説明

疼痛の治療に有用なN−(N−スルホニルアミノメチル)シクロプロパンカルボキサミド誘導体

本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。これらの化合物は、哺乳動物における疼痛などのVR1受容体の過活性化により誘発される疾患状態を治療するために有用である。さらに本発明は、前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
【化1】



Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物:
【化1】

[式中、
AおよびBは独立に、CR12またはNであり、DおよびEはそれぞれ独立に、CRまたはNであり、Rは、(C〜C)アルキルを表し、Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシまたは(C〜C)アルコキシ−(C〜C)アルキルを表し、R、R、R、R、R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ヒドロキシ(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルコキシ−(C〜C)アルキルを表すか、RおよびRはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、3員から7員の炭素環または1個もしくは2個の非隣接炭素原子が酸素原子、イオウ原子またはNHにより置換されていてもよい複素環を形成し、RおよびRはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ヒドロキシ(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルコキシ−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ−(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルチオ、(C〜C)アルキルスルフィニル、(C〜C)アルキルスルホニル、NH、[(C〜C)アルキル]NH−、[(C〜C)アルキル]N−、HN−(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキル−NH−(C〜C)アルコキシ、[(C〜C)アルキル]N(C〜C)アルコキシ、HN−(C〜C)アルコキシ−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキル−NH−(C〜C)アルコキシ−(C〜C)アルキル、[(C〜C)アルキル]N(C〜C)アルコキシ−(C〜C)アルキルまたは少なくとも1個の窒素原子を含む5員もしくは6員の複素環を表し、Rは、ハロゲン、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、ヒドロキシ(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルコキシ−(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ−(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルキルスルホニル、ハロ(C〜C)アルキルスルフィニル、ハロ(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルキルチオ、[(C〜C)アルキル]NH−または[(C〜C)アルキル]N−を表すか、RおよびRは、EがCRである場合、それらが結合している炭素原子と一緒に、5員から8員の炭素環または1個もしくは2個の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、NまたはNH基により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、前記炭素環または複素環は非置換であるか、ヒドロキシ、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシおよびヒドロキシ(C〜C)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されており、R12は、水素、ハロゲン、(C〜C)アルキルまたはヒドロキシ(C〜C)アルキルを表す]。
【請求項2】
AがCR12を表し、DがCRを表し、Rが(C〜C)アルキルを表し、RおよびRがそれぞれ独立に水素または(C〜C)アルキルを表し、Rが水素を表し、Rが水素、ハロゲン、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、[(C〜C)アルキル]N−、ピリジル、ピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノを表し、Rが、(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ−(C〜C)アルキル、ハロ(C〜C)アルコキシ、ハロ(C〜C)アルキルチオまたはハロ(C〜C)アルキルスルホニルを表し、R12が水素、ハロゲン、(C〜C)アルキルまたはヒドロキシメチルを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
10およびR11がそれぞれ独立に、水素を表す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
BおよびEが同時にNではなく、Rがメチルを表し、RおよびRがそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルを表し、Rがtert−ブチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルまたは2−メトキシ−1,1−ジメチルエチルを表し、ただし、BがNを表し、Rがトリフルオロメチルを表すか、EがNを表し、Rがフルオロを表す場合を除く、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
が水素、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、RおよびRがそれぞれ独立に、水素を表し、Rが水素、メチル、エチル、メトキシまたはヒドロキシメチルを表し、RおよびRがそれぞれ独立に、水素またはフルオロを表し、R12が水素、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
がメチルまたはエチルを表し、Rがtert−ブチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオを表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
がメチル、エチルまたはメトキシを表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
およびRがトランスである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
2−(4−tert−ブチルフェニル)−N−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)−N−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチル−N−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}シクロプロパンカルボキサミド;
N−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチルフェニル)−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチルフェニル)−N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{6−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−(6−tert−ブチルピリジン−3−イル)−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−2−メチル−N−((1R)−1−{6−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチルオキシ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−(ヒドロキシメチル)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−2−メチル−N−((1R)−1−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{3−(ヒドロキシメチル)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−(ヒドロキシメチル)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−エチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
2−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−2−メチル−N−((1R)−1−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロピル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{3−エチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−エチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロピル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{6−エチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)−2−メチル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル]−N−((1R)−1−{3−(ヒドロキシメチル)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{4−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル]−N−((1R)−1−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{2−フルオロ−5−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{2−フルオロ−5−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−N−((1R)−1−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[2−ピロリジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−(ヒドロキシメチル)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[2−ピロリジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−(ヒドロキシメチル)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−(6−tert−ブチル−2−ピペリジン−1−イルピリジン−3−イル)−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(6−tert−ブチル−2−ピペリジン−1−イルピリジン−3−イル)−N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(6−tert−ブチル−2−ピロリジン−1−イルピリジン−3−イル)−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−[6−tert−ブチルピリジン−3−イル]−N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−[6−tert−ブチルピリジン−3−イル]−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−2−メチル−N−((1R)−1−{6−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)−2−(4−トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[4−tert−ブチルフェニル]−N−((1R)−1−{6−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{6−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル]−N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−[4−tert−ブチルフェニル]−2−(ヒドロキシメチル)−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{2,5−ジフルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[6−tert−ブチルピリジン−3−イル]−2−エチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(スルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−(メチルオキシ)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[4−tert−ブチルフェニル]−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−(メチルオキシ)シクロプロパンカルボキサミド;
2−[4−tert−ブチル−2−ピリジン−4−イルフェニル]−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
2−[4−tert−ブチル−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−(ヒドロキシメチル)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]−N−((1R)−1−{3−エチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−エチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−N−((1R)−1−{2−フルオロ−5−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
2−[2−(ジメチルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−N−((1R)−1−{2−フルオロ−5−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−2−メチル−N−((1S)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−((1R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[2−モルホリン−4−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−{4−[1,1−ジメチル−2−(メチルオキシ)エチル]−3−フルオロフェニル}−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{3−(2−ヒドロキシエチル)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{3−エチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロピル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−エチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−エチル−N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−N−((1R)−1−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロピル)シクロプロパンカルボキサミド;および
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロピル)シクロプロパンカルボキサミド;
またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
(1S,2S)−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{3−(ヒドロキシメチル)−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(4−tert−ブチル−3,5−ジフルオロフェニル)−N−((1R)−1−{3−フルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{2,5−ジフルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2S)−N−((1R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−メチル−N−((1R)−1−{3−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)シクロプロパンカルボキサミド;および
N−((1R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)−2−[3,5−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド;
またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項12】
医薬品として使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項13】
VR1アンタゴニストが適応となる疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項14】
前記疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、侵害性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背部痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、失禁、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患、熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症、卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および気管支収縮などの肺疾患、胃食道逆流疾患(GERD)、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害、脳血管虚血などの虚血、癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐ならびに肥満から選択される、請求項13に記載の使用。
【請求項15】
VR1アンタゴニストが適応となる疾患を治療するために、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物を有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法。
【請求項16】
請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と、他の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
【請求項17】
式(Ia)の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物:
【化2】

[式中、A、B、D、E、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11およびR12は請求項1と同様に定義され、R2aは(C〜C)アルコキシカルボニルを表す]。
【請求項18】
式(II)の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物:
【化3】

[式中、A、B、R、R、RおよびRは請求項1と同様に定義される]。
【請求項19】
式(III)の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物:
【化4】

[式中、D、E、R、R、R、R、R10およびR11は、請求項1と同様に定義される]。

【公表番号】特表2008−535801(P2008−535801A)
【公表日】平成20年9月4日(2008.9.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−501436(P2008−501436)
【出願日】平成18年3月7日(2006.3.7)
【国際出願番号】PCT/IB2006/000557
【国際公開番号】WO2006/097817
【国際公開日】平成18年9月21日(2006.9.21)
【出願人】(000204343)ファイザー株式会社 (38)
【Fターム(参考)】