説明

疼痛の治療に有用な治療薬

式(I)および(II)の化合物[式中、XはSもしくはOであり、Ar2、R1、R2、R3、R8、n、m、およびtは、本明細書に開示されている]またはその薬学的に許容され得る塩(「3-置換ピリジル化合物」)、3-置換ピリジル化合物の有効量を含む組成物、および3-置換ピリジル化合物の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、疼痛、尿失禁、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、ジスキネジア、もしくはうつ病を治療または予防するための方法が本明細書に開示されている。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中
XはSまたはOであり、
Ar2は、
【化2】

であり、
1は−CF3、−NO2、または−CNであり、
各R2は独立して、
(a)−ハロ、−CN、−OH、−NO2、もしくは−NH2
(b)−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C8−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C14)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C8−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C14)トリシクロアルケニル、−(3−ないし7−員)ヘテロ環、もしくは−(7−ないし10−員)ビシクロヘテロ環(これらはそれぞれ無置換もしくは1つ以上のR5基で置換されている)、または
(c)−フェニル、−ナフチル、−(C14)アリール、もしくは−(5−ないし10−員)ヘテロアリール(これらはそれぞれ無置換もしくは1つ以上のR6基で置換されている)であり、
各R3は独立して、
(a)−ハロ、−CN、−OH、−NO2、もしくは−NH2
(b)−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C8−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C14)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C8−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C14)トリシクロアルケニル、−(3−ないし7−員)ヘテロ環、もしくは−(7−ないし10−員)ビシクロヘテロ環(これらはそれぞれ無置換もしくは1つ以上のR5基で置換されている)、または
(c)−フェニル、−ナフチル、−(C14)アリール、もしくは−(5−ないし10−員)ヘテロアリール(これらはそれぞれ無置換もしくは1つ以上のR6基で置換されている)であり、
各R5は独立して−CN、−OH、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−ハロ、−N3、−NO2、−N(R72、−CH=NR7、−NR7OH、−OR7、−COR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−OC(O)OR7、−SR7、−S(O)R7、または−S(O)27であり、
各R6は独立して−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−(3−ないし5−員)ヘテロ環、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−OH、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=NR7、−NR7OH、−OR7、−COR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−OC(O)OR7、−SR7、−S(O)R7、または−S(O)27であり、
各R7は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−(3−ないし5−員)ヘテロ環、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、または−CH2(ハロ)であり、
各R8は独立して−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−(3−ないし5−員)ヘテロ環、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、または−CH2(ハロ)であり、
各R9は独立して−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、またはCH2(ハロ)、−CN、−OH、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=NR7、−NR7OH、−OR7、−COR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−OC(O)OR7、−SR7、−S(O)R7、または−S(O)27であり、
各R11は独立して−CN、−OH、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−ハロ、−N3、−NO2、−N(R72、−CH=NR7、−NR7OH、−OR7、−COR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−OC(O)OR7、−SR7、−S(O)R7、または−S(O)27であり、
各ハロは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iであり、
nは0〜3の範囲の整数であり、
mは0または1であり、
qは0〜6の範囲の整数であり、
rは0〜5の範囲の整数であり、
tは0〜2の範囲の整数である]
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
1が−CF3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
XがOであり、
mが0であり、
nが0であり、
tが0であり、かつ
Ar2がフェニルである、
請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
Ar2フェニルが無置換である、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Ar2フェニルが4位で置換されたものである、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
Ar2フェニルが−(C1−C6)アルキル基で置換されたものである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
−(C1−C6)アルキル基がtert−ブチル基である、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
−(C1−C6)アルキル基がイソプロピル基である、請求項6に記載の化合物。
【請求項9】
Ar2フェニルが−CF3基で置換されたものである、請求項5に記載の化合物。
【請求項10】
Ar2フェニルが−Clで置換されたものである、請求項5に記載の化合物。
【請求項11】
Ar2フェニルが−Brで置換されたものである、請求項5に記載の化合物。
【請求項12】
Ar2フェニルが−Fで置換されたものである、請求項5に記載の化合物。
【請求項13】
Ar2フェニルが−Iで置換されたものである、請求項5に記載の化合物。
【請求項14】
Ar2フェニルが−OCF3で置換されたものである、請求項5に記載の化合物。
【請求項15】
1が−NO2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
XがOであり、
mが0であり、
nが0であり、
tが0であり、かつ
Ar2がフェニルである、
請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
Ar2フェニルが無置換である、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
Ar2フェニルが4位で置換されたものである、請求項16に記載の化合物
【請求項19】
Ar2フェニルが−(C1−C6)アルキル基で置換されたものである、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
−(C1−C6)アルキル基がtert−ブチル基である、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
−(C1−C6)アルキル基がイソプロピル基である、請求項19に記載の化合物。
【請求項22】
Ar2フェニルが−CF3基で置換されたものである、請求項18に記載の化合物。
【請求項23】
Ar2フェニルが−Clで置換されたものである、請求項18に記載の化合物。
【請求項24】
Ar2フェニルが−Brで置換されたものである、請求項18に記載の化合物。
【請求項25】
Ar2フェニルが−Fで置換されたものである、請求項18に記載の化合物。
【請求項26】
Ar2フェニルが−Iで置換されたものである、請求項18に記載の化合物。
【請求項27】
Ar2フェニルが−OCF3で置換されたものである、請求項18に記載の化合物。
【請求項28】
1が−CNである、請求項1に記載の化合物。
【請求項29】
XがOであり、
mが0であり、
nが0であり、
tが0であり、かつ
Ar2がフェニルである、
請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
Ar2フェニルが無置換である、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
Ar2フェニルが4位で置換されたものである、請求項29に記載の化合物
【請求項32】
Ar2フェニルが−(C1−C6)アルキル基で置換されたものである、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
−(C1−C6)アルキル基がtert−ブチル基である、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
−(C1−C6)アルキル基がイソプロピル基である、請求項32に記載の化合物。
【請求項35】
Ar2フェニルが−CF3基で置換されたものである、請求項31に記載の化合物。
【請求項36】
Ar2フェニルが−Clで置換されたものである、請求項31に記載の化合物。
【請求項37】
Ar2フェニルが−Brで置換されたものである、請求項31に記載の化合物。
【請求項38】
Ar2フェニルが−Fで置換されたものである、請求項31に記載の化合物。
【請求項39】
Ar2フェニルが−Iで置換されたものである、請求項31に記載の化合物。
【請求項40】
Ar2フェニルが−OCF3で置換されたものである、請求項31に記載の化合物。
【請求項41】
式(II):
【化3】

[式中
XはOまたはSであり、
Ar2は、
【化4】

であり、
1は−CF3、−NO2、または−CNであり、
各R2は独立して、
(a)−ハロ、−CN、−OH、−NO2、もしくは−NH2
(b)−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C8−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C14)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C8−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C14)トリシクロアルケニル、−(3−ないし7−員)ヘテロ環、もしくは−(7−ないし10−員)ビシクロヘテロ環(これらはそれぞれ無置換もしくは1つ以上のR5基で置換されている)、または
(c)−フェニル、−ナフチル、−(C14)アリール、もしくは−(5−ないし10−員)ヘテロアリール(これらはそれぞれ無置換もしくは1つ以上のR6基で置換されている)であり、
各R3は独立して、
(a)−ハロ、−CN、−OH、−NO2、もしくは−NH2
(b)−(C1−C10)アルキル、−(C2−C10)アルケニル、−(C2−C10)アルキニル、−(C3−C10)シクロアルキル、−(C8−C14)ビシクロアルキル、−(C8−C14)トリシクロアルキル、−(C5−C10)シクロアルケニル、−(C8−C14)ビシクロアルケニル、−(C8−C14)トリシクロアルケニル、−(3−ないし7−員)ヘテロ環、もしくは−(7−ないし10−員)ビシクロヘテロ環(これらはそれぞれ無置換もしくは1つ以上のR5基で置換されている)、または
(c)−フェニル、−ナフチル、−(C14)アリール、または−(5−ないし10−員)ヘテロアリール(これらはそれぞれ無置換もしくは1つ以上のR6基で置換されている)であり、
各R5は独立して−CN、−OH、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−ハロ、−N3、−NO2、−N(R72、−CH=NR7、−NR7OH、−OR7、−COR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−OC(O)OR7、−SR7、−S(O)R7、または−S(O)27であり、
各R6は独立して−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−(3−ないし5−員)ヘテロ環、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−OH、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=NR7、−NR7OH、−OR7、−COR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−OC(O)OR7、−SR7、−S(O)R7、または−S(O)27であり、
各R7は独立して−H、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−(3−ないし5−員)ヘテロ環、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、または−CH2(ハロ)であり、
各R8は独立して−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−(3−ないし5−員)ヘテロ環、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、または−CH2(ハロ)であり、
各R9は独立して−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−フェニル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、またはCH2(ハロ)、−CN、−OH、−ハロ、−N3、−NO2、−CH=NR7、−NR7OH、−OR7、−COR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−OC(O)OR7、−SR7、−S(O)R7、または−S(O)27であり、
各R11は独立して−CN、−OH、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−ハロ、−N3、−NO2、−N(R72、−CH=NR7、−NR7OH、−OR7、−COR7、−C(O)OR7、−OC(O)R7、−OC(O)OR7、−SR7、−S(O)R7、または−S(O)27であり、
各ハロは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iであり、
nは0〜3の範囲の整数であり、
mは0または1であり、
qは0〜6の範囲の整数であり、
rは0〜5の範囲の整数であり、
tは0〜2の範囲の整数である]
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項42】
1が−CN3である、請求項41に記載の化合物。
【請求項43】
XがOであり、
mが0であり、
nが0であり、
tが0であり、かつ
Ar2がフェニルである、
請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
Ar2フェニルが無置換である、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
Ar2フェニルが4位で置換されたものである、請求項43に記載の化合物。
【請求項46】
Ar2フェニルが−(C1−C6)アルキル基で置換されたものである、請求項45に記載の化合物。
【請求項47】
−(C1−C6)アルキル基がtert−ブチル基である、請求項46に記載の化合物。
【請求項48】
−(C1−C6)アルキル基がイソプロピル基である、請求項46に記載の化合物。
【請求項49】
Ar2フェニルが−CF3基で置換されたものである、請求項45に記載の化合物。
【請求項50】
Ar2フェニルが−Clで置換されたものである、請求項45に記載の化合物。
【請求項51】
Ar2フェニルが−Brで置換されたものである、請求項45に記載の化合物。
【請求項52】
Ar2フェニルが−Fで置換されたものである、請求項45に記載の化合物。
【請求項53】
Ar2フェニルが−Iで置換されたものである、請求項45に記載の化合物。
【請求項54】
Ar2フェニルが−OCF3で置換されたものである、請求項45に記載の化合物。
【請求項55】
1が−NO2である、請求項41に記載の化合物。
【請求項56】
XがOであり、
mが0であり、
nが0であり、
tが0であり、かつ
Ar2がフェニルである、
請求項55に記載の化合物。
【請求項57】
Ar2フェニルが無置換である、請求項56に記載の化合物。
【請求項58】
Ar2フェニルが4位で置換されたものである、請求項56に記載の化合物
【請求項59】
Ar2フェニルが−(C1−C6)アルキル基で置換されたものである、請求項58に記載の化合物。
【請求項60】
−(C1−C6)アルキル基がtert−ブチル基である、請求項59に記載の化合物。
【請求項61】
−(C1−C6)アルキル基がイソプロピル基である、請求項59に記載の化合物。
【請求項62】
Ar2フェニルが−CF3基で置換されたものである、請求項58に記載の化合物。
【請求項63】
Ar2フェニルが−Clで置換されたものである、請求項58に記載の化合物。
【請求項64】
Ar2フェニルが−Brで置換されたものである、請求項58に記載の化合物。
【請求項65】
Ar2フェニルが−Fで置換されたものである、請求項58に記載の化合物。
【請求項66】
Ar2フェニルが−Iで置換されたものである、請求項58に記載の化合物。
【請求項67】
Ar2フェニルが−OCF3で置換されたものである、請求項58に記載の化合物。
【請求項68】
1が−CNである、請求項41に記載の化合物。
【請求項69】
XがOであり、
mが0であり、
nが0であり、
tが0であり、かつ
Ar2がフェニルである、
請求項68に記載の化合物。
【請求項70】
Ar2フェニルが無置換である、請求項69に記載の化合物。
【請求項71】
Ar2フェニルが4位で置換されたものである、請求項69に記載の化合物
【請求項72】
Ar2フェニルが−(C1−C6)アルキル基で置換されたものである、請求項71に記載の化合物。
【請求項73】
−(C1−C6)アルキル基がtert−ブチル基である、請求項72に記載の化合物。
【請求項74】
−(C1−C6)アルキル基がイソプロピル基である、請求項72に記載の化合物。
【請求項75】
Ar2フェニルが−CF3基で置換されたものである、請求項71に記載の化合物。
【請求項76】
Ar2フェニルが−Clで置換されたものである、請求項71に記載の化合物。
【請求項77】
Ar2フェニルが−Brで置換されたものである、請求項71に記載の化合物。
【請求項78】
Ar2フェニルが−Fで置換されたものである、請求項71に記載の化合物。
【請求項79】
Ar2フェニルが−Iで置換されたものである、請求項71に記載の化合物。
【請求項80】
Ar2フェニルが−OCF3で置換されたものである、請求項71に記載の化合物。
【請求項81】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項82】
請求項41に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項83】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛を治療するための方法。
【請求項84】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項83に記載の方法。
【請求項85】
請求項41に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛を治療するための方法。
【請求項86】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項85に記載の方法。
【請求項87】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における尿失禁を治療するための方法。
【請求項88】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項87に記載の方法。
【請求項89】
請求項41に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における尿失禁を治療するための方法。
【請求項90】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項89に記載の方法。
【請求項91】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における潰瘍を治療するための方法。
【請求項92】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項91に記載の方法。
【請求項93】
請求項41に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における潰瘍を治療するための方法。
【請求項94】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項93に記載の方法。
【請求項95】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における過敏性腸症候群を治療するための方法。
【請求項96】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項95に記載の方法。
【請求項97】
請求項41に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における過敏性腸症候群を治療するための方法。
【請求項98】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項97に記載の方法。
【請求項99】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における炎症性腸疾患を治療するための方法。
【請求項100】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項99に記載の方法。
【請求項101】
請求項41に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における炎症性腸疾患を治療するための方法。
【請求項102】
他の治療薬の有効量を動物に投与することを含む、請求項101に記載の方法。
【請求項103】
請求項1の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量と、VR1を発現することが可能な細胞とを接触させることを含む、細胞におけるVR1機能を阻害するための方法。
【請求項104】
請求項41の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量と、VR1を発現することが可能な細胞とを接触させることを含む、細胞におけるVR1機能を阻害するための方法。
【請求項105】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を含有する容器を含むキット。
【請求項106】
請求項41に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を含有する容器を含むキット。
【請求項107】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を混合するステップを含む、組成物を調製するための方法。
【請求項108】
請求項41に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を混合するステップを含む、組成物を調製するための方法。


【公表番号】特表2007−501240(P2007−501240A)
【公表日】平成19年1月25日(2007.1.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−522640(P2006−522640)
【出願日】平成16年7月30日(2004.7.30)
【国際出願番号】PCT/US2004/024753
【国際公開番号】WO2005/012287
【国際公開日】平成17年2月10日(2005.2.10)
【出願人】(599108792)ユーロ−セルティーク エス.エイ. (134)
【Fターム(参考)】