説明

疼痛の治療のためにバニロイド1受容体(VR1)の機能を調節する4−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド誘導体及び関連化合物

治療用化合物として、特にバニロイド1受容体(VR1)の機能を調節することにより回復する疼痛及び他の状態の治療において有用である式(I):


[式中、Aはフェニル、1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族ヘテロ環、またはO、N及びSから選択される最高4個のヘテロ原子(ただし、多くとも1個のヘテロ原子がOまたはSである。)を含有する5員芳香族ヘテロ環であり;Aはフェニル、1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族ヘテロ環、またはO、N及びSから選択される最高4個のヘテロ原子(ただし、多くとも1個のヘテロ原子がOまたはSである。)を含有する5員芳香族ヘテロ環であり;Lは結合またはC1−6アルキレンであり;R及びRは独立して水素及びC1−6アルキルから選択され、またはR及びRは一緒になってメチレンまたはエチレン架橋を形成し得;Wはハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシであり;XはO、SまたはNRであり、またはXはこれが結合している原子及びY、更にAと一緒になって不飽和5員環を形成し;Yは結合、C1−4アルキレン、NHまたはNH(CH1−3であり、他の置換基は請求項1に定義されている。]
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、治療用化合物、特にバニロイド1受容体(VR1)の機能の調節により回復される疼痛及び他の状態の治療において有用である4−置換−4−ピリジニル−N−[4−置換フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド及びそのアナログ及び誘導体、並びにその医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【0002】
チリペッパーの薬理学的活性成分がフェノール系アミドカプサイシンであることはかなり前から認識されている。ヒトにおいてカプサイシンを粘膜に適用したり皮内注射すると、強烈な焼けるような痛みが生ずる。カプサイシンを鎮痛薬として局所投与する有利な効果も十分に証明されている。しかしながら、カプサイシンに対する応答を媒介する基本的な分子薬理学の理解がより最近の動向である。
【0003】
バニロイドVR1受容体と称されるカプサイシンに対する受容体は1997年にUCSFのCaterinaらによりクローン化された(Nature,398:816(1997))。VR1受容体は、皮膚、内臓、末梢組織及び脊髄を神経支配する知覚神経上に存在するカチオンチャネルである。VR1を活性化すると、感覚線維における作用ポテンシャルが誘発し、最終的には痛みの感覚が発生する。重要なことは、VR1受容体はカプサイシンだけでなく、酸性pHや有害な熱刺激によっても活性化される。また、VR1受容体は多数の炎症性メディェーターによっても感作され、よって痛み刺激の多重モードインテグレーターであるようである。
【0004】
原型のVR1アンタゴニストはカプサゼピン(Walpoleら,J.Med.Chem.,37:1942(1994))である。VR1 IC50は420nMである。新規な一連のサブマイクロモルアンタゴニストも最近報告されている(Leeら,Bioorg.Med.Chem.,9:1713(2001))が、インビボの効果についての証拠は報告されていない。非常に高いアフィニティーアンタゴニストが“超強力な”アゴニストのレシニフェラトキシンから誘導された。ヨードレシニフェラトキシン(Wahlら,Mol.Pharmacol.,59:9(2001)はVR1のナノモルアンタゴニストであるが、経口医薬品として適した特性を有していない。このことは、Garcia−Martinez(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:2374(2002))に記載されているミクロモルペプトイドアンタゴニストにも当てはまる。
【0005】
国際特許出願公開第02/08221号パンフレット(Neurogen Corporationら)は、ピペラジン核に基づく構造的に関連するVR1アンタゴニストを開示している。
【0006】
本発明者らは、本明細書中に別の新規なVR1モジュレーター類を記載する。これらは主にVR1アンタゴニストからなるが、VR1部分アンタゴニスト及びVR1部分アゴニストも含む。前記化合物は疼痛の動物モデルにおいて有効であることが判明している。
【発明の開示】
【0007】
本発明は、式(I):
【0008】
【化5】

[式中、
はフェニル、1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族ヘテロ環、またはO,N及びSから選択される最高4個のヘテロ原子(ただし、多くとも1個のヘテロ原子がOまたはSである)を含有する5員芳香族ヘテロ環であり、Aは未置換でありまたはハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びアミノから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
はフェニル、1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族ヘテロ環、またはO,N及びSから選択される最高4個のヘテロ原子(ただし、多くとも1個のヘテロ原子がOまたはSである)を含有する5員芳香族ヘテロ環であり、Aは未置換でありまたはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、チオール、SF、フェニルC1−6アルキル及びフェニルから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
Lは結合またはC1−6アルキレンであり;
及びRは独立して水素及びC1−6アルキルから選択され、またはR及びRは一緒になってメチレンまたはエチレン架橋を形成し得;
Wはハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシであり;
XはO、SまたはNR{ここで、Rは水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、シアノ、C3−6シクロアルキル、O,N及びSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する6員飽和ヘテロ環であり、可能ならばRは場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、最高3個の窒素原子を含有する6員芳香族ヘテロ環、またはO,N及びSから選択される最高4個のヘテロ原子(ただし、多くとも1個のヘテロ原子がOまたはSである。)を含有する5員芳香族ヘテロ環で置換されている。}であり、またはXはこれが結合している原子及びY、更にAと一緒になって不飽和5員環を形成し;
Yは結合、C1−4アルキレン、NHまたはNH(CH1−3である。]
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0009】
好ましくは、Aはフェニルまたは窒素含有ヘテロ環であり、これらは未置換でありまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−4アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されている。より好ましくは、Aはフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはイミダゾリルである。好ましい置換基はハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ及びハロC1−4アルキル、例えばフッ素、塩素、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルである。
【0010】
の特定実施態様には、3−メチルピリド−2−イル、ピリド−2−イル、1−メチルイミダゾル−2−イル、3−クロロピリド−2−イル、3−フルオロピリド−2−イル、3−メトキシピリド−2−イル、フェニル、ピリミジン−2−イル及び3−トリフルオロメチルピリド−2−イルが含まれる。ピリジル、特にピリド−2−イルが好ましく、3位が好ましくはメチルで置換されているものが特に好ましい。
【0011】
好ましくは、Aは6員芳香族またはヘテロ芳香族環である。Aがモノ置換されていることが好ましく、Yへの結合点に対してパラ位がモノ置換されていることが特に好ましい。好ましい置換基はハロC1−6アルキル、C1−6アルキル、SF、フェニル、フェニルC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、シアノまたはジ(C1−6アルキル)アミノである。より好ましい置換基はハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、SF、フェニル、フェニルC1−2アルキル、ハロC1−4アルコキシ、シアノまたはジ(C1−4アルキル)アミノである。具体的置換基には、トリフルオロメチル、イソプロピル、1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチルエチル、tert−ブチル、SF、n−ブチル、ベンジル、フェニル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びジメチルアミノが含まれる。
【0012】
好ましくは、Aはフェニルまたはピリジル、特にフェニルである。
【0013】
の具体的実施態様には、4−トリフルオロメチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチルエチル)フェニル、4−ベンジルフェニル、4−(ペンタフルオロ−λ−スルホニル)フェニル、ビフェニル、3−トリフルオロメチルピリド−6−イル、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−シアノフェニル及び4−ジメチルアミノフェニルが含まれる。1実施態様は4−トリフルオロメチルフェニルである。
【0014】
好ましくは、Lは結合またはC1−3アルキレン(例えば、エチレン)である。最も好ましくは、Lは結合である。
【0015】
好ましくは、R及びRは独立して水素またはC1−2アルキルであり、または一緒になってメチレンまたはエチレン架橋を形成する。より好ましくは、R及びRは水素、メチルまたはエチレン架橋である。1実施態様では、両方とも水素である。
【0016】
好ましくは、Wはハロゲン、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはハロC1−4アルコキシである。より好ましくは、Wはハロゲン、C1−2アルコキシまたはハロC1−2アルキルである。Wの具体的実施態様には、フッ素、メトキシ及びフルオロメチルが含まれる。
【0017】
好ましくは、XはO、SまたはNR(ここで、Rは水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、可能ならばRは場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、フェニルまたはピリジルで置換されている。)である。より好ましくは、XはO、SまたはNR(ここで、Rはシアノまたは1−フェニルピペリジニン−4−イルである。)である。XはOであり得る。
【0018】
好ましくは、Yは結合、NH、NHCH、CHまたはCHCHである。
【0019】
X、Xが結合している原子、Y及びAが一緒になってイミダゾールを形成してもよい。
【0020】
本発明の具体的実施態様は、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルベンジル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
2−{4−フルオロ−1−[4−トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリジン、
2−(4−フルオロ−1−{[4−トリフルオロメチルフェニル]アセチル}ピペリジン−4−イル)ピリジン、
2−(4−フルオロ−1−{3−[4−トリフルオロメチルフェニル]プロパノイル}ピペリジン−4−イル)ピリジン、
4−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−メトキシ−4−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−メトキシ−4−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルベンジル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−{4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチルエチル]フェニル}ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−(ペンタフルオロ−λ−スルファニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブチルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ベンジルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−ビフェニル−4−イル−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(3−クロロピリジン−2−イル)−4−フルオロ−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メトキシピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボチオアミド、
N−シアノ−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキシミダミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−(1−フェニルピペリジン−4−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキシミダミド、
4−フルオロ−4−フェニル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
(+/−)−(シン)−4−フルオロ−2−メチル−4−(3−メチルピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(フルオロメチル)−4−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
シン−及びアンチ−3−フルオロ−3−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド及び3−フルオロ−3−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−ピリミジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]
ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−フェニルプロピル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
2−[4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール、
2−(4−フルオロ−4−ピリジン−イルピペリジン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
4−フルオロ−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]−4−[3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−N−(4−メチルフェニル)−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−エチルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメトキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−シアノフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−[4−ジメチルアミノフェニル]−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、または
その医薬的に許容され得る塩を含む。
【0021】
本明細書中、基または基の一部としての用語“アルキル”または“アルコキシ”はその基が直鎖または分枝鎖であることを意味する。適当なアルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル及びt−ブチルが含まれる。適当なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ及びt−ブトキシが含まれる。“アルキルチオ”も同様に解釈される。
【0022】
本明細書中、用語“ハロC1−6アルキル”及び“ハロC1−6アルコキシ”は、1つ以上(特に1〜3個)の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子で置換されているC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシを意味する。好ましくは、フルオロC1−6アルキル基及びフルオロC1−6アルコキシ基、特にフルオロC1−3アルキル基及びフルオロC1−3アルコキシ基、例えばCF、CHCHF、CHCHF、CHCF、OCF、OCHCHF、OCHCHF、OCHCFであり、CF及びOCFが最も好ましい。
【0023】
本明細書中、基または基の一部としての用語“アルケニル”及び“アルキニル”はその基が直鎖または分枝鎖であることを意味する。適当なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。適当なアルキニル基はアセチレンまたはプロパルギルである。
【0024】
本明細書中、用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンはフッ素及び塩素、特にフッ素である。
【0025】
6員ヘテロ環の例はピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンである。
【0026】
5員ヘテロ環の例はチオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール及びテトラゾールである。
【0027】
本発明の更なる態様では、式Iを有する化合物は医薬的に許容され得る塩、特に酸付加塩の形態で製造され得る。
【0028】
医薬品中に使用するためには、式Iを有する化合物の塩は非毒性で医薬的に許容され得る塩である。しかしながら、他の塩は本発明の化合物またはその非毒性の医薬的に許容され得る塩を製造する際に使用され得る。この化合物の適当な医薬的に許容され得る塩には、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容され得る酸(例えば、塩酸、フマル酸、p−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸)の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。別の塩はベンゼンスルホン酸との酸付加塩である。本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は好ましくはベシラート塩である。アミン基の塩には、アミノ窒素原子が適当な有機基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルアルキル部分)を有している第4級アンモニウム塩も含まれ得る。更に、本発明の化合物が酸性部分を有している場合の適当な医薬的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩)及びアルカリ土類金属塩塩(例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩)のような金属塩が含まれ得る。
【0029】
上記塩は慣用の手段により、例えば遊離塩基形態の式Iを有する化合物と1当量以上の適当な酸を塩が溶解しない溶媒または媒体中で、真空中で、凍結乾燥によりまたは既存の塩のアニオンを適当なイオン交換樹脂上の別のアニオンで交換することにより除去される溶媒(例えば、水)中で反応させることにより形成され得る。
【0030】
本発明はその範囲内に上記式Iを有する化合物のN−オキシドも包含する。通常、このN−オキシドは利用可能な窒素原子上で形成され得る。N−オキシドは慣用の手段により、例えば式Iを有する化合物を湿アルミナの存在下でオキソンと反応させることにより形成され得る。
【0031】
本発明はその範囲内に上記式Iを有する化合物のプロドラッグも包含する。通常、このプロドラッグはインビボで所要の式Iを有する化合物に容易に変換され得る式Iを有する化合物の官能誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための慣用手順は、例えば“プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)”,H.Bundgaard編,Elsevier(1985年)発行に記載されている。
【0032】
プロドラッグは、活性薬物を放出するためには体内で変換されなければならず、生物学的活性物質(“親薬物”または“親分子”)よりも優れたデリバリー特性を有する親薬物の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。インビボでの変換は、例えば幾つかの代謝プロセス(例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解、或いは感受性官能基の還元または酸化)の結果として生じ得る。
【0033】
本発明はその範囲内に式Iを有する化合物またはその塩の溶媒和物、例えば水和物も包含する。
【0034】
本発明の化合物は1つ以上の不斉中心を有し得、従ってエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在し得る。前記異性体及びその混合物も本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、式Iを有する化合物は互変異性体形態でも存在し得、従って本発明はその範囲内に互変異性体の混合物または個別の互変異性体も包含する。
【0035】
本発明はシン異性体及びアンチ異性体のような異なる異性体形態でも存在し得、全てが本発明に包含される。
【0036】
本発明は更に、1つ以上の式Iを有する化合物を医薬的に許容され得る担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【0037】
好ましくは、本発明の組成物は経口、非経口、鞘内、鼻腔内、舌下、経腸または局所投与するため、或いは吸入または通気による投与のために1回量剤形、例えば錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、計量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入装置、座剤、クリーム剤またはゲル剤である。経口組成物(例えば、錠剤、ピル剤、カプセル剤またはカシェ剤)が特に好ましい。錠剤のような固体組成物を調製するためには、主活性成分を医薬用担体、例えば慣用されている錠剤化成分(例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウムまたはガム)及び他の医薬用希釈剤(例えば、水)と混合して、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の均質混合物を含有する固体予調製組成物を形成する。予調製組成物が均質であると言及するとき、組成物が容易に錠剤、ピル剤やカプセル剤のような等しく有効な1回量剤形に小分けされ得るように活性成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。その後、固体予調製組成物は本発明の活性成分を0.1〜約500mg含有する上記したタイプの1回量剤形に小分けされる。着香されている1回量剤形は1〜500mg(例えば、1、5、10、25、50、100、300または500mg)の活性成分を含有する。長時間作用の利点を有する剤形を提供すべく新規組成物の錠剤またはピル剤にコーティングを施してもまたは他の方法でコンパウンドさせてもよい。例えば、錠剤またはピル剤は内部投薬成分及び外部投薬成分から構成され得、後者は前者に対するエンベロープの形態である。2つの成分は、胃での崩壊に逆らうように作用し、内部成分が十二指腸まで無傷で届くかまたは放出を遅らすことができる腸溶性層により分離され得る。腸溶性層またはコーティグのために各種材料が使用され得、その材料には多数のポリマー酸及びポリマー酸と他の材料(例えば、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース)の混合物が含まれる。
【0038】
経口的にまたは注射により投与するために本発明の新規組成物が配合され得る液体剤形には、水溶液剤、適当に着香させたシロップ剤、水性または油性懸濁液剤、並びに食用油(例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油)、エリキシル及び類似の医薬ビヒクルを含む着香乳濁液剤が含まれる。水性懸濁液剤用に適当な分散または懸濁剤には、合成及び天然ガム(例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン)が含まれる。
【0039】
下記するような疼痛状態の治療において適当な用量レベルは約0.1mg〜15g/日、好ましくは約5.0mg〜1g/日、より好ましくは約5〜500mg/日、特に10〜100mg/日である。本発明の化合物は1日1〜4回の投与方式で投与され得る。
【0040】
治療に使用するのに必要な式Iを有する化合物の量は選択する特定の化合物または組成物のみならず、投与ルート、治療対象の状態の種類、患者の年齢や状態により異なり、最終的には担当医の裁量であると認められる。
【0041】
本発明は更に、ヒトまたは動物の身体の治療に使用するための上記した式Iを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。好ましくは、前記治療はVR1受容体の調節(好ましくは、拮抗)による治療に感受性の状態に対してなされる。
【0042】
本発明の化合物は、慢性及び急性疼痛状態を含めた疼痛及び/または炎症が主訴である疾患及び状態を予防または治療する際に使用され得る。前記状態には、関節リウマチ;骨関節症;術後痛;筋骨格痛、特に外傷後痛;脊髄痛;顔面筋疼痛症候群;偏頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発頭痛、側頭下顎痛及び上顎洞痛を含めた頭痛;耳痛;会陰切開術痛;火傷、特に火傷に関連する一次痛覚過敏;深部痛及び内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛(例えば、歯痛)、腹痛、婦人科痛(例えば、月経困難)、膀胱炎に関連する疼痛、労働痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎及び子宮内膜炎;神経及び根損傷に関連する疼痛、例えば末梢神経疾患(例えば、神経絞扼及び腕神経叢裂離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛、異型顔面痛、神経根損傷及びくも膜炎)に関連する疼痛;掻痒症、血液透析によるかゆみ及び接触皮膚炎を含めた掻痒状態;粘膜がカプサイシン及び関連刺激物質(例えば、催涙ガス、トウガラシまたはペッパースプレー)に暴露(例えば、摂取、吸入または眼に接触)したための疼痛(及び気管支収縮及び炎症);神経障害性疼痛状態、例えば糖尿病性神経障害、化学療法誘導神経障害及びヘルペス後神経痛;“非疼痛性”神経障害;複雑な局所疼痛症候群;しばしば癌痛と称される癌に関連する疼痛;中枢神経系疼痛、例えば脊髄または脳幹損傷による疼痛、腰痛、座骨神経痛及び強直性脊椎炎;痛風;瘢痕痛;過敏性腸管症候群;炎症性腸疾患;膀胱排尿反射亢進及び膀胱過敏症を含めた尿失禁;慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、のう胞性線維症、喘息、アレルギー性鼻炎(例えば、季節性及び多年生鼻炎)及び非アレルギー性鼻炎を含めた鼻炎、並びに咳を含めた呼吸器疾患;自己免疫性疾患;及び免疫不全障害が含まれる。本発明の化合物はうつ病を治療するためにも使用され得る。本発明の化合物は胃食道逆流症(GERD)、特にGERDに関連する疼痛を治療するためにも使用され得る。
【0043】
よって、別の態様によれば、本発明は、VR1活性を調節することにより回復し得る生理学的疾患を治療または予防するための薬剤の製造に使用するための式Iを有する化合物を提供する。
【0044】
本発明はまた、治療を要する患者に対して有効量の式Iを有する化合物または式Iを有する化合物を含む組成物を投与することを含むVR1活性を調節することにより回復し得る生理学的疾患の治療または予防方法を提供する。
【0045】
追加または代替態様によれば、本発明は、疼痛及び/または炎症が主訴である疾患または状態を治療または予防するための薬剤の製造に使用するための式Iを有する化合物を提供する。
【0046】
本発明はまた、治療を要する患者に対して有効量の式Iを有する化合物または式Iを有する化合物を含む組成物を投与することを含む疼痛及び/または炎症が主訴である疾患または状態の治療または予防方法を提供する。
【0047】
本発明の更なる態様によれば、上記した状態を本発明の化合物と特定状態を治療するのに適した1つ以上の他の薬理学的に活性な物質との組合せで治療することが望ましいことがある。式Iを有する化合物と他の薬理学的に活性な物質は患者に対して同時に、順次または組み合わせて投与され得る。
【0048】
よって、例えば疼痛及び/または炎症を治療または予防するためには、本発明の化合物は他の鎮痛薬(例えば、アセトアミノフェン(パラセタモール)、アスピリン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤を含めた他のNSAID)、オピオイド鎮痛薬、特にモルヒネ、NR2Bアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、抗偏頭痛薬、抗痙攣薬(例えば、オクスカルバゼピン及びカルバマゼピン)、抗うつ薬(例えば、TCA、SSRI、SNRI、サブスタンスPアンタゴニスト等)、脊髄ブロック、ガバペンチン、プレガバリン及び喘息治療薬(例えば、β−アドレナリン受容体アゴニスト、またはモンテルカストのようなロイコトリエンDアンタゴニスト)と併用され得る。
【0049】
特定の抗炎症剤には、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、スリンダク、エトドラク、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブが含まれる。本発明の化合物と併用するのに適したオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メサドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン、或いはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。本発明の化合物と併用するのに適した抗偏頭痛薬には、CGRPアンタゴニスト、エルゴタミンまたは5−HTアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンが含まれる。
【0050】
従って、本発明の更なる態様で、本発明の化合物及び鎮痛剤を少なくとも1つの医薬的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【0051】
本発明の追加または代替実施態様では、疼痛及び/または炎症が主訴である疾患または状態を治療または予防する際に同時に、別々にまたは順次使用するための配合剤として本発明の化合物及び鎮痛剤を含む製品が提供される。
【0052】
式I(式中、YはNHまたはNH(CH1−3である。)を有する化合物は、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることにより製造され得る。
【0053】
【化6】

【0054】
上記式中、XはOまたはSであり、PはHまたはtert−ブトキシカルボニルのようなC1−6アルコキシカルボニル基であり、A、A、L、R、R及びWは上記と同義である。この反応は、通常溶媒(例えば、ジクロロメタン)中塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、ほぼ室温で約1時間実施する。
【0055】
生じた生成物は、式VIII:
NH (VIII)
(式中、Rは上記と同義である。)
の化合物と触媒(例えば、酢酸銀)の存在下、溶媒(例えば、アセトニトリル)中マイクロ波を用いて約140℃で約10分間、または還流下で数時間反応させることにより式I(式中、XはNRである。)の化合物に変換され得る。
【0056】
式II(式中、WはOHである。)を有する化合物は、式VIの化合物を式VIIの化合物と反応させることにより製造され得る。
【0057】
【化7】

【0058】
上記式中、A、R、R及びPは上記と同義であり、LはHまたはBrのような離脱基である。式VIを有する化合物は、まずヘキサン中強塩基(例えば、N−ブチルリチウム)と反応させることによりそのアニオンに変換し、次いで式VIIの化合物と通常溶媒(例えば、THF)中、−78℃〜室温の温度で数時間反応させる。
【0059】
生じた基Wは、当業界で公知の標準方法により他の基Wに変換され得る。例えば、ヒドロキシ基は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄と溶媒(例えば、ジクロロメタン)中−78℃〜室温の温度で約2時間反応させることによりフッ素原子に変換され得る。ヒドロキシ基は、まず強塩基(例えば、水素化ナトリウム)と溶媒(例えば、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの混合物)中約2時間反応させた後、適当なヨウ化アルキルを添加し、約3日間反応させることによりアルコキシ基に変換され得る。
【0060】
式II(式中、WはCNである。)を有する化合物は、式Xの化合物を式XIの化合物と強塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下溶媒(例えば、無水ジメチルホルムアミド)中で約60℃で約5.5時間反応させることによっても製造され得る。
【0061】
【化8】

【0062】
上記式中、A及びRは上記と同義である。
【0063】
シアノ基は、無水メタノール中で塩化水素を用いてエステルに変換され得る。これは、試薬(例えば、水素化アルミニウムリチウム)を溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中約−30℃で約1時間用いるとヒドロキシメチル基に還元され得る。この基は、試薬(例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄)を溶媒(例えば、無水酢酸エチル)中−78℃〜室温の温度で数時間用いることによりフルオロメチル基に変換され得る。
【0064】
式III(式中、XはOである)を有する化合物は、対応のアミンをトリホスゲンと反応させた後、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で塩基(例えば、トリエチルアミン)と約1時間反応させることにより製造され得る。
【0065】
式III(式中、XはOである)を有する化合物は、クルチウス転位が生ずるように対応のカルボン酸を塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下でアジド(例えば、ジフェニルホスホリルアジド)と約90℃で約3時間反応させることにより製造され得る。
【0066】
式VIIを有する化合物は、溶媒(例えば、酢酸)中還元剤(例えば、亜鉛末)と一緒に還流下で約18時間撹拌することにより式IX:
【0067】
【化9】

(式中、R、R及びPは上記と同義である。)
の化合物を水素化することにより製造され得る。
【0068】
代替方法では、式I(式中、Yは結合またはC1−4アルキレンである。)を有する化合物は、式IIの化合物を式IVの化合物と反応させることにより製造される。
【0069】
【化10】

【0070】
上記式中、両XはOまたはSであり、Yは結合またはC1−4アルキレンであり、Aは上記と同義である。この反応は通常、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中約70℃で数時間実施される。式IVの化合物を予め溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中約70℃で約3時間活性化剤(例えば、カルボニルジイミダゾール)と反応させてもよい。
【0071】
更なる方法では、式I(式中、Xはこれが結合している原子及びY、更にAと一緒になって不飽和5員環を形成する)を有する化合物は、式IIの化合物を式Vの化合物と反応させることにより製造され得る。
【0072】
【化11】

【0073】
上記式中、Xはこれが結合している原子及びY、更にAと一緒になって不飽和5員環を形成する。この反応は通常、溶媒(例えば、エタノール)中で約160℃に、好ましくはマイクロ波を用いて約10分間加熱することにより実施される。
【0074】
中間体及び出発物質の合成は記載していないが、これらの化合物は市販されているかまたは市販されている化合物から標準方法により作成され得る。
【0075】
上記した合成シーケンス中、当該分子上の感受性または反応性基を保護することが必要及び/または所望されることがある。これは、J.F.W.McOmie編,「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」,Plenum Press(1973年)発行及びT.W.Greene及びP.G.M.Wuts,「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」,John Wiley & Sons(1991年)発行に記載されているような慣用の保護基を用いて実施され得る。保護基は当業界で公知の方法を用いてその後の適当な段階で除去され得る。
【実施例】
【0076】
下記実施例は本発明の化合物の製造を説明するために役立つ。
【0077】
共通中間体
(製造例1)
4−ヒドロキシ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
−78℃において2−ブロモ−3−メチルピリジン(4.3g,25ミリモル)をTHF(35ml)中に含む溶液を撹拌し、ここにN−ブチルリチウム(15.63ml,ヘキサン中1.6M)を40分間かけて滴下した。形成されたアニオンは橙色から褐色となった。−78℃で30分後、THF(30ml)中の1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(5g)を20分間かけて滴下した。反応混合物を一晩かけて室温まで加温した。水(50ml)を添加し、有機層を分離した。水性層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(NaSO)、蒸発させた。イソヘキサン中5〜10% 酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(1.72g)を得た。
【0078】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.44(2H,d,J=12.9Hz),1.50(9H,s),2.27−2.34(2H,m),2.50(3H,s),3.26−3.4(2H,br m),4.0−4.2(2H,br m),6.63(1H,s),7.18(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),7.50(1H,dd,J=1.2,7.8Hz),8.38(1H,dd,J=1.2,4.7Hz)。MSp m/z(MH)=293。
【0079】
(製造例2)
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ジクロロメタン(150ml)中の製造例1(4.47g,15ミリモル)を−78℃に冷却し、撹拌溶液にジクロロメタン(50ml)中の過剰の三フッ化ジエチルアミノ硫黄(11.15g,69ミリモル)を滴下した。反応物を2時間かけて室温まで加温した。水(50ml)を添加し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(NaSO)、蒸発させた。イソヘキサン中10〜100% 酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(2.65g)を得た。
【0080】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.48(9H,s),1.95−2.1(2H,br m),2.15−2.45(2H,br m),2.50(3H,d,J=5.9Hz),3.15−3.3(2H,br m),4.0−4.2(2H,br m),7.12(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),7.46(1H,dd,J=1.2,6.7Hz),8.35(1H,d,J=4.7Hz)。MSp m/z(MH)=295。
【0081】
(製造例3)
2−(4−フルオロピペリジン−4−イル)−3−メチルピリジン
ジクロロメタン(20ml)中の製造例2(1.44g,4.9ミリモル)をトリフルオロ酢酸(5ml)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、強カチオン交換カートリッジを用いて精製して、所望生成物(710mg)を得た。
【0082】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):2.01−2.08(2H,m),2.17−2.35(2H,m),2.50(3H,d,J=5.5Hz),3.04−3.11(4H,m),7.11(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.45(1H,dd,J=7.4,0.8Hz),8.37(1H,d,J=4.7Hz)。MSp m/z(MH)=195。
【0083】
(製造例4)
2−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ピリジン
製造例3と同様にして標記化合物を製造した。
【0084】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.84−1.91(2H,m),2.14−2.22(1H,m),2.24−2.32(1H,m),3.04−3.10(4H,m),7.18−7.22(1H,m),7.56(1H,dd,J=1.2,7.8Hz),7.70−7.74(1H,m),8.56(1H,m)。MSp m/z(MH)=181。
【0085】
(製造例5)
4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
−78℃において1−メチルイミダゾールをTHF(15ml)中に含む溶液にN−ブチルリチウム(6.25ml,ヘキサン中1.6M)を滴下した。この温度で30分後、THF(15ml)中の1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(2g)を滴下した。反応混合物を一晩かけて室温まで加温した。水(50ml)を添加し、有機物を分離した。水性相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(NaSO)、蒸発させた。ジクロロメタン中5% メタノールを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(2g)を得た。
【0086】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.49(9H,s),1.77−1.85(2H,m),2.05−2.18(2H,br m),3.18(1H,br s),3.26−3.37(2H,br m),3.8−3.93(2H,br m),3.84(3H,s),6.81(2H,s)。MSp m/z(MH)=282。
【0087】
(製造例6)
4−メトキシ−4−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
THF(5ml)中の製造例1(557mg,2ミリモル)を水素化ナトリウム(56mg,95%乾燥,2.2ミリモル)で処理し、室温で20分間撹拌した。形成されたアニオンの溶解を促進させるためにジメチルホルムアミド(5ml)を添加した。ヨードメタン(131μl)を添加した。2時間及び4時間後に更にヨードメタン(50μl)を添加した。反応物を72時間撹拌した。水(20ml)を添加し、水性相を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(NaSO)、濾過し、蒸発させた。化合物をイソヘキサン中20% 酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(250mg)を得た。
【0088】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.46(9H,s),1.95−1.99(2H,m),2.05−2.12(2H,m),3.06(3H,s),3.18−3.24(2H,m),3.92−3.95(2H,m),7.20(1H,dd,J=1.2,12.1Hz),7.48−7.50(1H,m),7.69−7.73(1H,m),8.57−8.59(1H,m)。
【0089】
最終生成物
(実施例1)
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
製造例2(510mg,1.73ミリモル)をジクロロメタン(8ml)中に含む溶液を撹拌し、ここにトリフルオロ酢酸(2ml)を添加した。1時間後反応が完了し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、トリエチルアミン(1.25ml)及びイソシアン酸4−トリフルオロメチルフェニル(324mg,1.73ミリモル)で順次処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、イソヘキサン中20〜33% 酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(470mg)を得た。
【0090】
H NMR δ(ppm)(CDCl):2.13−2.20(2H,m),2.37−2.49(2H,m),2.52(3H,d,J=5.9Hz),3.38−3.48(2H,m),4.04−4.11(2H,m),6.57(1H,s),7.15(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),7.48−7.56(5H,m),8.35(1H,d,J=4.7Hz)。MSp m/z(MH)=382。
【0091】
(実施例2)
4−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
製造例4及び実施例1に記載の手順を用いて、標記化合物を得た。
【0092】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.96−2.04(2H,m),2.32−2.50(2H,m),3.37−3.44(2H,m),4.09−4.13(2H,m),6.57(1H,s),7.22−7.25(1H,m),7.48−7.60(5H,m),7.73−7.78(1H,m),8.54−8.56(1H,m)。MSp m/z(MH)=368。
【0093】
(実施例3)
4−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルベンジル]ピペリジン−1−カルボキサミド
製造例4、イソシアン酸(4−トリフルオロメチルベンジル)及び実施例1に記載の手順を用いて、標記化合物を得た。
【0094】
H NMR δ(ppm)400MHz(DMSO):1.81−1.89(2H,m),2.05−2.23(2H,m),3.06−3.14(2H,m),4.00−4.06(2H,m),4.35(2H,d,J=5.9Hz),7.31−7.38(2H,m),7.49(2H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,dd,J=1.2,7.8Hz),7.68(2H,d,J=7.8Hz),7.86−7.90(1H,m),8.56−8.58(1H,m)。MSp m/z(MH)=382。
【0095】
(実施例4)
2−{4−フルオロ−1−[4−トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリジン
THF(1ml)中の4−トリフルオロメチル安息香酸(38mg,0.2ミリモル)を1,1’−カルボニルジイミダゾール(32mg,0.2ミリモル)で処理し、70℃で3時間加熱した。THF(1ml)中の製造例4を添加し、反応混合物を70℃で一晩加熱した。蒸発させた後、化合物をイソヘキサン中33% 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(25mg)を得た。
【0096】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.8−2.1(2H,m),2.25−2.51(2H,m),3.20−3.3.35(1H,m),3.34−3.59(1H,br m),3.61−3.76(1H,br m),4.71−4.85(1H,br m),7.24−7.27(1H,m),7.57−7.61(3H,m),7.70(2H,d,J=7.8Hz),7.74−7.79(1H,m),8.57−8.59(1H,m)。MSp m/z(MH)=353。
【0097】
(実施例5)
2−(4−フルオロ−1−{[4−トリフルオロメチルフェニル]アセチル}ピペリジン−4−イル)ピリジン
製造例4、4−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び実施例4に記載の手順を用いて、標記化合物を得た。
【0098】
H NMR δ(ppm)500MHz(CDCl):1.86−2.0(2H,m),2.13−2.33(2H,m),3.03−3.09(1H,m),3.46−3.52(1H,m),3.83(2H,d,J=4.2Hz),3,85−3.89(1H,m),4.65−4.72(1H,m),7.21−7.23(1H,m),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.60(2H,d,J=8.1Hz),7.71−7.77(1H,m),8.53(1H,d,J=4.9Hz)。MSp m/z(MH)=367。
【0099】
(実施例6)
2−(4−フルオロ−1−{3−[4−トリフルオロメチルフェニル]プロパノイル}ピペリジン−4−イル)ピリジン
製造例4、4−トリフルオロメチルヒドロケイ皮酸及び実施例4に記載の手順を用いて、標記化合物を得た。
【0100】
H NMR δ(ppm)360MHz(CDCl):1,88−1.96(2H,m),2.12−2.33(2H,m),2.69(2H,t,J=7.7Hz),2.98−3.09(3H,m),3.41−3,49(1H,m),3.79−3.84(1H,m),4.66−4.71(1H,m),7.21−7.24(1H,m),7.36(2H,d,J=8.1Hz),7.55(3H,d,J=8.1Hz),7.71−7.76(1H,m),8.54(1H,d,J=3.9Hz)。MSp m/z(MH)=381。
【0101】
(実施例7)
4−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
製造例5から実施例1と同様にして標記化合物を製造した。
【0102】
H NMR δ(ppm)400MHz(DMSO):2.10−2.27(4H,m),3.29−3.37(2H,m),3.77(3H,d,J=2.0Hz),3.94−4.00(2H,m),6.83(1H,s),7.17(1H,s),7.59(2H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,d,J=8.6Hz),9.01(1H,s)。MSp m/z(MH)=371。
【0103】
(実施例8)
4−メトキシ−4−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
ジクロロメタン(4ml)中の製造例6(250mg,0.86ミリモル)をトリフルオロ酢酸(1ml)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、アミンを強カチオン交換カートリッジを用いて遊離塩基(186mg)として単離した。ジクロロメタン(1ml)中の前記アミン(83mg)をイソシアン酸4−トリフルオロメチルフェニル(62ul,0.43ミリモル)で処理し、室温で1時間撹拌した。蒸発させた後、化合物をイソヘキサン中50% 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望化合物(144mg)を得た。
【0104】
H NMR δ(ppm)360MHz(CDCl):2.04−2.25(4H,m),3.10(3H,s),3.38−3.46(2H,m),3.93(2H,m),6.54(1H,s),7.22(1H,dd,J=5.1,7.2Hz),7.53(5H,m),7.71−7.76(1H,m),8.58(1H,dd,J=0.7,4.2Hz)。MSp m/z(MH)=380。
【0105】
(実施例9)
4−メトキシ−4−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルベンジル]ピペリジン−1−カルボキサミド
実施例8に記載の手順を用い、製造例6及びイソシアン酸[4−トリフルオロメチルベンジル]を用いて標記化合物を得た。
【0106】
H NMR δ(ppm)360MHz(CDCl):2.02−2.18(4H,m),3.07(3H,s),3.28−3.36(2H,m),3.79−3.83(2H,m),4.50(2H,d,J=5.6Hz),4.84−4.87(1H,m),7.18−7.22(1H,m),7.43(2H,J=8.1Hz),7.49(1H,J=8Hz),7.58(2H,J=8.1Hz),7.69−7.74(1H,m),8.58(1H,dd,J=1.1,4.2Hz)。MSp m/z(MH)=394。
【0107】
(実施例10)
4−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
ジクロロメタン(1ml)中のイソシアン酸4−イソプロピルフェニル(40.3mg,0.25ミリモル)をジクロロメタン(1ml)中の製造例3(48.5mg,0.25ミリモル)で処理し、室温で一晩撹拌した。化合物をイソヘキサン中20〜40% 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望化合物(75mg)を得た。
【0108】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.23(6H,d,J=6.7H),2.10−2.17(2H,m),2.35−2.52(5H,m),2.83−2.90(1H,m),3.37−3.44(2H,m),4.02−4.06(2H,m),6.35(1H,s),7.12−7.16(3H,m),7.26(2H,d,J=6.8Hz),7.28(1H,s),7.48(1H,dd,J=0.8,7.0H),8.35(1H,d,J=4.7H)。MSp m/z(MH)=356。
【0109】
(実施例11)
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−{4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチルエチル]フェニル}ピペリジン−1−カルボキサミド
ジクロロメタン(5ml)中の4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチルエチル)フェニルアミン(131mg,0.5ミリモル)をトリホスゲン(49mg,0.167ミリモル)及びトリエチルアミン(50.5mg,0.5ミリモル)で順次処理した。1時間後、ジクロロメタン(1ml)中の製造例3(97mg,0.5ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(2ml)を添加し、有機相を相分離カートリッジを用いて分離した。化合物を強カチオン交換カートリッジを用いて精製した後、ヘキサン中20% 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望化合物(15mg)を得た。
【0110】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):2.12−2.2(2H,m),2.37−2,54(5H,m),3.42−3.49(2H,m),4.03−4,1(2H,m),6.57(1H,s),7.15(1H,dd,J=4.5,7.6Hz),7.49−7.52(5H,m),8.35(1H,d,J=4.7H)。MSp m/z(MH)=482。
【0111】
(実施例12)
N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
実施例10に記載されている手順を用い、イソシアン酸4−tert−ブチルフェニル及び製造例3を用いて標記化合物を得た。
【0112】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.30(9H,s),2.10−2.17(2H,m),2.35−2.52(5H,m),3.37−3.45(2H,m),4.02−4.06(2H,m),6.34(1H,s),7.14(1H,dd,J=4.7,7.8Hz),7.26−7.33(4H,m),7.48(1H,d,J=7.8H),8.35(1H,d,J=4.3Hz)。MSp m/z(MH)=370。
【0113】
(実施例13)
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−(ペンタフルオロ−λ−スルファニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
実施例17に記載されている手順を用い、[4−(ペンタフルオロ−λ−スルファニル)フェニル]アミン及び製造例3を用いて標記化合物を得た。
【0114】
H NMR δ(ppm)400MHz(DMSO):2.06−2.12(2H,m),2.17−2.34(2H,m),2.48(3H,d,J=5.5H),3.19−3.27(2H,m),4.1−4.18(2H,m),7.28(1H,dd,J=4.5,7.6Hz),7.63−7.70(3H,m),7.75−7.78(2H,m),8.37(1H,d,J=4.5Hz),9.10(1H,s)。MSp m/z(MH)=440。
【0115】
(実施例14)
N−(4−ブチルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
実施例10に記載されている手順を用い、イソシアン酸4−n−ブチルフェニル及び製造例3を用いて標記化合物を得た。
【0116】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.29−1.39(2H,m),1.53−1.61(2H,m),2.10−2.17(2H,m),2.34−2.58(7H,m),3.37−3.44(2H,m),4.02−4.06(2H,m),6.35(1H,s),7.08−7.14(3H,m),7.24−7.28(2H,m),7.48(1H,dd,J=7.0,0.8Hz),8.35(1H,d,J=4.7Hz)。MSp m/z(MH)=370。
【0117】
(実施例15)
N−(4−ベンジルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
実施例10に記載されている手順を用い、イソシアン酸4−ベンジルフェニル及び製造例3を用いて標記化合物を得た。
【0118】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):2.10−2.17(2H,m),2.34−2.48(2H,m),2.51(3H,d,J=5.5Hz),3.37−3.44(2H,m),3.94(2H,s),4.01−4.06(2H,m),6.37(1H,s),7.10−7.20(6H,m),7.25−7.30(4H,m),7.47(1H,dd,J=7.4,0.8Hz),8.35(1H,d,J=4.7Hz)。MSp m/z(MH)=404。
【0119】
(実施例16)
N−ビフェニル−4−イル−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
実施例16に記載されている手順を用い、イソシアン酸4−ビフェニル及び製造例3を用いて標記化合物を得た。
【0120】
H NMR δ(ppm)400MHz(DMSO):2.04−2.13(2H,m),2.18−2.35(2H,m),2.48−2.51(3H,m),3.20−3.27(2H,m),4.13−4.16(2H,m),7.26−7.32(2H,m),7.40−7.45(2H,m),7.55−7.65(7H,m),8.38(1H,d,J=4.7Hz),8.73(1H,s)。MSp m/z(MH)=390。
【0121】
(実施例17)
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
5−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボン酸(191mg,1ミリモル)、ジフェニルホスホリルアジド(275mg,1ミリモル)及びトリエチルアミン(202mg,2ミリモル)を90℃で3時間加熱した。反応混合物に製造例3(195mg,1ミリモル)を添加し、室温で72時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、相分離カートリッジを用いて水(2ml)とジクロロメタン(5ml)に分配した。水性相を更なるジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機物を蒸発させた。化合物をマストリガーHPLCにより精製して、所望化合物(27mg)を得た。
【0122】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):2.12−2.22(2H,m),2.36−2.52(5H,m),3.42−3.50(2H,m),4.07−4.13(2H,m),7.14(1H,dd,J=4.5,7.6Hz),7.43−7.51(2H,m),7.87(1H,dd,J=2.3,8.6Hz),8.19(1H,d,J=9.0Hz),8.35(1H,d,J=4.7H),8.46(1H,s)。MSp m/z(MH)=383。
【0123】
(実施例18)
4−(3−クロロピリジン−2−イル)−4−フルオロ−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
温度を−40〜−30℃の範囲に維持しながら、ジエチルエーテル(110ml)中の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(3.08g,27.5ミリモル)を−40℃でヘキサン中のn−ブチルリチウム(17.2ml,1.6M,25ミリモル)で処理し、この温度範囲で1時間撹拌した。反応物を−65℃に冷却し、3−クロロピリジン(2.84g,25ミリモル)を添加し、この温度で1時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、ジエチルエーテル(50ml)中の1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(4.98g,25ミリモル)を滴下した。−78℃で1時間後、反応物を2時間かけて−50℃に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)を添加し、水性相を酢酸エチル(4×50ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。イソヘキサン中5〜20% 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかけて、1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドンで汚染された4−ヒドロキシ−4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.31g)を得た。この混合物(1.9g)を製造例2及び実施例1に記載されている化学を用いて所望化合物(510mg)に変換した。
【0124】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):2.32−2.50(4H,m),3.45−3.52(2H,m),4.02−4.09(2H,m),6.57(1H,s),7.22−7.26(1H,m),7.48−7.56(4H,m),7.76(1H,dd,J=1.4,8.0Hz),8.44−8.46(1H,m)。MSp m/z(MH)=402。
【0125】
(実施例19)
4−フルオロ−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
実施例18に記載されている化学を用い、出発物質として3−フルオロピリジンを用いて標記化合物を得た。
【0126】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):2.27−2.45(4H,m),3.46−3.58(2H,m),4.02−4.07(2H,m),6.57(1H,s),7.31−7.38(1H,m),7.44−7.56(5H,m),8.39(1H,d,J=4.7Hz)。MSp m/z(MH)=386。
【0127】
(実施例20)
4−フルオロ−4−(3−メトキシピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
製造例1及び実施例1に記載されている化学を用い、2−ブロモ−3−メトキシピリジンから標記化合物を得た。
【0128】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):2.35−2.48(4H,m),3.46−3.53(2H,m),3.89(3H,s),3.98−4.03(2H,m),6,57(1H,s),7.27(2H,d,J=2.7Hz),7.49−7.54(4H,m),8.17−8.2(1H,m)。MSp m/z(MH)=398。
【0129】
(実施例21)
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
実施例10に記載されている手順を用い、製造例3及びイソチオシアン酸4−トリフルオロメチルフェニルを用いて標記化合物を製造した。
【0130】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):2.14−2.21(2H,m),2,47−2.65(5H,m),3.60−3.67(2H,m),4.52−4.58(2H,m),7.15(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.23(1H,s),7.27(2H,d,J=8.2Hz),7.49(1H,dd,J=7.0,0.8Hz),7.60(2H,d,J=8.2Hz),8.35(1H,d,J=4.7Hz)。MSp m/z(MH)=398。
【0131】
(実施例22)
N−シアノ−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキシミダミド
アセトニトリル(3ml)中の実施例21(39.7mg,0.1ミリモル)、シアナミド(310mg,7.4ミリモル)及び酢酸銀(17mg,0.1ミリモル)を加圧マイクロ波反応器において140℃で10分間加熱した。反応をこの規模で2回繰り返した。反応物を合わせ、蒸発させ、ジクロロメタン(50ml)と水(50ml)に分配した。有機物を水(50ml)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、蒸発させた。イソヘキサン中25〜100% 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより、所望化合物(20mg)を得た。
【0132】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):2.04−2.17(2H,m),2.34−2.54(5H,m),3.35−3.43(2H,m),3.90−3.95(2H,m),7.10−7.16(3H,m),7.18(1H,s),7.47(1H,d,J=7Hz),7.62(2H,d,J=8.2Hz),8.34(1H,d,J=4.7Hz)。MSp m/z(MH)=406。
【0133】
(実施例23)
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−(1−フェニルピペリジン−4−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキシミダミド
アセトニトリル(20ml)中の実施例21(397mg,1ミリモル)、1−フェニルピペリジン−4−イルアミン(176mg,1ミリモル)及び酢酸銀(167mg,1ミリモル)を一晩還流加熱した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中2〜10% メタノールを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、酸性溶離液を用いるマストリガーHPLCにより精製した。遊離塩基を強カチオン交換カートリッジを用いて遊離させて、所望化合物(40mg)を得た。
【0134】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.45−1.52(2H,m),2.00−2.13(4H,m),2.32−2.52(5H,m),2.74−2.80(2H,m),3.25−3.31(2H,m),3.37−3.46(1H,m),3.55−3.76(4H,m),6.82−6.93(5H,m),7.14(1H,dd,J=4.7,7.4Hz),7.23−7.27(2H,m),7.48−7.52(3H,m),8.37(1H,d,J=4.3Hz)。MSp m/z(MH)=540。
【0135】
(実施例24)
4−フルオロ−4−フェニル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
4−フルオロ−4−フェニルピペリジン、イソシアン酸4−トリフルオロメチルフェニル及び実施例10の手順を用いて、標記化合物を得た。
【0136】
H NMR δ(ppm)400MHz(MeOD):1.98−2.24(4H,m),3.34−3.38(2H,m),4.19−4.24(2H,m),7.28−7.32(1H,m),7.38(2H,m),7.43(2H,m),7.54(2H,d,J=8.8Hz),7.59(2H,d,J=8.7Hz)。MSp m/z(MH)=367。
【0137】
(実施例25)
(+/−)−(シン)−4−フルオロ−2−メチル−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
ステップ1
室温において2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステル(11.38g,67.3ミリモル)(D.L.Cumins及びR.S.Al−awar,Journal of Organic Chemistry,60:711−716(1995),グリニャール試薬として臭化メチルマグネシウムを用いる)を酢酸(70ml)中に含む溶液を撹拌し、ここに亜鉛末(48g,734ミリモル)を一度に添加した。次いで、反応物を18時間還流加熱し、冷却し、亜鉛を濾過し、酢酸で洗浄した。生じた濾液を真空中で蒸発させて、橙色油状物を得た。これをシリカに吸着させ、イソヘキサン中25% 酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを透明油状物(5.3g.収率46%)として得た。
【0138】
H NMR δ(ppm)400MHz(DMSO):1.10(3H,d,J=7.0Hz),2.15−2.28(2H,m),2.43−2.48(1H,m),2.74(1H,dd,J=6.7,14.9Hz),3.34−3.38(1H,m),3.64(3H,s),4.02−4.05(1H,m),4.50−4.54(1H,m)。MSp m/z(MH)=172。
【0139】
ステップ2
ステップ1の生成物及び2−ブロモ−3−メチルピリジンを用いて、製造例1と同様にして4−ヒドロキシ−2−メチル−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸メチルを合成した。
【0140】
H NMR δ(ppm)400MHz(DMSO):1.35(3H,d,J=7.0Hz),1.76−1.83(2H,m),1.98−2.14(2H,m),2.56(3H,s),3.32−3.35(1H,m),3.60(3H,s),3.85−3.91(1H,m),4.28−4.35(1H,m),5.28(1H,s),7.15−7.18(1H,m),7.52−7.54(1H,m),8.29(1H,dd,J=6,1.3Hz)。MSp m/z(MH)=265。
【0141】
ステップ3
ステップ2の生成物(361mg,1.4ミリモル)を酢酸(1ml)中に含む溶液を撹拌し、ここに酢酸中47% 臭化水素(3ml,過剰)を滴下し、室温で48時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、薄褐色固体を得た。次いで、この固体を実施例1と同じ手順を用いてイソシアン酸4−トリフルオロメチルフェニルと反応させて、粗な物質を得た。これを酸性溶離液を用いるマストリガーHPLCにより精製し、強カチオン交換カートリッジを用いて精製して、(+/−)−(シン)−4−ヒドロキシ−2−メチル−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド遊離塩基を白色固体(256mg,46%)として得た。
【0142】
H NMR δ(ppm)400MHz(DMSO):1.42(3H,d,J=6.7Hz),1.84−1.87(2H,m),2.09−2.16(1H,m),2.20−2.34(1H,m),2.58(3H,s),3.38−3.46(1H,m),3.96−4.00(1H,m),4.50−4.53(1H,m),5.31(1H,s),7.16−7.19(1H,m),7.53−7.57(3H,m),7.69(2H,d,J=9.6Hz),8.31(1H,dd,J=3.9,0.8Hz),8.81(1H,m)。MSp m/z(MH)=394。
【0143】
ステップ4
−78℃においてジクロロエタン(10ml)中にステップ3の生成物(221mg,0.56ミリモル)を含む懸濁液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(144μl,1.18ミリモル)を滴下した。製造例2と同様に後処理して、粗な物質を得た。これをイソヘキサン中10〜20% 酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(8mg,4%)を得た。
【0144】
H NMR δ(ppm)500MHz(MeOD):1.15(3H,d,J=6.6Hz),2.21−2.49(3H,m),2.50(2H,s),2.51(3H,d,J=4.8Hz),2.58−2.67(1H,m),3.53−3.59(1H,m),4.06−4.11(1H,m),4.38−4.45(1H,m),7.24(1H,dd,J=4.7,7.6Hz),7.54(2H,d,J=8.7Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),8.36(1H,d,J=4.6Hz)。MSp m/z(MH)=396。
【0145】
(実施例26)
4−(フルオロメチル)−4−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カメルボキサミド
ステップ1
0℃において2−ピリジンアセトニトリル(1.8ml,1.7ミリモル)及びN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ビス(2−クロロエチル)アミンを無水DMF(50ml)中に含む溶液を撹拌し、ここに水素化ナトリウム(鉱油中60%,2.04g,51ミリモル)を8時間かけて少しずつ添加した。次いで、反応物を60℃で5.5時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(4×150ml)に抽出し、水(3×200ml)で洗浄した。次いで、有機層を無水MgSOで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、赤黒色油状物を得た。これをシリカ上に吸着させ、イソヘキサン中20% 酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−シアノ−4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを橙色固体(2.13g,44%)として得た。
【0146】
H NMR δ(ppm)360MHz(CDCl):1.48(9H,s),2.04−2.08(2H,m),2.17−2.25(2H,m),3.15−3,28(2H,m),4.20−4.35(2H,m),7.25−7.29(1H,m),7.61(1H,d,J=8Hz),7.73−7.78(1H,m),8.61(1H,dd,J=0.7,3.9Hz)。MSp m/z(MH)=287(−56)。
【0147】
ステップ2
0℃においてステップ1の生成物(1g,3.5ミリモル)を無水メタノール(20ml)中に含む溶液にHClガスを10分間通気した。これを室温まで加温し、48時間撹拌した後、真空中で蒸発させた。生じた固体(1.03g,3.5ミリモル)を無水ジクロロエタン(25ml)中に懸濁させた。この懸濁液を0℃で撹拌し、ここにトリエチルアミン(1.1ml,7.7ミリモル)、ベンズアルデヒド(400μl,3.85ミリモル)及び3Åモレキュラーシーブ(5g)を添加し、室温で15分間撹拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム(242mg,3.85ミリモル)を一度に添加し、溶液を室温で18時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣に水(50ml)を添加し、酢酸エチル(2×50ml)に抽出した。有機層を無水MgSOで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、橙色油状物を得た。これをジクロロメタン中0〜5% メタノールを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、1−ベンジル−4−ピリジン−2−イルピペリジン−4−カルボン酸メチルを橙色油状物(820mg,76%)として得た。
【0148】
H NMR δ(ppm)360MHz(CDCl):2.10−2.1(2H,m),2.23−2.29(2H,m),2.49−2.54(2H,m),2.74−2.77(2H,m),3.47(2H,s),3.69(3H,s),7.16(1H,dd,J=5.1,7.2Hz),7.28−7.34(6H,m),7.64(1H,td,J=7.7,1.7Hz),8.56(1H,dd,J=0.7,3.9Hz)。MSp m/z(MH)=311。
【0149】
ステップ3
−30℃においステップ2の生成物(320mg,1ミリモル)を無水THF(3ml)中に含む溶液を撹拌し、ここに水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1M,1ml,1ミリモル)を添加し、この温度で1時間撹拌した。水(2ml)を添加した後、酢酸エチル(2×5ml)に抽出し、有機層を合わせ、無水MgSOで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、(1−ベンジル−1−ピリジン−2−イルピペリジン−4−イル)メタノールを橙色油状物として得た。この油状物は放置すると固化した(263mg,93%)。
【0150】
H NMR δ(ppm)(CDCl):1.89−1.94(2H,m),2.14−2.21(2H,m),2.43−2.56(4H,m),3.51(2H,s),3.80(2H,s),7.14−7.17(1H,m),7.19−7.34(5H,m),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.66−7.71(1H,m),8.52(1H,dd,J=0.7,3.9Hz)。MSp m/z(MH)=283。
【0151】
ステップ4
ステップ3の生成物(124mg,0.44ミリモル)をエタノール(10ml)中に含む溶液に炭素担持10% パラジウム(84mg)のスラリーを添加した。これを大気圧下室温で72時間水素化した。触媒を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。生じたアミン(85mg,0.44ミリモル)をジクロロメタン(10ml)中に溶解させ、撹拌溶液にジ炭酸ジ−tert−ブチル(95mg,0.44ミリモル)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、酢酸エチルに抽出し、水で洗浄した後、有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、蒸発させて、4−ヒドロキシメチル−4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをオフホワイト色固体(120mg,93%)として得た。
【0152】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.46(9H,s),1.80−1.86(2H,m),2.07−2.14(2H,m),3.43−3.49(4H,m),3.80(2H,bs),3.94(1H,bs),7.16−7.21(1H,m),7.33(1H,d,J=8.2Hz),7.68−7.73(1H,m),8.53−8.57(1H,m)。MSp m/z(MH)=237(−56)。
【0153】
ステップ5
−78℃においてステップ4の生成物(120mg,0.41ミリモル)を無水酢酸エチル(3ml)中に含む溶液を撹拌し、ここに三フッ化ジエチルアミノ硫黄(76μl,0.62ミリモル)を添加した。反応物を一晩かけて室温まで加温した。溶液を蒸発させ、生じた油状物にフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液,820μl,0.82ミリモル)を添加し、2時間還流した。反応物を室温まで冷却し、水(3ml)を添加し、水性層を酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。合わせた有機物をMgSOで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。生じた油状物をトリフルオロ酢酸(1ml)中で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させた。この撹拌溶液にトリエチルアミン(123μl,0.90ミリモル)及びイソシアン酸4−トリフルオロメチルフェニル(59μl,0.41ミリモル)を添加し、溶液を室温で18時間撹拌した。反応物を蒸発させ、水(5ml)を添加し、酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させて、油状の橙色化合物を得た。これをジクロロメタンで洗浄し、シリカ分取プレート上で0.1% アンモニア含有ジクロロメタン中5% メタノールを溶離液として用いて精製した。こうして、所望化合物を白色固体(1.8mg,1%)として得た。
【0154】
H NMR δ(ppm)500MHz(MeOD):1.89−1.94(2H,m),2.48−2.51(2H,m),3.08−3.15(2H,m),3.92−3.97(2H,m),4.45(2H,d,J=48Hz),7.28−7.30(1H,m),7.51−7.67(5H,m),7.80−7.84(1H,m),8.60−8.61(1H,m)。MSp m/z(MH)=382。
【0155】
(実施例27及び実施例28)
シン−及びアンチ−3−フルオロ−3−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド及び3−フルオロ−3−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド
ステップ1
製造例1の手順に従ってtert−ブトキシカルボニルトロピノンに2−リチオピリジンを添加して、3−ヒドロキシ−3−ピリジン−2−イル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。完全に精製することなく、この生成物を製造例2の手順に従って処理して、3−フルオロ−3−ピリジン−2−イル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルをシン異性体:アンチ異性体の1.2:1混合物として得た。
【0156】
シン異性体:H NMR δ(ppm)500MHz(CDCl):1.50(9H,s),1.88−2.19(4H,m),2.33(2H,m),2.68(2H,m),4.47(2H,m),7.15(1H,m),7.49(1H,m),7.67(1H,m),8.52(1H,m)。MSp m/z(MH)=307。
【0157】
アンチ異性体:H NMR δ(ppm)500MHz(CDCl):1.51(9H,s),1.93(2H,m),2.33(2H,m),2.59(4H,m),4.47(2H,m),7.22(1H,m),7.62(1H,m),7.71(1H,m),8.56(1H,m)。MSp m/z(MH)=307。
【0158】
ステップ2a
ステップ1の生成物の主要異性体を実施例1の手順に従って処理して、標記化合物(実施例27)を得た。
【0159】
H NMR δ(ppm)700MHz(CDCl):2.07(2H,d,J=16.8Hz),2.14(2H,m),2.33(2H,dd,J=14.0,6.3Hz),2.75(2H,m),4.51(2H,brs),6.58(1H,s),7.21(1H,m),7.50(1H,m),7.56(4H,m),7.73(1H,m),8.53(1H,m)。MSp m/z(MH)=394。
【0160】
ステップ2b
ステップ1の生成物のマイナー異性体を実施例1の手順に従って処理して、標記化合物(実施例28)を得た。
【0161】
H NMR δ(ppm)700MHz(CDCl):1.80(2H,dd,J=14.0,6.3Hz),2.07(2H,dd,J=7.0,3.5Hz),2.60(4H,m),4.48(2H,brs),6.56(1H,s),7.25(1H,m),7.55(2H,d,J=9.1Hz),7.57(2H,d,J=9.1Hz),7.61(1H,m),7.74(1H,m),8.58(1H,m)。MSp m/z(MH)=394。
【0162】
(実施例29)
4−フルオロ−4−ピリミジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
ステップ1
4−ヒドロキシ−4−ピリミジン−2−イルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを国際特許出願公開第99/03847号パンフレットに従って製造した後、製造例2の手順に従って処理して、4−フルオロ−4−ピリミジン−2−イルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【0163】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):1.48(9H,s),2.08−2.34(4H,m),3.27(2H,m),4.08(2H,m),7.27(1H,t,J=4.7Hz),8.79(2H,d,J=4.7Hz)。
【0164】
ステップ2
ステップ1の生成物を実施例1の手順に従って処理して、標記化合物を得た。
【0165】
H NMR δ(ppm)500MHz(CDCl):2.25−2.44(4H,m),3.49(2H,m),4.07(2H,m),6.56(1H,s),7.29(1H,t,J=4.8Hz),7.49(2H,d,J=8.7Hz),7.55(2H,d,J=8.7Hz),8.81(2H,d,J=4.8Hz)。MSp m/z(MH)=369。
【0166】
(実施例30)
4−フルオロ−4−(3−フェニルプロピル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
アミンとして4−フルオロ−4−(3−フェニルプロピル)ピペリジン塩酸塩を用い、実施例7と同様の手順を用いて標記化合物を製造した。
【0167】
H NMR δ(ppm)400MHz(DMSO):1.43−1.82(8H,m),2.53−2.63(2H,m),3.03−3.10(2H,m),3.92−3.98(2H,mz),7.14−7.23(3H,m),7.26−7.30(2H,m),7.57(2H,d,J=8.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz)。MSp m/z(MH)=409。
【0168】
(実施例31)
2−[4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール
製造例3(87.2mg,0.46ミリモル)をエタノール(1ml)及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(100mg,0.46ミリモル)(国際特許出願公開第021471号)で処理し、加圧マイクロ波容器を用いて160℃で10分間加熱した。蒸発させた後、化合物をジクロロメタン中2〜5% メタノールを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−[4−ヒドロキシ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(18mg)(MSp m/z(MH)=377)を得た。これを製造例2に概説されている手順を用いて標記化合物に変換した。
【0169】
H NMR δ(ppm)400MHz(DMSO):1.9−2.05(2H,m),2.508−2.27(2H,m),2.32−2.34(3H,m),3.20−3.32(2H,m),3.96−4.03(2H,m),7.04−7.21(3H,m),7.23−7.35(1H,m),7.48(1H,d,J=6.7Hz),8.17(1H,d,J=4.3Hz),11.67−11.72(1H,m)。MSp m/z(MH)=379。
【0170】
(実施例32)
2−(4−フルオロ−4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール
製造例4から実施例31と同様の手順を用いて標記化合物を製造した。
【0171】
H NMR δ(ppm)(CDCl):2.02−2.07(2H,m),2.41−2.59(2H,m),3.56−3.61(2H,m),4.10−4.13(2H,m),7.22−7.59(6H,m),7.73−7.79(1H,m),8.52−8.53(1H,m)。MSp m/z(MH)=365。
【0172】
(実施例33)
4−フルオロ−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]−4−[3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
THF(20ml)中の2−ブロモ−3−トリフルオロメチルピリジン(1.13g,5ミリモル)及び1−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(1g,5ミリモル)を−78℃に冷却し、この溶液にtert−ブチルリチウム(4.4ml,ヘキサン中1.7M,7.5ミリモル)を滴下した。この温度で30分間撹拌した後、反応混合物を2時間かけて室温まで加温した。水(50ml)を添加し、水性相を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。イソヘキサン中10〜20% 酢酸エチルを溶離液として用いるシリカカラムクロマトグラフィーにかけて1−ブトキシカルボニル−4−ピペリドンで汚染されている4−ヒドロキシ−4−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(650mg)を得た。この混合物を製造例2及び実施例1に記載されている化学を用いて所望化合物に変換した。
【0173】
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):2.13−2.05(2H,m),2.60−2.42(2H,m),3.46−3.40(2H,m),4.11(2H,dd,J=4.8,13.4Hz),6.61(1H,s),7.42−7.36(1H,m),7.48−7.57(4H,m),8.11(1H,d,J=8.0Hz),8.70(1H,d,J=4.6Hz)。MSp m/z(MH)=436。
【0174】
実施例34〜39は、実施例10に記載の手順を用い、それぞれ製造例3及びイソシアン酸4−トリル、イソシアン酸4−エチルフェニル、イソシアン酸4−クロロフェニル、イソシアン酸4−トリフルオロメトキシ、イソシアン酸4−シアノフェニル及びイソシアン酸4−ジメチルアミノフェニルを用いて製造した。
【0175】
(実施例34)
4−フルオロ−N−(4−メチルフェニル)−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
H NMR δ(ppm)400MHz(CDCl):2.11−2,17(2H,m),2.30(3H,s),2.50(5H,m),3.38−3.44(2H,m),4.03−4.15(2H,m),6.34(1H,s),7.10−7.14(3H,m),7.23−7.26(2H,m),7.48(1H,d,J=8Hz),8.35(1H,d,J=4.6Hz)。MSp m/z(MH)=328。
【0176】
(実施例35)
N−(4−エチルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
H NMR δ(ppm)360MHz(CDCl):1.21(3H,t,J=7.6Hz),2.11−2.17(2H,m),2.34−2.52(5H,m),2.6(2H,q,J=7.6Hz),3.37−3.45(2H,m),4.02−4.08(2H,m),6.36(1H,s),7.12−7.14(3H,m),7.25−7.28(2H,m),7.48(1H,d,J=7.0Hz),8.36(1H,d,J=4.6Hz)。MSp m/z(MH)=342。
【0177】
(実施例36)
N−(4−クロロフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
H NMR δ(ppm)360MHz(CDCl):2.12−2.18(2H,m),2.34−2.52(5H,m),3.38−3.46(2H,m),4.04(2H,d,J=13.4Hz),6.42(1H,s),7.14(1H,dd,J=4.7,7.7Hz),7.24−7.28(2H,m),7.30−7.34(2H,m),7.49(1H,d,J=7.7Hz),8.35(1H,d,J=4.7Hz)。MSp m/z(MH)=348。
【0178】
(実施例37)
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメトキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド
H NMR δ(ppm)360MHz(CDCl):2.12−2.20(2H,m),2.34−2.53(5H,m),3.39−3.47(2H,m),4.01−4.09(2H,m),6.46(1H,s),7.12−7.18(3H,m),7.37−7.41(2H,m),7.49(1H,d,J=7.7Hz),8.36(1H,d,J=4.8Hz)。MSp m/z(MH)=398。
【0179】
(実施例38)
N−(4−シアノフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
H NMR δ(ppm)360MHz(CDCl):2.11−2.22(2H,m),2.35−2.53(5H,m),3.41−3.49(2H,m),4.02−4.11(2H,m),6.68(1H,s),7.15(1H,dd,J=4.7,7.7Hz),7.49−7.59(5H,m),8.35(1H,d,J=4.6Hz)。MSp m/z(MH)=339。
【0180】
(実施例39)
N−[4−ジメチルアミノフェニル]−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
H NMR δ(ppm)400MHz(DMSO):2.01−2.08(2H,t,J=12.1Hz),2.16−2.33(2H,m),2.49(3H,d,J=5.4Hz),2.87(6H,s),3.12−3.25(2H,m),4.06−4.16(2H,m),6.74(2H,s),7.27−7.31(5H,m),7.66(1H,d,J=6.9Hz),8.33−8.41(2H,m)。MSp m/z(MH)=357。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
はフェニル、1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族ヘテロ環、またはO,N及びSから選択される最高4個のヘテロ原子(ただし、多くとも1個のヘテロ原子がOまたはSである)を含有する5員芳香族ヘテロ環であり、Aは未置換でありまたはハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びアミノから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
はフェニル、1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族ヘテロ環、またはO,N及びSから選択される最高4個のヘテロ原子(ただし、多くとも1個のヘテロ原子がOまたはSである)を含有する5員芳香族ヘテロ環であり、Aは未置換でありまたはハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、チオール、SF、フェニルC1−6アルキル及びフェニルから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
Lは結合またはC1−6アルキレンであり;
及びRは独立して水素及びC1−6アルキルから選択され、またはR及びRは一緒になってメチレンまたはエチレン架橋を形成し得;
Wはハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロC1−6アルコキシであり;
XはO、SまたはNR{ここで、Rは水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、シアノ、C3−6シクロアルキル、O,N及びSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有する6員飽和ヘテロ環であり、可能ならばRは場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、最高3個の窒素原子を含有する6員芳香族ヘテロ環、またはO,N及びSから選択される最高4個のヘテロ原子(ただし、多くとも1個のヘテロ原子がOまたはSである。)を含有する5員芳香族ヘテロ環で置換されている。}であり、またはXはこれが結合している原子及びY、更にAと一緒になって不飽和5員環を形成し;
Yは結合、C1−4アルキレン、NHまたはNH(CH1−3である。]
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項2】
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(ピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルベンジル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
2−{4−フルオロ−1−[4−トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリジン、
2−(4−フルオロ−1−{[4−トリフルオロメチルフェニル]アセチル}ピペリジン−4−イル)ピリジン、
2−(4−フルオロ−1−{3−[4−トリフルオロメチルフェニル]プロパノイル}ピペリジン−4−イル)ピリジン、
4−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−メトキシ−4−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−メトキシ−4−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルベンジル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−N−(4−イソプロピルフェニル)−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−{4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチルエチル]フェニル}ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−(ペンタフルオロ−λ−スルファニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブチルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ベンジルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−ビフェニル−4−イル−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(3−クロロピリジン−2−イル)−4−フルオロ−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メトキシピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボチオアミド、
N−シアノ−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキシミダミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−(1−フェニルピペリジン−4−イル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキシミダミド、
4−フルオロ−4−フェニル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
(+/−)−(シン)−4−フルオロ−2−メチル−4−(3−メチルピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−(フルオロメチル)−4−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
シン−及びアンチ−3−フルオロ−3−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド及び3−フルオロ−3−ピリジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−ピリミジン−2−イル−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]
ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−フェニルプロピル)−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
2−[4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール、
2−(4−フルオロ−4−ピリジン−イルピペリジン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
4−フルオロ−N−[4−トリフルオロメチルフェニル]−4−[3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−N−(4−メチルフェニル)−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−エチルフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−ピペリジン−1−カルボキサミド、
4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−[4−トリフルオロメトキシフェニル]ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−シアノフェニル)−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド、
N−[4−ジメチルアミノフェニル]−4−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項3】
1つ以上の請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る担体または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項4】
ヒト及び動物の身体の治療に使用するための請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項5】
VR1活性を調節することにより回復し得る生理学的疾患を治療または予防するための薬剤の製造における請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項6】
疼痛及び/または炎症が主訴である疾患または状態を治療または予防するための薬剤の製造における請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項7】
(A)YがNHまたはNH(CH1−3の化合物の場合、式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させること;
【化2】

(式中、XはOまたはSであり、PはHまたはtert−ブトキシカルボニルのようなC1−6アルコキシカルボニル基であり、A、A、L、R、R及びWは請求項1に定義した通りである。)
(B)Yが結合またはC1−4アルキレンの化合物の場合、式(II)の化合物を(IV)の化合物と反応させること;
【化3】

(式中、両XはOまたはSであり、Yは結合またはC1−4アルキレンであり、Aは請求項1に定義した通りである。)
(C)Xがこれが結合している原子及びY、更にAと一緒になって不飽和5員環を形成する化合物の場合、式(II)の化合物を式(V)の化合物と反応させること;
【化4】

(式中、Xはこれが結合している原子及びY、更にAと一緒になって不飽和5員環を形成する。)
を含む請求項1に記載の化合物の製造方法。
【請求項8】
治療を要する患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物または請求項1に記載の化合物を含む組成物を投与することを含むVR1活性を調節することにより回復し得る生理学的疾患の治療または予防方法。
【請求項9】
治療を要する患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物または請求項1に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む疼痛及び/または炎症が主訴である疾患または状態の治療または予防方法。

【公表番号】特表2007−509915(P2007−509915A)
【公表日】平成19年4月19日(2007.4.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−537408(P2006−537408)
【出願日】平成16年10月27日(2004.10.27)
【国際出願番号】PCT/GB2004/004538
【国際公開番号】WO2005/051390
【国際公開日】平成17年6月9日(2005.6.9)
【出願人】(390035482)メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Fターム(参考)】