疼痛の治療に使用するための（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体
本発明は、Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンであり；Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、同じ炭素原子に結合している場合、該炭素原子と一緒になって、ハロゲンで任意に置換されたスピロ（Ｃ３−６）シクロアルキル基を形成してもよく；Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンである；一般式Ｉを有する（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩、同を含む医薬組成物および神経因性疼痛または炎症性疼痛などの疼痛の治療のためのこれら（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体、これを含む医薬組成物および慢性神経因性疼痛の治療におけるこれら（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経因性疼痛または神経損傷後に生じる自発痛および異常過敏は、通常は外傷、感染もしくは疾患または手術に起因し、元の損傷が治癒した後も長期間続くことがある。現在の治療の選択肢は、限られているまたは多くの人にとって充分なものではない。
【０００３】
ＨＣＮチャネルは、Ｉｈ、Ｉｆまたはｌｑとして知られる電流の分子基体である。過分極活性化型環状ヌクレオチド感受性（ＨＣＮ：Ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ，ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｇａｔｅｄ）チャネルは、心臓ペースメーカー細胞において最初に特定された、ペースメーカーチャネルとしても知られ（Ｄｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ、１９９３年、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ．５５：４５５−４７２ページ）、さまざまな末梢および中枢ニューロンにおいても見つかっている（例えば、Ｎｏｔｏｍｉ ＆ Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ ２００４年 Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．４７１：２４１−２７６ページ）。これらのチャネルは、過分極によってゆっくりと活性化されて脱分極性の内向き電流（心臓細胞においてＩｆと呼ばれ、ニューロンにおいてＩｈと呼ばれる）を発生させ、ナトリウムおよびカリウムイオンの双方を透過させる。視床、扁桃体、脊髄および一次感覚神経を含む神経系の疼痛処理領域には、４つのＨＣＮチャネルアイソフォームが存在する。４つのサブユニットのすべては、脊髄後根神経節（ＤＲＧ）に存在し、ＨＣＮ１が高レベルで発現しているようであり、これは、ＤＲＧから記録されたＩｈ電流の活性化速度論と一致する（Ｔｕら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００４年 ７６：７１３−７２２ページ）。
【０００４】
Ｉｈ電流は、脊髄の膠様質、脊髄後根神経節、扁桃体、帯状回皮質および視床を含む痛覚に関与する神経系の領域の多くにあるニューロンにおいて検出されている。Ｉｈ電流は、中型／大型ＤＲＧによって選択的に発現しているようであり、大部分のＣ−型（小型）ＤＲＧの細胞体には存在していない場合もある（Ｓｃｒｏｇｇｓら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．７１：２７１−２７９ページ；Ｔｕら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００４年 ７６：７１３−７２２ページ）。さらに、ラット（Ｃｈｕｎｇモデル）において神経損傷が大型ＤＲＧのＩｈ電流密度を増加させ、ペースメーカーを駆動させる、すなわち連結した神経において自発活動電位を生じさせることが報告されている。ＩｈチャネルブロッカーであるＺＤ７２８８は、伝導ブロックを起こすことなくＡ−β線維およびＡ−δ線維における異所性放電の発火頻度を減少させた（Ｌｅｅら ２００５年 Ｊ Ｐａｉｎ ４１７−４２４ページ）。
【０００５】
神経因性疼痛モデルに対するＩｈブロッカーであるＺＤ７２８８の腹腔内投与は、用量依存的に機械的アロディニアを逆行させる（Ｃｈｕｎｇ／ｖｏｎ Ｆｒｅｙ；Ｃｈａｐｌａｎら、２００３年 Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：１１６９−１１７８ページ）。さらにＺＤ７２８８は、炎症性疼痛のＣＦＡラットモデルにおけるアロディニアを抑制し、軽度の熱傷モデルのラットにおける自発痛もブロックする。別の研究グループは、手術の４時間後にラットの坐骨神経にＺＤ７２８８を局所投与することにより、Ｂｒｅｎｎａｎモデルの機械的アロディニアが低減されることを報告している（Ｄａｌｌｅ ＆ Ｅｉｓｅｎａｃｈ ２００５年 Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．およびＰａｉｎ Ｍｅｄ ２４３−２４８ページ）。
【０００６】
慢性疼痛状態では、一次求心性線維が炎症後の末梢感作により過興奮になり、ニューロパシーを伴う神経障害の部位においてイオンチャネルの発現が変化すると仮定される。ＺＤ７２８８によるＩｈの抑制は、神経損傷した有髄ＤＲＧにおいて自発活性を低減し（Ｙａｇｉら、２０００ Ｐｒｏｃ ９ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ １０９−１１７ページ）、それにより関連する疼痛を低減する。現在の前臨床データは、Ｉｈチャネルブロッカーが慢性神経因性疼痛の治療において有用であることを示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ、１９９３年、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ．５５：４５５−４７２ページ
【非特許文献２】Ｎｏｔｏｍｉ ＆ Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ ２００４年 Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．４７１：２４１−２７６ページ
【非特許文献３】Ｔｕら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００４年 ７６：７１３−７２２ページ
【非特許文献４】Ｓｃｒｏｇｇｓら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．７１：２７１−２７９ページ
【非特許文献５】Ｌｅｅら ２００５年 Ｊ Ｐａｉｎ ４１７−４２４ページ
【非特許文献６】Ｃｈｕｎｇ／ｖｏｎ Ｆｒｅｙ；Ｃｈａｐｌａｎら、２００３年 Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：１１６９−１１７８ページ。
【非特許文献７】Ｄａｌｌｅ ＆ Ｅｉｓｅｎａｃｈ ２００５年 Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．およびＰａｉｎ Ｍｅｄ ２４３−２４８ページ
【非特許文献８】Ｙａｇｉら、２０００ Ｐｒｏｃ ９ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ １０９−１１７ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、Ｉｈ−チャネルにより媒介される疼痛状態の治療に有用な化合物に対する需要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的を達成するために、本発明は、一般式Ｉ
【００１０】
【化１】
（式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、同じ炭素原子に結合している場合、該炭素原子と一緒になって、ハロゲンで任意に置換されたスピロ（Ｃ３−６）シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンである。）
を有する（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式Ｉの定義において使用される場合、用語、（Ｃ１−４）アルキルは、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような１−４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【００１２】
用語、ハロ（Ｃ１−４）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換された（Ｃ１−４）アルキル基を意味する。好適なハロ（Ｃ１−４）アルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００１３】
用語、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシにおいて、（Ｃ１−４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−４）アルキルは、上記のとおりの意味を持つ。
【００１４】
用語、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。好適なハロゲンは、Ｆである。
【００１５】
式Ｉに従う（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体について、Ｒ１は、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、特にトリフルオロメチルが好ましい。
【００１６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり、Ｒ６がＨまたはＦである、式Ｉに従う化合物がさらに好適である。
【００１７】
式Ｉに従う（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体のＳ−立体異性体が好適である。
【００１８】
特に好適な本発明の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体は、
− ２−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ６−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン；
− ２−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；
− ２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体は、一般に有機化学の分野で周知の方法によって調製することができる。
【００２０】
Ｒ３がＣ（１−４）アルキルである式１の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの溶媒中においてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸ナトリウムなどの塩基性試薬を用いて、式Ｒ３Ｘの試薬によるアルキル化によって、Ｒ３がＨである式１の化合物から調製することができ、ここでＲ３は、前に述べたとおりの意味を持ち、Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはアリールもしくはアルキルスルホネート、例えばトシレートもしくはメシレートなどの脱離基を表す。Ｒ３がＣ（１−４）アルキルである式１の化合物は、好ましくは０℃と１００℃の間の温度においてギ酸、ホルムアミドなどの還元剤または水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物試薬の存在下でＲ３がＨである式１の化合物をＣ（１−４）アルデヒドまたはケトンにより処理することによって調製することもできる。
【００２１】
Ｒ３がＨである式１の化合物は、式２の化合物を脱保護することによって調製することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前で定義したとおりの意味を持ち、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシ−カルボニル（ＣＢＺ）またはトリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）などの保護基である。このような脱保護の工程は、当業者に周知である。Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１年）の方法を使用してもよい。
【００２２】
【化２】
式２の化合物は、Ｘ’がハロゲン、好ましくはブロモもしくはヨードまたはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）などのスルホネートである式３の化合物およびＭがボロン酸、ボロン酸エステル、例えばピニコラトボラートもしくはネオペンチルグリコラトボラナンなどの金属種である式４の試薬から調製することができる。そのようなクロスカップリング反応は、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中で、高温、好ましくは１００℃超において、遷移金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスヒン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下で行われる。この反応は、熱源としてマイクロ波照射を用いた加熱によって行ってもよい。
【００２３】
【化３】
式４の化合物は、当業者に周知の方法によって式６の化合物から調製することができる。
【００２４】
あるいは、式２の化合物は、式３および式４の化合物のカップリングについて上で記載したクロスカップリング条件と同じ条件を用いて、Ｘ’およびＭが上記の定義と同じである式５および式６の化合物から調製することができる。
【００２５】
【化４】
式５の化合物は、当業者に周知の方法によって式３の化合物から調製することができる。そのような方法としては、リチウム−ハロゲン交換に続き塩化亜鉛などの試薬によりトランスメタル化して、後の加水分解によりボロン酸をもたらすホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸試薬または塩化トリ−ｎ−ブチルスズなどのスタンナン試薬によりリチウム化学種をクエンチする方法が挙げられる。Ｍがホウ酸エステルである式５の化合物は、１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソ−プロポキシ−１，１’−ビフェニルなどの配位子の存在下、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で高温において、式３の化合物および以下に限定されるものではないがビス（ピナコラト）ボランまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボラン［５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）］を含む、適したジボラン化学種から調製することができる。
【００２６】
式３の化合物は、当業者に周知の保護方法によって式７の化合物から調製することができる。Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１年）の方法を使用してもよい。そのような保護基（ＰＧ）の例は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。この変換は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で周囲温度において、式７の化合物およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いて容易に達成される。
【００２７】
【化５】
式７の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒に溶かした水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤による周囲温度での還元によって、式８の化合物から調製することができる。
【００２８】
【化６】
【００２９】
Ｒ４およびＲ５がＨである式８の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下における式１０のＮ−ビニルピロリジノン試薬による処理に次いで生成された最初の中間体の酸加水分解および基本的なワークアップを行うことによって、Ｒがアルキル基である式９の化合物から調製することができる。ピロリジン合成のこの方法は、文献（Ｂ．Ｅ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、３０、１４３３ページおよびＰ．Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、４７、４１６５ページ）に記載されている。
【００３０】
式７の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で−７８℃と周囲温度との間の温度においてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基による処理に次いで、Ｘが前で定義したとおりであり、Ｘ’’がハロゲンまたはトシレート基などのスルホネートであり、Ｘが式１１のＸ’’と同じであり得る式１２の試薬を添加することによって、Ａｒがアリール環、好ましくはフェニルまたはハロゲンで任意に置換されたフェニルである式１１の化合物から調製することができる。塩基および式１２の化合物の添加後、反応物は酸性化され、その後中和され、塩基性化される。
【００３１】
【化７】
【００３２】
式７の化合物は、脱保護（すなわち、当業者に周知の脱保護方法によるＰＧの除去）および同時に環化をもたらす塩基性化によって、式１３の化合物から調製することができる。式１３の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレンなどの溶媒中において一般式ＲＳＯ２Ｈａｌのアリールまたはアルキルスルホニルハロゲン化物による式１４の化合物の処理によって作製できる。式１４の化合物は、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）またはテキシルボランによる処理、続いて緩衝過酸化水素による処理などの連続したヒドロホウ素化−酸化反応によって、式１５の化合物から調製することができる。ＰＧが上記の定義をもつ一般式１５の化合物は、式３の化合物の生成について上に記載したとおりの保護手順によって、式１６の化合物から調製することができる。
【００３３】
【化８】
式１６の化合物は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基による処理および一般式１７のアルキル化剤との反応に続く酸加水分解によって、式１１の化合物から調製することができる。一般式１６の化合物は、当業者に周知の文献にある方法を用いて光学的に純粋な形態で作製することもできる。そのような方法としては、ＣＡがキラル補助基である式１８の化合物からのキラル補助基の除去が挙げられる。式１８の化合物は、Ｍ’が金属種、好ましくはマグネシウム、リチウム、インジウムまたは亜鉛である式２０のアリル金属を、式１９のイミンに付加することによって調製することができる。式１９のイミンは、式ＣＡ−ＮＨ２のアミンおよび硫酸マグネシウム、チタンテトラエトキシド、四塩化チタンまたは硫酸ナトリウムなどの脱水剤による処理によって、式２１のアルデヒドから調製することができる。そのようなイミン生成については、当業者に周知である。
【００３４】
【化９】
式１９のイミンの例としては、以下に限定されるものではないが、ＣＡ−ＮＨ２がフェニルグリシンアミドであるアミンから誘導されたイミン（Ｊ．Ｄａｌｍｏｌｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４年、１５４４ページおよびＭ．ｖｄ Ｓｌｕｉｓら、Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．、２００１年、３、３９４３ページ）、バリンメチルエステルまたはバリノール（Ａ．Ｂａｃｏｕｍら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９３年、１５４２ページ）およびフェニルグリシノール（Ｔ．Ｖａｌａｉｖａｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、７０、３４６４ページ）が挙げられる。式１９のイミンの別の例としては、ＣＡが硫黄を中心にいずれかの立体化学を有するＳ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ３またはＳ（Ｏ）ｔＢｕであるスルフィンアミン（ｓｕｌｐｈｉｎａｍｉｎｅ）が挙げられる。ＣＡが硫黄を中心にいずれかの立体化学を有するＳ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ３またはＳ（Ｏ）ｔＢｕである式１７のイミンは、Ｐ．Ｚｈｏｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４年、６０、８００３ページの方法を使用して調製することができる。
【００３５】
Ｒ４およびＲ５がＨである式７の化合物は、Ｋ．Ｍ．ＢｒｉｎｎｅｒおよびＪ．Ａ．Ｅｌｌｍａｎ、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、３、２１０９ページで報告された方法に従って、ＣＡが硫黄を中心にいずれかの立体化学を有するＳ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ３またはＳ（Ｏ）ｔＢｕである式１９の化合物から調製することもできる。
【００３６】
Ｒ４およびＲ５がＨである式１５についてのキラル化合物を生成する他の方法には、式２１のアルデヒドから開始するエナンチオ選択的移動アミノアリル化反応（Ｍ．Ｓａｇｉｕｒａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、２００６年、１２８、１１０３８ページ）が挙げられる。
【００３７】
式Ｉの（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体およびこれらの塩は、少なくとも１つの不斉中心を含むこともあり、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体として存在することもある。本発明は、式Ｉの化合物のその範囲内の前述の立体異性体および個々のＲおよびＳエナンチオマーのそれぞれならびにこれらの塩、実質的に遊離塩基（すなわち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満の別のエナンチオマーを含む）ならびに実質的に同量の２種類のエナンチオマーを含むラセミ混合物など、あらゆる割合の上記のようなエナンチオマーの混合物を含む。
【００３８】
式１、２、３、５、７、１３、１４、１５および１６の化合物は、キラル塩形態の結晶化（ｃｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ）、キラルクロマトグラフィー分離または酵素的な方法を用いた分離などの方法を使用して単一のエナンチオマーに分離することができる。そのような方法は、当業者に周知である。「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｍａｒｃｈ Ｊ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８５年）および「Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ編、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｏｓｂｙ、１９９２年；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）の方法を使用してもよい。
【００３９】
式１８の化合物は、結晶化（ｃｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ）またはクロマトグラフィー分離などの方法を用いて単一のジアステレオマーとして単離することができる。
【００４０】
本発明は、同位体標識した本発明の化合物も包含する。同位体標識した本発明の化合物は、１つまたは複数の原子が通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば本明細書中で挙げられたものと同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【００４１】
同位体標識した式（Ｉ）の特定の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃにより標識した化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出性から特に好適である。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）などの重同位体による置換は、より優れた代謝的安定性（例えば、長いインビボ半減期または必要用量の低減）から、特定の治療上の利点を提供することができるため、ある状況下において好適である場合もある。同位体標識した式（Ｉ）の化合物は、上で開示したおよび／または後述の実施例の手順と類似した手順に従って、同位体標識していない試薬の代わりに同位体標識した適切な試薬を用いることにより一般に調製することができる。
【００４２】
薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸などの有機酸により式Ｉの化合物の遊離塩基を処理することによって得ることができる。
【００４３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールおよび同種のものなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してよい。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的においては非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【００４４】
本発明は、一般式Ｉに従う（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される補助剤および、任意に、他の治療薬との混合物として含む医薬組成物をさらに提供する。用語「許容される」とは、組成物の他の成分と適合性であり、その服用する固体に対して有害でないことを意味する。組成物は、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、髄腔内、筋肉内、経皮的、肺内、局所、眼または直腸投与などに適切なものなど、投与のための単位剤形すべてを含む。好適な投与経路は経口経路である。
【００４５】
経口投与のために、活性成分は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤および同種のものなどの個別単位として提供されてもよい。
【００４６】
非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、単位用量または複数用量用容器、例えば、密封されたバイアルおよびアンプルに、例えば所定の量の注射液として提供されてもよく、使用前に無菌の液体担体、例えば、水を添加するだけですむフリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保存することもできる。
【００４７】
上記のような薬学的に許容される補助剤、例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年、特にＰａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されているような補助剤と混合された活性薬剤は、丸剤、錠剤などの固体投薬単位に圧縮されてもまたはカプセル剤、坐剤もしくはパッチ剤に加工されてもよい。薬学的に許容される液体を用いた活性薬剤は、液体組成物、例えば、注入調製物として、溶液剤、懸濁剤、乳剤または例えば、鼻用スプレーなどのスプレーの形態で適用することができる。
【００４８】
固体投薬単位を作製するために、充填剤、着色剤、ポリマーバインダーおよび同種のものなどの従来の添加剤を使用することが想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容される添加剤を使用することができる。固体組成物として投与可能な本発明の活性薬剤に適切な担体としては、適切な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体および同種のものまたはそれらの混合物が挙げられる。非経口投与については、薬学的に許容される分散化剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールなどを含む水性懸濁液、等張生理食塩水および無菌注入溶液を使用することができる。
【００４９】
本発明は、上記組成物に対して適切なパッキング材料と組み合わせた、上記のとおりの医薬組成物をさらに含み、当該パッキング材料は上記のような使用ための本組成物の使用についての説明書を含む。
【００５０】
本発明の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体は、ＨＥＫ細胞において発現するヒトＨＣＮ１チャネルを用いたパッチクランプ電気生理学（国際特許出願ＷＯ０１／０９０１４２：「Ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ ｈｕｍａｎ ＨＣＮ１ Ｉｈ ｃｈａｎｎｅｌ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ａｎｄ ｖａｒｉａｎｔｓ」−Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｎ．Ｖ．を参照）により測定すると、Ｉｈチャネルの抑制物質であることがわかった。
【００５１】
本発明の化合物は、Ｉｈチャネルの調節に媒介される疼痛の治療において有用性がある。この疼痛は、好ましくは神経因性または炎症性疼痛、例えば、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹後の疼痛）、糖尿病性ニューロパシー、切断後の幻肢痛、多発性硬化症、化学療法後の疼痛、線維筋痛症（慢性の筋痛疾患）、ＨＩＶ感染、アルコール依存症、癌（末梢神経の癌の直接的な結果としてまたはある化学療法の薬物による副作用として）および非定型顔面痛のような状態において生じる神経因性疼痛である。
【００５２】
本発明の化合物は、他の薬物、例えば、オピオイドおよびＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの鎮痛薬、と併せて使用されることも考えられる。
【００５３】
本発明の化合物は、症状を緩和するのに十分な量で、十分な時間、ヒトに投与することができる。例として、ヒトに対する投与量レベルは、体重１ｋｇあたり０．００１−５０ｍｇの範囲、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．０１−２０ｍｇの投与量であり得る。
【００５４】
実験用
化合物１
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−ブロモベンジリデンアミノ）−２−フェニルエタノール
【００５５】
【化１０】
撹拌されている（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（２７１ｍｍｏｌ、３７．２ｇ）の塩化メチレン（３５０ｍＬ）中溶液に２−ブロモベンズアルデヒド（２７１ｍｍｏｌ、３１．８ｍＬ、５０．２ｇ）および無水硫酸マグネシウム（５０ｇ）を添加した。この混合物を３時間、室温において撹拌し、その後一晩そのまま置いた。デカライトを通して濾過し、蒸発乾固して淡黄色の固体を得た。この固体を乾燥エーテル（１００ｍＬ）中で３０分間撹拌し、次に濾過し、エーテルにより洗浄し、真空乾燥して（Ｓ，Ｅ）−２−（２−ブロモベンジリデンアミノ）−２−フェニルエタノール（６５．１ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０４および３０６。
【００５６】
化合物２
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルアミノ）−２−フェニルエタノール
【００５７】
【化１１】
窒素下において撹拌されている亜鉛（７０．８ｍｍｏｌ、４．６３ｇ、＜１０マイクロメートル）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中懸濁液に臭化アリル（７０．８ｍｍｏｌ、６．１６ｍＬ、８．５７ｇ）を室温において１分かけて添加した。中程度の発熱があり、得られた灰色の懸濁液を１．５時間撹拌して、次いで氷／鹹水浴において冷却した。（Ｓ，Ｅ）−２−（２−ブロモベンジリデンアミノ）−２−フェニルエタノール（化合物１；２３．６０ｍｍｏｌ、７．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴加し、１０分間０℃で撹拌した。この氷／鹹水浴を２５℃の水浴に換え、灰色の懸濁液を室温において３０分間撹拌し、次いで一度に水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。塩化メチレン（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を１時間撹拌し、次にこの混合物に飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を添加した。この混合物をデカライトを通して濾過し、層分離させた。この分離した水層をさらに塩化メチレンにより抽出し、この有機抽出液を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させて淡黄色の油にした。この淡黄色の油を酢酸エチル／ヘプタン（１０−３０％）を用いた２００ｇシリカパッドにより精製して、純粋な（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルアミノ）−２−フェニルエタノール（４．５２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４６および３４８。
【００５８】
化合物３
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩
【００５９】
【化１２】
方法Ａ
撹拌されている（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルアミノ）−２−フェニル−エタノール（化合物２；１２４ｍｍｏｌ、４２．８ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）およびメチルアミン（６８０ｍｍｏｌ、７１．１ｍＬ、３３％エタノール中溶液）中溶液を、氷／水冷却して内部温度を２５℃未満に維持しながら過ヨウ素酸（３４０ｍｍｏｌ、７７ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液により滴下処理した。この混合物を室温において３時間撹拌して、その後一晩そのまま置いた。この混合物を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）によりクエンチして、濃い沈殿物を得た。この沈殿物を１時間撹拌し、次いでメタノールを真空除去した。この混合物をデカライトを通して濾過し、ゼラチン状のケークを水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで塩化メチレン（２５０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、塩化メチレン（２００ｍＬ）により水層を抽出した。混ざった抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させて粗製の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ベンジリデン−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン（３１．６５ｇ）を黄色の油として得た。
【００６０】
撹拌されている上記の粗生成物（１５．３７ｍｍｏｌ、４．８３ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中溶液を水（８０ｍＬ）で処理して濁った溶液を得た。この溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．７ｍｍｏｌ、２．１４ｇ）を添加した。４５分後にテトラヒドロフランを真空除去し、この混合物を５ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで１０ＭのＫＯＨにより塩基性化し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。この混ざった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて淡黄色の油にした。この淡黄色の油をエーテルに溶解させ、エーテルに溶かした２ＭのＨＣｌにより酸性化し、濾過し、蒸発させて（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩（３．１６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２６および２２８。キラルＨＰＬＣおよびラセミ物質との比較により、この物質が１００％鏡像異性的に純粋であることが示された。
【００６１】
方法Ｂ
窒素下、周囲温度において（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アリル−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（２４１ｍｍｏｌ、５０ｇ）の１，３−ジクロロプロパン（４００ｍＬ）中溶液に２−ブロモベンズアルデヒド（２５３ｍｍｏｌ、４６．９ｇ）を添加し、次いでＤ／Ｌ−カンファースルホン酸（２１．５５ｍｍｏｌ、５ｇ）を添加し、この溶液を一晩５０℃に加熱した。さらに０．０５ｅｑの２−ブロモベンズアルデヒドを添加し、この反応物を５０℃においてさらに２時間撹拌した。５０℃においてこの反応混合物に０．５Ｍのヒドロキシルアミン酢酸（１０００ｍＬ）のメタノール溶液［メタノール（５００ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（４６．５ｇ）を溶解させる］その後水酸化ナトリウムのペレット（２０ｇ）を添加して周囲温度において３０分間撹拌し、次いで周囲温度において氷酢酸（３０ｇ）をゆっくりと添加し、さらに３０分間撹拌し、次にメタノールを用いて１０００ｍＬに希釈することによって調製した溶液］に添加し、５０℃においてそのまま３時間撹拌した。この反応混合物を１０℃に冷却し、１０Ｍの塩酸により（ｐＨ１に達するまで）ゆっくりと酸性化した。これを水（２５０ｍＬ）により希釈し、塩化メチレン（４×５００ｍＬ）により抽出し、次にこの酸性水溶液を氷水冷却しながら水酸化ナトリウムのペレットによりｐＨ１４に塩基性化し、次いで塩化メチレン（３×５００ｍＬ）により抽出した。混ざった有機物を炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させて淡緑色の油を得た。この淡緑色の油を塩化メチレンとともにシリカパッド（４００ｇシリカ）に充填し１００％の酢酸エチルにより酢酸エチルに溶かした３％のメタノール（２Ｍのアンモニアをいくらか含む）に溶出して、キラルＨＰＬＣによって測定したエナンチオマー比が９７．６：２．４の（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン（１８．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６および２２８。この物質を、エーテルに溶かしたＨＣｌにより塩酸塩に変換した。
【００６２】
化合物４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルカルバメート
【００６３】
【化１３】
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩（化合物３；７０．２ｍｍｏｌ、１８．４４ｇ）を周囲温度において乾燥塩化メチレン（２００ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１５４ｍｍｏｌ、２１．４９ｍＬ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７７ｍｍｏｌ、１６．８６ｇ）を添加した。この反応混合物を、塩化メチレン（２００ｍＬ）により希釈し、その結果得られた溶液をアルゴン下においてそのまま２日間撹拌した。
【００６４】
上記反応混合物を０．５％のクエン酸（２００ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（２×２００ｍＬ）により抽出し、この混ざった有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、蒸発させて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルカルバメート（２２．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６および３２８。
【００６５】
化合物５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート
【００６６】
【化１４】
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に溶解させた２−メチル−２−ブテン（２０４ｍｍｏｌ、２１．６８ｍＬ）の溶液を塩氷浴において冷却し、１Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（３４．１ｍｍｏｌ、３４．１ｍＬ）をゆっくりと添加して、温度を０℃未満に維持した。添加を完了すると、この反応混合物を０℃においてそのまま１０分間撹拌し、その後（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルカルバメート（化合物４；６８．１ｍｍｏｌ、２２．２３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと添加して、温度を５℃未満に維持した。添加を完了すると、冷却浴を取り除き、温度を室温にまで温まらせ、そのまま６０分間撹拌した。６０分後、この反応混合物を再び０℃に冷却し、４Ｎの水酸化ナトリウム（８０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を５℃未満においてゆっくりと添加し、これに続いて２７．５％の過酸化水素水溶液（６８．１ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加して、温度を５℃未満に保った。添加を完了すると、冷却浴を取り除き、この反応混合物を温度を周囲温度にまで温まらせ、そのまま一晩撹拌した。この反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、次に水（５００ｍＬ）で希釈し、この水様液を層分離させ、この水様液をエーテル（３×５００ｍＬ）により再抽出した。この混ざった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて白色の固体を得た。この白色の固体を塩化メチレンに溶かし、シリカパッドに充填し、４０％の酢酸エチル−ヘプタンで溶出して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（８．０８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４４および３４６。
【００６７】
化合物６
（Ｓ）−４−（２−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルメタンスルホネート
【００６８】
【化１５】
氷浴において冷却した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（化合物５；５９．４ｍｍｏｌ、２０．４４ｇ）の乾燥塩化メチレン（５００ｍＬ）中溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１１９ｍｍｏｌ、１５．３５ｇ）を添加し、次いで窒素下において塩化メタンスルホニル（６０．０ｍｍｏｌ、６．８７ｇ）をゆっくりと添加して、反応温度を５℃未満に維持した。添加を完了すると、冷却浴を取り除き、この反応混合物を周囲温度にまで温まらせ、そのまま２日間撹拌した。この反応混合物を４５℃において真空蒸発させ、塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶かした残留物を、０．５％のクエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭で乾燥し、デカライト床を通して濾過し、蒸発させてわずかに油性の固体を得た。このわずかに油性の固体をヘプタンとすり混ぜ、（Ｓ）−４−（２−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルメタンスルホネート ２３．２５ｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２および４２４。
【００６９】
化合物７
（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩
【００７０】
【化１６】
窒素下において２Ｌ−フラスコ中の２Ｍの塩化水素のエーテル中溶液（７００ｍＬ）を５℃に冷却し、メタノール（３００ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−４−（２−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルメタンスルホネート（化合物６；５５．１ｍｍｏｌ、２３．２５ｇ）をゆっくりと添加して、温度を２０℃未満に維持した。透明でオレンジ色の溶液が生成され、この溶液を周囲温度においてそのまま撹拌し、薄層クロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−ヘプタン）により出発物質がなくなるまでモニターした。エーテルに溶かした過剰なＨＣｌを４５℃において取り除いてオレンジ色／褐色の油を得た。このオレンジ色／褐色の油に２ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、これをエーテル（３×２００ｍＬ）により洗浄し、５℃未満に冷却し、氷による冷却により温度を１０℃未満に維持しながら固体のＫＯＨを用いてｐＨ１４にまで塩基性化した。水性の混合物を塩化メチレン（４×３００ｍＬ）により抽出し、混ざった有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて褐色の油を得た。これを乾燥メタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、冷却し、エーテル（１５０ｍＬ）に溶かした２ＮのＨＣｌをゆっくりと添加して、温度を１０℃未満に維持した。この溶媒を除去してわずかに油性の褐色の固体を得た。このわずかに油性の褐色の固体をエーテルとすり混ぜ、（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩（１３．１ｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２６および２２８。キラルＨＰＬＣ解析により、１００％鏡像異性的に純粋であると示された。
【００７１】
化合物８
５−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
【００７２】
【化１７】
水素化ナトリウム（９７７ｍｍｏｌ、２３．４５ｇ）をテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）に懸濁させ、氷水浴により５℃に冷却した。この冷えた懸濁液に１−ビニル−ピロリジン−２−オン（４６５ｍｍｏｌ、５１．７ｇ）をおよそ２０分間かけて添加して、内部温度を５℃未満の反応温度に維持し、次にエチル２−ブロモベンゾエート（４３７ｍｍｏｌ、１００ｇ）を添加した。添加の完了後、この反応物を５℃において１０分間撹拌し、次いで２時間還流し、室温にまで冷ました。この懸濁液に５ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ）を滴加して、反応温度を２５℃と３５℃との間に維持した。次に大量のテトラヒドロフランを真空下６０℃の温度において留去した。得られた溶液を冷却し、さらに５Ｎの塩酸（６００ｍＬ）を添加し、この混合物を一晩還流した。次いでこの溶液を塩氷浴により５℃に冷却し、水酸化ナトリウムのペレット（約２５０ｇ）を注意深く加えることによって塩基性化して、内部温度を１０と１５℃の間に維持した。反応混合物がｐＨ１３であるときに、冷却浴を取り除き、温度を室温に到達させた。その後、この反応物を塩化メチレン（１Ｌ）により抽出して、水層をさらに塩化メチレン（２×１Ｌ）により抽出した。混ざった塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して５−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（９２．２ｇ）を得た。
【００７３】
化合物９
５−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
この化合物は、化合物８と類似の方法でエチル２−ブロモ−５−メチルベンゾエートから開始して調製した。
【００７４】
化合物１０
２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン
【００７５】
【化１８】
５−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（化合物８；３９３ｍｍｏｌ、８８ｇ）をメタノール（１３００ｍＬ）に溶解させ、次いで酢酸（３３０ｍＬ）を添加し、この溶液を窒素雰囲気下において−６５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５８９ｍｍｏｌ、２２．２８ｇ）を１時間かけて小分けで添加した。この反応物を−６５℃において３０分間撹拌し、その後冷却浴を取り除き、この反応混合物の温度を室温にまで上げた。大量のメタノールを真空除去し、次いで５ＮのＨＣｌ（９５０ｍＬ）を添加し、この溶液をエーテル（２×５００ｍＬ）により抽出した。その後、氷浴冷却しながら、この水溶液を水酸化ナトリウムのペレット（３１０ｇ）により塩基性化して、反応温度を３０℃未満に維持した。次に、この塩基性化された水様液を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）により抽出し、混ざった有機物を鹹水（８００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させ、１Ｋｇシリカゲルによるクロマトグラフィーをして１９：１から９：１の塩化メチレン−エタノールにより溶出して２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン（６８．５ｇ）を得た。
【００７６】
化合物１１
２−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）ピロリジン
この化合物は、化合物１０と類似の方法で化合物９から開始して調製した。
【００７７】
化合物１２
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモベンジリデン）−１，１−ジフェニルメタンアミン
【００７８】
【化１９】
この物質は、Ｇ．Ｃａｉｎｅｌｌｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、５１、５１３４ページの方法を用いて、ジフェニルメタンアミンおよび２−ブロモベンズアルデヒドから調製した。
【００７９】
類似の方法で以下を調製した。
【００８０】
化合物１３
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジリデン）−１，１−ジフェニルメタンアミン、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドから開始した。
【００８１】
化合物１４
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−１，１−ジフェニルメタンアミン、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドから開始した。
【００８２】
化合物１５
２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジン
【００８３】
【化２０】
窒素下において化合物１３（１３．５８ｍｍｏｌ、５ｇ）をテトラヒドロフランに溶解させ、−７８℃に冷却した。１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（１６．２９ｍｍｏｌ、１６．２９ｍＬ）中溶液を滴下し、その結果濃い紫色の溶液がもたらされた。５分後に１−クロロ−３−ヨードプロパン（１３６ｍｍｏｌ、２７．８ｇ）を急速に添加し、その結果、色が紫からピンクに変化した。その後、この反応物を０℃にまで加温し、色が乳白色にさらに変化するまで２０分間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、塩化メチレンにより抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下において濃縮して液体を得た。粗製の中間体をアセトンに溶解させ、２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温において一晩撹拌し、次いでアセトンを減圧下で除去し、反応物を４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液により塩基性化し、塩化メチレンにより抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下において濃縮して暗赤色の液体を得た。この暗赤色の液体をメタノールに溶解させ、１０ＭのＫＯＨにより処理し、室温において２時間撹拌し、塩化メチレンにより抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下において濃縮した。この生成物をシリカ、塩化メチレンに溶かした２％メタノールによるカラムクロマトグラフィーによって精製して２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジン（１．７ｇ）を褐色の液体として得た。
【００８４】
類似の方法で以下を調製した。
化合物１６
２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピロリジン、化合物１４から開始した。
【００８５】
化合物１７
６−（２−ブロモフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【００８６】
【化２１】
化合物１２および１，１−ビス（ヨードメチル）シクロプロパンから開始した。
【００８７】
化合物１８
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【００８８】
【化２２】
水浴により冷却した２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン（化合物１０；２５７ｍｍｏｌ、５８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（８７０ｍＬ）中溶液にテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶かしたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６４ｍｍｏｌ、５７．７ｇ）を約３０分かけて滴加した。冷却浴を取り除き、この反応物を室温において２日間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を塩化メチレン（１Ｌ）に溶かし、０．５Ｍのクエン酸（４００ｍＬ）により洗浄し、鹹水（５００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。イソヘキサンからの結晶化により、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４２ｇ）を得、８００ｇのシリカゲルにより母液をクロマトグラフィーして、９：１から３：１のヘプタン−酢酸エチルにより溶出することによってさらにｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３３ｇ）を得た。
【００８９】
類似の方法で以下を調製した。
【００９０】
化合物１９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジンから開始した。
【００９１】
化合物２０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、（Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジンから開始した。
【００９２】
化合物２２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジンから開始した。
【００９３】
化合物２３
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）ピロリジンから開始した。
【００９４】
化合物２４
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピロリジンから開始した。
【００９５】
化合物２５
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−ブロモフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート、６−（２−ブロモフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンから開始した。
【００９６】
化合物２６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【００９７】
【化２３】
予め炉乾燥したフラスコに入れた化合物１９（６．１３ｍｍｏｌ、２ｇ）、５，５，５’５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（９．２０ｍｍｏｌ、２．０８ｇ）、酢酸カリウム（１８．３９ｍｍｏｌ、１．８０２ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．１３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の溶液にＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を添加し、アルゴン下で一晩１１０℃に加熱した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出し、混ざった有機物を鹹水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて暗褐色の油を得た。この暗褐色の油を１２０ｇのシリカカラムにより精製して、２０％の酢酸エチル−ヘプタンにより溶出して標題の化合物（１．０８ｇ）を得た。
【００９８】
類似の方法で以下を調製した。
【００９９】
化合物２７
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、化合物１８から開始した。
【０１００】
化合物２８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５．５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、化合物２０から開始した。
【０１０１】
化合物２９
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、化合物２２から開始した。
【０１０２】
化合物３０
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）２−ブロモ−５−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、化合物２３から開始した。
【０１０３】
化合物３１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、化合物２４から開始した。
【０１０４】
化合物３２
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）メチル）フェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート、化合物２５から開始した。
【実施例１】
【０１０５】
２−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０１０６】
【化２４】
２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２１２ｍｍｏｌ、０．５ｇ）および化合物２６のトルエン（６０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中溶液に２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．０８７ｍｍｏｌ、０．１ｇ）を添加した。この溶液を加熱して一晩還流した。４Ｎの水酸化ナトリウム溶液の溶液を加え、この混合物を酢酸エチルにより抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて褐色の油を得た。この褐色の油を、１２０ｇシリカカラムにより精製して、２５％酢酸エチル−ヘプタンで溶出して（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５９ｇ）を得た。この物質を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、これにトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、ＴＬＣにより出発物質がないことが明らかになるまでこの溶液を撹拌し続けた。この反応混合物を予め調整した２０ｇのＳＣＸカラムに充填し、メタノールにより溶出し、次いでアンモニア／メタノールにより溶出した。適切な画分を蒸発させて、マレイン酸およびコハク酸塩の両方として単離された（３７４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンをラセミの（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを分離することによってさらに単離した。これには、流速４０ｍＬ／分、検出器波長２２０ｎｍ、温度３５℃および圧力１００Ｂａｒ ＣＯ２において調整剤として２０％イソプロパノール／０．１％イソプロピルアミンを用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（２５ｃｍ×２ｃｍ）によるＢｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ機器を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用した。
【０１０８】
類似の方法で以下を調製した。
【実施例２】
【０１０９】
２−（２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン、
【０１１０】
【化２５】
化合物２８からのもの。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【０１１１】
２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン、
【０１１２】
【化２６】
化合物２９からのものであり、溶媒として１，２−ジメトキシエタンを用い、マイクロ波照射を用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０１１３】
６−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
【０１１４】
【化２７】
化合物３２から開始した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【０１１５】
２−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン、
【０１１６】
【化２８】
化合物３０からのもの。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【０１１７】
２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン、
【０１１８】
【化２９】
化合物２７および２−ブロモ−３−メチルピリジンから開始する。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【０１１９】
２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン、
【０１２０】
【化３０】
化合物３１および２−ブロモ−３−メチルピリジンからのものであり、溶媒として１，２−ジメトキシエタンを用い、マイクロ波照射を用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【０１２１】
２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン、
【０１２２】
【化３１】
化合物２９および２−ブロモ−３−メチルピリジンからのものであり、溶媒として１，２−ジメトキシエタンを用い、マイクロ波照射を用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【０１２３】
２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン、
【０１２４】
【化３２】
化合物２７および２−ブロモ−３−メトキシピリジンから開始し、溶媒として１，２−ジメトキシエタンおよびマイクロ波照射を用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【０１２５】
２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン、
【０１２６】
【化３３】
化合物３１および２−ブロモ−３−メトキシピリジンからのものであり、溶媒として１，２−ジメトキシエタンを用い、マイクロ波照射を用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１】
【０１２７】
２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン、
【０１２８】
【化３４】
化合物２９および２−ブロモ−３−メトキシピリジンからのものである。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２】
【０１２９】
自動化されたパッチクランプ電気生理学を使用した生物学的試験
Ａ：細胞培養
ＨＥＫ−ｈＨＣＮ１−２Ｈ１０細胞を、２２５ｃｍ２フラスコ中、１０％のＦｅｔａｌｃｌｏｎｅ ＩＩ＋０．１ｍＭの非必須アミノ酸＋１ｍＭのピルビン酸ナトリウム＋１０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を加えたＭＥＭ（アール塩を含む）において培養した。この細胞を、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気、相対湿度１００％において５０％コンフルエントになるまで通常とおりに維持した。使用の２４時間前に、細胞を３０℃において温置してＨＣＮ１膜発現を増加させ、パッチクランプ実験の直前に採取した。増殖培地を真空吸引し、細胞を５０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝食塩液（ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含まない；Ｄ−ＰＢＳ）中で洗浄した。次に、５ｍＬの０．１％トリプシン／０．０４％ＥＤＴＡおよび細胞解離緩衝液（ＣＤＳ）の１：１混合液とともに３７℃において２分間温置することによって細胞を分離した。細胞の分離は５ｍＬの増殖培地を添加することによって止めた。その後、１０ｍＬのピペットを使用して３−４回穏やかにかき回すことによって細胞を機械的に分離した。血球計数器を使用して細胞を計数し、１分半２１２ｇの遠心分離により回収し、５ｍＬの濾過した外部記録溶液（下記参照）に再懸濁した。上記のとおりの遠心分離によって細胞を再度回収し、濾過した細胞外溶液に１ｍＬあたり２×１０６細胞の密度で再懸濁し、４−５回かき回した。これらの細胞を、直ちにＩｏｎＷｏｒｋｓに移した。
【０１３０】
Ｂ：パッチクランプ記録
ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ（ＭＤＳ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して自動パッチクランプ記録を行った。ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏを細胞内（ｍＭ単位：グルコン酸カリウム、１３０；ＮａＣｌ、１０；ＭｇＣｌ２、１；ＥＧＴＡ、１；ＨＥＰＥＳ、１０、ｐＨ７．３５）および細胞外溶液（ｍＭ単位：グルコン酸カリウム、１０４；ＮａＣｌ、１０；ＫＣｌ、３０；ＭｇＣｌ２、１；ＣａＣｌ２、１．８；Ｈｅｐｅｓ、１０；グルコース、５；ｐＨ７．３５）記録溶液で満たした。穿孔パッチクランプ記録を（０．３６％のＤＭＳＯに溶かした）０．１ｍｇ／ｍＬのアンフォテリシンＢとともに細胞電圧を−４０ｍＶに固定して確立した。全細胞穿孔パッチクランプ記録を２回の別々の実施において、１秒間の−８０ｍＶおよび−１２０ｍＶの電圧ステップで行い、チャネル活性化前の電圧パルス−１０ｍＶを用いてリーク電流を差し引いた。化合物を１２の濃度（０．５ｌｏｇ間隔；１％ＤＭＳＯ）においてテストし、各電流記録間の１０分間温置した。全細胞電流が１００ｐＳ未満である、シール抵抗が＜５０ＭΩであるまたは実験過程においてシール抵抗が＞５０％変化した場合、細胞を除外した。化合物添加前後のＨＣＮが媒介する時間依存性電流の振幅は、テスト電圧への移行時の容量過渡電流の直後に記録された電流と安定状態振幅に到達した後に記録された電流との差として測定された。データをＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン２を用いて処理し、ＸＬＦｉｔ ４．１を用いたＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅで標準的な４パラメータロジスティック関数を使用して解析した。濃度反応曲線を作製し、ｈＨＣＮ１チャネルにおける化合物の効力をｐＥＣ５０として適切な信頼区間で報告した。
【０１３１】
本発明の化合物のｐＥＣ５０活性は、−８０ｍＶの電圧ステップにおいて４超であり、本発明の好適な化合物のｐＥＣ５０活性は、−８０ｍＶへの電圧ステップにおいて５超である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体、これを含む医薬組成物および慢性神経因性疼痛の治療におけるこれら（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経因性疼痛または神経損傷後に生じる自発痛および異常過敏は、通常は外傷、感染もしくは疾患または手術に起因し、元の損傷が治癒した後も長期間続くことがある。現在の治療の選択肢は、限られているまたは多くの人にとって充分なものではない。
【０００３】
ＨＣＮチャネルは、Ｉｈ、Ｉｆまたはｌｑとして知られる電流の分子基体である。過分極活性化型環状ヌクレオチド感受性（ＨＣＮ：Ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ，ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｇａｔｅｄ）チャネルは、心臓ペースメーカー細胞において最初に特定された、ペースメーカーチャネルとしても知られ（Ｄｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ、１９９３年、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ．５５：４５５−４７２ページ）、さまざまな末梢および中枢ニューロンにおいても見つかっている（例えば、Ｎｏｔｏｍｉ ＆ Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ ２００４年 Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．４７１：２４１−２７６ページ）。これらのチャネルは、過分極によってゆっくりと活性化されて脱分極性の内向き電流（心臓細胞においてＩｆと呼ばれ、ニューロンにおいてＩｈと呼ばれる）を発生させ、ナトリウムおよびカリウムイオンの双方を透過させる。視床、扁桃体、脊髄および一次感覚神経を含む神経系の疼痛処理領域には、４つのＨＣＮチャネルアイソフォームが存在する。４つのサブユニットのすべては、脊髄後根神経節（ＤＲＧ）に存在し、ＨＣＮ１が高レベルで発現しているようであり、これは、ＤＲＧから記録されたＩｈ電流の活性化速度論と一致する（Ｔｕら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００４年 ７６：７１３−７２２ページ）。
【０００４】
Ｉｈ電流は、脊髄の膠様質、脊髄後根神経節、扁桃体、帯状回皮質および視床を含む痛覚に関与する神経系の領域の多くにあるニューロンにおいて検出されている。Ｉｈ電流は、中型／大型ＤＲＧによって選択的に発現しているようであり、大部分のＣ−型（小型）ＤＲＧの細胞体には存在していない場合もある（Ｓｃｒｏｇｇｓら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．７１：２７１−２７９ページ；Ｔｕら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００４年 ７６：７１３−７２２ページ）。さらに、ラット（Ｃｈｕｎｇモデル）において神経損傷が大型ＤＲＧのＩｈ電流密度を増加させ、ペースメーカーを駆動させる、すなわち連結した神経において自発活動電位を生じさせることが報告されている。ＩｈチャネルブロッカーであるＺＤ７２８８は、伝導ブロックを起こすことなくＡ−β線維およびＡ−δ線維における異所性放電の発火頻度を減少させた（Ｌｅｅら ２００５年 Ｊ Ｐａｉｎ ４１７−４２４ページ）。
【０００５】
神経因性疼痛モデルに対するＩｈブロッカーであるＺＤ７２８８の腹腔内投与は、用量依存的に機械的アロディニアを逆行させる（Ｃｈｕｎｇ／ｖｏｎ Ｆｒｅｙ；Ｃｈａｐｌａｎら、２００３年 Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：１１６９−１１７８ページ）。さらにＺＤ７２８８は、炎症性疼痛のＣＦＡラットモデルにおけるアロディニアを抑制し、軽度の熱傷モデルのラットにおける自発痛もブロックする。別の研究グループは、手術の４時間後にラットの坐骨神経にＺＤ７２８８を局所投与することにより、Ｂｒｅｎｎａｎモデルの機械的アロディニアが低減されることを報告している（Ｄａｌｌｅ ＆ Ｅｉｓｅｎａｃｈ ２００５年 Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．およびＰａｉｎ Ｍｅｄ ２４３−２４８ページ）。
【０００６】
慢性疼痛状態では、一次求心性線維が炎症後の末梢感作により過興奮になり、ニューロパシーを伴う神経障害の部位においてイオンチャネルの発現が変化すると仮定される。ＺＤ７２８８によるＩｈの抑制は、神経損傷した有髄ＤＲＧにおいて自発活性を低減し（Ｙａｇｉら、２０００ Ｐｒｏｃ ９ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ １０９−１１７ページ）、それにより関連する疼痛を低減する。現在の前臨床データは、Ｉｈチャネルブロッカーが慢性神経因性疼痛の治療において有用であることを示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ、１９９３年、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ．５５：４５５−４７２ページ
【非特許文献２】Ｎｏｔｏｍｉ ＆ Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ ２００４年 Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．４７１：２４１−２７６ページ
【非特許文献３】Ｔｕら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００４年 ７６：７１３−７２２ページ
【非特許文献４】Ｓｃｒｏｇｇｓら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．７１：２７１−２７９ページ
【非特許文献５】Ｌｅｅら ２００５年 Ｊ Ｐａｉｎ ４１７−４２４ページ
【非特許文献６】Ｃｈｕｎｇ／ｖｏｎ Ｆｒｅｙ；Ｃｈａｐｌａｎら、２００３年 Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：１１６９−１１７８ページ。
【非特許文献７】Ｄａｌｌｅ ＆ Ｅｉｓｅｎａｃｈ ２００５年 Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．およびＰａｉｎ Ｍｅｄ ２４３−２４８ページ
【非特許文献８】Ｙａｇｉら、２０００ Ｐｒｏｃ ９ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ １０９−１１７ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、Ｉｈ−チャネルにより媒介される疼痛状態の治療に有用な化合物に対する需要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的を達成するために、本発明は、一般式Ｉ
【００１０】
【化１】
（式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、同じ炭素原子に結合している場合、該炭素原子と一緒になって、ハロゲンで任意に置換されたスピロ（Ｃ３−６）シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンである。）
を有する（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式Ｉの定義において使用される場合、用語、（Ｃ１−４）アルキルは、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような１−４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【００１２】
用語、ハロ（Ｃ１−４）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換された（Ｃ１−４）アルキル基を意味する。好適なハロ（Ｃ１−４）アルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００１３】
用語、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよびハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシにおいて、（Ｃ１−４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−４）アルキルは、上記のとおりの意味を持つ。
【００１４】
用語、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。好適なハロゲンは、Ｆである。
【００１５】
式Ｉに従う（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体について、Ｒ１は、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、特にトリフルオロメチルが好ましい。
【００１６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり、Ｒ６がＨまたはＦである、式Ｉに従う化合物がさらに好適である。
【００１７】
式Ｉに従う（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体のＳ−立体異性体が好適である。
【００１８】
特に好適な本発明の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体は、
− ２−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ６−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン；
− ２−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；
− ２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体は、一般に有機化学の分野で周知の方法によって調製することができる。
【００２０】
Ｒ３がＣ（１−４）アルキルである式１の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの溶媒中においてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸ナトリウムなどの塩基性試薬を用いて、式Ｒ３Ｘの試薬によるアルキル化によって、Ｒ３がＨである式１の化合物から調製することができ、ここでＲ３は、前に述べたとおりの意味を持ち、Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはアリールもしくはアルキルスルホネート、例えばトシレートもしくはメシレートなどの脱離基を表す。Ｒ３がＣ（１−４）アルキルである式１の化合物は、好ましくは０℃と１００℃の間の温度においてギ酸、ホルムアミドなどの還元剤または水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物試薬の存在下でＲ３がＨである式１の化合物をＣ（１−４）アルデヒドまたはケトンにより処理することによって調製することもできる。
【００２１】
Ｒ３がＨである式１の化合物は、式２の化合物を脱保護することによって調製することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前で定義したとおりの意味を持ち、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシ−カルボニル（ＣＢＺ）またはトリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）などの保護基である。このような脱保護の工程は、当業者に周知である。Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１年）の方法を使用してもよい。
【００２２】
【化２】
式２の化合物は、Ｘ’がハロゲン、好ましくはブロモもしくはヨードまたはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）などのスルホネートである式３の化合物およびＭがボロン酸、ボロン酸エステル、例えばピニコラトボラートもしくはネオペンチルグリコラトボラナンなどの金属種である式４の試薬から調製することができる。そのようなクロスカップリング反応は、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中で、高温、好ましくは１００℃超において、遷移金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスヒン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下で行われる。この反応は、熱源としてマイクロ波照射を用いた加熱によって行ってもよい。
【００２３】
【化３】
式４の化合物は、当業者に周知の方法によって式６の化合物から調製することができる。
【００２４】
あるいは、式２の化合物は、式３および式４の化合物のカップリングについて上で記載したクロスカップリング条件と同じ条件を用いて、Ｘ’およびＭが上記の定義と同じである式５および式６の化合物から調製することができる。
【００２５】
【化４】
式５の化合物は、当業者に周知の方法によって式３の化合物から調製することができる。そのような方法としては、リチウム−ハロゲン交換に続き塩化亜鉛などの試薬によりトランスメタル化して、後の加水分解によりボロン酸をもたらすホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸試薬または塩化トリ−ｎ−ブチルスズなどのスタンナン試薬によりリチウム化学種をクエンチする方法が挙げられる。Ｍがホウ酸エステルである式５の化合物は、１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソ−プロポキシ−１，１’−ビフェニルなどの配位子の存在下、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で高温において、式３の化合物および以下に限定されるものではないがビス（ピナコラト）ボランまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボラン［５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）］を含む、適したジボラン化学種から調製することができる。
【００２６】
式３の化合物は、当業者に周知の保護方法によって式７の化合物から調製することができる。Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１年）の方法を使用してもよい。そのような保護基（ＰＧ）の例は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。この変換は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で周囲温度において、式７の化合物およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いて容易に達成される。
【００２７】
【化５】
式７の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒に溶かした水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤による周囲温度での還元によって、式８の化合物から調製することができる。
【００２８】
【化６】
【００２９】
Ｒ４およびＲ５がＨである式８の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下における式１０のＮ−ビニルピロリジノン試薬による処理に次いで生成された最初の中間体の酸加水分解および基本的なワークアップを行うことによって、Ｒがアルキル基である式９の化合物から調製することができる。ピロリジン合成のこの方法は、文献（Ｂ．Ｅ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、３０、１４３３ページおよびＰ．Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、４７、４１６５ページ）に記載されている。
【００３０】
式７の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で−７８℃と周囲温度との間の温度においてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基による処理に次いで、Ｘが前で定義したとおりであり、Ｘ’’がハロゲンまたはトシレート基などのスルホネートであり、Ｘが式１１のＸ’’と同じであり得る式１２の試薬を添加することによって、Ａｒがアリール環、好ましくはフェニルまたはハロゲンで任意に置換されたフェニルである式１１の化合物から調製することができる。塩基および式１２の化合物の添加後、反応物は酸性化され、その後中和され、塩基性化される。
【００３１】
【化７】
【００３２】
式７の化合物は、脱保護（すなわち、当業者に周知の脱保護方法によるＰＧの除去）および同時に環化をもたらす塩基性化によって、式１３の化合物から調製することができる。式１３の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレンなどの溶媒中において一般式ＲＳＯ２Ｈａｌのアリールまたはアルキルスルホニルハロゲン化物による式１４の化合物の処理によって作製できる。式１４の化合物は、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）またはテキシルボランによる処理、続いて緩衝過酸化水素による処理などの連続したヒドロホウ素化−酸化反応によって、式１５の化合物から調製することができる。ＰＧが上記の定義をもつ一般式１５の化合物は、式３の化合物の生成について上に記載したとおりの保護手順によって、式１６の化合物から調製することができる。
【００３３】
【化８】
式１６の化合物は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基による処理および一般式１７のアルキル化剤との反応に続く酸加水分解によって、式１１の化合物から調製することができる。一般式１６の化合物は、当業者に周知の文献にある方法を用いて光学的に純粋な形態で作製することもできる。そのような方法としては、ＣＡがキラル補助基である式１８の化合物からのキラル補助基の除去が挙げられる。式１８の化合物は、Ｍ’が金属種、好ましくはマグネシウム、リチウム、インジウムまたは亜鉛である式２０のアリル金属を、式１９のイミンに付加することによって調製することができる。式１９のイミンは、式ＣＡ−ＮＨ２のアミンおよび硫酸マグネシウム、チタンテトラエトキシド、四塩化チタンまたは硫酸ナトリウムなどの脱水剤による処理によって、式２１のアルデヒドから調製することができる。そのようなイミン生成については、当業者に周知である。
【００３４】
【化９】
式１９のイミンの例としては、以下に限定されるものではないが、ＣＡ−ＮＨ２がフェニルグリシンアミドであるアミンから誘導されたイミン（Ｊ．Ｄａｌｍｏｌｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４年、１５４４ページおよびＭ．ｖｄ Ｓｌｕｉｓら、Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．、２００１年、３、３９４３ページ）、バリンメチルエステルまたはバリノール（Ａ．Ｂａｃｏｕｍら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９３年、１５４２ページ）およびフェニルグリシノール（Ｔ．Ｖａｌａｉｖａｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、７０、３４６４ページ）が挙げられる。式１９のイミンの別の例としては、ＣＡが硫黄を中心にいずれかの立体化学を有するＳ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ３またはＳ（Ｏ）ｔＢｕであるスルフィンアミン（ｓｕｌｐｈｉｎａｍｉｎｅ）が挙げられる。ＣＡが硫黄を中心にいずれかの立体化学を有するＳ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ３またはＳ（Ｏ）ｔＢｕである式１７のイミンは、Ｐ．Ｚｈｏｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４年、６０、８００３ページの方法を使用して調製することができる。
【００３５】
Ｒ４およびＲ５がＨである式７の化合物は、Ｋ．Ｍ．ＢｒｉｎｎｅｒおよびＪ．Ａ．Ｅｌｌｍａｎ、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、３、２１０９ページで報告された方法に従って、ＣＡが硫黄を中心にいずれかの立体化学を有するＳ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ３またはＳ（Ｏ）ｔＢｕである式１９の化合物から調製することもできる。
【００３６】
Ｒ４およびＲ５がＨである式１５についてのキラル化合物を生成する他の方法には、式２１のアルデヒドから開始するエナンチオ選択的移動アミノアリル化反応（Ｍ．Ｓａｇｉｕｒａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、２００６年、１２８、１１０３８ページ）が挙げられる。
【００３７】
式Ｉの（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体およびこれらの塩は、少なくとも１つの不斉中心を含むこともあり、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体として存在することもある。本発明は、式Ｉの化合物のその範囲内の前述の立体異性体および個々のＲおよびＳエナンチオマーのそれぞれならびにこれらの塩、実質的に遊離塩基（すなわち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満の別のエナンチオマーを含む）ならびに実質的に同量の２種類のエナンチオマーを含むラセミ混合物など、あらゆる割合の上記のようなエナンチオマーの混合物を含む。
【００３８】
式１、２、３、５、７、１３、１４、１５および１６の化合物は、キラル塩形態の結晶化（ｃｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ）、キラルクロマトグラフィー分離または酵素的な方法を用いた分離などの方法を使用して単一のエナンチオマーに分離することができる。そのような方法は、当業者に周知である。「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｍａｒｃｈ Ｊ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８５年）および「Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ編、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｏｓｂｙ、１９９２年；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）の方法を使用してもよい。
【００３９】
式１８の化合物は、結晶化（ｃｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ）またはクロマトグラフィー分離などの方法を用いて単一のジアステレオマーとして単離することができる。
【００４０】
本発明は、同位体標識した本発明の化合物も包含する。同位体標識した本発明の化合物は、１つまたは複数の原子が通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば本明細書中で挙げられたものと同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【００４１】
同位体標識した式（Ｉ）の特定の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃにより標識した化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出性から特に好適である。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）などの重同位体による置換は、より優れた代謝的安定性（例えば、長いインビボ半減期または必要用量の低減）から、特定の治療上の利点を提供することができるため、ある状況下において好適である場合もある。同位体標識した式（Ｉ）の化合物は、上で開示したおよび／または後述の実施例の手順と類似した手順に従って、同位体標識していない試薬の代わりに同位体標識した適切な試薬を用いることにより一般に調製することができる。
【００４２】
薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸などの有機酸により式Ｉの化合物の遊離塩基を処理することによって得ることができる。
【００４３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールおよび同種のものなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してよい。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的においては非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【００４４】
本発明は、一般式Ｉに従う（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される補助剤および、任意に、他の治療薬との混合物として含む医薬組成物をさらに提供する。用語「許容される」とは、組成物の他の成分と適合性であり、その服用する固体に対して有害でないことを意味する。組成物は、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、髄腔内、筋肉内、経皮的、肺内、局所、眼または直腸投与などに適切なものなど、投与のための単位剤形すべてを含む。好適な投与経路は経口経路である。
【００４５】
経口投与のために、活性成分は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤および同種のものなどの個別単位として提供されてもよい。
【００４６】
非経口投与のために、本発明の医薬組成物は、単位用量または複数用量用容器、例えば、密封されたバイアルおよびアンプルに、例えば所定の量の注射液として提供されてもよく、使用前に無菌の液体担体、例えば、水を添加するだけですむフリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保存することもできる。
【００４７】
上記のような薬学的に許容される補助剤、例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年、特にＰａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されているような補助剤と混合された活性薬剤は、丸剤、錠剤などの固体投薬単位に圧縮されてもまたはカプセル剤、坐剤もしくはパッチ剤に加工されてもよい。薬学的に許容される液体を用いた活性薬剤は、液体組成物、例えば、注入調製物として、溶液剤、懸濁剤、乳剤または例えば、鼻用スプレーなどのスプレーの形態で適用することができる。
【００４８】
固体投薬単位を作製するために、充填剤、着色剤、ポリマーバインダーおよび同種のものなどの従来の添加剤を使用することが想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容される添加剤を使用することができる。固体組成物として投与可能な本発明の活性薬剤に適切な担体としては、適切な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体および同種のものまたはそれらの混合物が挙げられる。非経口投与については、薬学的に許容される分散化剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールなどを含む水性懸濁液、等張生理食塩水および無菌注入溶液を使用することができる。
【００４９】
本発明は、上記組成物に対して適切なパッキング材料と組み合わせた、上記のとおりの医薬組成物をさらに含み、当該パッキング材料は上記のような使用ための本組成物の使用についての説明書を含む。
【００５０】
本発明の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体は、ＨＥＫ細胞において発現するヒトＨＣＮ１チャネルを用いたパッチクランプ電気生理学（国際特許出願ＷＯ０１／０９０１４２：「Ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ ｈｕｍａｎ ＨＣＮ１ Ｉｈ ｃｈａｎｎｅｌ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ａｎｄ ｖａｒｉａｎｔｓ」−Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｎ．Ｖ．を参照）により測定すると、Ｉｈチャネルの抑制物質であることがわかった。
【００５１】
本発明の化合物は、Ｉｈチャネルの調節に媒介される疼痛の治療において有用性がある。この疼痛は、好ましくは神経因性または炎症性疼痛、例えば、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹後の疼痛）、糖尿病性ニューロパシー、切断後の幻肢痛、多発性硬化症、化学療法後の疼痛、線維筋痛症（慢性の筋痛疾患）、ＨＩＶ感染、アルコール依存症、癌（末梢神経の癌の直接的な結果としてまたはある化学療法の薬物による副作用として）および非定型顔面痛のような状態において生じる神経因性疼痛である。
【００５２】
本発明の化合物は、他の薬物、例えば、オピオイドおよびＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの鎮痛薬、と併せて使用されることも考えられる。
【００５３】
本発明の化合物は、症状を緩和するのに十分な量で、十分な時間、ヒトに投与することができる。例として、ヒトに対する投与量レベルは、体重１ｋｇあたり０．００１−５０ｍｇの範囲、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．０１−２０ｍｇの投与量であり得る。
【００５４】
実験用
化合物１
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−ブロモベンジリデンアミノ）−２−フェニルエタノール
【００５５】
【化１０】
撹拌されている（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（２７１ｍｍｏｌ、３７．２ｇ）の塩化メチレン（３５０ｍＬ）中溶液に２−ブロモベンズアルデヒド（２７１ｍｍｏｌ、３１．８ｍＬ、５０．２ｇ）および無水硫酸マグネシウム（５０ｇ）を添加した。この混合物を３時間、室温において撹拌し、その後一晩そのまま置いた。デカライトを通して濾過し、蒸発乾固して淡黄色の固体を得た。この固体を乾燥エーテル（１００ｍＬ）中で３０分間撹拌し、次に濾過し、エーテルにより洗浄し、真空乾燥して（Ｓ，Ｅ）−２−（２−ブロモベンジリデンアミノ）−２−フェニルエタノール（６５．１ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０４および３０６。
【００５６】
化合物２
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルアミノ）−２−フェニルエタノール
【００５７】
【化１１】
窒素下において撹拌されている亜鉛（７０．８ｍｍｏｌ、４．６３ｇ、＜１０マイクロメートル）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中懸濁液に臭化アリル（７０．８ｍｍｏｌ、６．１６ｍＬ、８．５７ｇ）を室温において１分かけて添加した。中程度の発熱があり、得られた灰色の懸濁液を１．５時間撹拌して、次いで氷／鹹水浴において冷却した。（Ｓ，Ｅ）−２−（２−ブロモベンジリデンアミノ）−２−フェニルエタノール（化合物１；２３．６０ｍｍｏｌ、７．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴加し、１０分間０℃で撹拌した。この氷／鹹水浴を２５℃の水浴に換え、灰色の懸濁液を室温において３０分間撹拌し、次いで一度に水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。塩化メチレン（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を１時間撹拌し、次にこの混合物に飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を添加した。この混合物をデカライトを通して濾過し、層分離させた。この分離した水層をさらに塩化メチレンにより抽出し、この有機抽出液を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させて淡黄色の油にした。この淡黄色の油を酢酸エチル／ヘプタン（１０−３０％）を用いた２００ｇシリカパッドにより精製して、純粋な（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルアミノ）−２−フェニルエタノール（４．５２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４６および３４８。
【００５８】
化合物３
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩
【００５９】
【化１２】
方法Ａ
撹拌されている（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルアミノ）−２−フェニル−エタノール（化合物２；１２４ｍｍｏｌ、４２．８ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）およびメチルアミン（６８０ｍｍｏｌ、７１．１ｍＬ、３３％エタノール中溶液）中溶液を、氷／水冷却して内部温度を２５℃未満に維持しながら過ヨウ素酸（３４０ｍｍｏｌ、７７ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液により滴下処理した。この混合物を室温において３時間撹拌して、その後一晩そのまま置いた。この混合物を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）によりクエンチして、濃い沈殿物を得た。この沈殿物を１時間撹拌し、次いでメタノールを真空除去した。この混合物をデカライトを通して濾過し、ゼラチン状のケークを水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで塩化メチレン（２５０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、塩化メチレン（２００ｍＬ）により水層を抽出した。混ざった抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させて粗製の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ベンジリデン−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン（３１．６５ｇ）を黄色の油として得た。
【００６０】
撹拌されている上記の粗生成物（１５．３７ｍｍｏｌ、４．８３ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中溶液を水（８０ｍＬ）で処理して濁った溶液を得た。この溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．７ｍｍｏｌ、２．１４ｇ）を添加した。４５分後にテトラヒドロフランを真空除去し、この混合物を５ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）により酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで１０ＭのＫＯＨにより塩基性化し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。この混ざった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて淡黄色の油にした。この淡黄色の油をエーテルに溶解させ、エーテルに溶かした２ＭのＨＣｌにより酸性化し、濾過し、蒸発させて（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩（３．１６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２６および２２８。キラルＨＰＬＣおよびラセミ物質との比較により、この物質が１００％鏡像異性的に純粋であることが示された。
【００６１】
方法Ｂ
窒素下、周囲温度において（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アリル−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（２４１ｍｍｏｌ、５０ｇ）の１，３−ジクロロプロパン（４００ｍＬ）中溶液に２−ブロモベンズアルデヒド（２５３ｍｍｏｌ、４６．９ｇ）を添加し、次いでＤ／Ｌ−カンファースルホン酸（２１．５５ｍｍｏｌ、５ｇ）を添加し、この溶液を一晩５０℃に加熱した。さらに０．０５ｅｑの２−ブロモベンズアルデヒドを添加し、この反応物を５０℃においてさらに２時間撹拌した。５０℃においてこの反応混合物に０．５Ｍのヒドロキシルアミン酢酸（１０００ｍＬ）のメタノール溶液［メタノール（５００ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（４６．５ｇ）を溶解させる］その後水酸化ナトリウムのペレット（２０ｇ）を添加して周囲温度において３０分間撹拌し、次いで周囲温度において氷酢酸（３０ｇ）をゆっくりと添加し、さらに３０分間撹拌し、次にメタノールを用いて１０００ｍＬに希釈することによって調製した溶液］に添加し、５０℃においてそのまま３時間撹拌した。この反応混合物を１０℃に冷却し、１０Ｍの塩酸により（ｐＨ１に達するまで）ゆっくりと酸性化した。これを水（２５０ｍＬ）により希釈し、塩化メチレン（４×５００ｍＬ）により抽出し、次にこの酸性水溶液を氷水冷却しながら水酸化ナトリウムのペレットによりｐＨ１４に塩基性化し、次いで塩化メチレン（３×５００ｍＬ）により抽出した。混ざった有機物を炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させて淡緑色の油を得た。この淡緑色の油を塩化メチレンとともにシリカパッド（４００ｇシリカ）に充填し１００％の酢酸エチルにより酢酸エチルに溶かした３％のメタノール（２Ｍのアンモニアをいくらか含む）に溶出して、キラルＨＰＬＣによって測定したエナンチオマー比が９７．６：２．４の（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン（１８．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６および２２８。この物質を、エーテルに溶かしたＨＣｌにより塩酸塩に変換した。
【００６２】
化合物４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルカルバメート
【００６３】
【化１３】
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−アミン塩酸塩（化合物３；７０．２ｍｍｏｌ、１８．４４ｇ）を周囲温度において乾燥塩化メチレン（２００ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１５４ｍｍｏｌ、２１．４９ｍＬ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７７ｍｍｏｌ、１６．８６ｇ）を添加した。この反応混合物を、塩化メチレン（２００ｍＬ）により希釈し、その結果得られた溶液をアルゴン下においてそのまま２日間撹拌した。
【００６４】
上記反応混合物を０．５％のクエン酸（２００ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（２×２００ｍＬ）により抽出し、この混ざった有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、蒸発させて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルカルバメート（２２．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２６および３２８。
【００６５】
化合物５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート
【００６６】
【化１４】
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に溶解させた２−メチル−２−ブテン（２０４ｍｍｏｌ、２１．６８ｍＬ）の溶液を塩氷浴において冷却し、１Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（３４．１ｍｍｏｌ、３４．１ｍＬ）をゆっくりと添加して、温度を０℃未満に維持した。添加を完了すると、この反応混合物を０℃においてそのまま１０分間撹拌し、その後（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エニルカルバメート（化合物４；６８．１ｍｍｏｌ、２２．２３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと添加して、温度を５℃未満に維持した。添加を完了すると、冷却浴を取り除き、温度を室温にまで温まらせ、そのまま６０分間撹拌した。６０分後、この反応混合物を再び０℃に冷却し、４Ｎの水酸化ナトリウム（８０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を５℃未満においてゆっくりと添加し、これに続いて２７．５％の過酸化水素水溶液（６８．１ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加して、温度を５℃未満に保った。添加を完了すると、冷却浴を取り除き、この反応混合物を温度を周囲温度にまで温まらせ、そのまま一晩撹拌した。この反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、次に水（５００ｍＬ）で希釈し、この水様液を層分離させ、この水様液をエーテル（３×５００ｍＬ）により再抽出した。この混ざった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて白色の固体を得た。この白色の固体を塩化メチレンに溶かし、シリカパッドに充填し、４０％の酢酸エチル−ヘプタンで溶出して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（８．０８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４４および３４６。
【００６７】
化合物６
（Ｓ）−４−（２−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルメタンスルホネート
【００６８】
【化１５】
氷浴において冷却した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（化合物５；５９．４ｍｍｏｌ、２０．４４ｇ）の乾燥塩化メチレン（５００ｍＬ）中溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１１９ｍｍｏｌ、１５．３５ｇ）を添加し、次いで窒素下において塩化メタンスルホニル（６０．０ｍｍｏｌ、６．８７ｇ）をゆっくりと添加して、反応温度を５℃未満に維持した。添加を完了すると、冷却浴を取り除き、この反応混合物を周囲温度にまで温まらせ、そのまま２日間撹拌した。この反応混合物を４５℃において真空蒸発させ、塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶かした残留物を、０．５％のクエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭で乾燥し、デカライト床を通して濾過し、蒸発させてわずかに油性の固体を得た。このわずかに油性の固体をヘプタンとすり混ぜ、（Ｓ）−４−（２−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルメタンスルホネート ２３．２５ｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２および４２４。
【００６９】
化合物７
（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩
【００７０】
【化１６】
窒素下において２Ｌ−フラスコ中の２Ｍの塩化水素のエーテル中溶液（７００ｍＬ）を５℃に冷却し、メタノール（３００ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−４−（２−ブロモフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルメタンスルホネート（化合物６；５５．１ｍｍｏｌ、２３．２５ｇ）をゆっくりと添加して、温度を２０℃未満に維持した。透明でオレンジ色の溶液が生成され、この溶液を周囲温度においてそのまま撹拌し、薄層クロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル−ヘプタン）により出発物質がなくなるまでモニターした。エーテルに溶かした過剰なＨＣｌを４５℃において取り除いてオレンジ色／褐色の油を得た。このオレンジ色／褐色の油に２ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、これをエーテル（３×２００ｍＬ）により洗浄し、５℃未満に冷却し、氷による冷却により温度を１０℃未満に維持しながら固体のＫＯＨを用いてｐＨ１４にまで塩基性化した。水性の混合物を塩化メチレン（４×３００ｍＬ）により抽出し、混ざった有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて褐色の油を得た。これを乾燥メタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、冷却し、エーテル（１５０ｍＬ）に溶かした２ＮのＨＣｌをゆっくりと添加して、温度を１０℃未満に維持した。この溶媒を除去してわずかに油性の褐色の固体を得た。このわずかに油性の褐色の固体をエーテルとすり混ぜ、（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン塩酸塩（１３．１ｇ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２６および２２８。キラルＨＰＬＣ解析により、１００％鏡像異性的に純粋であると示された。
【００７１】
化合物８
５−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
【００７２】
【化１７】
水素化ナトリウム（９７７ｍｍｏｌ、２３．４５ｇ）をテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）に懸濁させ、氷水浴により５℃に冷却した。この冷えた懸濁液に１−ビニル−ピロリジン−２−オン（４６５ｍｍｏｌ、５１．７ｇ）をおよそ２０分間かけて添加して、内部温度を５℃未満の反応温度に維持し、次にエチル２−ブロモベンゾエート（４３７ｍｍｏｌ、１００ｇ）を添加した。添加の完了後、この反応物を５℃において１０分間撹拌し、次いで２時間還流し、室温にまで冷ました。この懸濁液に５ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ）を滴加して、反応温度を２５℃と３５℃との間に維持した。次に大量のテトラヒドロフランを真空下６０℃の温度において留去した。得られた溶液を冷却し、さらに５Ｎの塩酸（６００ｍＬ）を添加し、この混合物を一晩還流した。次いでこの溶液を塩氷浴により５℃に冷却し、水酸化ナトリウムのペレット（約２５０ｇ）を注意深く加えることによって塩基性化して、内部温度を１０と１５℃の間に維持した。反応混合物がｐＨ１３であるときに、冷却浴を取り除き、温度を室温に到達させた。その後、この反応物を塩化メチレン（１Ｌ）により抽出して、水層をさらに塩化メチレン（２×１Ｌ）により抽出した。混ざった塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して５−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（９２．２ｇ）を得た。
【００７３】
化合物９
５−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
この化合物は、化合物８と類似の方法でエチル２−ブロモ−５−メチルベンゾエートから開始して調製した。
【００７４】
化合物１０
２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン
【００７５】
【化１８】
５−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（化合物８；３９３ｍｍｏｌ、８８ｇ）をメタノール（１３００ｍＬ）に溶解させ、次いで酢酸（３３０ｍＬ）を添加し、この溶液を窒素雰囲気下において−６５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５８９ｍｍｏｌ、２２．２８ｇ）を１時間かけて小分けで添加した。この反応物を−６５℃において３０分間撹拌し、その後冷却浴を取り除き、この反応混合物の温度を室温にまで上げた。大量のメタノールを真空除去し、次いで５ＮのＨＣｌ（９５０ｍＬ）を添加し、この溶液をエーテル（２×５００ｍＬ）により抽出した。その後、氷浴冷却しながら、この水溶液を水酸化ナトリウムのペレット（３１０ｇ）により塩基性化して、反応温度を３０℃未満に維持した。次に、この塩基性化された水様液を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）により抽出し、混ざった有機物を鹹水（８００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させ、１Ｋｇシリカゲルによるクロマトグラフィーをして１９：１から９：１の塩化メチレン−エタノールにより溶出して２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン（６８．５ｇ）を得た。
【００７６】
化合物１１
２−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）ピロリジン
この化合物は、化合物１０と類似の方法で化合物９から開始して調製した。
【００７７】
化合物１２
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモベンジリデン）−１，１−ジフェニルメタンアミン
【００７８】
【化１９】
この物質は、Ｇ．Ｃａｉｎｅｌｌｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、５１、５１３４ページの方法を用いて、ジフェニルメタンアミンおよび２−ブロモベンズアルデヒドから調製した。
【００７９】
類似の方法で以下を調製した。
【００８０】
化合物１３
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジリデン）−１，１−ジフェニルメタンアミン、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドから開始した。
【００８１】
化合物１４
（Ｅ）−Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロベンジリデン）−１，１−ジフェニルメタンアミン、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドから開始した。
【００８２】
化合物１５
２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジン
【００８３】
【化２０】
窒素下において化合物１３（１３．５８ｍｍｏｌ、５ｇ）をテトラヒドロフランに溶解させ、−７８℃に冷却した。１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（１６．２９ｍｍｏｌ、１６．２９ｍＬ）中溶液を滴下し、その結果濃い紫色の溶液がもたらされた。５分後に１−クロロ−３−ヨードプロパン（１３６ｍｍｏｌ、２７．８ｇ）を急速に添加し、その結果、色が紫からピンクに変化した。その後、この反応物を０℃にまで加温し、色が乳白色にさらに変化するまで２０分間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、塩化メチレンにより抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下において濃縮して液体を得た。粗製の中間体をアセトンに溶解させ、２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温において一晩撹拌し、次いでアセトンを減圧下で除去し、反応物を４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液により塩基性化し、塩化メチレンにより抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下において濃縮して暗赤色の液体を得た。この暗赤色の液体をメタノールに溶解させ、１０ＭのＫＯＨにより処理し、室温において２時間撹拌し、塩化メチレンにより抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下において濃縮した。この生成物をシリカ、塩化メチレンに溶かした２％メタノールによるカラムクロマトグラフィーによって精製して２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジン（１．７ｇ）を褐色の液体として得た。
【００８４】
類似の方法で以下を調製した。
化合物１６
２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピロリジン、化合物１４から開始した。
【００８５】
化合物１７
６−（２−ブロモフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【００８６】
【化２１】
化合物１２および１，１−ビス（ヨードメチル）シクロプロパンから開始した。
【００８７】
化合物１８
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【００８８】
【化２２】
水浴により冷却した２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン（化合物１０；２５７ｍｍｏｌ、５８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（８７０ｍＬ）中溶液にテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶かしたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６４ｍｍｏｌ、５７．７ｇ）を約３０分かけて滴加した。冷却浴を取り除き、この反応物を室温において２日間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を塩化メチレン（１Ｌ）に溶かし、０．５Ｍのクエン酸（４００ｍＬ）により洗浄し、鹹水（５００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。イソヘキサンからの結晶化により、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４２ｇ）を得、８００ｇのシリカゲルにより母液をクロマトグラフィーして、９：１から３：１のヘプタン−酢酸エチルにより溶出することによってさらにｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３３ｇ）を得た。
【００８９】
類似の方法で以下を調製した。
【００９０】
化合物１９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジンから開始した。
【００９１】
化合物２０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、（Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジンから開始した。
【００９２】
化合物２２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジンから開始した。
【００９３】
化合物２３
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）ピロリジンから開始した。
【００９４】
化合物２４
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピロリジンから開始した。
【００９５】
化合物２５
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−ブロモフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート、６−（２−ブロモフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンから開始した。
【００９６】
化合物２６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【００９７】
【化２３】
予め炉乾燥したフラスコに入れた化合物１９（６．１３ｍｍｏｌ、２ｇ）、５，５，５’５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（９．２０ｍｍｏｌ、２．０８ｇ）、酢酸カリウム（１８．３９ｍｍｏｌ、１．８０２ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．１３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の溶液にＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を添加し、アルゴン下で一晩１１０℃に加熱した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出し、混ざった有機物を鹹水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて暗褐色の油を得た。この暗褐色の油を１２０ｇのシリカカラムにより精製して、２０％の酢酸エチル−ヘプタンにより溶出して標題の化合物（１．０８ｇ）を得た。
【００９８】
類似の方法で以下を調製した。
【００９９】
化合物２７
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、化合物１８から開始した。
【０１００】
化合物２８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５．５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、化合物２０から開始した。
【０１０１】
化合物２９
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）２−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、化合物２２から開始した。
【０１０２】
化合物３０
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）２−ブロモ−５−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、化合物２３から開始した。
【０１０３】
化合物３１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート、化合物２４から開始した。
【０１０４】
化合物３２
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）メチル）フェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート、化合物２５から開始した。
【実施例１】
【０１０５】
２−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０１０６】
【化２４】
２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２１２ｍｍｏｌ、０．５ｇ）および化合物２６のトルエン（６０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中溶液に２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．０８７ｍｍｏｌ、０．１ｇ）を添加した。この溶液を加熱して一晩還流した。４Ｎの水酸化ナトリウム溶液の溶液を加え、この混合物を酢酸エチルにより抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて褐色の油を得た。この褐色の油を、１２０ｇシリカカラムにより精製して、２５％酢酸エチル−ヘプタンで溶出して（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５９ｇ）を得た。この物質を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、これにトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、ＴＬＣにより出発物質がないことが明らかになるまでこの溶液を撹拌し続けた。この反応混合物を予め調整した２０ｇのＳＣＸカラムに充填し、メタノールにより溶出し、次いでアンモニア／メタノールにより溶出した。適切な画分を蒸発させて、マレイン酸およびコハク酸塩の両方として単離された（３７４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンをラセミの（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを分離することによってさらに単離した。これには、流速４０ｍＬ／分、検出器波長２２０ｎｍ、温度３５℃および圧力１００Ｂａｒ ＣＯ２において調整剤として２０％イソプロパノール／０．１％イソプロピルアミンを用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（２５ｃｍ×２ｃｍ）によるＢｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ機器を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用した。
【０１０８】
類似の方法で以下を調製した。
【実施例２】
【０１０９】
２−（２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン、
【０１１０】
【化２５】
化合物２８からのもの。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【０１１１】
２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン、
【０１１２】
【化２６】
化合物２９からのものであり、溶媒として１，２−ジメトキシエタンを用い、マイクロ波照射を用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０１１３】
６−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
【０１１４】
【化２７】
化合物３２から開始した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【０１１５】
２−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン、
【０１１６】
【化２８】
化合物３０からのもの。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【０１１７】
２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン、
【０１１８】
【化２９】
化合物２７および２−ブロモ−３−メチルピリジンから開始する。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【０１１９】
２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン、
【０１２０】
【化３０】
化合物３１および２−ブロモ−３−メチルピリジンからのものであり、溶媒として１，２−ジメトキシエタンを用い、マイクロ波照射を用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【０１２１】
２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン、
【０１２２】
【化３１】
化合物２９および２−ブロモ−３−メチルピリジンからのものであり、溶媒として１，２−ジメトキシエタンを用い、マイクロ波照射を用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【０１２３】
２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン、
【０１２４】
【化３２】
化合物２７および２−ブロモ−３−メトキシピリジンから開始し、溶媒として１，２−ジメトキシエタンおよびマイクロ波照射を用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【０１２５】
２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン、
【０１２６】
【化３３】
化合物３１および２−ブロモ−３−メトキシピリジンからのものであり、溶媒として１，２−ジメトキシエタンを用い、マイクロ波照射を用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１】
【０１２７】
２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン、
【０１２８】
【化３４】
化合物２９および２−ブロモ−３−メトキシピリジンからのものである。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２】
【０１２９】
自動化されたパッチクランプ電気生理学を使用した生物学的試験
Ａ：細胞培養
ＨＥＫ−ｈＨＣＮ１−２Ｈ１０細胞を、２２５ｃｍ２フラスコ中、１０％のＦｅｔａｌｃｌｏｎｅ ＩＩ＋０．１ｍＭの非必須アミノ酸＋１ｍＭのピルビン酸ナトリウム＋１０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を加えたＭＥＭ（アール塩を含む）において培養した。この細胞を、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気、相対湿度１００％において５０％コンフルエントになるまで通常とおりに維持した。使用の２４時間前に、細胞を３０℃において温置してＨＣＮ１膜発現を増加させ、パッチクランプ実験の直前に採取した。増殖培地を真空吸引し、細胞を５０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝食塩液（ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含まない；Ｄ−ＰＢＳ）中で洗浄した。次に、５ｍＬの０．１％トリプシン／０．０４％ＥＤＴＡおよび細胞解離緩衝液（ＣＤＳ）の１：１混合液とともに３７℃において２分間温置することによって細胞を分離した。細胞の分離は５ｍＬの増殖培地を添加することによって止めた。その後、１０ｍＬのピペットを使用して３−４回穏やかにかき回すことによって細胞を機械的に分離した。血球計数器を使用して細胞を計数し、１分半２１２ｇの遠心分離により回収し、５ｍＬの濾過した外部記録溶液（下記参照）に再懸濁した。上記のとおりの遠心分離によって細胞を再度回収し、濾過した細胞外溶液に１ｍＬあたり２×１０６細胞の密度で再懸濁し、４−５回かき回した。これらの細胞を、直ちにＩｏｎＷｏｒｋｓに移した。
【０１３０】
Ｂ：パッチクランプ記録
ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ（ＭＤＳ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して自動パッチクランプ記録を行った。ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏを細胞内（ｍＭ単位：グルコン酸カリウム、１３０；ＮａＣｌ、１０；ＭｇＣｌ２、１；ＥＧＴＡ、１；ＨＥＰＥＳ、１０、ｐＨ７．３５）および細胞外溶液（ｍＭ単位：グルコン酸カリウム、１０４；ＮａＣｌ、１０；ＫＣｌ、３０；ＭｇＣｌ２、１；ＣａＣｌ２、１．８；Ｈｅｐｅｓ、１０；グルコース、５；ｐＨ７．３５）記録溶液で満たした。穿孔パッチクランプ記録を（０．３６％のＤＭＳＯに溶かした）０．１ｍｇ／ｍＬのアンフォテリシンＢとともに細胞電圧を−４０ｍＶに固定して確立した。全細胞穿孔パッチクランプ記録を２回の別々の実施において、１秒間の−８０ｍＶおよび−１２０ｍＶの電圧ステップで行い、チャネル活性化前の電圧パルス−１０ｍＶを用いてリーク電流を差し引いた。化合物を１２の濃度（０．５ｌｏｇ間隔；１％ＤＭＳＯ）においてテストし、各電流記録間の１０分間温置した。全細胞電流が１００ｐＳ未満である、シール抵抗が＜５０ＭΩであるまたは実験過程においてシール抵抗が＞５０％変化した場合、細胞を除外した。化合物添加前後のＨＣＮが媒介する時間依存性電流の振幅は、テスト電圧への移行時の容量過渡電流の直後に記録された電流と安定状態振幅に到達した後に記録された電流との差として測定された。データをＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン２を用いて処理し、ＸＬＦｉｔ ４．１を用いたＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅで標準的な４パラメータロジスティック関数を使用して解析した。濃度反応曲線を作製し、ｈＨＣＮ１チャネルにおける化合物の効力をｐＥＣ５０として適切な信頼区間で報告した。
【０１３１】
本発明の化合物のｐＥＣ５０活性は、−８０ｍＶの電圧ステップにおいて４超であり、本発明の好適な化合物のｐＥＣ５０活性は、−８０ｍＶへの電圧ステップにおいて５超である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、同じ炭素原子に結合している場合、前記炭素原子と一緒になって、ハロゲンで任意に置換されたスピロ（Ｃ３−６）シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンである。）
を有する（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がハロ（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項１または２の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項４】
Ｒ６がＨまたはＦである、請求項３の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項５】
立体化学がＳ−立体異性体の立体化学である、請求項１から４のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項６】
− ２−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ６−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン；
− ２−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；
− ２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；または
それらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項７】
治療に使用するための、請求項１から６のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項８】
薬学的に許容される補助剤との混合物として請求項１から６のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体を含む医薬組成物。
【請求項９】
Ｉｈチャネルの調節によって媒介される疼痛、好ましくは神経因性または炎症性疼痛を治療するための薬の調製における請求項１の式Ｉの（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体の使用。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１から６のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体を、治療を必要とする患者に投与することによって、神経因性または炎症性疼痛などのＩｈチャネルの調節によって媒介される疼痛の治療方法。
【請求項１１】
神経因性または炎症性疼痛などの疼痛の治療のための、請求項１から６のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体の使用。
【請求項１２】
神経因性または炎症性疼痛などのＩｈチャネルの調節によって媒介される疼痛の治療方法に使用するための、請求項１から６のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、同じ炭素原子に結合している場合、前記炭素原子と一緒になって、ハロゲンで任意に置換されたスピロ（Ｃ３−６）シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシもしくはハロゲンである。）
を有する（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がハロ（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項１または２の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項４】
Ｒ６がＨまたはＦである、請求項３の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項５】
立体化学がＳ−立体異性体の立体化学である、請求項１から４のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項６】
− ２−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ６−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン；
− ２−（５−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン；
− ２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メチルピリジン；
− ２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；
− ２−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；
− ２−（５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３−メトキシピリジン；または
それらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項７】
治療に使用するための、請求項１から６のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項８】
薬学的に許容される補助剤との混合物として請求項１から６のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体を含む医薬組成物。
【請求項９】
Ｉｈチャネルの調節によって媒介される疼痛、好ましくは神経因性または炎症性疼痛を治療するための薬の調製における請求項１の式Ｉの（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体の使用。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１から６のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体を、治療を必要とする患者に投与することによって、神経因性または炎症性疼痛などのＩｈチャネルの調節によって媒介される疼痛の治療方法。
【請求項１１】
神経因性または炎症性疼痛などの疼痛の治療のための、請求項１から６のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体の使用。
【請求項１２】
神経因性または炎症性疼痛などのＩｈチャネルの調節によって媒介される疼痛の治療方法に使用するための、請求項１から６のいずれか一項の（ピロリジン−２−イル）フェニル誘導体。
【公表番号】特表２０１２−５０７４９０（Ｐ２０１２−５０７４９０Ａ）
【公表日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３３７５３（Ｐ２０１１−５３３７５３）
【出願日】平成２１年１１月３日（２００９．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６４４９０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５２１９８
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月３日（２００９．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６４４９０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５２１９８
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
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