説明

疎水性薬物投与のための医薬組成物及び剤形

疎水性薬物(特にはステロイド類)の投与のための医薬組成物及び剤形を提供する。前記医薬組成物は、疎水性薬物(好ましくはステロイド)の療法有効量;可溶化剤(好ましくはビタミンE物質);及び界面活性剤を含む。前記疎水性薬物と前記ビタミンE物質との間における相乗作用により、該有効成分及び該可溶化剤の両方の分散が改善された医薬調剤が得られる。分散が改善する結果、前記医薬組成物は、投与に際してのバイオアベイラビリティーが改善される。患者に投与される疎水性薬物のバイオアベイラビリティーを改善する方法もまた提供される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の参照
本願は、2000年11月17日に出願された米国特許出願第09/716,029号の一部継続出願、及び2001年6月8日に出願された米国特許出願第09/877,541号の一部継続出願(1999年6月30日に出願された米国特許出願第09/345,615号の一部継続出願)、及び2000年12月29日に出願された米国出願第09/751,968号の一部継続出願(1999年8月17日に出願された米国出願第09/375,636号の一部継続出願)であり、これらの開示は、引用することにより全体を本明細書中に組み入れる。
【0002】
技術分野
本発明は一般には、ステロイド類及びベンゾキノン類のような疎水性薬物の送達に関する。特には本発明は、疎水性有効成分の療法有効量がビタミンE物質及び界面活性剤と組み合わされて均質な分散物を形成する新規医薬組成物であって、該有効成分が容易に吸収可能な形で水性環境に可溶化される、該医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
多数の治療薬は、水性溶媒中での溶解性が低く、患者への有効な投与のために製剤化する上で困難な問題を生じる。特にステロイド類は、非常に低い水溶性を有し、多様な病態に対する有用な治療薬である。それらの治療薬を含有する従来の製剤には、不完全若しくは遅い溶解プロフィル及び/又は変動の大きい溶解プロフィルのような欠点がいくつかある。さらに、それら従来の製剤は、経口投与に続いて、低度及び/又は変動性の吸収を示す。良く設計された製剤は、少なくとも吸収可能な形態で前記有効成分の療法有効量を、目的とする吸収部位に提供するものでなければならない。
【0004】
経口及び非経口の両送達に関して、水に溶解しにくい治療薬を製剤化するための多くのアプローチが知られている。
そのような有効物質のバイオアベイラビリティーを改善する一つのアプローチは、粒子を微細化し、そして医薬的に許容されるマトリクスに該粒子を懸濁させることである。例えば、米国特許第4,196,188号、米国特許第4,963,540号、及び米国特許第5,140,021号は、トリグリセリドのビヒクル類中に結晶プロゲステロンの微細化粒子を含む、プロゲステロンの経口的送達のための組成物を開示する。そのような懸濁物は、製造が難しく、物理的安定性を欠くことがあり得、そして低い溶解性並びに低度及び/又は大幅変動の吸収性が依然として問題となり得る。同様に、FR第2,647,346号(親水性賦形剤中での準安定プロゲステロンII多型の固体分散物を開示する)におけるアプローチなどで固体分散物を使用した組成物は、恒常的に製造することが難しく、そして物理的安定性に問題を生じ得る。さらに、上記の方法でもなお、低い溶解性並びに低度及び/又は大幅変動の吸収性で難点が存在し得る。
【0005】
他の良く知られたアプローチでは、治療薬を可溶化し、輸送するために界面活性ミセル類が使用されている。ミセル類、及びミセル類含有医薬組成物については、広範な研究がなされており、文献(例えば、「Remington's Pharmaceutical Science, 17版 (1985)」を参照)に詳述されている。ミセル製剤は多様な疎水性治療薬を可溶化し得るものの、従来のミセル製剤の負荷許容性は、ミセル界面活性剤中の治療薬の溶解度により制限される。多くの治療薬では、そのような溶解度が低すぎるので、療法有効量を送達し得る製剤を提供できない。
【0006】
別のアプローチとして、食用植物油などのトリグリセリド溶媒へ有効成分を可溶化することが挙げられる。例えば、Maxsonらの米国特許第4,900,734号は、プロゲステロンが高不飽和の食用油に溶解されている組成物を開示する。それらのトリグリセリド自体は、水に不溶であり、通常では胃腸管などの水性環境中で分散しない。一般に、トリグリセリドは、高剪断又は高温の均質化によって乳化し、乳化剤を用いて安定化しなければならない。最も単純な剤形として、疎水性薬物を送達するに適したトリグリセリド含有製剤は水中油型乳剤である。コロイド状油滴は、比較的大きく、自然に凝集することが多く、最終的に完全な相分離に至る。サイズが大きくなると、コロイド粒子の輸送速度が低下し、そのために治療薬の吸収率が低下する。こうして、それらのトリグリセリド組成物は、多数の著しい限界及び欠点(物理的不安性、及び均質性の欠如など)を被り、吸収性の低下及び変動を受けやすくなる。トリグリセリド含有組成物の更なる欠点は、治療薬の吸収が脂肪分解の速度及び程度に依存することである(例えば、WO 9524893 及びWO 9740823を参照)。
【0007】
疎水性有効成分に対して特に有用な他の可溶化剤は、Chenらの米国特許出願第09/716,029号に記載されている。その出願で開示されたビタミンE物質は、グリセロールの脂肪酸エステル類(モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、及びアセチル化モノグリセリド及びジグリセリド、並びにそれらの混合物など)、プロピレングリコールの脂肪酸エステル類(グリセロールのモノ及びジ脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物など)、クエン酸トリアルキル、酢酸グリセリン、並びに低級アルコールの脂肪酸エステル類を含む。
【0008】
WO 01/49262、米国特許第6,458,373号及び米国特許第6,193,985号は、高レベルの親水性界面活性剤、高剪断又は高温の均質化を必要とする、可溶化剤の使用であって、適当な溶媒中で粗い分散物であっても一様に形成するに足る該可溶化剤を分散させるための該方法を開示している。有効成分の経口的送達に有用なキャリアとなり得る微細分散物の形成は、達成が困難又は不可能なことが多い。トリグリセリド乳剤については、それらの製造が困難及び/又は貯蔵に際して不安定となり得、そして、吸収性の低下及び変動に至ることもある。
【0009】
従って、微細化、乳化又は可溶化を用いた、従来のアプローチにみられる溶解性、物理的安定性及び吸収性の限界を克服する、治療的レベルの有効成分を送達するための医薬組成物が必要とされている。
【0010】
発明の概要
本発明において、我々は、有効成分と可溶化剤の間での予期せぬ相乗作用を見いだした。我々は、ある治療有効成分において、前記有効成分が、水性溶媒中への希釈に際して前記可溶化剤の分散を改善する上で極めて重要な役割を果たし、水性環境への可溶化剤と有効成分の両方の更なる高レベル分散を促すことを見いだした。特に、そのような相乗作用は、有効成分、前記可溶化剤としてのビタミンE物質、及び分散助剤としての界面活性剤を含む組成物であって、該有効成分が存在することによって、該可溶化剤の分散が改善され、易吸収可能形で分散可能な有効成分の量を更に増加させる該組成物を例示することで具体化される。前記有効成分、ビタミンE物質、及び界面活性剤との間における、そのような予期せぬ相乗作用は、優れた分散とともに薬物の高負荷を可能とし、水性環境(胃腸管など)中での希釈に際して、前記薬物を吸収にとって至適な微細分散相として実質的に可溶化状態に保つ。
【0011】
従って、本発明の主目的は、経口投与する治療薬のための医薬組成物及び剤形を提供することによって、当該分野における上記の要求を満たすことである。
本発明の初めの実施態様において、有効成分の療法有効量、ビタミンE物質及び界面活性剤を含む医薬組成物であって、該組成物の希釈に際し、該有効成分が該ビタミンE物質の分散性を、該有効成分非含有組成物の分散と比べて少なくとも20%増加させる、前記の医薬組成物が提供される。
【0012】
本発明の次の実施態様において、有効成分の療法有効量、ビタミンE物質及び界面活性剤を含む医薬組成物であって、水性溶媒中での該組成物の100倍希釈後に、該有効成分又は該ビタミンE物質の少なくとも30%が水相に分散される、前記の医薬組成物が提供される。
【0013】
本発明はまた、請求の範囲に記載された医薬組成物を適切な剤形で投与することによって、患者における前記有効成分(特にステロイド類)のバイオアベイラビリティーを改善する方法を包含する。
【0014】
発明の詳細な説明
I 医薬組成物
本発明は、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び任意の分散助剤を含む新規医薬組成物であって、水性溶媒との混合に際して、可溶化剤と有効成分の特定の組合せなしに得られるだろう組成物よりも容易に分散する該組成物を提供することによって、疎水性有効成分含有の製剤を製造するための従来のアプローチに関連した諸問題を克服するものである。
【0015】
驚くべきことに、本発明者らは、ステロイド又はベンゾキノンなどの有効成分;ビタミンE物質などの可溶化剤;及び界面活性剤などの分散助剤の組成物に関して、適当な希釈率での水性溶媒への希釈に際して、該有効成分及び該可溶化剤の両方の分散が改善され、そして、該有効成分が易吸収可能形で水性環境に可溶化されるような相乗的組合せがあることを見出した。適当な有効成分と可溶化剤との組合せに相乗作用が認められ、その結果、該有効成分の存在が、該可溶化剤の分散を増大(すなわち、分散可能な可溶化剤の量を増大)させ、従って易吸収可能形で分散可能な有効成分量が更に増大する。
【0016】
本発明の明細書中において、「分散」という用語は、組成物(特に、前記の有効成分及び前記の可溶化剤)が、水性溶媒(水、模擬胃液、又は模擬腸液など)中での希釈後に水相へ均一に分配する程度に関して用いられる。一般には、有効成分の水性分散が経口吸収にとって最重要であることが予想される。前記組成物の分散の程度は、特定の希釈率(好ましくは10倍〜1000倍、最も好ましくは100倍)で該組成物を水性溶媒に希釈すること;生理学的に妥当な時間で希釈液を静かに混合し、水相からサンプリングすること;及び有効成分又は可溶化剤のいずれかをアッセイすることによって、間接的に測定可能である。次いで、分散の程度は、水相中に分配されることにより容易に吸収されうる、総薬物又は可溶化剤の分画として定義される。未分散分画とは、一般に、吸収が不可能であるような分離の油層若しくは固層及び不均一に分配した大球体若しくは粒子の大凝集体に存在する、総薬物又は可溶化剤の分画である。前記分散の特性は、濾過又は遠心分離によって大粒子又は球体を分離し、続いて、濾液若しくは上清中における前記有効成分又は可溶化剤(例えばビタミンE)のどちらか又はその両方をアッセイすることによって、更なる評価が可能である。
【0017】
好ましい実施態様では、前記の組成物は、「微細分散物」を形成し、前記の有効成分又はビタミンE物質可溶化剤の少なくとも30%が公称孔径0.45μ のフィルターを通過する粒子中にあるように、該組成物が分散している。
【0018】
通例として、有効成分の水性分散は吸収に極めて重要であること、及び有効成分がより微細に分散されているほど一層有効に吸収されることが予想される。分散の有効性の特性を表すために、他の手法(公称孔径を変えながら水性分散物を濾過して、一定の孔径からの濾液中の有効成分若しくは可溶化剤分画の増加を決める手法;又は水層中の有効成分若しくは可溶化剤の分画を遠心分離して、それらの分画中の増加を決める手法など)を用いることもできる。光子相関分光測光法(ダイナミックレーザー光散乱)によって容量基準の粒径分布を計測すること、及び一定の閾値を下回る直径を有する粒子分画の増加、一定の閾値を上回る直径を有する粒子分画の増加、又は容量基準の平均粒径の減少を測定することによって、同様の比較を行うこともできる。また、前記分散の有効性の増加は、可視光波長(例えば400nm)での水性希釈による光吸収の低下によって認識することもできる。
【0019】
本発明の好ましい第一の実施態様において、有効成分の療法有効量、ビタミンE物質及び界面活性剤を含む医薬組成物であって、該組成物の希釈に際し、該有効成分非含有組成物の分散と比べ、該有効成分の量が、該ビタミンE物質の分散度を少なくとも20%増加させる、該医薬組成物が提供される。
【0020】
本発明の好ましい別の実施態様において、有効成分の療法有効量、ビタミンE物質及び界面活性剤を含む医薬組成物であって、水性溶媒中での該組成物の100倍希釈後に、該有効成分又は該ビタミンE物質の少なくとも30%が水相に分散される該医薬組成物が提供される。
【0021】
また別の実施態様において、有効成分の療法有効量、可溶化剤、及び任意の分散助剤を含む医薬組成物であって、水性溶媒との接触に際して、該有効成分非含有の同一可溶化剤の場合と比べ、該可溶化剤の分散を改善する量の該有効成分の該組成物が提供される。
【0022】
さらに別の実施態様において、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び分散助剤を含む医薬組成物であって、同一有効成分及び分散助剤を含み可溶化剤非含有の医薬組成物と比べ、該有効成分のより多くが水性溶媒中に分散するような量で該可溶化剤が存在する該医薬組成物が提供される。
【0023】
尚さらに別の実施態様において、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び分散助剤を含む医薬組成物であって、水性溶媒による希釈に際して、該組成物中の該有効成分及び/又は該可溶化剤の少なくとも30%が分散されるような量で、該有効成分が存在する該医薬組成物が提供される。
【0024】
さらなる実施態様において、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び分散助剤を含む医薬組成物であって、該有効成分非含有の場合と比べて、該組成物がより効果的な水性分散物を形成するような量で、該有効成分及び該可溶化剤が存在する該医薬組成物が提供される。
【0025】
上述した実施態様において、適用可能な場合、前記有効成分若しくは前記可溶化剤のいずれかの分散の改善、又は分散の有効性の改善が、少なくとも20%台、好ましくは少なくとも30%台、より好ましくは少なくとも50%台であり、該有効成分若しくは該可溶化剤の分散が少なくとも30%(最低でも50%の分散が好ましく、最低でも30%の微細分散がより好ましく、及び最低でも50%の微細分散が最も好ましい)である。
【0026】
また別の実施態様において、療法有効量の有効成分、可溶化剤、及び任意の分散助剤を含む医薬組成物であって、該有効成分が該組成物の約0.1〜30重量%の量で;該可溶化剤が該組成物の約1〜99重量%の量で;並びに該分散助剤が該組成物の約1〜99%の量で存在する該組成物が提供される。
【0027】
好ましくは、請求の範囲に記載された医薬組成物の有効成分、可溶化剤及び界面活性剤の各濃度は以下の範囲:有効成分が0.01〜30重量%;可溶化剤(ビタミンE物質)が1〜95重量%;及び界面活性剤が5〜85重量%、を取るだろう。数種の例示的なステロイド類は以下の濃度:プロゲステロンが1〜300mg/剤形(0.1〜30重量%);テストステロンが10〜300mg/剤形(少なくとも1重量%);及びDHEAが50〜300mg/剤形(少なくとも5重量%)として提供される。
【0028】
実施例1〜9の表1-1、表2-2、表3-2、表4-2、表5-2、表6-3、表7-2、表8-3及び表9-2は、一連の有効成分とビタミンE物質との相乗作用により、該有効成分及び/又は該ビタミンE物質可溶化剤の分散率が非常に大きい医薬組成物が得られることを示す。表1-2は、有効成分の濃度が0%から15%に増大するにつれ、該有効成分及び該ビタミンE物質の両方の分散度が増すことを示す。表8-3はまた、溶媒又は共可溶化剤の入念な選択によって、組成物の分散度が更に増し得ることを示す。
【0029】
実施例10〜25は、本発明の医薬組成物の範囲に入る例示的な化合物について記載する。
A.有効成分
本発明の有効成分は、該成分が前記可溶化剤により水性分散物中に可溶化されること、及び水性溶媒への希釈に際して該可溶化剤の分散度(その結果として該有効成分自体の分散度)の改善に相乗的役割を果たすことを特徴とする。前記の有効成分は、選定希釈率において、該有効成分非含有の同一組成物に対して前記可溶化剤の分散の程度を少なくとも約20%増大させるほどのレベルで存在する場合、該可溶化剤の分散度を「改善」すると言える。本発明の一実施態様において、有効成分の療法有効量、ビタミンE物質及び任意の分散助剤を含む医薬組成物であって、該組成物の希釈に際し、該有効成分非含有の同一組成物と比べ、該可溶化剤の分散を少なくとも20%増大させる量で該有効成分が存在する前記医薬組成物が提供される。
【0030】
好ましくは、前記有効成分は、前記組成物の100倍希釈後に、該有効成分が水相に少なくとも30%分散するように存在し、好ましくは有効成分の分散物が少なくとも50%である。より好ましくは、少なくとも30%の前記薬物が微細分散物中にあるように、前記有効成分が存在する。最も好ましくは、少なくとも50%の前記薬物が微細分散物中にあるように、該有効成分が存在する。
【0031】
本アプローチは、多くのクラスの有効成分(特に疎水性有効成分)に幅広く適用することが可能であるが、我々は、ステロイド類及びベンゾキノン類のクラスに属する薬物がこの点で特に有効であることを見出した。
【0032】
以下のリストは、本発明の使用における例示的な有効成分を記述するが、当該分野における通常の技術者なら、適切な有効成分を本発明において単独で又は組合せて使用し得ることを容易に認識するであろう。
【0033】
ステロイド類は、シクロペンタ[α]フェナントレン構造を基礎とする化合物群である。本発明に適切と認められてきたステロイド類の例は、アンドロスタン構造を有するステロイド類を含む。そのようなアンドロスタンステロイド類の例は、セタジオール(cetadiol)、クロステボール、ダナゾール、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)(プラステロン又はデヒドロイソアンドロステロンも含む)、硫酸DHEA、ジアナボル、デュータステリド(dutasteride)、エキセメスタン、フィナステリド、ネロボール(nerobol)、オキシメトロン、スタノロン、スタノゾロール、テストステロン、17-α-メチルテストステロン、及びエナント酸メチルテストステロンを含む。
【0034】
適切であると認められている他のグループのステロイド類は、コラン又はコレステロール構造を基礎とするステロイド類である。そのようなステロイド類の例は、ブラシカステロール、カンペステロール、ケノデオキシコール酸、クリオナステロール、デスモステロール、ラノステロール、ポリフェラステロール、β-シトステロール、スチグマステロール、及びウルソデオキシコール酸である。
【0035】
本発明の用途として適切な他のクラスのステロイド類は、エストラン構造を基礎としたステロイド類である。そのようなエストラン類の例は、デソゲストレル、エキリン、17-α-ジヒドロエキリン、17-β-ジヒドロエキリン、17-α-エストラジオール、17-β-エストラジオール(エストラジオール)、エチニルエストラジオール、エストリオール、エストロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メストラノール、ミボレロン(mibolerone)、ミフェジン(mifegyne)、ミフェプリストン、ナンドロロン、ノルエチンドロン(又はノルエチストロン)、酢酸ノルエチンドロン(又は酢酸ノルエチステロン)、ノルテストステロンを含む。
【0036】
プレグナン構造を基礎とするステロイドのクラスも適切である。そのようなプレグナン類の例は、アルファキサロン、ベクロメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチコステロン、デソキシコルチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、ジヒドロコルチゾン、シプロテロン、デソニド、デキサメタゾン、エプレレノン、エポキシプレグネノロン、フルメタゾン、メゲストロール、メレンゲストロール、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグナンジオール、プレグナノロン(pregnanolone)、プレグネノロン、アロプレグナノロン、エピアロプレグナノロン、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、スピロノラクトン、及びチボロン(tibolone)を含む。
【0037】
本発明に適するステロイド類は、本明細書中に開示されたものに限定されず、いかなる二次ステロイド類(例えばビタミンDなど)も含むことを理解すべきである。
ステロイドのエステル類(アセテート、ベンゾエート、シピオネート、デカノエート、エナントエート、ヘミスクシネート、ヘキサヒドロベンゾエート、4-メチルバレレート、プロピオネート、ステアレート、バレレート、及びウンデカノエートといったエステル類)も本発明に適切といえよう。
【0038】
適切なベンゾキノン類の例は、補酵素Q10、エンベリン、イデベノン[2,3-ジメトキシ-5-メチル-6-(10-ヒドロキシデシル)1,4-ベンゾキノン]、ピロロキノリンキノン、及びセラトロダスト[7-(3,5,6-トリメチル-1,4-ベンゾキノン-2-イル)-7-フェニルヘプタン酸などのユビキノン類を含む。
【0039】
本発明に適切であり得る他の有効成分の例は、アベカルニル(abecarnil)、アカンプロスタート(acamprostate)、アカビル(acavir)、アセブトロール、アセクロフェナック(aceclofenac)、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセトヘキサミド、マレイン酸アセトフェナジン、アセトフェナジン、アセトキソロン(acetoxolone)、アセトキシプレグネノロン、アセトレチン(acetretin)、アクリゾルシン、アクリバスチン、アシクロビル、アジナゾラム(adinazolam)、塩酸アジフェニン、アドラフィニル(adrafinil)、アドレノロン(adrenolone)、アガトロバン(agatroban)、アーニトリン(ahnitrine)、アカチノール(akatinol)、アラトルオフロキサシン(alatrofloxacin)、アルベンダゾール、アルブテロール、アルジオキサ、アレンドロネート(alendronate)、アルフェンタニル、アリベンドール、アリトレチノイン(alitretinoin)、アロプリノール、アリルアミン類、アリルエストレノール、アルミノプロフェン、アルモトリプタン、アロセトロン、アロキシプリン、アルプラゾラム、アルプレノロール、アマンタジン、アンブセタミド、アミデフリン(amidephrine)、アミジノマイシン(amidinomycin)、アミロリド、アミノアリールカルボン酸誘導体、アミノグルテチミド、アミノグリコシド類、アミノペンタミド、アミノプロマジン、アミノレックス、アミノダロン、アミフェナゾール、アミプリロース、アミスルプリド、アミトリプチリン、アンレキサノクス、アムロジピン、アモジアキン、アモスラロール、アモトリフェン、アモキサピン、アモキシリン、アンフェクロラール、アンフェタミン、アンホマイシン、アンホテリシン、アンピシリン、アンピロキシカム、アンプレナビル、アムリノン、アムサクリン、硝酸アミル、アミロバルビトン、酢酸アナゲストン、アナストロゾール、アンジノシリン(andinocillin)、アンドロステンジオール、アンドロステンジオール-17-アセテート、アンドロステンジオール-17-ベンゾエート、アンドロステンジオール-3-アセテート、アンドロステンジオール-3-アセテート-17-ベンゾエート、アンドロステンジオン、酢酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロン、アンドロステロン、アンギオテンシン、アニデュラフンギン(anidulafungin)、アニラセタム(aniracetam)、アパゾン、アピシクリン(apicycline)、アポアトロピン、アポモルヒネ、アプラクロニジン、アプレピタント、アプロチニン、アルバプロスチル(arbaprostil)、アルデパリン(ardeparin)、アリピプラゾール(aripiprazole)、アルニカシン(arnikacin)、アロチノロール、アルスチイノール(arstiinol)、アリール酢酸誘導体、アリールアルキルアミン類、アリール酪酸誘導体、アリールカルボン酸類、アリールピペラジン類、アリールプロピオン酸誘導体、アスピリン、アステミゾール、アテノロール、アトモキセチン(atomoxetine)、アトルバスタチン、アトバクオン、アトロピン、オーラノフィン、アザプロパゾン、アザチオプリン、アゼラスチン、アゼタゾラミド(azetazolamide)、アジスロマイシン(azithromycin)、バクロフェン、バンブテロール、バメタン、バルビトン、バルニジピン、バサラジド(basalazide)、ベクラミド(beclamide)、ベクロブラート(beclobrate)、ベフィモロル、ベメグリド、ベナゼプリル、ベンシクラン、ベンダザック、ベンダゾール、ベンドロフルメチアジド、ベネタミンペニシリン、塩酸ベネキサート、ヘミコハク酸ベンフロジル(benfurodil hemisuccinate)、ベニジピン、ベノリレート(benorylate)、ベンタゼパム(bentazepam)、ベンズヘキソール、ベンズヨーダロン、ベンズニダゾール(benznidazole)、ベンゾオクタミン、ベンゾジアゼピン誘導体、ベンゾジアゼピン、ベンゾナテート、ベンズフェタミン、ベンジルモルヒネ、ベペリデン(beperiden)、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、ベプリジル、ベタヒスチン、ベタメタゾン、ベタキソロール、ベバントロール、ベボニウムメチルサルフェート、ベキサロテン、ベンザドキシフィン、ベザフィブラート、ビアラミコール、ビアペネム、ビカルタミド、ビエタミベリン(bietamiverine)、ビフォナゾール、ビネダリン(binedaline)、ビニフィブラート(binefibrate)、ビリコダル(biricodar)、ビサコジル、ビサントレン(bisantrene)、ビソプロロール、ビトルテロール、ボピンドロール(bopindolol)、ボスウェル酸、ブラジキニン、ブレチリウム、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、プロムペリドール、ブロチゾラム、ブロビンカミン、ブシクレート(buciclate)、ブクロン酸(bucloxic acid)、ブクモロール、ブドララジン、ブフェンヨード(bufeniode)、ブフェトロール、ブフロメジル(buflomedil)、ブフラロール(bufralol)、ブメタニド、ブニロトロール、ブプラノロール、ブプレノルフィン、ブプロプリオン(buproprion)、ブスピロン、ブスルファン、ブタラミン(butalamine)、ブタルフェノール(butarphenol)、ブタベリン、ブテナフィン、ブテナフィン、塩酸ブチドリン、ブトバルビトン、硝酸ブトコナゾール、ブトコナゾール、ブトフィロール(butofilol)、ブトルフェノール(butophenol)、臭化ブトロピウム、カベルゴリン、カルシフェジオール(carcifediol)、カルシポトリエン(calcipotriene)、カルシトリオール、カルジリビン(caldiribine)、カンベンダゾール、カミオキシロール(camioxirole)、カモスタット、カンポステロール(camposterol)、カンプトテシン、カンデサルタン(candesartan)、カンドキサトリル(candoxatril)、カペシタビン、カプレート、カプサイシン、カプトプリル、カラゾロール(carazolol)、カルバセフェム類、カルバメート類、カルバマゼピン、カルバペネム類、カルバルゾン、カルバトロール(carbatrol)、カルベノキソロン、カルビマゾール、カルブロマール、カルブテロール、カリソプロドール、カロテン類、カロベリン(caroverine)、カルテオロール、カルベジロール、セファクロル、セファゾリン、セフブペラゾン、セフェピム、セフォセリス(cefoselis)、セフチブテン、セルコキシブ、セレコキシブ、セリプロロール(celiprolol)、セファエリン、セファロスポリンC、セファロスポリン系、セファマイシン系、セリバスタチン、セルトパリン(certoparin)、セタモロール(cetamolol)、セチエジル、セチリジン、セトラキセート、クロラシジン、クロルアンブシル、クロルベタミド、クロルダントイン、クロルジアゼポキシド、酢酸クロルマジノン、クロルメチアゾール、クロロキン、クロロチアジド、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミド、クロルフェンテルミン、クロルプログアニル、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、クロルテトラサイクリン、クロルサリドン、コレカルシフェロール、クロモナール、シクレソニド(ciclesonide)、シクロニケート(ciclonicate)、シドフィビル(cidofivir)、シグリタゾン、シランセトロン(cilansetron)、シロスタゾール、シメチジン、臭化シメトロピウム(cimetropium bromide)、マレイン酸シネパゼト(cinepazet maleate)、シンナメドリン、シンナリジン、シノラゼパム、シノキサシン、シプロフィブラート、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、シタロプラム、シチコリン、クラリスロマイシン、クレボプリド、クレマスチン、クレンブテロール、クリダナク、クリノフィブラート、クリオキノール、クロバザム、クロベンフロール(clobenfurol)、クロベンゾレックス(clobenzorex)、クロファジミン、クロフィブラート、クロフィブリン酸、クロフォレックス、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニトレート(clonitrate)、クロピドグレル(clopidogrel)、クロピラックインドメタシン(clopirac indomethacin)、クロラノロール(cloranolol)、クロリクロメン(cloricromen)、クロルプレナリン、クロルテルミン(clortermine)、クロチアゼパム、クロトリマゾール、クロキサシリン、クロザピン、クメパジド(cmepazide)、臭化コデインメチル、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コデイン、コロイド様次クエン酸ビスマス、クロマフィバン(cromafiban)、クロモリン、クロプロパミド(cropropamide)、クロテサミド(crotethamide)、クルクミン、シクランデレート、シクラルバメート、シクラゾシン、シクルエレキセドリン、サイクリジン、シクロベンザプリン、シクロドリン(cyclodrine)、ヨウ化シクロニウム、シクロペンタミン、サイクロスポリン、シピオネート、シプロペンタジン、酢酸シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダルホプリスチン(dalfopristine)、ダントロレンナトリウム、ダピプラゾール(dapiprazole)、ダロジピン(darodipine)、デカノエート、デシタビン(decitabine)、デコキネート(decoquinate)、デヒドロエメチン、デラビルジン、デラビルジン、デメクロシクリン、デノパミン、デラムシクロン(deramciclone)、デシタロプラム(descitalopram)、デシプラミン、デスロラタジン(desloratadine)、3-ケトデソゲストレル(3-ketodesogestrel)、デソモルヒネ(desomorphine)、デソキシメタゾン、デトミジン(detomidine)、デキサアンフェタミン、デキスアナビノール、デキスクロルフェニラミン、デキスフェンフルラミン、デキスメチルフェニデート、デキスラゾキサン(dexrazoxane)、硫酸デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、デキストロプロポキシフェン、DHEA、ジアセテート、ジアモルヒネ、ジアゼミン(diazemine)、ジアゼパム、ジアジキノン(diaziquinone)、ジアゾキシド、ジブロモプロパミジン、ジクロロフェン、ジクロフェナク、ジクマロール、ディダノシン、ジデオキシアデノシン、ジエチルプロピオン、ジフェメリン(difemerine)、ジフェナミゾール(difenamizole)、ジフルニサール、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインエノールアセテート、ジヒドロエルゴタミンメシラート、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロゲステロン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロピリジン誘導体、ジヒドロストレプマイシン、ジヒドロタキステロール、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジヨードヒドロキシキノリン、ジイソプロミン、ジラゼプ、ジレバロール(dilevalol)、ジリタゼム、ジロキサニドフロエート、ジロキサニド、ジルチアゼム、ジメフリン、ジメンヒドリナート、ジメチステロン、ジメトフリン(dimetofrine)、ジモルホラミン、ジニトルミド(dinitolmide)、酪酸ジオキサフェチル(dioxaphetyl butylate)、ジオキシエテドリン(dioxethedrine)、ジフェメトキシジン、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジフェタルゾン(diphetarsone)、ジピベフリン、臭化ジポニウム、ジピリダモール、ジリスロマイシン(dirithromycin)、ジソピラミド、ナトリウムジバルプロックス(divalproex sodium)、ドフェチリド(dofetilide)、ドンペリドン、ドネゼピル(donezepil)、ドペキサミン(dopexamine)、ドプラジル(dopradil)、ドスマルフェート(dosmalfate)、ドキサプラム、ドキサゾシン、ドキセファゼパム(doxefazepam)、ドキセピン、ドキシサイクリン、ドロフェニン(drofenine)、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドロモスタノロン、ドロナビノール、ドロペリドール、ドロプレニルアラミン(droprenilamine)、d-トレオ-メチルフェニデート、デュロキセチン、エブロチジン(ebrotidine)、エブルナモニン(eburnamonine)、エカベト、エセノフロキサシン(ecenofloxacin)、硝酸エコナゾール、エダバロン(edavarone)、エドキスジン(edoxudine)、エファビレンツ(efavirenz)、エフィバレンツ(effivarenz)、エフロキセート、エレドイシン、エレトリプタン、エルゴジピン(elgodipine)、エリプチシン、臭化エメプロミウム(emepronium bromide)、エメチン、エナラプリル、エナンテート、エンカイニド、エンロピテート(enlopritat)、エノキシモン(enoximone)、エンプロスチル(enprostil)、エンタカポン(entacapone)、エパノロール(epanolol)、エフェドリン、エピ

ナスチン(epinastine)、エピネフリン、エピルビシン、エプレロノン(epleronone)、エポサルタン(eposartan)、エルゴカルシフェロール、メシル酸エルゴロイド類、エルゴタミン、エルタペナム(ertapenum)、エリスロマイシン、四硝酸エリトリチル、エサプラゾール(esaprazole)、エシタロプラム(escitalopram)、エスモロール、エソメプラゾール(esomeprazole)、エソナリモド(esonarimod)、エスタゾラム、安息香酸エストラジオール、エストラムスチン、コハク酸エストリオール、酢酸エストロン、硫酸エストロン、エタフェドリン、エタフェノン、エタクリン酸、エタミバン、エチナメート、エチニルエストラジオール3-アセテート、エチニルエストラジオールベンゾエート、エチニルエストラジオール、エチオナミド、エチステロン(17α-エチニルテストステロン)、エトプロパジン、エトトイン、エトキシフェナミン、エチルエストレノール、エチルモルヒネ、エチルノルエピネフリン、エチノジオールジアセテート、エトドラック、エトフィブレート(etofibrate)、エトポシド、エトリコシキブ、エトレチネート、エベロリムス(everolimus)、エキサラミド、エキサメスタン(examestane)、エキサモレリン(examorelin)、エゼミチベ(ezemitibe)、ファレカルシトリオール、ファムシクロビル、ファモチジン、ファントファロン(fantofarone)、ファラペナム(farapenum)、ファルグリタザル(farglitazar)、ファスジル、フェルバメート(felbamate)、フェロジピン、フェナラミド(fenalamide)、フェンブフェン、フェンブトラゼート(fenbutrazate)、フェンジリン(fendiline)、フェンフルラミン、フェノールドパム(fenoldopam)、フェンプロフェン、フェノテロール、フェノベリン(fenoverine)、フェノキサゾリン、フェノキセジル(fenoxedil)、フェンピプラン、フェンプロポレックス(fenproporex)、フェンスピリド(fenspiride)、フェンタニール、フェキソフェナジン、フラボキセート、フレカイニド、フロプロピオン、フロレジル(floredil)、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルシトシン、フルダラビン、フルジアゼパム、フルドロコルチゾン、フルフェナム酸、フルナニゾン、フルナリジン、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルオコルトロン、フルオキセチン、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フェナジン、フルフェナジン、フルプロクアゾン(fluproquazone)、フルラゼパム、フルルビプロフェン、酢酸フルロゲストン、プロピオン酸フルチカゾン、フルバスタチン、フルボキサミン、ホミノベン、フォルモテロール、ホスカルネット、ホシノプリル、ホスフェニトイン(fosphenytoin)、フロバトリプタン、フドステイン(fudosteine)、フマギリン、フラゾリドン、フルフリルメチルアンフェタミン、フロセミド、ガバペンチン、ガベキセート、ガボキサドール(gaboxadol)、ガランタミン、ガロパミル(gallopamil)、ガンマパリン、ガンシクロビル、ガングレフェン(ganglefene)、ゲファルネート(gefarnate)、ゲムシタビン(gemcitabine)、ゲムフィブロジル、ゲピロン、ゲスタデン(gestadene)、グレリン(ghrelin)、ガラティラメル(glatiramer)、グラウカルビン、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド(glipizide)、グルコン酸、グルタミン酸、グリブリド、三硝酸グリセリン、グリメピリド(glymepiride)、グラニセトロン(granisetron)、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、グアイアズレン、グアナベンズ、グアンファシン、ハロファントリン、デカン酸ハロペリドール、ハロペリドール、ハロキサゾラム、ヘプロニカート、ヘプタノエート、ヘキソベンジン、ヘキソプレナリン、ヒドラミトラジン、ヒドラジド類、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシアンフェタミン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、ヒメクロモン、ヒヨスチアミン、イボパミン(ibopamine)、イブジラスト、イブフェナック、イブプロフェン、イブチリド(ibutilide)、イドクスウリジン、イフェンプロジル、イグメシン(igmesine)、イロプロスト(iloprost)、イマチニブ、イミダプリル(imidapril)、イミダゾール類、イミペネム、イミプラミン、イモールアミン、インカドロン酸ペルゴリド、インダナゾリン(indanazoline)、インデノロール、インジナビル、インドメタシン、インドラミン(indramin)、イノシンプラノベックス、ニコチン酸イノシトール、ヨードキノール、イピドラシン(ipidracine)、イプロニアジド、イルベサルタン(irbesartan)、イリノテカン、イルソグラジン(irsogladine)、イソブチレート、イソカプリン酸エステル類、イソエタリン、イソメテプテン、イソプロテレノール、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソクスプリン、イスラジピン、イタセトロン(itasetron)、イトラコナゾール、イトラミントシレート、イベルメクチン、カリジン、カリクレイン、カナマイシン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ケトチフェン、ラベタロール、ラフチジン、ラミフィバン(lamifiban)、ラミブジン、ラモトリジン、ラナトシド c、ランソプラゾール、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、レフルノミド(leflunomide)、レミノプラゾール(leminoprazole)、レルカナジピン(lercanadipine)、レソピトロン(lesopitron)、レトロゾール(letrozole)、ロイコボリン、レバルブテロール(levalbuterol)、レバロルファン、レベチルアセタム(levetiracetam)、レベトリアセタム(levetriacetam)、レボブノロール、レボドーパ、レボフロキサシン、レボファセトペラン、リドカイン、リドフラジン、リフィブロール(lifibrol)、リマプロスト(limaprost)、リネゾリド、リンチトリプト(lintitript)、リラナフテート(liranaftate)、リシノプリル、リスリド、ロベリン、ロブカビル(lobucavir)、ロドキサミド(lodoxamide)、ロメフロキサシン、ロメリジン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル(lopinavir)、ロプラゾラム(loprazolam)、ロラカルベフ(loracarbef)、ロラタジン、ロラゼパム、ロレフロキサシン、ロルメタゼパム、ロサルタン、ロバスタチン、ロキサピンスクシネート、ロキサピン、1-トレオ-メチルフェニデート、ルミラコキシブ、アセチルサリチル酸リシン、リゾチーム、リスリド(lysuride)、マブテロール、マフェナイド、アセチルサリチル酸マグネシウム、マルグラモスチン(malgramostin)、六硝酸マンニトール、マプロチリン、マジンドール、メベンダゾル、メクリジン、メクロフェナム酸、メクロキサミンペンタピペリド、メダゼパム、メジバジン(medibazine)、メジゴキシン、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メフェノレックス、メフロキン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メマチン(mematine)、臭化メペンゾラート、メペリジン、メフェノキサロン、メフェンテルミン、メピンドロール、メピキサノクス(mepixanox)、メプロバメート、メプタジノール(meptazinol)、メルカプトプリン、メロペナム(merropenum)、メサラミン、メサラジン、メソリダジンベシレート、メソリダシン、メタクロゼパム、メタムフェプラモン(metamfepramone)、メタムピシリン(metampicillin)、メタプロテレノール、メタラミノール、メタサイクリン、塩酸メタドン、メタドン、メタアンフェタミン、メタカロン、メトイン、メトトレキセート、メトキサミン、メトスクシミド、メチルヘキサンアミン、メチルフェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、メチルフェニデート、メチルフェノバルビトン、メチルプレドニゾロン、メチセルギド、メチアジン酸、メチゾリン、メトクロピラミド、メトラゾン、メトプロロール、メトキサロン、メトリプラノロール(metripranolol)、メトロニダゾール、メキシレチン、メキシリテン、メタキサロン、ミアンセリン、ミベフラジル(mibefradil)、ミコナゾール、ミダゾラム、ミドドリン、ミグリトール(miglitol)、ミルナシプラン、ミルリノン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミソプロストール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ミゾラスチン、モダフィニル、モフェブタゾン、モフェチル、塩酸モリンドン、モリンドン、モルシドミン、モナテピル(monatepil)、モンテルカスト、モンテプラーゼ、モプロロル(moprolol)、モリシジン、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルヒネ、サリチル酸モルヒネ、モサプラミン、モキシフロキサシン、モキシシリート、モキソニジン、ミコフェノレート、ナブメトン、ナドロール、ナドキソロール(nadoxolol)、ナドロパリン(nadroparin)、ナファモスタット、ナフロニル、ナフトピジル、ナルブフィン、ナリジキシン酸、ナルメフェン(nalmefene)、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、安息香酸ナンドロロン、シクロヘキサンカルボン酸ナンドロロン、シクロヘキサン-プロピオン酸ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フリルプロピオン酸ナンドロロン、ナファゾリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビバロール(nebivalol)、ネドクロミル、ネファゾドン、ネホパム、ネルフィナビル、ネモナプリド、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネオマイシン、ネオトロフィン、ネシリチド、n−エチルアンフェタミン、ネビブロール(nevibulol)、ネビラピン、ネキソパミル、ニカメタート、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコフィブラート(nicofibrate)、ニコフラノース、ニコモルヒネ、ニコランジル、ニコチニルアルコール、ニクマロン(nicoumalone)、ニフェジピン、ニフェナロール、ニケタミド、ニルタミド(nilutamide)、ニルバジピン、ニモジピン、ニモラゾール(nimorazole)、ニプラジロール、ニソルジピン、ニチゾノン(nitisonone)、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノルアステミゾール、ノルエピネフリン、ノルエチノドレル、ノルフェネフリン、ノルフロキサシン、ノルゲスチメート(norgestimate)、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメタドン、ノルメチステロン、ノルモルヒネ、ノルプソイドエフェドリン、ノルトリプチリン、ノバントロン、ナイリドリン、ナイスタチン、オクタミルアミン、オクトドリン、オクトパミン、オフロキサシン、オランザピン、オラパタジン(olapatadine)、オルメサルタン、オロパチジン(olopatidine)、オルサラジン(olsalazine)、オマパトリラート(omapatrilat)、オメプラゾール、オンダセトロン(ondasetron)、アヘン、オプレベルキン(oprevelkin)、オルリスタット、オルニダゾール(ornidazole)、オルノプラスチル、オセルタミビル、オキサリパチン、オキサムニキン、オキサンドロロン、オキサンテルエンボナート、オキサプロジン、オキサトミドペミロラスト、オキサトミド、オキサゼパム、オクスカルバゼピン(oxcarbazepine)、オクスフェンダゾール、オキシコナゾール、オキシラセタム、オキソリン酸、オクソプレノロール、オキシコドン、オキシフェドリン、オキシメタゾリン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、オキシフェンサイクリミン、オキシプレノロール、オザグレル、パクリタキセル、パロノセトロン、パントプラゾール、パパベリン、パラカルシトール、パラメタジオン、パレコキシブ、パリプラゾール(pariprazole)、パロモマイシン、パロキセチン、パルサルミド(parsalmide)、パジナクローン(pazinaclone)、ペモリン、ペンブトロール、ペンシクロビル、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンV、ペニシリン系、四硝酸ペンタエリトリトール、四硝酸ペンタエリトリトール、ペンタピペリド、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペンチゲチド(pentigetide)、ペントバルビトン、ペントレクス(pentorex)、ペントキシフィリン、ペントリニトロール(pentrinitrol)、ペルブテロール、ペレンゼピン(perenzepine)、ペルゴリド、ペルヘキシリン、ペリンドプリルエルブミン(perind

opril erbumine)、ペロスピロン、ペルフェナジンピモジド、ペルフェナジン、ファンキノン(phanquinone)、フェナセミド、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェンカルバミド、フェンジメトラジン、フェネルジン、フェニンジオン、フェンメトラジン、フェノバルビトン、フェノペリジン、フェノチアジン系、フェノキシベンザミン、フェンスクシミド、フェンテルミン、フェントラミン、サリチル酸フェニル、フェニルアセテート、フェニルブタゾン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニルプロピル-メチルアミン、フェニトイン、フロログルシノール、フォレドリン、サリチル酸フィゾスチグミン、フィゾスチグミン、フィトナジオール、フィトステロール類、ピアペナム(piapenum)、ピシロレクス(picilorex)、ピクラミラスト(piclamilast)、ピクロトキシン、ピクマスト(picumast)、ピファルニン(pifarnine)、ピルジカイニド、ピマゲジン(pimagedine)、ピメクロン(pimeclone)、ピメクロリムス(pimecrolimus)、ピメフィリン(pimefylline)、ピモジド、ピナベリウムブロミド(pinaverium bromide)、ピンドロール、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ピペラシリン、ピペラジンエストロンスルフェート、ピペラジン誘導体、ピペリレート(piperilate)、ピラセタム、ピルブテロール、ピレンゼピン、ピリベジル、ピリフィブレート(pirifibrate)、ピロキシカム、ピタバスタチン(pitavastatin)、ピゾチリン(pizotyline)、プラウノトール、ポラプレジンク、ポリベンザルゾール(polybenzarsol)、リン酸ポリエストロール、プラクトロール、プラルナカサン(pralnacasan)、プラミペキソール、プランルカスト(pranlukast)、プラバスタチン、プラゼパム、プラジカンテル、プラゾシン、プレガバリン(pregabalin)、プレナルテロール(prenalterol)、プレニルアミン、プリジノール、臭化プリフィニウム、プリミドン、プリミプラミン(primipramine)、プロベネシド、プロブコール、プロカインアミド、プロカルバジン、プロカテロール、プロクロルペラジン、プログアニル、プロネタロール、プロパフェノン、プロパミジン、硝酸プロパチル、プロペントフィリン(propentoffyline)、プロピオネート、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルヘキセドリン、プロピルチオウラシル、プロトキロール、プロトリプチリン、プロキサゾール、プソイドエフェドリン、プリン類、ピランテルエンボネート、ピラゾール類、ピラゾロン類、ピリドフィリン、ピリメタミン、ピリミジン類、ピロリドン類、クアゼパム、クエチアピン、クエツアピン(quetuapine)、キナゴリド(quinagolide)、キナプリル、キネストロール、キンファミド(quinfamide)、キニジン、硫酸キニジン、キノロン類、キヌプリチン(quinupritin)、ラバルゾタン(rabalzotan)、ラベプラゾールナトリウム(rabeprazole sodium)、ラベプラゾール(rabeprazole)、ラセフィミン、ラマトロバン(ramatroban)、ラミプリル、ラニチジン、ラノラジン(ranolazine)、ランソプラゾール(ransoprazole)、ラサギリン(rasagiline)、レバミピド、レフルダン(refludan)、レパグリニド(repaglinide)、レピノタン(repinotan)、レピリナスト(repirinast)、レプロテロール(reproterol)、レセルピン、レチノイド類、リバビリン、リファブチン(rifabutine)、リファンピシン、リファペンチン、リルメニジン(rilmenidine)、リルゾール、リマンタジン、リミテロール、リオプロスチル(rioprostil)、リスペリドン、リタノビル(ritanovir)、リタペンチン(ritapentine)、リチペネム(ritipenem)、リトドリン、リトナビル、リバスティグミン、リザトリプタン、ロシベリン(rociverine)、ロフェコキシブ、ロヒプロノール、ロリプラム(rolipram)、ロモキシプリド(romoxipride)、ロニフィブラート(ronifibrate)、ロピニロール(ropinirole)、ロピバカイン(ropivacaine)、ロサプロストール、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ロスバスタチン(rosuvastatin)、ロチノロール(rotinolol)、ロトラキセート(rotraxate)、酢酸ロキサチジン、ロキシインドール(roxindole)、ルビテカン(rubitecan)、サラセタミド(salacetamide)、サリシン、サリチルアミド、サリチル酸誘導体、サルメテロール、サキナビル、スコポラミン、セクニダゾール(secnidazole)、セレギリン、セモチアジル(semotiadil)、セルトインドール(sertindole)、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、シムフィブレート、シムバスタチン、シラメシン(siramesine)、シロリムス、シタキスセンタン(sitaxsentan)、ソファルコン、ソモチアジル(somotiadil)、ソリブジン、ソタロール、ソテレノール、スパルフロキサシン、スパスモリトール(spasmolytol)、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピゾフロン(spizofurone)、スタブジン、ストレプトマイシン、スクシニルスルファチアゾール、スクラルフェート、スフェンタニル、硝酸スルコナゾール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファロキシ酸(sulfaloxic acid)、スルファルシド、スルフマロール(sulfmalol)、スリンダク、スロクチジル(suloctidil)、スルファベンズアミド(sulphabenzamide)、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファフラゾール、スルファメルラジン、スルファメラジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルピリド、スルチアム、スルトプリド、スルトロポニウム(sultroponium)、スマニロール、スマトリプタン、スネピトロン(sunepitron)、スパーオキシドジスムターゼ、スプラタスト、スラミンナトリウム、シネフリン、タクリン、タクロリムス、タダラフィル(tadalafil)、タリノロール(talinolol)、タリペキソール(talipexole)、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン(targretin)、タザノラスト、タザロテン(tazarotene)、タゾバクタム、テカスチメゾール(tecastimezole)、テクロザン(teclozan)、テジサミル(tedisamil)、テガセロド(tegaserod)、テレンゼピン(telenzepine)、テルミサルタン、テマゼパム、テニポシド、テプレノン、テラゾシン、テルベナフィン、テルビナフィン、テルブタリンサルフェート、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テロジリン、テロフェナメート(terofenamate)、タータトロール(tertatolol)、テストラクトン、4-ジヒドロテストステロン、四環系、テトラサイクリン、テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロゾリン、サリドマイド、テオフィブラート(theofibrate)、チアベンダゾール、チアジンカルボキサミド類、チオカルバメート類、チオカルバミジン、チオカルバゾン、チオリダジン、チオチキセン、チアガビン(tiagabine)、チアメニジン(tiamenidine)、チアネプチン(tianeptine)、チアプロフェン酸、チアラミド、チクロピジン、チグロイジン(tigloidine)、チリソロール(tilisolol)、チモロール、チニダゾール、チノフェドリン(tinofedrine)、チンザパリン(tinzaparin)、チオコナゾール、チプラナビル(tipranavir)、チラパザミン(tirapazamine)、チロフィバン(tirofiban)、チロプラミド(tiropramide)、チタニセン(titanicene)、チザナジン(tizanadine)、チザニジン(tizanidine)、チジナジン(tizinadine)、トカイニド、トラザミド、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン(tolcapone)、トルシクラート、トルフェナム酸、トリプロロール(toliprolol)、トルテリジン(tolteridine)トルテロジン(tolterodine)、トナベルスタット(tonaberstat)、トピラメート(topiramate)、トポテカン、トラセミド(torasemide)、クエン酸トレミフェン、トレミフェン、トスフロキサシン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル(trandolapril)、トラニラスト、トラニルシプロミン、トラピジル、トラキサノクス(traxanox)、トラゾドン、トレトキノール(tretoquinol)、トリアセチン、トリアムシノロン、トリアンプテリン、トリアゾラム、トリアゾール類、トリクロミル(tricromyl)、三環系、塩酸トリフルオペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリフルリジン、塩酸トリヘキシフェニジル、トリヘキシフェニジル、トリマゾシン(trimazosin)、トリメブチン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリムゲストン(trimgestone)、トリミプラミン、トリモプロスチル(trimoprostil)、トリチオジン、トログリタゾン(troglitazone)、リン酸トロルニトレート、トロメタミン、トロピカミド、トロバフロキサシン、トロキシピド、ツアミノヘプタン、ツロブテロール、チマゾリン、チラミン、ウンデカノエート、ウンデカン酸、ウリナスタチン、バラシクロビル、バルデコキシブ、バレレート、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ベノレルビン(venorelbine)、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン(vigabatrin)、ビンカミン(vincamine)、ビンポセチン、バイオマイシン、ビクイジル(viquidil)、ビスナジン、ビタミンA誘導体、ビタミンA、ビタミンB2、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ボグリボース、ボリコナゾール(voriconazole)、キサリプロデン(xaliproden)、キサモテロール(xamoterol)、ニコチン酸キサンチノール、キセニトロピウムブロミド(xenytropium bromide)、キシベノロール(xibenolol)、キシメラガトラン(ximelagatran)、キシロメタゾリン、ヨヒンビン、ザコプリド(zacopride)、ザフィルルカスト(zafirlukast)、ザフィルルカット(zafirlukat)、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ザテブラジン、ジコノチド(ziconotide)、ジドブジン、ジレウトン、ジメルジン(zimeldine)、プロピオン酸亜鉛、ジプラジドン(ziprasidone)、ゾリミジン(zolimidine)、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾニサミド(zonisamide)、ゾピクロンを含むが、これらに限定されない。
【0040】
B.可溶化剤
一実施態様において、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び分散助剤を含む医薬組成物が提供される。前記可溶化剤は、該可溶化剤非含有かつ前記同一有効成分及び分散助剤含有の場合に得られる量より多くの該有効成分が水性溶媒中に分散する量で存在する。上述のように、前記有効成分及び前記可溶化剤は、相乗的に作用して、水性溶媒への希釈時に該可溶化剤自体及び該有効成分の分散度を改善し、従って易吸収可能形態で分散し得る有効成分量を大幅に増加させる。好ましくは、前記可溶化剤は、前記組成物の100倍希釈後に、前記有効成分及び/又は該可溶化剤が水相に少なくとも30%分散するように存在し、好ましくは少なくとも50%分散するように存在する。前記有効成分と同様に前記可溶化剤は、水性溶媒中に少なくとも30%微細分散することが好ましく、少なくとも50%の微細分散物が最も好ましい。
【0041】
本発明の好ましい可溶化剤は「ビタミンE物質」であり、該ビタミンE物質は、トコール構造[2-メチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)クロマン-6-オール]又はトコトリエノール構造[2-メチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデカ-3,7,11-トリエニル)クロマン-6-オール]を有する物質、特にはすべてのトランス-(E,E)トコトリエノール類を含む。特に好ましいビタミンE物質は、一般にトコフェロール類として知られる、モノ-、ジ-、トリメチル-トコール誘導体(α-トコフェロール[5,7,8-トリメチル-]、β-トコフェロール[5,8-ジメチル-]、γ-トコフェロール)7,8-ジメチル]、ζ-トコフェロール[5,7-ジメチル-]、δ-トコフェロール[8-メチル-]、η-トコフェロール[7-メチル-]など);並びにトコトリエノール類として知られる、対応するモノ-、ジ-及びトリメチルトコトリエノール誘導体(α-トコトリエノール(又はζ-トコフェロール)[5,7,8-トリメチル-]、β-トコトリエノール(又はε-トコフェロール)[5,8-ジメチル-]、γ-トコトリエノール[7,8-ジメチル]及びδ-トコトリエノール[8-メチル-]など)を含む。それらのdl-ラセミ形混合物、純粋なd-エナンチオマー及びl-エナンチオマー、及び対応する誘導体(例えば有機酸を用いて製造されるエステル類);並びにそれらの混合物が、前記ビタミンE物質に含まれる。本発明の用途として好ましいビタミンE物質は、トコフェロール類、トコトリエノール類、並びに有機酸(酢酸、プロピオン酸、胆汁酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ポリエチレングリコールスクシネート及びサリチル酸など)とで生じるトコフェロール誘導体を含む。特に好ましいビタミンE物質は、α-トコフェロール、α-トコフェロールアセテート、α-トコフェロールスクシネート、α-トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート、及びそれらの混合物を含む。
【0042】
本発明において使用し得る他の可溶化剤は、Chenらの両米国特許出願第09/716,029号及び第09/877,541号に開示されている。本発明の用途として、ビタミンE物質以外の好ましい可溶化剤は、グリセロールの脂肪酸エステル類、アセチル化モノ-及びジグリセリド類、プロピレングリコールの脂肪酸エステル類、コハク酸トリアルキル、グリセロールアセテート、及び低級アルコールの脂肪酸エステル類を含む。
【0043】
C.界面活性剤
本発明における界面活性剤は、非極性疎水性(親油性)部分と共に極性又は荷電親水性部分を含有するいかなる化合物であってもよい(すなわち、界面活性化合物は両極性でなければならない)。本発明の明細書中において、前記親水性界面活性剤は、医薬組成物の用途に適するいかなる親水性界面活性剤であってもよい。そのような界面活性剤は、アニオン、カチオン、両性イオン(zwitterionic)又は非イオンであり得る。親水性界面活性剤の混合物もまた、本発明の範囲に入る。同様に、前記疎水性界面活性剤は、医薬組成物の用途に適するいかなる疎水性界面活性剤であってもよい。疎水性界面活性剤の混合物もまた本発明の範囲に入る。一般に、好適な親水性界面活性剤は約10を上回るHLB値を有し、そして、好適な疎水性界面活性剤は約10を下回るHLB値を有するだろう。ある疎水性界面活性剤及び親水性界面活性剤を選択する際、本組成物において使用される特定の疎水性治療薬及び該治療薬に適する極性の範囲を念頭に置くべきである。これらの一般原則を考慮すると、非常に広範な界面活性剤が本発明の用途として適している。
【0044】
本発明の用途に適する界面活性剤の例は、Patelらの米国特許第6,294,192号及び Chenらの米国特許出願第09/877,541号に開示されている。本発明において使用し得る界面活性剤の例は、ポリエトキシル化脂肪酸(PEG-8ラウレート、PEG-8オレアート、PEG-8ステアラート、PEG-9オレアート、PEG-10ラウレート、PEG-10オレアート、PEG-12ラウレート、PEG-12オレアート、PEG-15オレアート、PEG-20ラウレート及びPEG-20オレアートなど);PEG-脂肪酸ジエステル類(PEG-20ジラウレート、PEG-20ジオレアート、PEG-20ジステアラート、PEG-32ジラウレート及びPEG-32ジオレアートなど);PEG-脂肪酸モノエステル及びジエステル混合物;ポリエチレングリコールのグリセロール脂肪酸エステル類(PEG-20グリセリルラウレート、PEG-30グリセリルラウレート、PEG-40グリセリルラウレート、PEG-20グリセリルオレアート及びPEG-30グリセリルオレアートなど);アルコール/油のエステル交換生成物(PEG-35ヒマシ油(Incrocas-35)、PEG-40水添ヒマシ油(登録商標:Cremophor RH40)、ポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor EL)、PEG-25トリオレアート(登録商標:TAGAT TO)、PEG-60トウモロコシグリセリド(登録商標:Crovol M70)、PEG-60アーモンド油(Crovol A70)、PEG-40パーム核油(Crovol PK70)、PEG-50ヒマシ油(Emalex C-50)、PEG-50水添ヒマシ油(Emalex HC-50)、PEG-8カプリル/カプリン酸グリセリド(登録商標:Labrasol)及びPEG-6カプリル/カプリン酸グリセリド(登録商標:Softigen 767)など);油類とアルコール類とのエステル交換生成物;ポリグリセリル化脂肪酸(ポリグリセリルオレアート(登録商標:Plurol Oleique)、ポリグリセリル-2ジオレアート(Nikkol DGDO)及びポリグリセリル-10トリオレアートなど)を含む。好ましい親水性界面活性剤は、ポリグリセリル-10ラウレート(Nikko Decaglyn 1-L)、ポリグリセリル-10オレアート(Nikko Decaglyn 1-O)、及びポリグリセリル-10モノ、ジオレアート(登録商標:Caprol PEG860);プロピレングリコールの脂肪酸エステル類(プロピレングリコールモノラウレート(Lauroglycol FCC)、プロピレングリコールリシノレート(Propymuls)、プロピレングリコールモノオレアート(登録商標:Myverol P-O6)、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート(登録商標:Captex 200)及びプロピレングリコールジオクタノエート(Captex 800)など);プロピレングリコールエステル類とグリセロールエステル類との混合物(プロピレングリコール及びグリセロールの両オレイン酸エステルの混合物(Arlacel 186)など);モノ-及びジグリセリド(グリセリルモノオレアート(Peceol)、グリセリルリシノレート、グリセリルラウレート、グリセリルジラウレート(登録商標:Capmul GDL)、グリセリルジオレアート(Capmul GDO)、グリセリルモノ/ジオレアート(Capmul GMO-K)、グリセリルカプリレート/カプレート(Capmul MCM)、カプリル酸モノ/ジグリセリド(登録商標:Imwitor 988)、並びにモノ-及びジアセチル化モノグリセリド(登録商標:Myvacet 9-45)など);ステロール及びステロール誘導体(PEG-24コレステロールエーテル(登録商標:Solulan C-24)など);ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル類(PEG-20ソルビタンモノラウレート(登録商標:Tween 20)、PEG-20ソルビタンモノパルミテート(Tween 40)、PEG-20ソルビタンモノステアレート(Tween 60)及びPEG-20ソルビタンモノオレアート(ポリソルベート 80又はTween 80)など);ポリエチレングリコールアルキルエーテル類(PEG-3オレイルエーテル(Volpo 3)及びPEG-4ラウリルエーテル(Brij 30)など);糖エステル類(スクロースモノパルミテート及びスクロースモノラウレートなど);ポリエチレングリコールアルキルフェール類;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのブロック共重合体(登録商標:Sysperionic PEシリーズ(ICI)、登録商標:Pluronicシリーズ(BASF)、Emkalyx、 Lutrol(BASF)、Spronic、Monolan、登録商標:Pluracare、及びPlurodacなど);ソルビタン脂肪酸エステル類(ソルビタンモノラウレート(登録商標:Alracel 20)、ソルビタンモノパルミテート(Span-40)、ソルビタンモノオレアート(Span-80)、ソルビタンモノステアレート、及びソルビタントリステアレートなど);低級アルコールの脂肪酸エステル類(オレイン酸エチル(Crodamol EO)、ミリスチン酸イソプロピル(Crodaomol IPM)、及びパルミチン酸イソプロピル(Crodamol IPP)を含む疎水性界面活性剤など);イオン界面活性剤(オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、及びミリストイルカルニチンなど);未イオン化のイオン化可能な界面活性剤(遊離脂肪酸、特にはC6〜C22脂肪酸、及び胆汁酸など)を含む。
【0045】
本発明の用途としての他の界面活性剤は、PEG-400スクシネート、PEG3350、トコフェロールポリエチレングリコール(分子量200〜8000)スクシネート、トコフェロールポリエチレングリコール400スクシネート、トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート(Vitamin E-TPGS, Eastman Chemical Co.)、グリセロールモノリノレート(登録商標:Maisine)、プロピレングリコールモノカプリレート(登録商標:Capryol90)、カプリロカプロイル(caprylocaproyl)マクロゴール-8グリセリド(登録商標:Labrosol)、グリセロールジベヘネート(登録商標:Compritol 888)、グリセロールジステアレート(登録商標:Precirol)、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド(登録商標:Gelucire 44/14)、及びステアロイルマクロゴール-32グリセリド(Gelucire 50/13)を含むが、これらに限定されない。
【0046】
本発明の明細書中では、1以上の可溶化剤を使用し得ることを理解すべきである。例えば、有効成分の溶解度を改善するために、クレモフォールと共にエタノールを使用することもできる。特定の有効成分と共に使用される好ましい界面活性剤は、以下の実施例において例示する。
【0047】
D.その他の添加物
常に必要という訳ではないが、本発明の組成物はまた、1種類以上の更なる成分、すなわち添加物を含んでいてもよい。前記組成物中に存在し得る添加物のクラスは、以下の各種:溶媒、吸収剤、酸、アジュバント、アンチケーキング剤、流動促進剤、抗粘着剤、消泡剤、抗凝固剤、抗菌薬、酸化防止剤、抗炎症薬、収斂薬、殺菌剤、基剤、結合剤、キレート剤、金属イオン封鎖剤(sequestrants)、凝固剤、コーティング剤、着色剤、染料、色素、混和剤、錯化剤、軟化剤、結晶成長調整剤、変性剤、デシカント(dessicants)、乾燥剤、脱水剤、希釈剤、分散剤、皮膚軟化薬、乳化剤、カプセル化剤、酵素、充填剤、増量剤、風味マスキング剤、香味剤、香料、ゲル化剤、硬化剤、剛化剤、湿潤剤、潤滑剤、保湿剤、緩衝化剤、pH調整剤、可塑剤、無痛化剤、刺激緩和剤、遅延剤、展着剤、安定剤、懸濁化剤、甘味剤、錠剤分解物質、増粘剤、強壮化剤(tonicifiers)、界面活性剤、乳白剤、ポリマー、防腐剤、ゲル化防止剤、レオロジー調節剤、紫外線吸収剤、強壮剤、及び粘度モジュレータを含むが、これらに限定されない。1以上の異なるクラスの添加物と共に、いずれの特定クラスからの1種類以上の添加物が、前記組成物中に存在していてもよい。添加物の具体例は、当該分野では周知である。
【0048】
E.剤形
本発明の医薬組成物は、当該分野で周知の方法に従って、前記有効成分、前記可溶化剤、前記界面活性剤、及び任意の添加物を混合することによって製造することができる。別法として、前記有効成分、前記可溶化剤及び前記界面活性剤は、別々の剤形中に製造すること、又は投与及び胃腸管の水性環境中で溶解に際してin situで分散物を生成するように一つの剤形中に分別することもできる。
【0049】
請求の範囲に記載された医薬組成物は、当該分野の技術者に知られる従来の方法(凍結乾燥、カプセル化、圧縮、融解、射出、球状化、乾燥、低温処理、成形、噴霧、噴霧凝結、コーティング、粉砕、混合、均質化、超音波処理、低温造粒、球形化、及び粒状化など)に従って更に加工し、目的とする剤形を得ることができる。有効成分の混和及び/又は配合成分の混合を容易にするために添加した過剰の溶媒は、前記医薬剤形の投与前に除去することができる。
【0050】
前記の医薬組成物は、当該分野で周知の技術を利用して、目的とする剤形に更に製剤化することができる。例えば、液状、半固体状又はペースト状の組成物を、適当な充填機を用いて、硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセルに充填することができる。別法として、前記組成物は、成形、メルメル化(merumerized)、噴霧、顆粒化、又は基質上でコートして、適当な固化剤又は結合剤の添加の有無に関係なく更なるカプセル化又は錠剤化を可能とするような、粉末、顆粒又はビーズにすることもできる。このアプローチによって、「融解混合物」、「固溶体」又は「共融混合物」を造ることもできる。
【0051】
本発明の剤形は、大きさ、形状、又は全体的構造に関して限定されず、例えば、カプセル、錠剤若しくはカプレット、又は複数の顆粒、ビーズ、粉末、若しくはペレット(カプセル化の如何に係わらない)を含み得る。さらに、該剤形は、経口投与されるドリンク剤、飲料溶液又はスプレー溶液であり得る。従って、例えば粉末又は液体の形態の組成物の療法有効量を適切な飲料(例えば、水若しくはジュース)に添加することによって、例えば、ドリンク剤又は飲料溶液を製造することもできる。
【0052】
本発明の組成物及び剤形は、即時放出(前記の有効成分及び/又は賦形剤を非制御的に放出する)のものであっても、又は制御放出のものであってもよい。「制御放出」という用語には、延長又は持続放出、遅延放出、脈動放出、又はそれらの組合せ(例えば、変動可能な遅延時間の遅延放出組成物の組合せによって得られる多段階放出など)のような様々な放出プロフィールで薬物及び/又は賦形剤を放出する剤形又は組成物が含まれる。
【0053】
様々なタイプの医薬製剤の製造は、例えば、Remingtonの上述の引用文献「The Science and Practice of Pharmacy, 第19版(1995)」、及びAnselらの文献「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第6版(ペンシルバニア州 Media: Williams & Wilkins, 1995)」に記載されている。
【0054】
II.有用性及び投与
疎水性薬物の治療的投与により効果を期待できる患者の治療において、前記の医薬組成物及び剤形は有用性を有する。そのような治療は、例えば、ステロイド療法又はホルモン療法を含む。本明細書中に開示された前記有効成分のいずれかによって有効に治療し得る、いずれかの病態、疾病又は疾患に苦しむ患者は、本明細書中に記載された医薬組成物の療法有効量及び剤形の投与から効果が望める。請求の範囲に記載された医薬組成物の利点は、有効成分の経口吸収及びバイオアベイラビリティーの改善であって、それによって前記患者の、処方された療法による受益が実際に保証されよう。前記有効成分のバイオアベイラビリティーの改善は、請求の範囲に記載された医薬組成物中の有効成分の分散が改善された結果である。
【0055】
本発明は好ましい特定の実施態様に関連して記載されているものの、前述の記載及び後述の実施例は、本発明を単に例示するためであって、本発明の範囲を限定する意図はないということを理解すべきである。本発明の範囲内の、他の局面、利点、及び変更は、本発明が関連する分野の当業者には明らかであろう。
【0056】
本明細書中(上記及び下記)に記載されている、特許、特許出願及び文献のすべては、参照として本明細書に組み入れる。
実験
本組成物中の薬物の溶解度は、従来の方法を用いて測定した。例えば、ある場合には溶解度は、前記組成物がさらに添加した薬物をもはや可溶化し得なくなるまで該薬物を段階的に添加することによる重量測定法で測定した。溶解度はまた、制御温度(25±0.5℃)で静かに混合しながら組成物と過剰な薬物とを平衡化し、得られた混合物の遠心し(15,000×gで15分間;Beckmann Microfuge Lite)、清澄な上清をアッセイすることによって測定することもできた。
【0057】
組成物の分散度は、水性溶媒(水、模擬胃液、又は模擬腸液など)に一定の希釈倍率(好ましくは10〜100倍、最も好ましくは100倍)で組成物を希釈することによって測定した。その希釈液を次いで、例えば、10 rpmの攪拌で、適切な制御温度(典型的には37℃)で静かに混合した。一定の期間(典型的には1時間であるが、生理学的に実現可能ないずれの期間であってもよい)の後に、分散しない油球滴、すなわち不均一に分散した粒子を含まないように注意して、水相をサンプリングした。ある場合には、水相を、適当な公称孔径のナイロン又はテフロン(登録商標)膜フィルター(Whatmann 又は Gekman)に通して濾過した。すべての場合において、濾液の最初の1〜3 mlを捨て、そして、適当なマトリクス中での、有効成分又はビタミンE物質の濃度が既知の標準液の濾過、その濾液の回収、及び該濾液のアッセイによって、薬物濃度に変化がないことを確認し、著しいフィルター吸収がないことを確認した。均一な水性分散物から大きい粒子を分離する遠心法等の、分散の程度を特性付ける他の方法もまた、用いることができた。
【0058】
次いで、前記の水性試料又は濾液を適当な溶媒(典型的にはHPLCグレードのアセトニトリル又はメタノール)に希釈し、有効成分又は可溶化剤の含有量を測定した。
ほとんどの場合において、ビタミンE物質含有量のアッセイは、UV分光測光法により行い、トコフェロールに対しては波長291nmで、並びにトコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネート及びトコフェロールポリエチレングリコールスクシネートに対しては波長285nmで定量した。試料をメタノールで100倍に希釈し、Agilent 8453 UV/Vis 分光光度計を用いて石英キュベット中で走査した。検定は、既知濃度の関連ビタミンE物質の標準液を用いて、指定波長での吸光度の線形回帰によって行った。また、期待される濃度で組成物中に存在する薬物又は他の賦形剤の標準液をも走査し、選択性を確認した。
【0059】
有効成分又は他の賦形剤が285〜291nmの波長で顕著な干渉を起こす場合には、ビタミンE物質群のアッセイは、Symmetry C18 の3.6×150mmカラム(5μ)を用いた逆相HPLC(メタノール98/2容量%の移動相、285nmでの検出)によって行った。
【0060】
有効成分のアッセイは、上記のカラムを用いた逆相HPLC(アセトニトリル/水=63/57容量%の移動相、204nmでの検出)によって行った。
水性分散の粒径は、632.8nmでのHe-Neレーザー、固定角90度、インタラップター13.5°、及び最大計数率5MHzで、 Nicomp 380 ZLS レーザー散乱粒子分析器(Particle Sizing Systems)を用いて測定した。
【0061】
以下の実施例は、請求の範囲に記載された医薬組成物の様々な実施態様における、前記の溶解度特性を示す。
実施例1
本実施例は、プレグナンステロイド(プロゲステロン)、ビタミンE物質(dl-α-トコフェロール、Spectrum Chemicals)及び界面活性剤(ポリオキシル35ヒマシ油 USP/NF、Cremophor EL、BASF)を含む組成物の溶解及び分散挙動を示す。以下の表に示される組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
【0062】
【表1−1】

【0063】
組成物を、酵素非含有の疑似胃液(USP23)に100倍希釈で分散し(37±0.5℃)、1時間静かに混合した。1時間後、得られた分散物を、公称孔径0.2μのナイロン製フィルターに通して濾過し、この濾液をメタノールで100倍に希釈して、HPLCによりプロゲステロン含有量を、及びUV/Vis分光測光法によりトコフェロール含有量をアッセイした。結果を以下の表1-2に示す。
【0064】
【表1−2】

【0065】
表1-2の結果は、薬物負荷を0から15%へと増加させると、調剤の分散度が予想外に改善することを示す。薬物を含有しない場合、前記の組成物は容易には分散せず、前記可溶化剤のほとんどが分離した油球滴中に存在する。有効成分を添加すると、調剤の分散度が改善し、その結果、薬物負荷の増大と共に、分散化薬物分画が著しく増加する。微細(<0.2μ)分散として存在する薬物分画は、薬物負荷25mg/gにおける〜37%から薬物負荷15%における〜62%へと増加する。分散度の改善は、微細分散である分散化可溶化剤分画の増加(薬物非含有における14%から薬物150mg/g含有における63%への増加)によっても示される。
【0066】
実施例2
本実施例は、ビタミンE物質(dl-α-トコフェロール、Spectrum Chemicals;又はd-α-トコフェロール、Archer Daniels Midland Company)、界面活性剤(ポリオキシル35ヒマシ油 USP/NF、Cremophor EL、BASF)、及び低分子量アルコール(無水アルコールUSP/NF、Quantum)からなる組成物における、プレグナンステロイド(プロゲステロン)の溶解及び分散度を示す。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
【0067】
【表2−1】

【0068】
組成物を、酵素非含有の疑似胃液(USP23)に100倍希釈で分散し(37±0.5℃)、1時間静かに混合した。1時間後、得られた分散物を、公称孔径0.2μのナイロン製フィルターに通して濾過し、この濾液をメタノールで100倍に希釈して、UV/Vis分光測光法によりトコフェロール含有量を、及びHPLCによりプロゲステロン含有量をアッセイした。分散物の粒径分布は、個別に、Nicompの粒度分布計を用いたレーザー散乱によって測定し、確認した。結果を以下の表2-2に示す。
【0069】
【表2−2】

【0070】
表2-2の結果は、ビタミンE基剤の組成物にあいて、薬物容易に溶解可能なだけでなく、水性希釈に際して該薬物の存在によって該組成物の分散度が著しく改善されることを示す。薬物を含有しない場合、前記組成物は微細な分散を形成せず、前記ビタミンEの〜10%しか粒子(<0.2μ)に取込まれない。プロゲステロンを含有する場合、組成物は微細な均一分散を形成し、ビタミンE総量の〜80%が粒子(<0.2μ)に取込まれる。濾過した分散物中のプロゲステロンをアッセイすると、前記薬物が、公称粒径<0.2μであるそれらの微小粒子中に選択的に濃縮されていることが分かる。
【0071】
実施例3
本実施例は、ビタミンE物質(dl-α-トコフェロール、Spectrum Chemicals;又はd-α-トコフェロール、Archer Daniels Midland Company)、界面活性剤(ポリオキシル35ヒマシ油 USP/NF、Cremophor EL、BASF)、及び低分子量アルコール(無水アルコール、 USP/NF、Quantum)からなる組成物における、アンドロスタンステロイド(DHEA、Sigma Chemicals)の溶解及び分散度を示す。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。対応するプラセボ(薬物非含有)は、実施例2の組成物2-1及び2-3に記載される。
【0072】
【表3−1】

【0073】
組成物を、酵素非含有の疑似胃液(USP23)に100倍希釈で分散し(37±0.5℃)、1時間静かに混合した。1時間後、得られた分散物を、公称孔径0.2μのナイロンフィルターに通して濾過し、この濾液をメタノールで100倍に希釈して、UV/Vis分光測光法によりトコフェロール含有量をアッセイした。結果を以下の表3-2に示す。
【0074】
【表3−2】

【0075】
表3-2の結果は、実施例2におけるプレグナンステロイドの場合と同様に、アンドロスタンステロイド(デヒドロエピアンドロステロン DHEA)の添加により、組成物の微細分散の形成が著しく改善し、非常に大きな薬物負荷を有する組成物が得られ、そして該組成物は水性溶媒に容易に分散することを示す。
【0076】
実施例4
本実施例は、更なるモデルステロイド類(アンドロスタンステロイドのフィナステリド、及びコランステリドのウルソジオール)について、ビタミンE/界面活性剤組成物を用いた溶解及び分散を示す。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
【0077】
【表4−1】

【0078】
組成物を、酵素非含有の疑似胃液(USP23)に100倍希釈で分散し(37±0.5℃)、1時間静かに混合した。1時間後、得られた分散物を、公称孔径0.2μのナイロンフィルターに通して濾過し、この濾液をメタノールで100倍に希釈して、UV/Vis分光測光法によりトコフェロール含有量をアッセイした。結果を以下の表4-2に示す。
【0079】
【表4−2】

【0080】
表4-2の結果は、他の被験ステロイド類の場合と同様に、ステロイド有効成分の組み込みが、水性希釈に際して組成物の良好な分散を得る上で重要な役割を有することを示す。
実施例5
本実施例は、2の異なるトコフェロールエステル(d-α-トコフェロールアセテート及びd-α-トコフェロールスクシネート、Archer Daniels Midland Company)を含む組成物における、プロゲステロンの溶解及び分散を示す。以下の表に示す組成物は、各成分を組合せ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
【0081】
【表5−1】

【0082】
組成物を、酵素非含有の疑似胃液(USP23)に100倍希釈で分散し(37±0.5℃)、1時間静かに混合した。1時間後,得られた分散物を、公称孔径0.2μのナイロンフィルターを通して濾過し、この濾液をメタノールで100倍に希釈して、UV/Vis分光測光法によりトコフェロールスクシネート含有量をアッセイした。結果を以下の表5-2に示す。
【0083】
【表5−2】

【0084】
表5-2の結果は、両トコフェロールエステルが、ステロイドに対して優れた可溶化能を有し、非常に大きな薬物負荷を可能とすることを示す。それらの結果はまた、前記ステロイドが組成物の適度な分散を得るために重要であることを示す。前記ステロイドを含有しない場合、前記組成物は、その大半が大きな粒子又は球滴(0.45μ未満は30%のみ)で存在し、肉眼で不均一である。前記ステロイド薬物を含有する場合、前記組成物は、粒子の70%超が0.45μのフィルターを通過する微細分散となって容易に分散する。
【0085】
実施例6
本実施例は、界面活性剤の種類及びそれらの濃度が様々な組成物における、プロゲステロンの溶解及び分散効果を示す。前記ビタミンE物質はd-α-トコフェロール又はd-α-トコフェロールアセテート(いずれも Archer Daniels Midlandから入手)であり、以下の、界面活性剤:ポリオキシル35ヒマシ油、Cremophor EL、BASF;カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド(Labrasol, Gattefosse);ポリソルベート80(Tween 80, ICI);中鎖モノグリセリド(Capmul MCM, Abitec)、及びトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート(Vitamin E-TPGS, Eastman)を含む。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
【0086】
【表6−1】

【0087】
【表6−2】

【0088】
組成物を、酵素非含有の疑似胃液(USP23)に100倍希釈で分散し(37±0.5℃)、1時間静かに混合した。1時間後、油相を乱さないよう注意しながら、大量の水相をサンプリングした。次いで、そのサンプルをメタノールで100倍に希釈し、UV/Vis分光測光法又はHPLCによりトコフェロール及び薬物の含有量をアッセイした。結果を以下の表6-3に示す。
【0089】
【表6−3】

【0090】
表6-3の結果は、すべての界面活性剤及び界面活性剤濃度に対して、薬物が、ビタミンE物質組成物中でよく可溶化するのみならず、水性希釈に際して該組成物の分散に重要な役割を果たすことを示す。
【0091】
実施例7
本実施例は、トコフェロールエステル(d-α-トコフェロールアセテート、Archer Daniels Midland)、及び界面活性剤のポリソルベート80(Tween 80, ICI)及び中鎖のモノグリセリド(Capmul MCM, Abitec)の組成物中における、有効成分フェノフィブレートの分散挙動を評価する。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
【0092】
【表7−1】

【0093】
組成物を、酵素非含有の疑似胃液(USP23)に100倍希釈で分散し(37±0.5℃)、1時間静かに混合した。1時間後、得られた分散物を、公称孔径0.2μのナイロンフィルターに通して濾過し、次いでその濾液をメタノールで100倍に希釈して、HPLCにより酢酸トコフェロール含有量をアッセイした。結果を以下の表7-2に示す。
【0094】
【表7−2】

【0095】
表7-2の結果は、フェノフィブレートが、水性希釈に際して前記ビタミンE物質可溶化剤と相乗作用を起こさず、効果的な吸収のための、水性溶媒中での適切な分散をしないことを示す。
【0096】
実施例8
本実施例は、ビタミンE物質(d-α-トコフェロール)、界面活性剤(ポリオキシル35ヒマシ油 USP/NF)並びに様々な親水性及び疎水性溶媒(エタノール、クエン酸トリエチル、三酢酸グリセロール(トリアセチン))からなる組成物における、プロゲステロンの溶解及び分散効果を示す。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
【0097】
【表8−1】

【0098】
【表8−2】

【0099】
組成物を、酵素非含有の疑似胃液(USP23)に100倍希釈で分散し(37±0.5℃)、1時間静かに混合した。1時間後、得られた分散物を、公称孔径0.2μのナイロンフィルターに通して濾過し、次いでその濾液をメタノールで100倍に希釈して、UV/Vis分光測光法によりトコフェロール含有量をアッセイした。結果を以下の表8-3に示す。
【0100】
【表8−3】

【0101】
本実施例は、被験溶媒のいずれにおいても、ステロイド薬物が存在すると、水性溶媒中での組成物の分散が著しく改善することを示す。
実施例9
本実施例は、ビタミンE物質(dl-α-トコフェロール、BASF)及び界面活性剤(Cremophor EL, BASF)からなる組成物における非水溶性ベンゾキノン(補酵素Q10)の溶解及び分散を示す。結果を表9-1に示す。対応する薬物非含有の組成物は、実施例1の組成物1-1である。
【0102】
【表9−1】

【0103】
組成物を、酵素非含有の疑似胃液(USP23)に100倍希釈で分散し(37±0.5℃)、1時間静かに混合した。1時間後、水相を孔径0.45μのフィルターに通した。次いでこの濾液をメタノールで100倍に希釈して、HPLCによりトコフェロール含有量をアッセイした。結果を以下の表9-2に示す。
【0104】
【表9−2】

【0105】
表9-2の結果は、前記ベンゾキノン(補酵素Q10)が前記可溶化剤の分散を相乗的に改善することを示す。前記有効成分を含有しない場合、前記の組成物は水性環境に分散しない(微細分散物(<0.45μ)として存在する前記可溶化剤は14%未満)。前記有効成分を含有する場合、前記組成物は容易に分散し、100%の微細分散物(<0.45μ)を形成する。
【0106】
実施例10〜25
例示的な組成物
【0107】
【表10】

【0108】
【表11】

【0109】
【表12】

【0110】
【表13】

【0111】
【表14】

【0112】
【表15】

【0113】
【表16】

【0114】
【表17】

【0115】
【表18】

【0116】
【表19】

【0117】
【表20】

【0118】
【表21】

【0119】
【表22】

【0120】
【表23】

【0121】
【表24】

【0122】
【表25】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の成分:
a)有効成分;
b)ビタミンE物質;及び
c)界面活性剤
を含む医薬組成物であって、該組成物の希釈に際し、該有効成分非含有組成物の分散と比べ、該有効成分が、該ビタミンE物質の分散を少なくとも20%増加させる、前記の医薬組成物。
【請求項2】
前記有効成分が疎水性薬物である、請求項1の医薬組成物。
【請求項3】
前記疎水性薬物がステロイドである、請求項2の医薬組成物。
【請求項4】
前記疎水性薬物がベンゾキノンである、請求項2の医薬組成物。
【請求項5】
前記ビタミンE物質が、α-トコフェロール、α-トコフェロールアセテート、α-トコフェロールスクシネート及びα-トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートからなる群から選択される、請求項1の医薬組成物。
【請求項6】
前記ビタミンE物質が、d-α-トコフェロール、dl-α-トコフェロール、d-α-トコフェロールアセテート、dl-α-トコフェロールアセテート、d-α-トコフェロールスクシネート及びdl-α-トコフェロールスクシネートからなる群から選択される、請求項5の医薬組成物。
【請求項7】
前記界面活性剤が、ポリオキシル35ヒマシ油、PEG-40水添ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリド、ポリソルベート80、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド、ステアロイルマクロゴール-32グリセリド、及びトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートからなる群から選択される、請求項1の医薬組成物。
【請求項8】
以下の成分:
a)ステロイド;
b)ビタミンE物質;及び
c)界面活性剤
を含む医薬組成物であって、水性溶媒中での該組成物の100倍希釈後に、該疎水性薬物又は該ビタミンE物質の少なくとも30%が水相に分散する、前記の医薬組成物。
【請求項9】
前記有効成分又は前記ビタミンE物質の少なくとも50%が水相に分散する、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記有効成分又は前記ビタミンE物質の少なくとも30%が水相に微細分散する、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記有効成分又は前記ビタミンE物質の少なくとも50%が水相に微細分散する、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記ステロイドが組成物の0.01重量%〜30重量%の範囲の量で存在し、前記ビタミンE物質が組成物の約1重量%〜95重量%の範囲の量で存在し、前記界面活性剤が組成物の約5重量%〜85重量%の範囲の量で存在する、請求項8の医薬組成物。
【請求項13】
前記ステロイドがプロゲステロンである、請求項12の医薬組成物。
【請求項14】
前記ステロイドがテストステロンである、請求項12の医薬組成物。
【請求項15】
前記ステロイドがデヒドロエピアンドロステロンである、請求項12の医薬組成物。
【請求項16】
前記ビタミンE物質が、α-トコフェロール、α-トコフェロールアセテート、α-トコフェロールスクシネート及びα-トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートからなる群から選択される、請求項8の医薬組成物。
【請求項17】
前記ビタミンE物質が、d-α-トコフェロール、dl-α-トコフェロール、d-α-トコフェロールアセテート、dl-α-トコフェロールアセテート、d-α-トコフェロールスクシネート及びdl-α-トコフェロールスクシネートからなる群から選択される、請求項16の医薬組成物。
【請求項18】
前記界面活性剤が、ポリオキシル35ヒマシ油、PEG-40水添ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリド、ポリソルベート80、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド、ステアロイルマクロゴール-32グリセリド及びトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートからなる群から選択される、請求項8の医薬組成物。
【請求項19】
前記ステロイドがプロゲステロンであり、前記ビタミンE物質がα-トコフェロールであり、前記界面活性剤がポリオキシル35ヒマシ油である、請求項8の医薬組成物。
【請求項20】
前記プロゲステロンが約0.1重量%〜30重量%の範囲の量で存在する、請求項19の医薬組成物。
【請求項21】
前記プロゲステロンが約0.01重量%〜0.3重量%の範囲の量で存在する、請求項20の医薬組成物。
【請求項22】
前記ステロイドがデヒドロエピアンドロステロンであり、前記ビタミンE物質がα-トコフェロールであり、前記界面活性剤がポリオキシル35ヒマシ油である、請求項8の医薬組成物。
【請求項23】
前記デヒドロエピアンドロステロンが、少なくとも5重量%の量で存在する、請求項22の医薬組成物。
【請求項24】
前記ステロイドがテストステロンであり、前記ビタミンE物質がα-トコフェロールスクシネートであり、前記界面活性剤がトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートである、請求項8の医薬組成物。
【請求項25】
前記テストステロンが、少なくとも1重量%の量で存在する、請求項24の医薬組成物。
【請求項26】
前記ステロイドがプロゲステロンであり、前記ビタミンE物質がα-トコフェロールスクシネートであり、前記界面活性剤がトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートである、請求項8の医薬組成物。
【請求項27】
前記プロゲステロンが約1重量%〜30重量%の範囲の量で存在する、請求項26の医薬組成物。
【請求項28】
患者に投与される疎水性薬物のバイオアベイラビリティーを改善する方法であって、請求項2の医薬組成物の療法有効量を適切な剤形で該患者に投与することを含む、前記の方法。
【請求項29】
患者に投与されるステロイドのバイオアベイラビリティーを改善する方法であって、請求項8の医薬組成物の療法有効量を適切な剤形で該患者に投与することを含む、前記の方法。

【公表番号】特表2007−508296(P2007−508296A)
【公表日】平成19年4月5日(2007.4.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−533359(P2006−533359)
【出願日】平成16年5月24日(2004.5.24)
【国際出願番号】PCT/US2004/016286
【国際公開番号】WO2004/105694
【国際公開日】平成16年12月9日(2004.12.9)
【出願人】(505433002)リポシン・インコーポレーテッド (6)
【Fターム(参考)】