか もしれないと考
えられる。従ってリポソームの場合では、その水分はコアに取り込まれた量から除去されており（ブドウから干しブドウを作るという類似があて はまる）、不飽和アシル鎖が脂
質膜の中でさらに曲がりやすく、乾燥の間に縮小させるために必要な柔軟性を導入し得る。このように、本発明のＭＡを含むミセ ルは、内部の水分コアがおそらく欠如している
（または非常に小さい水分コアを有する）ので、これらの効果に対する感受性は低い。このことは、凍結乾燥の間 のＭＡを含むミセルの強固さを説明し得る。不飽和脂質の柔軟
性は、微小流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）の間の小さく安定なミセル構造形成の 原因であり得る。不飽和脂質の存在はまた、その形成の相転移温度（液体から
ゲルへの転移）を室温より下へと低下させ、あまり明白でない転移を誘導する。不 飽和
脂質の量は、相転移温度が低下する程度を決定する。反発する電荷がより大きなリポソーム構造の中への融合を阻害するので、リン脂質上（例えば、ホス ファチジルグリセロー
ル上）の荷電したヘッド基（ｈｅａｄ ｇｒｏｕｐ）の存在が小さなリポソームおよびミセルを安定化させることもまた、考えられる。
【００６７】
本発明の全てのＭＡは、疎水性の物質と組み合わせた任意の１つまたはそれ以上のリン脂質を含み得るか、それらからなり得るか、または本質的にそれらから なり得る。好ま
しくは、本発明のＭＡに使用されるリン脂質は、不飽和であり、合成物であり、そして／または非動物供給源由来である。さらに好ましくは、本 発明のＭＡで使用されるリン脂
質としては、ＤＯＰＧ（１，２ジオレオイルホスファチジルグリセロール）が挙げられ、これは植物由来の二価の不飽和脂質であ る。
【００６８】
ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）もまた、本発明のＭＡの中に存在し得る。このようなＰＧの例としては、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ＤＬＰＧなどが挙げられる。このようなＰＧを取り込むことが、ミセルの安定化に寄与する
のに使用され得る。含まれ得る適した他の脂質型は、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルセ リンおよびホスファチジルイノ
シトールである。
【００６９】
一定の範囲の全脂質対疎水性物質比が、本発明の実施の中で使用され得る。その比率は、使用される疎水性物質に依存するが、安定なＭＡを形成するのに十分 な数の脂質分子
の存在を確実にする。適切な全脂質：疎水性物質の比は、約７：１から、それ以上であり得る（より低い比率もまた有害な作用を示さないが）。 好ましい範囲は、約７：１〜１
０：１である。もちろん約８：１〜約９：１のような、この範囲内の全ての中間の比率は、本発明の範囲内にある。さらに、約 ７．１：１〜７．９：１、約８．１：１〜８．９
：１および約９．１：１〜９．９：１のようなさらに細分化した中間（ｓｕｂ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）の 比率は、本発明の範囲内にある。脂質分子の数が安定な複合体を
形成するのには十分でない場合、ＭＡの脂肪親和性相が、疎水性物質分子で飽和され得る。その 後、そのプロセス条件のどんな微小な変化も、以前にカプセル化された疎水性物
質をＭＡの表面上にか、または水相の中にまで漏れ出させ得る。
【００７０】
疎水性物質の濃度が十分に高くない場合、その疎水性物質は、実際に、水相から沈殿物として出現し、ＭＡの凝集を促進する。カプセル化されていない疎水性 物質がさらに多
く存在すれば、凝集の程度はさらに高くなる。さらに多く凝集すれば、平均的な凝集物の大きさは、さらに大きくなり、ＭＡは、もはや、濾過滅 菌のような段階で効率的に使用
するのに十分な小ささではない。従って、脂質含量の微小な増加は、小さな凝集物の形成能力および維持能力を増大させることに より、リポソーム組成物の濾過性を非常に増大
させ得る。このことは、５００ｍｌ、１ｌ、５ｌ、４０ｌ、またはそれ以上といったかなりの体積で作用させる場 合に、約１００〜５００ｍｌ、またはそれ以下といったもっと
少ない量とは反対に、特に有利である。
【００７１】
大量のＭＡが生成される場合、リン脂質のモル比が高ければ、より小さな凝集物を供給することによって、確かな無菌濾過性についてのさらなる確実性をもた らす。さらに、
大量では一般的であるその実質的な能力の損失は、少なくとも部分的には濾過性の問題によるが、このようにして避けられ得る。ミセルは、リポ ソームより一般的に小さいので
、濾過性を増大させる別の手段は、ＭＡを含むミセルの調製によるものである。このようなＭＡを含むミセルは、０．２２ミクロ ンのフィルターおよび本発明の好ましい実施形
態で、より簡単に濾過滅菌される。より小さなミセルを含むＭＡにおけるさらなる利点は、濾過中または他の処理 中に失われる大きな凝集物を介する活性のある疎水性物質の損
失の減少、および再構成後のより小さな凝集物の安定性である。このように、本発明の好ましい実 施形態は、疎水性物質が、ミセル形成を支持する量または比率で存在する場合
である。
【００７２】
リン脂質の組み合わせが本発明のＭＡで使用される場合、一定の範囲の脂質の相対比は、前述した全脂質：疎水性物質の比率と組み合わせて使用され得る。２ つのリン脂質の
組み合わせについての適切な脂質の比率は、約５０：５０〜約９７：１の範囲内にある。もちろん、約７０：３０、約８０：２０、および約 ９０：１０のような、その範囲内に
ある全ての中間の比率は、本発明の範囲内にある。９９：１の比率を使用することにより示されるように、約７１： ２９〜７９：２１、約８１：１９〜８９：１１、および約９
１：９〜９７：３のような、その範囲内にあるさらに細分化した中間（ｓｕｂ− ｉｎｔ
ｅｒｍｅｄｉａｔｅ）の比率は、本発明の範囲内にある。このような比率が使用され得る２つのリン脂質の組み合わせの例としては、ＤＭＰＣ： ＤＭＰＧ、ＤＭＰＣ：ＥＰＧ、
ＤＭＰＣ：ＰＯＰＧおよびＤＭＰＣ：ＤＯＰＧが挙げられる。さらなる例は、ＤＭＰＣ：ＥＰＧであり、好ましくは、各々約５： ３の比率である。この組み合わせに関して、各
々１：１０、１：１５、または１：２０のような、疎水性物質：脂質のさらにより高い比率が、使用され得る。
【００７３】
本発明のＭＡの特に好ましい実施形態は、抗酸化物質ＢＨＴおよびＡＰを含む含疎水性物質であり、この疎水性物質は、全リン脂質：疎水性物質の比率が８： １であり、脂質
比が６０：４０のＤＭＰＣ：ＤＯＰＣの組み合わせを含む。特に、ＥＡ６および／またはＢＰＤ−ＭＡのような、疎水性物質が、このようなＭＡ で使用され得る。また、好まし
いのは、本明細書中に記載したような脂質と他の成分とを含む小さなリポソーム中にＥＡ６を含む、ＭＡ組成物である。
【００７４】
（酸化防止剤）
不飽和リン脂質の使用を含む好ましい実施形態において、本発明は、そのリン脂質の酸化を阻害するために、抗酸化物質を使用することを含む。不飽和アシル 鎖の自動酸化は
、リポソーム処方物の長期貯蔵についての問題であることが知られている。不飽和リン脂質の酸化的分解の阻害が欠如していることが、いくつか のＭＡ組成物中において、望ま
しくないかもしれないリゾ脂質および脂肪酸のような小成分（ｓｕｂｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を生じさせる。このように、長期貯蔵 を改善するために、リン脂質含有微小凝集物中
に包含させるのに適切な抗酸化物質が、当該分野で公知である。このような抗酸化物質の例としては、ブチル化ヒ ドロキシトルエン（ＢＨＴ）、α−トコフェロール、およびア
スコルビルパルミチン酸（ＡＰ）ならびに、リン酸およびグリシンのようなｐＨ緩衝剤が挙げられ る。好ましくは、ＢＨＴが、約０．０１〜０．０２重量％、およびＡＰが、約
０．１〜０．２重量％、存在する。
【００７５】
ＢＨＴは、疎水性であり、本発明のＭＡの親油性の環境中で残存することが期待される。ＢＨＴは、脂質の酸化的分解中に生成されるラジカルを受容すること による自動酸化
の間に、鎖の増大を阻害する能力を有する。アスコルビン酸は、抗酸化物質として作用する能力、およびα−トコフェロールのような他の抗酸化 物質と共に作用する能力を有す
る。ＢＨＴ／アスコルビン酸系は、フリーラジカルが酸化脂質から捕捉された後（その結果、アスコルビルラジカルの出現が生じ る）の、ＢＨＴからフェノキシラジカルへの変
換に続く、ＢＨＴ再生を可能にすることが示されている。アスコルビルラジカルの出現要因が、前述したＡＰ対 ＢＨＴの相対的重量配分を正当なものにする。ＡＰは、その疎水
性の性質が、親油性の環境内での抗酸化物質濃度を高めると予期されるので、アスコルビン酸の 代わりに使用された。
【００７６】
他に抗酸化において考慮すべきことは、窒素ガスを容器の頭隙（ｈｅａｄｓｐａｃｅ）に充填すること、およびこのような容器を密封することである。さらに、金属イオンは
、酸化過程を触媒し得るので、高品質の薬剤、高品質の賦形剤、および高品質の容器の使用、製造装置を思慮深く清浄にしておくこと、および 金属イオンキレート剤の適切な使
用が、好ましい。
【００７７】
（凍結保護剤および等張剤）
本発明の好ましい実施形態において、ＭＡは、凍結乾燥によって安定化される。本発明のＭＡ含有ミセルの利点は、ミセルが水の核（ｗａｔｅｒ ｃｏｒｅ） の非存在によっ
て、リポソームと比較してより容易に凍結乾燥され得るという事実である。リポソームの凍結乾燥は、少なくとも１つの脂質二重層を横切る水の 流れを必要とし、処理時間およ
び費用の増加を生じる。水の核の非存在はまた、ミセルが、単位体積当たりのリン脂質のより大きい濃度を有することを可能にす る。従って、より大量の疎水性薬剤が、単位体
積のミセルあたりのリン脂質によって可溶化され得る。このことは、最終的なミセルＭＡ送達ビヒクルが、リポ ソーム単独のような他の送達ビヒクルよりも、単位体積あたり、
より高い薬物密度を有することを可能にする。
【００７８】
本発明のＭＡは、凍結乾燥の間、ＭＡを安定させるための凍結保護剤を含有し得る。あるいは、ＭＡの物理的構造は、凍結乾燥後の十分な水の存在によって保 存され得る。こ
れは、凍結乾燥の程度の適切な制御によって達成され得る。ミセル中に包括される体積が存在しないため、本発明のＭＡ含有ミセルは、このよう な除去を必要とする送達ビヒク
ルの調製において除去される溶媒または塩のような水溶性成分により優れた制御を容易にする。
【００７９】
凍結乾燥処方物の調製の分野で有用であることが知られている任意の凍結保護剤（例えば、ジサッカライドもしくはポリサッカライドまたはリジンのような他 の充填剤）が請
求の範囲に記載されている発明に使用され得る。さらに、体液との等モル濃度を維持するために典型的に添加される等張剤が、使用され得る。好 ましい実施形態において、ジサ
ッカライドまたはポリサッカライドが使用され、そして凍結保護剤および等張剤の両方として機能する。特に好ましい実施形態に おいて、ジサッカライドまたはポリサッカライ
ドは、ラクトース、トレハロース、マルトース、マルトトリオース、パラチノーゼ、ラクツロースまたはスクロー スからなる群から選択され、ラクトース、またはトレハロース
が好ましい。トレハロースおよびラクトースのような効果的な糖は、水の代わりに、リン脂質先端 基（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｈｅａｄ ｇｒｏｕｐ）に水素結合し得る。そ
れはまた、効果的な糖がまた、リポソームのような隣接ＭＡの外側の反対のリン脂 質を
減少させるために、スペーシングマトリクス（ｓｐａｃｉｎｇ ｍａｔｒｉｘ）として作用するということを仮定している。
【００８０】
脂質フィルムの水和の工程が延長される場合、より大きいリポソームが形成される傾向にあり、そして疎水性薬剤が、均一に沈殿し得る。ジサッカライドまた はポリサッカラ
イドの添加によって、ＭＡの薄いフィルムを沈殿させ、実質的に瞬時の引き続く水和のためのより大きい表面積が提供される。この薄いフィルム が、より早い水和を提供するた
め、ＭＡが水相（水和された）を加えることによって最初に形成される場合、ＭＡは、より小さくかつより均一の粒子径である。 このことは、製造の容易さの面で有意な利点を
与える。
【００８１】
しかし、本発明の組成物中にサッカライドが存在する場合、乾燥脂質フィルム形成後、水和に使用される水溶液の一部としてサッカライドが加えられることが また、可能であ
る。特定の好ましい実施形態において、サッカライドは、水和の間に本発明の乾燥脂質フィルムに加えられる。
【００８２】
ジサッカライドまたはポリサッカライドは、この目的のために、モノサッカライドより好ましい。本発明のＭＡ組成物の浸透圧を、血液の浸透圧と同じくらい に維持するため
に、４〜５％以下のモノサッカライドが加えられる必要がある。対照的に、約９〜１０％のジッサカライドが、許容できない浸透圧を生じること なく使用され得る。より多量の
サッカライドは、より大きい表面積を提供し、脂質フィルムの水和の間により小さい粒子径の形成を生じる。
【００８３】
また、本発明において、ジサッカライドまたはポリサッカライドは、それぞれ、０．５〜６．０の総リン脂質に対して約１０〜２０サッカライドの好ましい比 率で形成され、
なおより好ましくは、約１０対１．５〜４．０の比率で形成される。１つの実施形態において、ラクトースまたはトレハロースと総リン脂質の比 が、それぞれ約１０対０．９４
〜１．８８、約１０対約０．６５〜１．３０であることが好ましいが、この処方に限定されない。
【００８４】
この組成物中のジサッカライドまたはポリサッカライドの存在は、非常に小さくかつ細かい凝集サイズ範囲を有するＭＡを得るのに役立つのみではなく、ＭＡ組成物をまた、提供する。ヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤のような、この組成物中の疎水性薬
剤は、効果的な様式で（すなわち、約８０〜１００％の有効性の封入によって）安定に組み込まれ得る。さらに、ＭＡは、改善された物理的安定 性および化学的安定性を典型的
に示すサッカライドから作製され、それによってこれらは、組み込まれたヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤のような疎水 性薬剤を、再構成された水性懸濁液としてか、
または凍結乾燥粉末としてのいずれかで、延長された貯蔵において漏れなしに保持し得る。
【００８５】
（凍結乾燥）
一旦処方されると、本発明のＭＡは、所望の場合、長期間の貯蔵のために凍結乾燥され得る。例えば、ＢＰＤ−ＭＡは、好ましいヒドロ−モノベンゾポルフィ リン光増感剤で
あり、室温で少なくとも９ヶ月の期間、凍結乾燥されたＭＡ組成物中でその効力を維持し、少なくとも２年の有効期間を与える。この組成物が凍 結乾燥される場合、この組成物
は、使用の直前に、滅菌水またはサッカライドおよび／もしくは他の適切な賦形剤を含む滅菌水のような適切な水溶液と共に、引 き続く再構成のために、バイアル中に充填され
得る。例えば、再構成は、投与の直前に、注射のために水を加えることによってのみなされ得る。
【００８６】
種々の凍結乾燥技術が当該分野において公知である。例えば、本発明のＭＡ含有バイアルは、初めに−４５℃まで凍結され得、次いで、約９０分までの間、維 持される。この
後に、高真空１次乾燥サイクルに続き、ここで温度は、通常は約５０時間でゆっくりと約１０℃まで上げられる。この後に、約２４時間までの ２０℃の２次乾燥サイクルが続き
得る。一旦、凍結乾燥器の圧力が約５５〜６５ｍＴｏｒｒ（７３〜８７μｂａｒ）で安定すると、このサイクルは終了する。そ の後、このバイアルは、窒素ガスでオーバーレイ
された後、封をされ得る。凍結乾燥のための一般的な規定として、固体、脆性、非崩壊性、および均質的なケー キが、再水和の成功に好ましい。
【００８７】
さらに、凍結乾燥の使用は、このような反応に感受性の疎水性薬剤の加水分解を防ぎ得る。例えば、光増感剤ＢＰＤ−ＭＡは、ＢＰＤ−ＤＡに加水分解され得る。
【００８８】
（サイズ）
本発明の１つの局面において、ＭＡは、０．２２ミクロンの親水性フィルターを介する組成物の無菌濾過が、フィルターの顕著な目詰まりなしに ５００ｍｌ〜１ｌまたはそれより多くの体積で効率的に達成され得る、好首尾に小さくかつ細かいサイズである。ＭＡを含有するこのようなミセルおよび小さいリポソームは、本発明の好ましい実施形態で
ある。さらに、それらにより小さいサイズが与えられると、本発明のＭＡは、主に、または優性に、ミセルを生じる 疎水性薬剤を含む。本発明のＭＡは、約５０％より多いミセ
ル、約６０％より多いミセル、約７５％より多いミセル、約８０％より多いミセル、約９０％より多 いミセル、および約９５％より多いミセルを含む。さらにより好ましくは、
本発明のＭＡは、約９７％より多いミセル、約９８％より多いミセル、約９９％より 多
いミセルを含み得る。所望の環境において、最も好ましくは、本発明のＭＡは、ミセルのみからなる。あるいは、本発明のＭＡは、いくつかの環境において （ミクロ流動化のよ
うな高エネルギープロセスよりも、押し出しプロセスが、多層膜（ｍｕｌｔｉｌａｍｍｅｌａｒ）リポソームのサイズを減少させるのに使用 される場合）１００％までのリポソ
ームからなる。
【００８９】
ミセルは、ミセルの内側にほぼ向かうリン脂質の疎水性（親油性）の「テイル（ｔａｉｌ）」部分を有する微小凝集体を指す。好ましくは、ミセルは、このミ セルのほぼ中心
に向かう「テイル」部分を有する。ミセルは、二重層構造を有さないため、ベシクルまたはリポソームであるとは考えられていない。本発明のミ セルは、約３０ｎｍ未満の平均
直径を有する。好ましくは、これらは、約２０ｎｍ（ナノメートル）未満の平均直径を有する。
【００９０】
リポソームは、少なくとも１つのリン脂質二重層を含む微小凝集体であり、疎水性「テイル」領域および親水性「ヘッド（ｈｅａｄ）」領域を有する２つの脂 質単層から成る
。膜二重層の構造は、脂質単層の疎水性（非極性）「テイル」が、二重層の中心に向かってそのテイルを配向させている一方、親水性「ヘッド」 は、水相に向かってそのヘッド
を配向させているというものである。それらは、通常、完全に閉じられた、捕捉された水体積を含む脂質二重層膜を含む。二重層 構造が得られると、リン脂質の有意な部分（約
半分まで）が、一般的にリポソームの中心から外に向かって配向される疎水性（親油性）部分を有する。リポソー ムは、単一の膜二重層を有する非層状ベシクルまたは複数の膜
二重層を有する複数層状ベシクルを含み、各二重層は、水層によって次の層から分離される。リポ ソームの平均直径は、ミセルの直径よりも大きい。
【００９１】
リポソームにおいて、疎水性薬剤は、リポソームの水層に捕捉され得るかまたは脂質二重層中のリン脂質の「テイル」部分と関連し得る。ミセルにおいて、疎 水性薬剤は、ミ
セルの核中のリン脂質の「テイル」部分のみに結合されている。さらに、ミセルとリポソームの両方は、非経口投与のために、活性部位への「標 的」疎水性薬剤を助けるために
、または疎水性薬剤を可溶化するために使用され得る。
【００９２】
本発明の１つの局面は、疎水性薬剤およびリン脂質の同比率の、ミセルおよびリポソームを形成するこの能力を使用する。これにより、ミセルとリポソームの 両方が存在する
ことを示すそれらの直径における二峰性分布を有するＭＡを生じる。本発明の別の局面において、ミセルおよびリポソームは、同じ混合物におけ る他のものよりも１つの型の微
小凝集体に好ましい条件下で形成される。ミセルの形成に好ましい条件としては、混合物中の低濃度の塩の存在、ならびに乾燥し た混合物を水和させるための低濃度の塩水溶液
の使用が挙げられる。「低濃度の塩（Ｌｏｗ ｓａｌｔ）」は、約０．１Ｎ未満の遊離陽イオンまたは陰イオンを 含む条件のことを指す。好ましくは、約０．０１Ｎ未満のイオ
ンのことを言う。より好ましくは、０．００１Ｎ未満の遊離イオンのことを言う。
【００９３】
本発明の好ましいＭＡは、約３００ｎｍ未満の、より好ましくは、約２００ｎｍ未満の直径の平均凝集サイズを有する。最も好ましくは、本発明のＭＡは、 １００ｎｍ未満の
直径の平均凝集サイズを有し、そして時々、選択された条件に依存して、１０〜５０ｎｍの範囲である。ＱＬＴ００７４、ＤＯＰＧおよび ＤＭＰＣを含む作成された微小凝集体
（以下の実施例１を参照）のサイズは、３つの異なる方法（ＮＩＣＯＭＰ ３７０ Ｓｕｂｍｉｃｒｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅｒ、凍結割断分析およびサイズ排除ＨＰ
ＬＣによって）測定された。凍結割断分析は、ミセルの混合物（直径７〜１５ｎｍ）、およ び相対的にわずかなリポソーム（直径６〜２７０ｎｍ）を示した。サイズ排除ＨＰＬ
Ｃは、４つの異なる培地（ＰＢＳ、０．９％塩化ナトリウム、９．２％ラク トースおよ
び５％デキストロース）中で試験された場合、２５〜３５ｎｍの範囲であり、２８ｎｍの平均粒子径を示した。
【００９４】
本明細書中で議論されるように、本発明は、予想外の程度までの凝集サイズの減少の容易さに影響を及ぼし得る４つの主なパラメータを制御する。結果とし て、濾過性（特に
標準的な無菌濾過による）は、本発明のＭＡにおいて有意に改善された。これらのパラメータは、以下である：（１）低濃度の塩条件の使用に よるミセルおよび小さいリポソー
ムの生成；（２）総リン脂質に対するヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤の適切なモル比；（３）水和工程の間の温度； および（４）均質化またはサイズ減少工程の間の
温度。後者の２つのパラメータは、以下で述べる。
【００９５】
濾過性は、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ^TMにＭＡ組成物を３度通し、シリンジでサンプルを採取することによって試験され得る。このシリンジは、０．２２ミクロンの親水性フィルタに接続され、次いで、シリンジポンプに配置される。ピストンの動きを１０ｍ
ｌ／分で一定にセットし、そして大きい凝集物によってフィルターが塞がれるまで濾液を収集する。次いで、濾液の体積を測定し、そして ｍｌ／ｃｍ²またはｇ／ｃｍ²の単位で
記録した（平方ｃｍは、有効濾過領域である）。本発明の目的のための濾過性は、０．２２ミクロンのフィルターを介して濾過し得るＭＡ組成物の最大体積または最大重量として定義される。
【００９６】
本発明のＭＡは、薬剤と接触することが所望される任意の細胞または組織を標的にするための疎水性薬剤成分の送達ビヒクルとして使用され得る。本発明の好 ましい実施形態
において、薬剤は、光線力学療法（ＰＤＴ）の一部として、光照射の前に送達される光増感剤である。光線力学療法（ＰＤＴ）または診断におけ る使用のための本発明の特に好
ましいＭＡは、ヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤（ＢＰＤ−ＭＡおよびＥＡ６を含む）を含む。
【００９７】
本発明のＭＡはまた、好ましくは、タンパク質、塩、荷電成分、および／またはポリマーの存在下で容易に、そして有意に不安定化されるミセルを含む。この ようなＭＡは、
タンパク質、塩、荷電成分およびポリマーを含む、血液のような流体に疎水性薬物を送達するための薬学的処方物として非常に適切である。標的 の条件に送達後、不安定化させ
る能力が得られると、本発明のＭＡは、血流のような標的に疎水性薬剤を迅速に送達し得える。ここで、さらなる移送および／ま たは組成物の特性に基づく標的化のために血液
成分を取り出し得るかまたは血液成分に移され得る。このように、ＭＡは、インビトロでは安定であるが、インビ ボに投与される場合、疎水性薬剤（例えば、光増感剤）は、血
清リポタンパク質のような血液成分と関連する血流中に迅速に放出される場合、「最初に崩壊す る」と考えられ得る。この移送の別の有益な効果は、様々な器官（特に肝臓）に
おける疎水性薬剤の沈殿を減少させることである。このように、このようなミセ ルによ
る疎水性薬剤の送達の製薬動力学（ｐｈａｒｍｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）は、他の送達ビヒクルまたは送達システム（例えば、迅速に薬剤を放出しないものま たは血液成分に薬剤を
移送しないもの）の使用と比較して変更される。
【００９８】
（調製）
本発明のＭＡの製造のための方法は、疎水性化剤とリン脂質との組み合わせから本質的になるＭＡの工程、および上で議論されるように、ミセル、小リポソー ムまたはそれら
の組み合わせを形成し得る条件にそれらを供する工程、を含み、および／または、それらの工程からなる。好ましくは、この方法は、脂質二分子 層を形成し得るリン脂質の使用
を包含し、安定したミセルおよび／または小リポソームの製造を生じる。得られたＭＡ、特に本発明のミセルを含むかまたは本発 明のミセルからなるＭＡは、通常ミセルの製造
に使用される界面活性剤を含まない。この界面活性剤の欠如は、溶血および腎臓損傷を生じることが公知の毒性を 顕著に低減し得る。ミセル形成を促すために、本発明のＭＡは
、低い塩条件下で処方される。なぜなら、上記のように、本発明のミセルは塩によって不安定化さ れるためである。
【００９９】
一般に、本発明のＭＡは、所望されるＭＡ構成成分分子（例えば、所望されるリン脂質、疎水性化剤、および必要に応じて、抗酸化剤および凍結防止剤）を、 溶媒に溶解して
、「中間複合体」を形成することによって製造される。好ましい溶媒は、有機溶媒であるか、そうでなければ非水性溶媒である。適切な有機溶媒 として、任意の揮発性有機溶媒
（例えば、ジエチルエーテル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、ピペリジン、ピペリジン−水混合物、メタノール、 ｔｅｒｔ−ブタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ
−メチル−２−ピロリジン、およびそれらの混合物）が挙げられる。好ましくは、この有機溶媒は、水に非混 和性であり、例えば塩化メチレンが挙げられるが、水との非混和性
は必要とされない。いかなる場合においても、選択された溶媒は、脂質フィルムの成分の全てを溶解し得るのみならず、任意の有意な程度にまでこれらの成分と反応しないか、そうでなければ悪影響を及ぼすはずである。
【０１００】
次いで、この有機溶媒は、得られる溶液から除去され、乾燥脂質フィルムおよび疎水性化剤に有意に有害ではない任意の公知の実験室技術によって、乾燥脂質 フィルムを形成
する。このような技術として、溶媒の気相を介して溶媒を除去する技術（エバポレーションまたは真空を含む）が挙げられる。１実施形態におい て、この溶媒は、有機溶媒がエ
バポレーションされるまで、真空下に溶液を設置することによって除去される。この固体残渣は、本発明の乾燥脂質フィルムであ り、これはＭＡ成分の凝集体を含み、「プレソ
ーム」と考えられる。脂質フィルムの厚みは、重要ではないが、通常、固体残渣の量およびそれを含む容器の表面 積に依存して、約３０から約４５ｍｇ／ｃｍ²まで変化する。
本発明の別の実施形態において、溶媒は、Ｎａｎｂａら（米国特許第５，０９６，６２９号であり、これはあたかも十分に記載されるように、本明 細書中で参考として援用され
る）の「プレソーム」プロセスの一部として除去され、このプロセスは、「中間複合体」を加熱し、ＣＲＵＸ ８Ｂ（登録商標） （Ｏｒｉｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．
，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）のような瞬間真空乾燥システムを介して、乾燥に供し、ＭＡ成分の凝集体を含む脂質粉 末を製造する。
【０１０１】
一旦形成されると、フィルムまたは粉末は、水和前の拡張された時間（好ましくは、４〜２１日を超えない）貯蔵され得る。貯蔵は、アルゴンのような適切な 気体下で行われ
得る。脂質フィルムまたは粉末の貯蔵期間の間の温度はまた、重要な因子ではないが、好ましくは、室温未満であり、最も好ましくは、約− ２０〜約４℃の範囲内である。Ｎａ
ｎｂａらの「プレソーム」プロセスに対する１つの利点は、薄膜について見られるバッチ間変動性の減少であり、これは、エ バポレーション容器における複数のバッチの使用に
より生じる。
【０１０２】
乾燥脂質のフィルムまたは粉末は、水溶液（好ましくは、以前に存在しない場合、二糖または多糖を含む）で水和され得る。これは、所望される粒子サイズを 形成するために
ミクロ流動化のような押出しまたは高エネルギープロセスによってさらに処理され得る、大きな複合ラメラリポソーム （ｍｕｌｔｉｌａｍｍｅｌａｒ ｌｉｐｏｓｏｍｅ）の形
成を生じる。水和工程の間に使用される有用な水溶液の例として、滅菌水またはラクトースの希釈水が 挙げられる。本発明の１実施形態において、この溶液は、９．２％ラクト
ースのように、生理学的に等張性であり、これはボーラス注入を可能にする。好ましく
は、この水溶液は無菌である。最も好ましくは、ミセルの製造および小リポソームの安定化の場合、この溶液は低塩である。塩の存在は、これらの小粒子のより 大きなリポソー
ムへの凝集または融合を防止する負の反発電荷を中和することが考えられる。
【０１０３】
水和の間に使用される水溶液の容量は、非常に変化し得るが、約９８％程度に大きくあるべきではなく、約３０〜４０％程度に小さくあるべきではない。有用 な容量の代表的
な範囲は、約５０％または約６０％〜約９５％であり、好ましくは、約７５％〜約９５％、より好ましくは約８０％〜約９０％であり、そして最 も好ましくは、約８５％〜９０
％である。当然のことながら、約３０％〜約９８％の全てのサブレンジは、本発明の一部として含まれる。
【０１０４】
水和の間の物質の物理的操作は、回転エバポレーター上での混合および回転、容器の手動回旋、および標準的な実験室の攪拌器手段または振盪器手段（スター ラープレートを
有するスターラーバー、高せん断ミキサー、パドルおよびそれらの組み合わせを含む）の使用を含む、種々の手段によって行われ得る。本発明の 実施において、高攪拌方法（例
えば、高せん断混合または卵型スターラーバーの使用）が、好ましい。
【０１０５】
水和の際、治療有効量の疎水性化剤を組み込んだ粗凝集体が、形成される。この「治療有効量」は、処置される組織、および疎水性化剤が抗体または免疫学的 に活性なフラグ
メントのような標的特異的リガンドに結合されるかどうかに依存して、広範囲に変化し得る。代表的には、この治療有効量は、約０．１〜約 ２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．
１５〜２．０ｍｇ／ｋｇ、そしてなおより好ましくは約０．２５〜約０．７５ｍｇ／ｋｇの範囲内の、１用量の疎水性化剤を 製造するための量である。好ましくは、この混合物
が、通常の手段によって取り扱うかまたは被験体に投与することが不可能である濃厚ゲルになる場合、「中間 複合体」における疎水性化剤のｗ／ｖ濃度は、約０．１〜約８．０
〜１０．０ｇ／Ｌの範囲である。最も好ましくは、この濃度は、約２．０〜２．５ｇ／Ｌであ る。
【０１０６】
因子が光感作剤である場合、選択的な光力学的療法に使用される種々のパラメーターが相関していることを注意すべきである。それ故に、治療有効量はまた、 他のパラメータ
ー（例えば、光力学的療法に使用される光の線量、照射量、持続時間、および光感作剤の投与と治療用照射との間の時間間隔）に関して、調節さ れるべきである。一般に、これ
らのパラメーターの全ては、周囲組織に対する有意な損傷を与えることなく、新生血管組織または腫瘍組織のような所望されない 組織に対する有意な損傷を生成するか、または
周囲組織に対する有意な損傷を与えることなく、このような所望されない組織の観察を可能にするために調節され る。
【０１０７】
この水和工程は、形成されるリン脂質と疎水性化剤との凝集体のガラス転移温度を超えない温度で行われるべきである。本発明の光感作剤の場合、この温度は 約３０℃である
。好ましくは、この温度は、室温または室温未満であり、例えば、１０〜２５℃であるか、またはなおより好ましくは、１５〜２０℃または １７〜２２℃である。特に好ましい
温度は、約２１℃である。リン脂質と疎水性化剤との凝集体のガラス転移温度は、示差走査マイクロ熱量計を使用して測定さ れ得る。Ｍａｄｄｅｎら（「Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕ
ｓ ｖｅｓｉｃｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｒｇｅ ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙ
ｌｃｈｏｌｉｎｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｉｘｔｕ
ｒｅｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２７巻、第８７２４〜８７３０頁、（１９８８））は、ベシクル形成に及ぼす温度およびイオン強度の影響を 記載する。
【０１０８】
本発明によって包含されるような不飽和の荷電した脂質の使用は、室温未満まで処方物の相転移温度Ｔｃ（脂質からゲルへの転移）を効果的に低下し得、あまり顕著ではない転移を誘発し得る。不飽和脂質の量は、Ｔｃ低下の程度を決定する。
【０１０９】
次いで、水和の間に最初に形成された粗凝集体の粒子サイズは、使用されるサイズ低減の方法に基づいて、より均一なサイズにまで均質化され、および／また は、およそ約５
０ｎｍ〜約３００ｎｍ未満の小さなサイズ範囲まで低減される。好ましくは、この均質化および／または減少はまた、水和工程において形成され た疎水性化剤−リン脂質複合体
のガラス転移温度未満の温度で行われる。本発明の光感作剤の場合、このような温度は、約３０℃を超えず、好ましくは約２５℃ の室温未満である。光感作を用いる均質化温度
は、好ましくは、室温または室温未満（例えば、１５〜２０℃）であることが見出されてきている。より高い均質 化温度（例えば、約３２〜４２℃）において、ＭＡ組成物の相
対濾過性は、予想されるように、増加した流動性に起因して初期に改善され得るが、次いで、予想 外にも、増加する粒子サイズに起因して連続攪拌によって減少する傾向にある
。
【０１１０】
種々の高速攪拌または高エネルギーシステム操作プロセスは、均質化工程の間に使用され得る。このようなプロセスの例として、マイクロ流動化（液体ジェットミリング）、ハイシェアミキシング（ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉｘｉｎｇ）および超音波処理が挙げられる。超音波処理は、効果的ではあるが、ＭＡの大規模生成における使用のためには理想的ではない。前述の高エネルギーシステムを介する処理は、微粒子、通常小リポソーム
およびミセルの混合物の生成を生じる。押出しは、サイズ減少の別の方法である。押出しは、小リポソーム（５０〜１００ｎｍほど）の生成を生 じるが、この手順による生成物
中においてミセルは、本発明者らによっては観察されなかった。押出しは、リポソーム処方流体を作製することが公知の圧力およ び温度の下で、規定された孔径のメンブランフ
ィルターを通して水和した材料を押す工程を包含する。研究室スケールの、材料のバッチのためには十分である が、押出しは、大規模処理のためには理想的ではあり得ない。こ
れは、１）１０００ｐｓｉよりも大きい高圧力では、孔が塞がるようになる、２）フィルタ膜の 表面領域および押出し容積が制限される、そして３）押出し成形機を通る複数の
不連続な流路は、バッチ間の相違の可能性を増加させる、からである。
【０１１１】
上記のプロセスのためのデバイスとしては、以下が挙げられる：Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ^TM（例えば、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ^TM Ｍｏｄｅｌ １１０Ｆ）；超音
波処理機；ハイシェアミキサー；ホモジナイザー；標準研究室用振盪機または撹拌機、あるいは任意の他の攪拌デバイス。当然、 このようなプロセスにおける目的の特定の疎水
性薬剤に適する改変および望ましいＭＡの形成は、本発明の範囲内である。本発明の１つの好ましい実施形態にお いて、これらのプロセスは、主にミセルを含有するＭＡの生成
のために使用される。
【０１１２】
このようなプロセスは、種々の比のミセル、リポソームおよびそれらの組み合わせを含むＭＡを生成するために使用され得る。ミセルおよびリポソームの両方 が生成される実
施形態において、これらは、２つの組み合わせにおいて見られる２峰性のサイズ分布に分けられる。このことは、リポソームと比較して有意によ り小さいサイズのミセルに起因
する。ＭＡサイズの分析は、電子顕微鏡（リポソームのような巨大な凝集物を除外するために）および粒子分析機 （ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅｒ）の使用（粒子分析器は、単
峰性および２峰性の分布のついてのフィッティングルーチンを組み合わせて使用され得る）を含む 方法によって実施され得る。別の方法は、塩化マンガン（Ｍｎ²⁺）媒介性核磁
気共鳴（³¹Ｐ−ＮＭＲ）の使用であり、ここでリポソーム脂質２重膜の内層中の³¹リン標識された脂質の頭部は、Ｍｎ²⁺によってクエンチされない。なぜならば、Ｍｎ²⁺は、捕捉容積（ｅｎｔｒａｐｐｅｄ ｖｏｌｕｍｅ）に入り込むために、容易には２重層を横切ることができないからである。従って、リポソームは、Ｍｎ²⁺を加えた後に、大きいリポソームおよび小さいリポソームについて約３０〜４０％の残留ＮＭＲシグナルを生成する。しかし、ミセルの³¹Ｐ標識された脂質頭部の全ては、その表面上にあり、従って、十分にＭｎ²⁺のクエンチングに曝される。従って、ミセルは、Ｍｎ²⁺を加えた後のクエンチングに起因して、残りのＮＭＲシグナルを生成しない（図１を参照のこと）。
【０１１３】
好ましい実施形態において、攪拌のためにＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ^TMの ような
高圧デバイスが使用される。マイクロ流動化システムのモデルのいくつかは、連続的であり、そしてバッチサイズの拡張可能な処理装置である。マイクロ 流動化は、正確に規定
されたマイクロチャネルにおいて超高速度にて衝突する、水和された物質の高圧の流れを使用する。相互作用チャンバーにおいては、高速 の流体の２つの流れは、互いに９０°
の角度で衝突する。せん断、衝突および空洞形成の組み合わされた力は、リポソームおよびミセルの生成を導く。マイクロ 流動化においては、流体が高圧相互作用チャンバーを
通過する短い期間に、多量の熱を発生する。マイクロ流動化の温度が増加するにつれて、膜の流動性もまた 増加し、これによって、予想されるように、より容易に粒子径を初め
に減少させる。例えば、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ^TMデバイスを通過するはじめのいくらかの量においては、濾過性は４倍まで増大し得る。この２重膜の流動性の増加は、最終組成物の濾過を容易にする、粒子径の減少を促進する。初期のいくらかの通過において、この増加した流動機構は、このプロセスを有利に有力なものとする。
【０１１４】
しかし、通過数および温度の両方が増加するにつれて、リポソームを含む場合、疎水性薬剤分子のより多くは、明らかに絞り出され、リポソームがより大きな 粒子に凝集する
傾向を増加させる。小胞の凝集がこのプロセスを支配し始めた時点で、この粒子径はこれ以上減少され得ない。
【０１１５】
この理由のため、本発明の方法において、均質化温度は、組成物が最大攪拌領域（例えば、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ^TMデバイスの相互作用チャンバー）を通過した後、室温よりも低い温度に冷却されそして維持される。適切な冷却システムは、均質化が行われる任意の標準的な攪拌デバイス（例えば、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ^TM）では、循環冷却水を混合チャンバーかまたは他の最大乱流領域の周りの適切な冷却ジャケット内に循環させることによって、容易に提供され得る。このような高圧デバイスにおいて使用される圧力は、厳密ではないが、約１０，０００〜約１６，０００ｐｓｉの圧力が普通である。
【０１１６】
水和温度の維持および３０℃より低い均質化／縮小工程は、小さな粒子径を生成することは予想されない。実際、本発明は、小さな粒子径が温度を減少させる のではなく、温
度を増加させることにより達成されるという、従来の知識とは反対である。例えば、Ｍ．Ｌｅｅら、「Ｓｉｚｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｂｙ
Ｆｌｏｗ Ｆｉｅｌｄ−Ｆｌｏｗ Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．＆Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌｙｓｉｓ， １１：１０，９１１−２０（１９９３）を参照のこ
と。ここで、式（６）は、温度「Ｔ」に関して反比例する粒子径「ｄ」を示し、そして図６ｂは、その中で、 調製物ＩＩ（約２３℃で調製される）より小さい粒子径を有するリ
ポソームの調製物Ｉ（約７０℃で調製される）を示す。
【０１１７】
最後の工程で、本発明のＭＡ組成物は、好ましくは、非常に小さな孔径を有するフィルター（すなわち、０．２２ミクロン）を通して無菌的に濾過される。加 熱およびＸ線照
射のような他の滅菌法が、当該分野で公知であるが、このような方法の使用は、脂質および疎水性薬剤（例えば、多くの光増感剤）の不可逆的な 構造的変化を起こし得る。各種
の濾過システムが、当該分野で公知であり、これらとして、Ｄｕｒａｐｏｒｅ ＴＰカートリッジ、Ｍｉｌｌｉｐａｋ １００、 Ｍｉｌｌｉｄｉｓｋ ４０Ｓおよびｍｉｌｌｉ
ｄｉｓｋ ＭＣＧＬが挙げられる。滅菌濾過の間に使用されるフィルター圧力は、組成物の容積、密度、温度、 フィルタの型、フィルタの孔径およびＭＡのサイズに依存して、
広範に変わり得る。しかし、参考として、代表的な濾過条件の設定は、以下のようである： １５〜２５ｐｓｉの濾過圧力；０．８〜１．５ｍｌ／ｃｍ²の濾過負荷；および約２５℃の濾過温度。好ましくは、親水性Ｍｉｌｌｉｄｉｓｋ ４０Ｓが、約１ｍｌ／ｃｍ²の
負荷にて使用される。
【０１１８】
本発明のＭＡを含有するヒドロ−モノベンゾポリフィリン光増感剤を生成するための代表的で一般的な手順は、例示的なさらなる詳細と共に以下に記載される：
（１）疎水性の０．２２ミクロンフィルターを通す、有機溶媒としての塩化メチレンの滅菌濾過。
【０１１９】
（２）４．７：３．２５：１の比でのＤＭＰＣ：ＥＰＧ：ＢＰＤ−ＭＡおよび賦形剤の濾過された有機溶媒への添加、「中間複合体」を形成するための賦形剤および光増感剤の両方の溶解。
【０１２０】
（３）得られた溶液の０．２２ミクロン疎水性フィルタを介する濾過。
【０１２１】
（４）濾液のロータリーエバポレーター装置（例えば、Ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｏｒの名称で市販されている）への移動。
【０１２２】
（５）乾燥脂質フィルムを形成するための有機溶媒の除去。
【０１２３】
（６）有機溶媒濃度のレベルを決定するための脂質フィルムの分析；必要に応じて、有機溶媒のレベルが０．０１％未満になるまで除去を継続する。
【０１２４】
（７）１０％ラクトース溶液の調製。ＭＡ処方物が、注入される場合、この溶液は注入可能でなければならない。
【０１２５】
（８）０．２２ミクロン親水性フィルターを通すラクトース溶液の濾過。
【０１２６】
（９）粗い凝集物を形成するための濾過された１０％ラクトース溶液を用いる脂質フィルムの水和。
【０１２７】
（１０）必要に応じて、ミセルを形成するために、約５つの別個の通路に対して９０００ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）でＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ^TMに通すことによる粗い凝集物の粒子径の縮小。
【０１２８】
（１１）ＭＡの縮小された凝集サイズ分布の決定。
【０１２９】
（１２）０．２２ミクロン親水性フィルターを通す、ＭＡ組成物の無菌的濾過（必要に応じて、溶液ははじめに、５．０ミクロンのプレフィルターかまたはより小さいプレフィルターで予め濾過され得る）。
【０１３０】
（１３）光増感剤効力の分析。
【０１３１】
（１４）ＭＡ組成物でのバイアルの充填。
【０１３２】
（１５）凍結乾燥。
【０１３３】
上記の工程は、全ての適切な工程を、水和後に続くミセル生成に好ましい低塩条件下で実施することによってミセルの選択的な生成に適合され得る。このよう に、塩ベースの
充填剤は、使用されるべきではない。このような適用において、得られるミセルは、直径約１５ｎｍのオーダーであり、実現可能なリポソームサ イズの下限である。このミセル
構造は、³¹Ｐ−ＮＭＲの使用によって確認された。
【０１３４】
Ｎａｎｂａらの「プレソーム（ｐｒｅｓｏｍｅ）」プロセスを用いる本発明のＭＡを含有するハイドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤を生成するための代替的な一般的手順（米国特許第５，０９６，６２９号を参照のこと）は、例示的なさらなる詳細と共に以下に記載される：
（１）疎水性の０．２２ミクロンフィルターを通す、有機溶媒としての塩化メチレンの滅菌濾過。
【０１３５】
（２）総脂質：ＥＡ６を８：１の比で含む６０：４０の比のＤＭＰＣ：ＤＯＰＧ、ならびに酸化防止剤ＢＨＴおよびＡＰの、濾過された有機溶媒への添加、「中間複合体」を形成するための賦形剤および光増感剤の両方の溶解。
【０１３６】
（３）得られた溶液の０．２２ミクロン疎水性フィルタを介する濾過。
【０１３７】
（４）濾液の液体タンクへの移動に続く、外部から加熱された管状ヒーターへの供給。
【０１３８】
（５）脂質粉末を形成するための混合物を瞬時に乾燥するための、加熱された混合物の３００ｍｍＨｇ以下の減圧チャンバーへの、音速の０．１倍を超える速度での供給による有機溶媒の除去
（６）有機溶媒濃度のレベルを決定するための脂質粉末の分析；必要に応じて、有機溶媒のレベルが０．０１％未満になるまで除去を継続する。
【０１３９】
（７）１０％ラクトース溶液の調製。ＭＡ処方物が、注入される場合、この溶液は注入可能でなければならない。
【０１４０】
（８）０．２２ミクロン親水性フィルターを通すラクトース溶液の濾過。
【０１４１】
（９）粗い凝集物を形成するための濾過された１０％ラクトース溶液を用いる脂質粉末の水和。
【０１４２】
（１０）光増感剤および凝集物含有リン脂質のガラス転移温度未満の温度にて高いｒｐｍで攪拌することによる、粗い凝集物の分散。
【０１４３】
（１１）ＭＡの縮小された凝集サイズ分布の決定。
【０１４４】
（１２）０．２２ミクロン親水性フィルターを通す、ＭＡ組成物の無菌濾過（必要に応じて、溶液ははじめに、５．０ミクロンのプレフィルターかまたはより小さいプレフィルターで予め濾過され得る）。
【０１４５】
（１３）光増感剤効力の分析。
【０１４６】
（１４）ＭＡ組成物でのバイアルの充填。
【０１４７】
（１５）凍結乾燥。
【０１４８】
上記の瞬時の乾燥を実施する手段の１つは、ＣＲＵＸ ８Ｂ^TM（Ｏｒｉｅｎｔ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎの製品）のような減圧乾燥システムの使用である。さらに、上記の分散工程は、約１０，０００ｒｐｍの 速度か、または８，０
００〜１５，０００ｒｐｍの範囲の速度であり得る。このような「プレソーム」プロセスはまた、全ての適切な工程を、水和後に続くミセ ル生成に好ましい低塩条件下で実施す
ることによって、ミセルの選択的な生成に適合され得る。このように、塩ベースの充填剤は、使用されるべきではない。
【０１４９】
上記のように、ＭＡ生成のための本発明の方法の実行は、種々のリン脂質およびプロセスを用いて実施され得る。本発明は荷電した、不飽和のリン脂質（例え ば、ＥＰＧおよ
びＤＯＰＧ）の使用、ならびに高エネルギー処理（例えば、マイクロ流動化および超音波処理）が、リン脂質および親水性試薬の組み合わせを形 成する別のリポソームにおいて
、ミセルの形成に好ましいようである低塩条件の使用を超える、観察を包含する。不飽和リン脂質の使用は、多数の所望の特性を 提供する。飽和した脂質と組み合わせて使用さ
れる場合、このような特性として、室温でＭＡ生成工程を実施する能力およびより小さなＭＡを生成する能力が挙 げられる。
【０１５０】
（投与および使用）
本発明のＭＡの中に組み込まれる疎水性薬剤の使用は、任意の適切な薬学的適用、農学的適用または工業的適用に適し得る。組み込まれた光増感剤と共に、このＭＡは、光増感剤が光または他の電磁気放射への曝露と適切に組み合わされる任意の条件に対しまたは
任意の方法において使用され得る。このような条件および方法として、癌の診断または処置、活性化された白血球の減少、眼の障害の処置、新生 血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌ
ａｔｕｒｅ）および新脈管形成の処置および予防、ウイルスおよびウイルスに感染した細胞の駆除、アテローム硬化性斑の処置、 再狭窄の処置などが挙げられるが、これらに限
定されない。さらに、多くの光増感剤は、眼に見える蛍光を発するための適切な励起波長によって光活性化され得 る。次いで、この蛍光は、腫瘍または他の標的組織を局在する
ために使用され得る。本発明のＭＡの中への疎水性薬剤の取り込みによって、より効果的なパッ ケージング、送達およびこれによる薬剤の投与が、得られ得る。
【０１５１】
一般的に、本発明のＭＡは、ミセルおよびリポソームの投与と同一のまたは類似する任意の様式において適用され得る。本発明のＭＡにおける疎水性薬剤の濃 度は、薬剤の性
質ならびに所望される投与の性質に依存する。この依存性はまた、ＭＡを介するヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤の適用においても存在 する。
【０１５２】
本発明のＭＡ組成物およびＭＡ処方物は、非経口的にまたは注射によって投与され得る。注射は、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内または腹腔内でもあり得る。 しかし、ＭＡは
また、エアロゾルによって鼻腔内にまたは肺内に、あるいは局所的に投与され得る。定期放出のために設計された処方物もまた、本発明の範囲内 である。
【０１５３】
投与されるＭＡ処方物中の疎水性薬剤の量は、活性薬剤の選択、処置される条件、投与の様式、個々の被験体、ならびに医師の技術、経験および判断に依存す る。しかし、一
般的に、投与量は、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲が適切であり得る。前述の範囲は、個別の処置レジメンに関する変数の数が多い場合、当 然、単なる示唆である。従って、
これらの推奨される値からのかなりの変位が、予期される。
【０１５４】
例えば、局在化した腫瘍組織におけるかまたは局在化したアテローム硬化性斑における診断として光増感剤を用いて、本発明のＭＡ組成物は、光線力学療法に 関して公知の様
式と同一の一般的な様式で、全身的に投与される。薬物が、それらが蓄積しない組織から取り除かれることを可能とする待機期間は、ほぼ同一で あり、例えば、約３０分〜約１
０時間である。本発明の組成物が、局在化された後、標的組織の位置は、光増感剤の存在を検出することにより決定される。
【０１５５】
診断において、ＭＡに取り込まれる光増感剤は、放射性同位元素もしくは他の検出手段とともに使用され得るか、または放射性同位元素もしくは他の検出手段 によって標識さ
れ得る。この場合、検出手段は、標識の性質に依存する。テクネチウムまたはインジウムのようなシンチグラフィ標識は、エキソビボスキャナー を使用して検出され得る。特定
の蛍光標識もまた、使用され得るが、光増感剤それ自体の蛍光に基づく検出のように、これらの標識は、照射に先立って必要とさ れ得る。
【０１５６】
本発明のＭＡによって適用される光増感剤の活性化のために、任意の適切な吸収波長が、使用され得る。これは、細胞毒性を媒介するための当業者に公知の種 々の方法または
蛍光放射（例えば、可視光）を使用して供給され得、白熱光供給源もしくは蛍光供給源、またはフォトダイオード（例えば、発光ダイオード）が 挙げられる。レーザー光はまた
、局在化された光増感剤に光をインサイチュ送達するために使用され得る。代表的なプロトコルにおいて、例えば、照射の数時間 前に、ＭＡを含有する約０．５〜１．５ｍｇ／
ｋｇの緑色ポルフィリン光増感剤が、静脈内に注射され、次いで、適切な波長で励起される。
【０１５７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態、有用性および特性を記載するために提示されるが、本発明を限定することは意図されない。本発明は、実施例において使用される特定の光増感剤に限定されない。
【実施例】
【０１５８】
（実施例１）
（注射のためのＱＬＴ００７４の生成）
５００ｍＬの塩化メチレンを、圧力ユニットの下で０．００１ｇブチル化ヒドロキシトルエン、０．０１ｇアスコルビン酸パルミテート、３．２ｇジオレオイ ルホスファチジ
ルグリセロールおよび４．８ｇジミリストイルホスファチジルコリンに加え、オーバーヘッド攪拌機を使用して透明な溶液が得られるまで攪拌し た。一旦溶液が透明になったら
、１ｇのＱＬＴ００７４の結晶を、遮光の下ゆっくりと加え、そしてオーバーヘッド攪拌機を使用して、結晶が完全に溶解するま で混合した。次いで、この溶液を、０．２２μ
ｍのフィルターを通して濾過し、そして丸底フラスコに移した。このフラスコを、ロータリーエバポレーターに置 き、そして蒸留が終わった後も乾燥を続けながら、塩化メチレ
ンを減圧下で除去した。この減圧を終え、そしてフラスコを、さらなる乾燥の間減圧多岐管に取り 付けた。滅菌濾過された９．２％ｗ／ｖラクトース一水和物を含む５００ｍＬ
の注射用の水を、ＱＬＴ００７４／脂質薄膜に加え、そして溶解するために室温に て少
なくとも１時間攪拌し、そして多重膜の小胞を生成する。Ｍｏｄｅｌ Ｍ−１１０５マイクロ流動機を、水で、次いでいくらかのラクトース溶液で洗浄し、 次いで、ＱＬＴ００
７４／脂質溶液が、放出物中で緑の溶液が見られるまで洗浄した。以下のパラメーターを使用した：空気圧、１２０ｐｓｉ；作業圧力、 １０，０３０ｐｓｉ；吸気圧力ゲージの
読み値、６２ｐｓｉ。冷却コイルレザバを、破砕した氷、および生成物温度を１６〜２０℃に維持するための水で満たし た。このＱＬＴ／００７４脂質物質を、マイクロ流動機
を５回通して処理した。次いで、得られた物質を、０．２２μｍフィルターに通し、そして標識された凍 結乾燥バイアルに、アリコート当たり１ｍｌに等分した。この物質を、
ＢＣＣＡ凍結乾燥機（Ｌａｂｃｏｎｃｏ、通し番号２１５３６９）を使用して凍結乾燥し
た。凍結乾燥したサンプルを、暗所にて２〜８℃で保存した。
【０１５９】
特許、特許出願および出版物を含む、本明細書中に引用された全ての参考文献は、以前に詳細に援用したか否かに関わらず、その全体が参考として本明細書中 で援用される。
本明細書中で使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」および「ａｎｙ」は、それぞれ単数形および複数形の両方を含むことが、意図される。
【０１６０】
ここで、本発明は十分に記載され、同一の事柄が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくそして過度の実験なしに、広範な等価のパラメーター、濃度および条件の範囲内において実施され得ることが、当業者によって理解される。
【０１６１】
本発明は、その特定の実施形態との関連で記載されたが、さらなる改変が可能であることが理解される。この適用は、本発明の任意の改変、使用または適用を 包含することが
意図され、これらは、概して、本発明の理念に従い、そして本発明に関する、当該分野で既知のまたは慣行の範囲内に属するような本開示からの 逸脱、および、添付の特許請求
の範囲に従うように示された上記の必須の特徴に適用され得るような本開示からの逸脱を含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。

【図１】

【公開番号】特開２０１２−２２４６３４（Ｐ２０１２−２２４６３４Ａ）
【公開日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１６０７７２（Ｐ２０１２−１６０７７２）
【出願日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【分割の表示】特願２００８−１２１７１８（Ｐ２００８−１２１７１８）の分割
【原出願日】平成１４年４月１０日（２００２．４．１０）
【出願人】（５０１１４３０３９）キューエルティー　インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】