説明

疼痛を処置または防止するために有用なトリアザスピロ化合物

【課題】副作用を削減又は回避した、疼痛を処置および防止する薬物の提供。
【解決手段】次式


[式中、R1は、カルボキシル基等を示す]で表される化合物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
1.本発明の技術分野
本発明は、トリアザスピロ化合物、トリアザスピロ化合物を含む組成物、および動物の
疼痛を防止または処置するための方法であってそれらを必要とする動物にトリアザスピロ
化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【背景技術】
【0002】
2.本発明の背景技術
疼痛は、患者が医療的助言または処置を求める最も一般的な徴候である。疼痛は、急性
または慢性でありうる。急性疼痛は通常、自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は3ヶ
月以上持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力または全体的な生活の質に著し
い変化を引き起こす可能性がある(K.M.Foley,Pain,in Cecil Textbook of Medicine 100-
107(J.C.Bennett and F.Plum eds.,20th ed.1996)。
【0003】
疼痛は従来、非オピオイド鎮痛薬、たとえばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウム
トリサリチラート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシ
ナール(diflusinal)およびナプロキセン;またはモルヒネ、ヒドロモルフォ
ン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンおよびオキシモルフォン
を含むオピオイド鎮痛薬を投与することによって管理されてきた。同上。
【0004】
Janssenらへの米国特許第3,238,216号は、神経遮断性であり鎮痛性も
含む薬剤として有用であるとされる、特定のスピロ化合物を開示している。
【0005】
Janssen Pharmaceutica N.V.による国際公開公報第99/
45011号は、疼痛の処置に有用であるとされる、特定のスピロ化合物を開示している

【0006】
Hohlwegへの米国特許第6,277,991号は、片頭痛の処置に有用であると
される、特定のスピロ化合物を開示している。
【0007】
従来の非オピオイド鎮痛薬は、それらがいったん血液脳関門を通過すると、薬理学的活
性を発揮する。しかしこの血液脳関門の通過は、多くの望ましくない中枢神経系仲介副作
用、たとえば呼吸抑制、薬物乱用の可能性の上昇、薬物耐性上昇、薬物依存性上昇、便秘
および望ましくない多幸症を引き起こす可能性がある。
【0008】
Mogiらへの米国特許第6,362,203号は、末梢性鎮痛剤として有用であると
される、特定の4−ヒドロキシ−4−フェニルピリジン化合物を開示している。
【0009】
疼痛を処置および防止するために有用であり、そして疼痛を処置するための従来の治療
に関連する1つ以上の副作用を削減または回避する新たな薬剤のための、当技術分野にお
ける明らかな要求が残っている。
【0010】
本出願の2節でのいずれの参考文献の引用も、そのような参考文献が本出願の先行技術
であるという承認として解釈されるためのものではない。
【発明の開示】
【0011】
本出願は、2002年5月31日に提出された米国仮出願第60/384,807号、
および2002年4月3日に提出された米国仮出願第第60/460,219号の利益を
請求しており、それぞれの開示内容が、全体として参照により組み込まれている。
3.本発明の概要
本発明は、式(Ia):
【0012】
【化50】

【0013】
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中:
1は、水素、−COOH、−COOR3、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C
4アルキル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CN、−N
(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、または
【0014】
【化51】

であり;
【0015】
2は、−COOH、−COOR3または
【0016】
【化52】

であり;
【0017】
3は、−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニル、または−(C3−C6シクロア
ルキル)であり;
nは、R1が水素である場合は0であり、nは、R1が水素以外である場合は1〜4の範
囲の整数であり;
mは、0〜4の範囲の整数である。
【0018】
本発明はまた、式(Ib):
【0019】
【化53】

【0020】
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中:
1は、−COOH、−COOR3、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アル
キル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CN、−N(H)
S(O)2(C1−C4アルキル)、または
【0021】
【化54】

であり;
【0022】
2は、−COOH、−COOR3、−C(O)N(CH32または
【0023】
【化55】

であり;
【0024】
3は、−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニル、または−(C3−C6シクロア
ルキル)であり;
nは、1〜4の範囲の整数であり;
mは、0〜4の範囲の整数である。
【0025】
本発明はまた、式(Ic):
【0026】
【化56】

【0027】
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中:
1は、−COOH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、−C(
O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−N(H)S(O)2(C1−C4
ルキル)、または
【0028】
【化57】

であり;
【0029】
nは、1〜4の範囲の整数である。
【0030】
トリアザスピロ化合物は、動物の疼痛を処置または防止するために有用である。
【0031】
本発明はまた、トリアザスピロ化合物の有効量および薬学的に許容される担体または賦
形剤を含む組成物に関する。本組成物は、動物の疼痛を処置または防止するために有用で
ある。
【0032】
本発明はまた、トリアザスピロ化合物を含有する容器、およびその使用のための説明を
含むキットに関する。
【0033】
本発明はさらに、動物の疼痛を防止するための方法であって、その必要のある動物にト
リアザスピロ化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【0034】
本発明はさらに、動物の疼痛を処置するための方法であって、その必要のある動物にト
リアザスピロ化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【0035】
本発明はなおさらに、オピオイドレセプターを発現することができる細胞をトリアザス
ピロ化合物の有効量に接触させることを含む、細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激
するための方法に関する。
【0036】
なおさらなる実施形態においては、本発明は、トリアザスピロ化合物と薬学的に許容さ
れる担体または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物を調製する方法に関する。
【0037】
本発明は、本発明の非制限的な例を例示するために言及された、以下の詳細な説明およ
び例示的実施例を参照することによってさらに十分に理解できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0038】
4.本発明の詳細な説明
4.1 定義
本明細書で使用されるときは、上述で使用された用語は以下の意味を有する:
「トリアザスピロ化合物」は、式(Ia)、式(Ib)または式(Ic)の化合物、本
出願の4.3節で述べた化合物、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
【0039】
「−C1−C4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐非環式炭化水
素鎖を意味する。代表的な直鎖−C1−C4アルキルは、−メチル、−エチル、−n−プロ
ピル、および−n−ブチルを含む。代表的な分岐鎖−C1−C4アルキルは、−イソプロピ
ル、−sec−ブチル、−イソブチル、および−tert−ブチルを含む。
【0040】
「−C1−C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐非環式炭化水
素鎖を意味する。代表的な直鎖−C1−C6アルキルは、−メチル、−エチル、−n−プロ
ピル、−n−ブチル、−n−ペンチルおよび−n−ヘキシルを含む。代表的な分岐鎖−C
1−C6アルキルは、−イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tert−ブ
チル、−イソペンチル、−ネオペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メ
チルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチ
ル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチル
、2−エチルブチル、3−エチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブ
チル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチルおよ
び3,3−ジメチルブチルを含む。
【0041】
「−C3−C6シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素を意
味する。代表的な−C3−C6シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−
シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【0042】
「動物」という用語は、これに限定されるわけではないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ
、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モ
ルモットおよびヒトを含む。
【0043】
「その薬学的に許容される塩」という句は、本明細書で使用されるときは、酸およびト
リアザスピロ化合物の塩基性窒素基から形成される塩である。そのような塩は、これに限
定されるわけではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、
ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サ
リチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩
、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩
、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスル
ホン酸塩、およびパモアート(すなわち1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−
3−ナフトアート))塩を含む。「その薬学的に許容される塩」という用語はまた、酸性
官能基、たとえばカルボン酸官能基を有するトリアザスピロ化合物の塩、およびその薬学
的に許容される無機または有機塩基も指す。適切な塩基は、これに限定されるわけではな
いが、アルカリ金属、たとえばナトリウム、カリウムおよびリチウムの水酸化物;アルカ
リ土類金属、たとえばカルシウムおよびマグネシウムの水酸化物;他の金属、たとえばア
ルミニウムおよび亜鉛の水酸化物;アンモニア;および有機アミン、たとえば非置換また
は水素置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン;ジクロロヘキシルアミン;トリブ
チルアミン;ピリジン;N−メチル−N−エチルアミン;ジエチルアミン;トリエチルア
ミン;モノ−、ビス−、またはトリス−(2−ヒドロキシ低級アルキルアミン)、たとえ
ばモノ−、ビス−、またはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−
tert−ブチルアミン、またはトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N,
−ジ−低級アルキル−N−(ヒドロキシ低級アルキル)−アミン、たとえばN,N,−ジ
メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミン、またはトリ−(2−ヒドロキシエチル)
アミン;N−メチル−D−グルカミン;およびアミノ酸、たとえばアルギニン、リジンな
ど、を含む。
【0044】
疼痛の「処置」または「処置する」という句は、疼痛の改善または停止を含む。

【0045】
疼痛の「防止」または「防止する」という句は、疼痛の開始の回避を含む。
【0046】
「オピオイドレセプター」という句は、δ−オピオイドレセプター、κ−オピオイドレ
セプター、μ−オピオイドレセプターまたはORL−1レセプターを意味する。
【0047】
「有効量」という句は、トリアザスピロ化合物と共に使用される場合、(a)疼痛を処
置または予防するために、または(b)細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激するた
めに有効な量を意味する。
【0048】
「有効量」という句は、別の治療剤と共に使用される場合、治療剤の治療効果を提供す
るための量を意味する。
【0049】
第一の基が「1個以上の」第二の基によって「置換」される場合、第一の基の1個以上
の水素原子が、対応する数の第二の基によって置換される。第二の基の数が2以上である
場合、第二の基は同一または異なっていてもよい。1つの実施形態において、第二の基の
数は1または2である。別の実施形態において、第二の基の数は1である。

4.2 式(Ia)−(Ic)のトリアザスピロ化合物
4.2.1 式(Ia)のトリアザスピロ化合物
上述したように、本発明は、式(Ia):
【0050】
【化58】

【0051】
を有するトリアザスピロ化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中:
1は、水素、−COOH、−COOR3、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C
4アルキル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CN、−N
(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、または
【0052】
【化59】

【0053】
であり;
2は、−COOH、−COOR3または
【0054】
【化60】

【0055】
であり;
3は、−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニル、または−(C3−C6シクロア
ルキル)であり;
nは、R1が水素である場合は0であり、nは、R1が水素以外である場合は1〜4の範
囲の整数であり;
mは、0〜4の範囲の整数である。
【0056】
1つの実施形態において、式(Ia)のトリアザスピロ化合物は、R1が水素であり、
nが0であるトリアザスピロ化合物である。
【0057】
別の実施形態において、式(Ia)のトリアザスピロ化合物は、R1が水素以外であり
、nが1〜4の範囲の整数であるトリアザスピロ化合物である。
【0058】
別の実施形態において、式(Ia)のトリアザスピロ化合物は、R1が−COOHまた
は−COOR3であり、R3が−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニル、または−(
3−C6シクロアルキル)であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、
3は−CH3である。
【0059】
別の実施形態において、式(Ia)のトリアザスピロ化合物は、R1が−C(O)NH2
、−C(O)NH(C1−C4アルキル)または−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1
−C4アルキル)であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、R1は−C
(O) NH(CH3)または−C(O)N(CH32である。
【0060】
別の実施形態において、式(Ia)のトリアザスピロ化合物は、R1が−CNであるト
リアザスピロ化合物である。
【0061】
別の実施形態において、式(Ia)のトリアザスピロ化合物は、R1が−N(H)S(
O)2(C1−C4アルキル)であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において
、R1は−N(H)S(O)2(CH3)である。
【0062】
別の実施形態において、式(Ia)のトリアザスピロ化合物は、R1
【0063】
【化61】

【0064】
であるトリアザスピロ化合物である。
【0065】
別の実施形態において、式(Ia)のトリアザスピロ化合物は、R2が−COOHまた
は−COOR3であり、R3が−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニル、または−(
3−C6シクロアルキル)であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、
3は−CH3である。
【0066】
別の実施形態において、式(Ia)のトリアザスピロ化合物は、R2
【0067】
【化62】

【0068】
であるトリアザスピロ化合物である。
【0069】
別の実施形態において、mは0または1である。別の実施形態において、mは0である

【0070】
別の実施形態において、式(Ia)のトリアザスピロ化合物は、R1がHであり、nが
0であり、R2が−COOR3であり、R3が−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニ
ル、または−(C3−C6シクロアルキル)であるトリアザスピロ化合物である。別の実施
形態において、R3は−CH3である。
【0071】
別の実施形態において、式(Ia)のトリアザスピロ化合物は、R1がHであり、R2
【0072】
【化63】

【0073】
であり、mが0であるトリアザスピロ化合物である。
【0074】
例示的な式(Ia)のトリアザスピロ化合物は:
【0075】
【化64】

【0076】
4−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−8−
イル)−2,2−ジフェニル−酪酸メチルエステル;
【0077】
【化65】

【0078】
4−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−8−
イル)−2,2−ジフェニル−酪酸;
【0079】
【化66】

【0080】
8−[3,3−ジフェニル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロピル]−1−
フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;およびその薬学
的に許容される塩である。

4.2.2 式(Ib)のトリアザスピロ化合物
本発明はまた、式(Ib):
【0081】
【化67】

【0082】
を有するトリアザスピロ化合物およびその薬学的に許容される塩も含み、式中:
1は、−COOH、−COOR3、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アル
キル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CN、−N(H)
S(O)2(C1−C4アルキル)、または
【0083】
【化68】

であり;
【0084】
2は、−COOH、−C(O)N(CH32、または
【0085】
【化69】

であり;
【0086】
3は、−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニル、または−(C3−C6シクロア
ルキル)であり;
nは、1〜4の範囲の整数であり;
mは、0〜4の範囲の整数である。
【0087】
1つの実施形態において、式(Ib)のトリアザスピロ化合物は、R1が−COOHま
たは−COOR3であり、R3が−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニル、または−
(C3−C6シクロアルキル)であるトリアザスピロ化合物である。1つの実施形態におい
て、R3は−CH3である。
【0088】
別の実施形態において、式(Ib)のトリアザスピロ化合物は、R1が−C(O)NH2
、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、または−C(O)N(C1−C4アルキル)(C
1−C4アルキル)であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、R1は、
−C(O)NH(CH3)またはC(O)N(CH32である。
【0089】
別の実施形態において、式(Ib)のトリアザスピロ化合物は、R1が−CNであるト
リアザスピロ化合物である。
【0090】
別の実施形態において、式(Ib)のトリアザスピロ化合物は、R1が−N(H)S(
O)2(C1−C4アルキル)であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において
、R1はN(H)S(O)2(CH3)である。
【0091】
別の実施形態において、式(Ib)のトリアザスピロ化合物は、R1
【0092】
【化70】

【0093】
であるトリアザスピロ化合物である。
【0094】
別の実施形態において、式(Ib)のトリアザスピロ化合物は、R2が−COOHまた
は−COOR3であり、R3が−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニル、または−(
3−C6シクロアルキル)であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、
3は−CH3である。
【0095】
別の実施形態において、式(Ib)のトリアザスピロ化合物は、R2が−C(O)N(
CH32であるトリアザスピロ化合物である。
【0096】
別の実施形態において、式(Ib)のトリアザスピロ化合物は、R2
【0097】
【化71】

【0098】
であり、mが0〜4の範囲の整数である。別の実施形態において、mは0または1である
。別の実施形態において、mは0である。
【0099】
別の実施形態において、式(Ib)のトリアザスピロ化合物は、R1が−COOHであ
り、R2が−C(O)N(CH32であるトリアザスピロ化合物である。
【0100】
別の実施形態において、式(Ib)のトリアザスピロ化合物は、R1が−COOR3であ
り、R2が−C(O)N(CH32であり、R3が−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フ
ェニル、または−(C3−C6シクロアルキル)であるトリアザスピロ化合物である。別の
実施形態において、R3は−CH3である。
【0101】
例示的な式(Ib)のトリアザスピロ化合物は:
【0102】
【化72】

【0103】
5−[8−(3−ジメチルカルバモイル−3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ
−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−ペンタン
酸;
【0104】
【化73】

【0105】
[8−(3−ジメチルカルバモイル−3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1
−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−酢酸メチルエ
ステル;
【0106】
【化74】

【0107】
[8−(3−ジメチルカルバモイル−3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1
−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−プロピオン酸
エチルエステル;
【0108】
【化75】

【0109】
3−[8−(3−ジメチルカルバモイル−3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ
−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−プロピオ
ン酸;およびその薬学的に許容される塩である。

4.2.3 式(Ic)のトリアザスピロ化合物
本発明はまた、式(Ic):
【0110】
【化76】

【0111】
を有するトリアザスピロ化合物およびその薬学的に許容される塩も含み、式中:
1は、−COOH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、−C(
O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−N(H)S(O)2(C1−C4
ルキル)、または
【0112】
【化77】

【0113】
であり;
nは、1〜4の範囲の整数である。
【0114】
1つの実施形態において、式(Ic)のトリアザスピロ化合物は、R1が−COOHで
あるトリアザスピロ化合物である。
【0115】
別の実施形態において、式(Ic)のトリアザスピロ化合物は、R1が−C(O)NH2
、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、または−C(O)N(C1−C4アルキル)(C
1−C4アルキル)であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、R1は、
−C(O)NH(CH3)または−C(O)N(CH32である。
【0116】
別の実施形態において、式(Ic)のトリアザスピロ化合物は、R1が−N(H)S(
O)2(C1−C4アルキル)であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において
、R1は−NHS(O)2(CH3)である。
【0117】
別の実施形態において、式(Ic)のトリアザスピロ化合物は、R1
【0118】
【化78】

【0119】
であるトリアザスピロ化合物である。
【0120】
別の実施形態において、nは0、1、または2である。別の実施形態において、nは0
または1である。別の実施形態において、nは2である。
【0121】
例示的な式(Ic)のトリアザスピロ化合物は:
【0122】
【化79】

【0123】
[8−(3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−ト
リアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−酢酸;
【0124】
【化80】

【0125】
N−{2−[8−(3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1−フェニル−1,
3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−エチル}−メタンスルホンアミ
ド;
【0126】
【化81】

【0127】
2−[8−(3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8
−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−アセトアミド;
【0128】
【化82】

【0129】
3−[8−(3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8
−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−プロピオン酸;
【0130】
【化83】

【0131】
5−[8−(3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8
−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−ペンタン酸;
【0132】
【化84】

【0133】
8−(3,3−ジフェニル−プロピル)−1−フェニル−3−(1H−テトラゾール−5
−イルメチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;
【0134】
【化85】

【0135】
8−(3,3−ジフェニル−プロピル)−1−フェニル−3−[2−(1H−テトラゾー
ル−5)−エチル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン;およ
びその薬学的に許容される塩である。

4.3 他のトリアザスピロ化合物
他のトリアザスピロ化合物は、
【0136】
【化86】

【0137】
4−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−8−
イル)−2,2−ジフェニル−ブチロニトリル;
【0138】
【化87】

【0139】
N,N−ジメチル−4−(4−オキソ−l−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[
4.5]デカ−8−イル)−2,2−ジフェニル−ブチルアミド;
【0140】
【化88】

【0141】
[8−(3−シアノ−3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1−フェニル−1
,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−酢酸;
【0142】
【化89】

【0143】
[8−(3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−ト
リアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−酢酸エチルエステル;
【0144】
【化90】

【0145】
[8−(3−シアノ−3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1−フェニル−1
,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−酢酸エチルエステル;
【0146】
【化91】

【0147】
3−[8−(3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8
−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−プロピオニトリル;
【0148】
【化92】

【0149】
4−[8−(3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8
−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−ブチロニトリル;
【0150】
【化93】

【0151】
5−[8−(3−シアノ−3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−l−フェニル
−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−ペンタン酸エチルエステ
ル;
【0152】
【化94】

【0153】
5−[8−(3−シアノ−3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−l−フェニル
−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−ペンタン酸;
【0154】
【化95】

【0155】
3−[8−(3−シアノ−3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−1−フェニル
−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−プロピオン酸;
【0156】
【化96】

【0157】
3−[8−(3−シアノ−3,3−ジフェニル−プロピル)−4−オキソ−l−フェニル
−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イル]−プロピオン酸エチルエス
テル;およびその薬学的に許容される塩である。

4.4 トリアザスピロ化合物を調製するための方法
トリアザスピロ化合物は、従来の有機合成を用いて、および/または以下の例示的方法
によって調製することができる:
【0158】
【化97】

【0159】
1がHであり、nが0であり、R2が−COOR3(式中、R3は上述で定義した通りで
ある)であるトリアザスピロ化合物は、化合物C(式中、R2は−COOR3(式中、R3
は上述で定義した通りである)である)を提供するために、化合物Aを化合物B(式中、
2は−COOR3(式中、R3は上述で定義した通りである)であり、Xは脱離基、たと
えばベンゼンスルホン酸塩、4−メチルベンゼンスルホン酸塩、4−ブロモベンゼンスル
ホン酸塩、4−ニトロベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタン
スルホン酸塩、またはハロゲンである)と、有機塩基、たとえばピリジン、4−ジメチル
ピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の存在下
で、非プロトン性溶媒中で反応させることによって調製できる。1つの実施形態において
、XはIまたはBrである。適切な非プロトン性溶媒は、これに限定されるわけではない
が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DM
F)、ジクロロメタン(DCM)、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン(TH
F)、ジエチルエーテル、リグロイン、ペンタン、ヘキサン、およびジオキサンである。
1つの実施形態において、非プロトン性溶媒はアセトニトリルである。
【0160】
1がHであり、nが0であり、R2が−COOHであるトリアザスピロ化合物は、化合
物C(式中、R2は−COOR3(式中、R3は上述で定義した通りである)である)を加
水分解することによって調製できる。加水分解は、過剰の水性塩基、たとえば約0.01
〜約1Nアルカリ金属水酸化物を用い、次いで加水分解生成物を酸性化して、実施できる
。酸性化は、約0.01〜3Nの酸を用いて実施できる。1つの実施形態において、酸は
HClである。1つの実施形態において、アルカリ金属水酸化物はカリウム水酸化物であ
る。
【0161】
1がHであり、nが0であり、R2
【0162】
【化98】

【0163】
(式中、mは上述で定義したとおりである)であるトリアザスピロ化合物は、化合物Aお
よび化合物B(式中、R2は−(CH2mCNである)を反応させることによって調製す
ることができ、化合物C(式中、R2は−(CH2mCNである)が得られる。化合物C
(式中、R2は−(CH2mCNである)は、その後、酸化スズの存在下で、S.J.Wittenb
erg et al.,J.Org.Chem.58;4139-4141(1993)に記載の手順に従って、トリメチルシリルア
ジド(「TMSN3」)と反応させる。
【0164】
1がHであり、nが0であり、R2が−C(O)N(CH32であるトリアザスピロ化
合物(化合物AB)は、以下で述べるように調製できる:
【0165】
【化99】

【0166】
化合物B(1)(化合物B(式中、R2は−(CH2mCNである)を加水分解すること
によって得られる)は、チオニルクロライドまたはオキサロイルクロライドを用いて酸塩
化物に変換して、化合物Dが提供される。酸塩化物を得るための方法は、当業者において
周知である。次に化合物Dは、約1〜約10モル当量のジメチルアミンおよびアルカリ金
属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、またはアルカリ土類炭酸塩と反応させ、化合物Eが提
供される。次に化合物E1当量は、化合物A約1当量と、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ
金属重炭酸塩、またはアルカリ土類炭酸塩の存在下で、上述で定義した非プロトン性溶媒
中で反応させ、化合物ABが提供される。1つの実施形態において、アルカリ金属炭酸塩
はNa2CO3である。別の実施形態において、非プロトン性溶媒はDMFである。通例、
化合物Aと化合物Eとの反応は、ほぼ室温〜約100℃温度にて実施される。
【0167】
2がHである化合物Cは、化合物Aを化合物B(式中、R2がHであり、Xが離脱基、
たとえばベンゼンスルホン酸塩、4−メチルベンゼンスルホン酸塩、4−ブロモベンゼン
スルホン酸塩、4−ニトロベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、またはハロゲンである)と、有機塩基、たとえばピリジン、4−ジメ
チルピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の存
在下で、非プロトン性溶媒中で反応させることによって調製できる。1つの実施形態にお
いてXは、IまたはBrである。適切な非プロトン性溶媒は、これに限定されるわけでは
ないが、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(
DMF)、ジクロロメタン(DCM)、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン(
THF)、ジエチルエーテル、リグロイン、ペンタン、ヘキサン、およびジオキサンを含
む。1つの実施形態において、非プロトン性溶媒はアセトニトリルである。
【0168】
1がH以外であり、nが1〜4の範囲の整数であるトリアザスピロ化合物は、化合物
C(式中、R2はH、−COOR3、−C(O)N(CH32、または
【0169】
【化100】

【0170】
(式中、R3およびmは上述で定義したとおりである)である)を、一般式R1(CH2n
−X(式中、R1はH以外で、上述で定義したとおりであり、nは1〜4の範囲の整数で
あり、Xは脱離基、たとえばベンゼンスルホン酸塩、4−メチルベンゼンスルホン酸塩、
4−ブロモベンゼンスルホン酸塩、4−ニトロベンゼンスルホネート、メタンスルホン酸
塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはハロゲン)の化合物と、強塩基、たとえば
リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヒドリドおよび非プロトン性溶媒、たと
えばTHF、ジオキサン、またはDMFの存在下で反応させることによって調製できる。
1つの実施形態において、Xはハロゲンである。別の実施形態において、XはIまたはB
rである。別の実施形態において、塩基はNaHである。別の実施形態において、溶媒は
DMFである。
【0171】
1がH以外であり、R2が−COOHであるトリアザスピロ化合物は、トリアザスピロ
化合物(式中、R1はH以外であり、R2は−COOR3(式中、R3は上述で定義した通り
である)である)を加水分解することによって調製できる。加水分解は、過剰の水性塩基
、たとえば約0.01〜約1Nアルカリ金属水酸化物を用い、次いで加水分解生成物を酸
性化して、実施することができる。酸性化は、約0.01〜3Nの酸を用いて実施できる
。1つの実施形態において、酸はHClである。1つの実施形態において、アルカリ金属
水酸化物はカリウム水酸化物である。
【0172】
化合物Aは、ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrich(www.sig
ma−aldrich.com)から市販されている。
【0173】
2が−COOHであり、XがBrである化合物Bは、ミズーリ州セントルイスのSi
gma−Aldrich(www.sigma−aldrich.com)から市販され
ている。
【0174】
2が−COOR3である化合物Bは、化合物B(式中、R2は−COOH(またはその
誘導体)であり、XはBrである)をエステル化することによって得られる。カルボン酸
およびその誘導体をエステル化する方法は、当業界当業者において周知である(たとえば
J.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure 392-396およ
び400(4th ed.1992)を参照)。
【0175】
2が−CNであり、XがBrである化合物Bは、ミズーリ州セントルイスのSigm
a−Aldrich(www.sigma−aldrich.com)から市販されてい
る。
【0176】
2が−(CH2)mCNであり、mが1〜4の整数であり、XがBrである化合物Bは
、ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrich(www.sigma−ald
rich.com)から市販されている。
【0177】
1が−COOHであり、Xがハロゲンであり、nが1〜4の範囲の整数である一般式
1(CH2n−Xの化合物は、ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrich
(www.sigma−aldrich.com)から市販されている。
【0178】
1が−COOR3(式中、R3は上述で定義した通りである)であり、Xがハロゲンで
あり、nが1〜4の範囲の整数である一般式R1(CH2n−Xの化合物は、R1が−CO
OH(またはその誘導体)である一般式R1(CH2n−Xの化合物をエステル化するこ
とによって得られる。カルボン酸およびその誘導体をエステル化する方法は、当業者にお
いて周知である(たとえばJ.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms a
nd Structure 392-396および400(4th ed.1992)を参照)。
【0179】
1が−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)または−C(O)N(C
1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)であり;Xがハロゲンであり;nが1〜4の範囲
の整数である一般式R1(CH2n−Xの化合物は、R1が−COOH(またはその誘導体
)である一般式R1(CH2n−Xの化合物をアミノ化することによって得られる。カル
ボン酸およびその誘導体をエステル化する方法は、当業者において周知である(たとえば
J.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure 417-424(4th
ed.1992)を参照)。
【0180】
1が−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、Xがハロゲンであり、nが1〜4の
範囲の整数である一般式R1(CH2n−Xの化合物は、Xがハロゲンであり、nが1〜
4の範囲の整数である式NH2−(CH2n−Xのアミン(ミズーリ州セントルイスのS
igma−Aldrich(www.sigma−aldrich.com)から市販)
を式Cl−S(O)2(C1−C4アルキル)のスルホニル塩化物と反応させることによっ
て得られる。スルホニルハライドは、市販されているか、当業者において周知の方法によ
って作成できる(たとえば、J.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms
and Structure,499(4th ed.1992)を参照)。
【0181】
1が−CNであり、Xがハロゲンであり、nが1〜4の範囲の整数である一般式R1
CH2n−Xの化合物は、ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrich(ww
w.sigma−aldrich.com)から市販されている。
【0182】
1
【0183】
【化101】

【0184】
である一般式R1(CH2n−Xの化合物は、R1が−CNであり、Xがハロゲンであり、
nが1〜4の範囲の整数である一般式R1(CH2n−Xの化合物を、酸化スズの存在下
でS.J.Wittenberg et al., JOrg.Chem. 58:4139-4141(1993)に述べられているようにして
、TMSN3と反応させることによって得られる。
【0185】
あるトリアザスピロ化合物は、不斉中心を持つことが可能であり、したがって各種のエ
ナンチオマーおよびジアステレオマー形で存在する。トリアザスピロ化合物は、光学異性
体またはジアステレオマーの形でありうる。したがって、本発明は、ラセミ混合物を含む
、光学異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形で本明細書に記載されている
、トリアザスピロ化合物、およびその用途を含む。
【0186】
加えてトリアザスピロ化合物の1つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素ま
たは他の原子のアイソトープによって置換することができる。本発明によって含まれるそ
のような化合物は、代謝薬物動態研究および結合アッセイにおける研究および診断ツール
として有用である。

4.5 トリアザスピロ化合物の治療用途
本発明により、トリアザスピロ化合物は、ある実施形態において動物、たとえば哺乳動
物またはヒトに、疼痛の処置または防止のために投与される。トリアザスピロ化合物は、
急性または慢性疼痛を処置または防止するために使用することができる。たとえばトリア
ザスピロ化合物は、これに限定されるわけではないが、癌性疼痛、中枢神経系の疼痛、陣
痛、心筋梗塞痛、膵臓痛、疝痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、および集中治療に関連する疼痛
を処置または防止するために使用できる。
【0187】
トリアザスピロ化合物はまた、動物の炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を抑制、防
止または処置するためにも使用できる。抑制、処置または防止される疼痛は、炎症性疾患
に関連する炎症に関連し、その炎症性疾患は体組織の炎症がある場合に発生する可能性が
あり、局所炎症反応および/または全身性炎症でありうる。たとえばトリアザスピロ化合
物は、これに限定されるわけではないが:臓器移植拒絶反応;これに限定されるわけでは
ないが、心臓、肺、肝臓、腎臓の移植を含む、臓器移植から生じる再酸素化損傷(Grupp
et al, J.Mol.Cell Cardiol. 31:297-303(1999)を参照);関節炎、関節リウマチ、骨関
節炎および骨吸収に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患;炎症性大腸炎、たと
えば回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病;炎症性肺疾患、たとえ
ば喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患;角膜ジストロフィー、トラコ
ーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含む、眼の炎症性疾患;歯
肉炎および歯周炎の歯肉の慢性炎症性疾患;結核;ハンセン病;尿毒症性脳炎、糸球体腎
炎およびネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患;硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含む、
皮膚の炎症性疾患;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性および
アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋
萎縮性側索硬化症およびウィルス性または自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾
患;IおよびII型糖尿病を含む自己免疫性疾患;これに限定されるわけではないが、糖
尿病性白内障、緑内障、網膜症、ネフロパシー(たとえばミクロアルブミン尿症および進
行性糖尿病性ネフロパシー)、多発ニューロパシー、単ニューロパシー、自律性ニューロ
パシー、足壊疽、アテローム冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧
性昏睡、足潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜合併症(たとえば感染、脛斑点、カン
ジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死症)を含む、糖尿病性合併症;免疫複合体脈管炎
、および全身性エリテマトーデス(SLE);心臓の炎症性疾患、たとえば心筋ミオパシ
ー、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化;ならびに、子癇
前症、慢性肝障害、脳および脊髄外傷、および癌を含む、重大な炎症性構成要素を有し得
る各種のその他の疾患、を含む炎症性疾患に関連する疼痛を抑制、処置および防止するた
めに使用することができる。トリアザスピロ化合物はまた、たとえばグラム陽性またはグ
ラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカ
インに反応して癌化学療法によって誘発されたショック、たとえば炎症誘発性サイトカイ
ンに関連したショックによって例示される、体の全身性炎症でありうる炎症性疾患に関連
する疼痛を抑制、処置、または防止するためにも使用できる。そのようなショックは、た
とえば癌の処置として投与される化学療法剤によって、誘発されることがある。
【0188】
理論に縛られることなく、トリアザスピロ化合物はオピオイドレセプターのアゴニスト
であると考えられる。
【0189】
本発明はまた、オピオイドレセプターを発現することができる細胞にトリアザスピロ化
合物の有効量を接触させることを含む、細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激するた
めの方法にも関する。前記方法はまた、動物において、オピオイドレセプターを発現する
ことができる細胞にトリアザスピロ化合物の有効量を接触させることによって、動物、た
とえばヒトにおける生体内の細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激するためにも有用
である。1つの実施形態において、前記方法は、動物の疼痛を処置または防止するために
有用である。脳組織、脊髄組織、免疫細胞、胃腸管の細胞、および一次求心性神経細胞は
、オピオイドレセプターを発現できる組織および/または細胞の例である。この方法は、
たとえばオピオイドレセプターを発現する細胞を選択するアッセイとして、生体外で使用
できる。

4.5.1 本発明の治療/予防投与および組成物
トリアザスピロ化合物は、その活性のため、動物およびヒトの薬剤において好ましく有
用である。上述のように、トリアザスピロ化合物は、その必要のある動物の疼痛を処置ま
たは防止するために有用である。
【0190】
動物に投与する場合、トリアザスピロ化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む組成物の構成要素として投与することができる。トリアザスピロ化合物を含む本組
成物は、ある実施形態において経口投与される。本発明の組成物はまた、他のいずれかの
便利な経路によって、たとえば輸液またはボーラス注入によって、上皮または粘膜裏層(
たとえば口腔粘膜、直腸、および腸粘膜)を通じた吸収によって、投与することもでき、
また、別の治療剤とともに投与することができる。投与は全身的または局所的でもよい。
各種の送達システム、たとえばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへ
のカプセル化はよく知られており、トリアザスピロ化合物を投与するために使用できる。
【0191】
投与方法は、これに限定されるわけではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下
、経鼻、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または特に耳、鼻、眼
または皮膚への局所を含む。投与方式は、医師の裁量にゆだねられている。大半の例にお
いて、投与はトリアザスピロ化合物の血流中への放出を引き起こすであろう。
【0192】
特定の実施形態において、トリアザスピロ化合物は局所的に投与できる。これは、たと
えば、また限定はするわけではないが、手術中の局所輸液により、たとえば手術後の創傷
被覆材と併せた局所使用により、注射により、カテーテルの手段により、座薬の手段によ
り、またはインプラントであって、膜、たとえばシラスティック膜、あるいは繊維を含む
多孔質、非多孔質、またはゼラチン状の材料であるインプラントにより、実施される。
【0193】
たとえば吸入器または噴霧器、およびエアゾール剤を用いた調合物の使用によって、ま
たはフルオロカーボンまたは合成肺表面活性剤での還流を介して、経肺投与も使用できる
。ある実施形態において、トリアザスピロ化合物は、トリグリセリド等のバインダおよび
賦形剤を用いて座薬として調合できる。
【0194】
別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、小胞、特にリポソームで送達するこ
とができる(Langer,Science 249:1527-1533(1990)およびTreat et al.,Liposomes in th
e Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327および353-365(1989)を参照)。
【0195】
なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、制御放出系で送達することがで
きる(たとえばGoodson,in Medical Applications of Controlled Release,上掲,2巻,115
-138頁(1984)を参照)。Langer,Science 249:1527-1533(1990)の総説によって述べられた
他の制御放出系が使用できる。1つの実施形態において、ポンプが使用できる(Langer,S
cience 249:1527-1533(1990); Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald
et al.,Surgery 88:507(1980);およびSaudek et al.,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。
別の実施形態において、ポリマー材料が使用できる(Medical Applications of Controlle
d Release(Langer and Wise eds.,1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Produc
t Design and Performance (Smolen and Ball eds.,1984);Ranger and Peppas,J.Macromo
l.Sci.Rev.Macromol.Chem.23: 61(1983);Levy et al.,Science 228:190(1985);During et
al.,Ann.Neurol.25:351(1989);およびHoward et al.,J.Neurosurg. 71:105(1989)を参照
)。なお別の実施形態において、制御放出系は、トリアザスピロ化合物の標的付近に配置
可能であるため、全身用用量の何分の一かだけ必要とする。
【0196】
本組成物は、動物への適正な投与のための形を提供するために、場合により薬学的に許
容される賦形剤の適切な量を含むことができる。
【0197】
そのような薬学的賦形剤は、液体、たとえば水、およびラッカセイ油、ダイズ油、鉱物
油、ゴマ油などのような石油、動物、植物、または合成物由来の油を含む油であってもよ
い。薬学的賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケ
ラチン、コロイド状シリカ、尿素などでであってもよい。加えて助剤、安定化剤、増粘剤
、潤滑剤および着色剤が使用できる。動物に投与する場合、薬学的に許容される賦形剤は
、ある実施形態において無菌である。トリアザスピロ化合物が静脈投与される場合、水は
特に有用な賦形剤である。食塩溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も
、特に注射用溶液のための液体賦形剤として使用できる。適切な薬学的賦形剤はまた、デ
ンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョー
ク、シリカゲル、ナトリウムステアレート、グリセロールモノステアレート、タルク、塩
化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノー
ルなども含む。本組成物はまた、必要であれば、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはp
H緩衝剤を含有することもできる。
【0198】
トリアザスピロ化合物の静脈内投与のための適切な薬学的に許容される担体または賦形
剤は、これに限定されるわけではないが、生理的食塩水(約0.9%)、食塩水または水
で希釈した約25〜約30%ポリエチレングリコール(「PEG」)、および水で希釈し
た約2〜約30%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む。
【0199】
トリアザスピロ化合物の腹腔内投与のための適切な薬学的に許容される担体または賦形
剤は、これに限定されるわけではないが、生理的食塩水(約0.9%)、食塩水または水
で希釈した約25〜約30%ポリエチレングリコール(「PEG」)、食塩水または水で
希釈した約25〜約30%プロピレングリコール(PG)、および水で希釈した約2〜約
30%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む。
【0200】
トリアザスピロ化合物の皮下および筋肉内投与のための適切な薬学的に許容される担体
または賦形剤は、これに限定されるわけではないが、生理的食塩水(約0.9%)、食塩
水または水で希釈した約25〜約30%ポリエチレングリコール(「PEG」)、食塩水
または水で希釈した約25〜約30%プロピレングリコール(PG)、および水を含む。
【0201】
トリアザスピロ化合物の経口投与のための適切な薬学的に許容される担体または賦形剤
は、これに限定されるわけではないが、生理的食塩水(約0.9%)、食塩水または水で
希釈した約25〜約30%ポリエチレングリコール(「PEG」)、および水で希釈した
約2〜約30%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、食塩水または水で希釈した
約25〜約30%プロピレングリコール(PG)、または水で希釈した約1〜約5%メチ
ルセルロース、および水を含む。
【0202】
トリアザスピロ化合物の脳室内およびくも膜下投与のための適切な薬学的に許容される
担体または賦形剤は、これに限定されるわけではないが、生理的食塩水(約0.9%)を
含む。
【0203】
本組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を
含有するカプセル、粉末、持続放出調合物、座薬、エアゾール、スプレー、懸濁物の形態
、または使用に適切な他のいずれの形態も採ることができる。1つの実施形態において、
組成物はカプセルの形態である(たとえば米国特許第5,698,155号を参照)。適
切な薬学的賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み込まれている、Remington's Ph
armaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.,19th ed.1995)に記載されて
いる。
【0204】
1つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、動物、特にヒトへの経口投与に適
した組成物として、通常の手順に従って調合される。経口送達のための組成物は、たとえ
ば錠剤、菱形錠、水性または油性懸濁物、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロッ
プ、またはエリキシルの形態であり得る。経口投与組成物は、薬学的に嗜好性の調製物を
提供するために、1つ以上の薬剤、たとえば甘味剤、たとえばフルクトース、アスパルテ
ームまたはサッカリン;香味剤、たとえばハッカ、冬緑油またはサクランボ;着色剤;お
よび保存剤を含有することができる。その上、錠剤または丸薬形の場合、組成物は、胃腸
管での崩壊および吸収を遅延させるためにコーティングすることができ、それによって長
期間に渡って持続作用が提供され得る。浸透圧的に活性な駆動化合物を包囲する選択的透
過膜も、経口投与組成物に適切である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプ
セルを包囲する環境からの体液は、駆動化合物によって吸収され、それが膨潤して、開口
部を通じて薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時
放出調合物の急上昇特性に対して、本質的にゼロ次送達特性を提供することができる。時
間遅延材料、たとえばグリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートも
使用することができる。経口組成物は、標準賦形剤、たとえばマンニトール、ラクトース
、デンプン、マグネシウムステアレート、ナトリウムサッカリン、セルロースおよびマグ
ネシウム炭酸塩を含むことができる。そのような賦形剤は、ある実施形態において、薬学
グレードの賦形剤である。
【0205】
別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、静脈内投与のために調合することが
できる。通常、静脈内投与用の組成物は、無菌等張緩衝水溶液を含む。必要な場合、組成
物はまた可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の組成物は、場合により、注射部位
の疼痛を軽減するために、局所麻酔薬、たとえばリグノカインを含むことができる。一般
に、成分は、たとえば密封容器、たとえば活性剤の品質を示すアンプルまたは小袋中の凍
結乾燥粉末または無水濃縮物として、別個に、あるいは投薬形内で共に混合して供給され
る。トリアザスピロ化合物が輸液によって投与される場合、たとえば、無菌薬学グレード
の水または食塩水を含有する輸液ボトルから投薬することができる。トリアザスピロ化合
物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合できるように、注射用無菌水また
は食塩水のアンプルを供給することができる。
【0206】
トリアザスピロ化合物は、当業界当業者において周知である制御放出手段によって、ま
たは送達手段によって投与することができる。例は、これに限定されるわけではないが、
参照により本明細書にそれぞれ組み込まれている、米国特許第3,845,770号;第
3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;第4,00
8,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,76
7号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第
5,354,556号;および第5,733,566号を含む。そのような投薬形は、所
望の放出特性を可変割合で提供するために、たとえばヒドロプロピルメチルセルロース、
他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソ
ーム、ミクロスフェア、またはそれらの組合せを使用して1つ以上の活性成分の徐放また
は制御放出を提供するために使用することができる。当業者に既知の適切な制御放出調合
物は、本明細書で述べる制御放出調合物を含め、本発明の活性成分との使用のためにただ
ちに選択することができる。本発明はそれゆえ、経口投与に適切な単一ユニット投薬形、
たとえばこれに限定されるわけではないが、制御放出に適した錠剤、カプセル、ゲルキャ
ップ、およびキャプレッツを含む。
【0207】
制御放出薬学的組成物は、薬物治療の改善について、非制御放出薬学的組成物により達
成される目標を超える共通の目標を有することができる。1つの実施形態において、制御
放出組成物は、最短時間で症状を治癒または制御するためのトリアザスピロ化合物の最少
限の量を含む。制御放出組成物の利点は、薬物の活性の拡張、投薬頻度の減少、および患
者遵守の向上を含む。加えて、制御放出組成物は、作用開始時間または他の特徴、たとえ
ばトリアザスピロ化合物の血中レベルに好適に影響を及ぼすことが可能であり、それゆえ
副(たとえば悪性)作用の発生を低減させることができる。
【0208】
制御放出組成物は、所望の治療効果を迅速に生じる量のトリアザスピロ化合物を最初に
放出し、長期間に渡ってこのレベルの治療または予防効果を維持するために、徐々におよ
び持続的に残りの量のトリアザスピロ化合物を放出することができる。体内でトリアザス
ピロ化合物のこの一定のレベルを維持するために、トリアザスピロ化合物は、体から代謝
および分泌されている量のトリアザスピロ化合物を置換する速度にて、投薬形から放出さ
せることができる。活性成分の制御放出は、これに限定されるわけではないが、pHの変
化、温度の変化、酵素の濃度または可用性、水の濃度または可用性、または他の物理的条
件または化合物を含む各種の条件によって刺激することができる。
【0209】
疼痛の処置または防止に有効であるトリアザスピロ化合物の量は、疼痛を引き起こす障
害または症状の性質に依存し、標準臨床技法によって決定することができる。加えて、場
合により、生体外または生体内アッセイが、最適投薬範囲の識別に役立てるために使用で
きる。使用される正確な用量はまた、投与経路、および疼痛の重症度にも依存し得るもの
であり、公表された臨床研究を考慮して、医師の判断および各患者の状況に従って決定す
べきである。しかしながら、適切な有効量は、一般には約100mg以下の範囲であるが
、ある実施形態においては、約4時間ごとに約10マイクログラム〜約2500ミリグラ
ムの範囲である。ある実施形態において、有効量は、約4時間ごとにトリアザスピロ化合
物約0.01ミリグラム〜約100ミリグラム、約4時間ごとに約0.020ミリグラム
〜約50ミリグラム、約4時間ごとに約0.025ミリグラム〜約20ミリグラムの範囲
である。本明細書で述べる有効量は、投与された総量を指す;すなわち1種を超えるトリ
アザスピロ化合物が投与される場合、投薬量は投与された総量に一致する。
【0210】
オピオイドレセプターを発現することができる細胞をトリアザスピロ化合物に生体外で
接触させる場合、有効量は、ある実施形態において、一般に、薬学的に許容される担体ま
たは賦形剤の溶液または懸濁物の約0.01mg〜約100mg/L、約0.1mg〜約
50mg/L、および約1mg〜約20mg/Lの範囲である。
【0211】
オピオイドレセプターを発現することができる細胞をトリアザスピロ化合物に生体内で
接触させる場合、有効量は、ある実施形態において、一般に、約0.01mg〜約100
mg/体重1kg/1日、約0.1mg〜約50mg/体重1kg/1日、そして約1m
g〜約20mg/体重1kg/1日の範囲である。
【0212】
トリアザスピロ化合物は、ある実施形態において、所望の治療または予防活性に関して
、ヒトでの使用の前に、生体外または生体内でアッセイされる。動物モデル系は、安全性
および有効性を証明するために使用することができる。
【0213】
動物における疼痛を処置または防止するための本方法はさらに、トリアザスピロ化合物
を投与される動物に別の治療剤の有効量を投与することを含むことができる。。
【0214】
細胞中のオピオイド−レセプター機能を刺激する本方法はさらに、細胞に別の治療剤の
有効量を接触させることを含むことができる。
【0215】
他の治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、オピオイドアゴニスト、非オピ
オイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤、片頭痛薬、Cox−II阻害剤、制吐剤、β−ア
ドレナリン作動性ブロッカー、抗けいれん薬、抗うつ薬、Ca2+−チャネルブロッカー
、抗癌剤、抗不安剤、嗜癖障害を処置または防止するための薬剤およびそれらの混合物を
含む。
【0216】
他の治療剤の有効量は、当業界当業者において周知である。しかしながら、他の治療剤
の最適有効量範囲を決定することは、十分に当業者の範囲内のものである。別の治療剤が
動物に投与される本発明の1つの実施形態において、トリアザスピロ化合物の有効量は、
他の治療剤が投与されない場合のその有効量よりも少ない。この場合、理論に縛られるこ
となく、トリアザスピロ化合物および他の治療剤は相乗的に作用して、疼痛を処置または
防止すると考えられる。
【0217】
有用なオピオイドアゴニストの例は、これに限定されるわけではないが、アルフェンタ
ニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラ
ミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、
デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、
ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジ
オキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチル
チアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、
ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノー
ル、レボフェンアシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェ
ンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、
ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメ
タドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモ
ルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾ
シン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プ
ロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール
それらの薬学的に許容される、およびそれらの混合物を含む。
【0218】
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒド
ロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドー
ル、オキシモルフォン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物から選択
される。
【0219】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例は、非ステロイド抗炎症剤、たとえばアスピリン、イブ
プロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン
、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェ
ン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサ
プロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブ
クロキス酸(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダク、トルメチン
、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク
、オキスピナク(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸
、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサール(diflurisal)、フルフェニ
サール(flufenisal)、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)
、イソキシカム、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物を含む。
他の適切な非オピオイド鎮痛薬の例は、以下の非制限的な鎮痛薬の化学クラス、解熱剤、
非ステロイド性抗炎症薬:アスピリン、ナトリウムサリチラート、コリンマグネシウムト
リサリチラート、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン
、およびオルサラジンを含む、サリチル酸誘導体;アセトアミノフェンおよびフェナセチ
ンを含む、パラ−アミノフェノール誘導体;インドメタシン、スリンダク、エトドラク(
etodolac)を含むインドールおよびインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナク
、およびケトロラクを含む、ヘテロアリール酢酸;メフェナム酸、およびメクロフェナム
酸を含む、アントラニル酸(フェナメート(fenamates));オキシカム(ピロ
キシカム、テノキシカム)、およびピラゾリジンジオン(フェニルブタゾン、オキシフェ
ンタルタゾン(oxyphenthartazone))を含む、エノール酸;およびナ
ブメトンを含む、アルカノン;を含む。NSAIDのさらに詳細な説明については、参照
により全体として本明細書に組み込まれている、Paul A.Insel,Analgesic-Antipyretic a
nd Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodma
n & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff
and Raymond W.Ruddon eds.,9th ed 1996)およびGlen R.Hanson, Analgesic,Antipyreti
cand Anti-Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy V
ol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)が参照される。適切なCox−II阻害
剤および5−リポキシゲナーゼ阻害剤は、それらの組合せはもちろん、参照により全体と
して本明細書に組み込まれている、米国特許第6,136,839号に述べられている。
Cox−II阻害剤は、これに限定されるわけではないが、ロフェコキシブおよびセレコ
キシブを含む。
【0220】
有用な片頭痛薬の例は、これに限定されるわけではないが、アルピロプリド(alpi
ropride)、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコル
ニニン、エルゴクリプチン、麦角、エルゴタミン、フルメドロキソン(flumedro
xone)アセテート、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン
、ピゾチリン(pizotyline)、およびそれらの混合物を含む。
【0221】
他の治療剤はまた、トリアザスピロ化合物のいずれかの潜在的な副作用を低減するため
に有用な薬剤でもありうる。たとえば他の治療剤は、制吐剤でもありうる。有用な制吐剤
は、これに限定されるわけではないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペ
ラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、
グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリ
ド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブ
ロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニド
ール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール(methallatal)、メトピマ
ジン、ナビロン、オキシペルンジル(oxyperndyl)、ピパマジン、スコポラミ
ン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、
トロピセトロン、およびそれらの混合物を含む。
【0222】
有用なβ−アドレナリン作動性ブロッカーの例は、これに限定されるわけではないが、
アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール(amosulabol)、アロチ
ノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロ
ール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール
、ブプラノロール、ブチドリンヒドロクロライド、ブトフィロロール、カラゾロール、カ
ルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレ
バロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロー
ル、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール(moprol
ol)、ナドロール、ナドキソロール(nadoxolol)、ネビバロール、ニフェナ
ロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラク
トロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノ
ロール、テルタトロール(tertatolol)、チリソロール、チモロール、トリプ
ロロール(toliprolol)、およびキシベノロール(xibenolol)を含
む。
【0223】
有用な抗けいれん薬の例は、これに限定されるわけではないが、アセチルフェネツリド
、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸
、アトロラクトアミド(atrolactamide)、ベクラミド(beclamid
e)、ブラメート(buramate)、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロ
ミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド(decimemide)、ジエタ
ジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン(doxenitroin)、エテロバルブ(
eterobarb)、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フ
レオレソン、ガバペンチン、5−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウ
ムブロミド、マグネシウムサルフェート、メフェニトイン、メフォバルビタール、メテト
イン(methetoin)、メトスクシミド、5−メチル−5−(3−フェナントリル
)−ヒダントイン、3−メチル−5−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメ
タゼパム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネ
タルビタール(phenetharbital)、フェネツリド、フェノバルビタール、
フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニレートナト
リウム、カリウムブロミド、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、ナトリウムブロミ
ド、ソラナム、ストロンチウムブロミド、スクロフェニド(suclofenide)、
スルチアム、テトラントイン(tetrantoin)、チアガビン、トピラメート、ト
リメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビバガトリン、およびゾニサミドを含む。
【0224】
有用な抗うつ薬の例は、これに限定されるわけではないが、ビネダリン、カロキサゾン
(caroxazone)、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、
インデロキサジンヒドロクロライド、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、
オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム(thiazesim)、ト
ラゾドン、ベンモキシン(benmoxine)、イプロクロジド、イプロニアジド、イ
ソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリ
ン、ロリプラム、マプロチリン、メトラルインドール(metralindole)、ミ
アンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシ
ド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン
、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン(fluaci
zine)、イミプラミン、イミプラミンN−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミ
ン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール
、ピゾチリン(pizotyline)、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミ
ン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブ
タセチン(butacetin)、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、
フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキ
サミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン(me
difoxamine)、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、
オキサフロザン、ピベラリン(piberaline)、プロリンタン、ピリスクシデア
ノール(pyrisuccideanol)、リタンセリン、ロキシンドール(roxi
ndole)、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン(th
ozalinone)、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、L−トリプ
トファン、ベンラファクシン、ビロキサジン、およびジメルジンを含む。
【0225】
有用なCa2+−チャネルブロッカーの例は、これに限定されるわけではないが、ベプ
リジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン(fendiline)、ガロパ
ミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジ
ピン、アラニジピン、バルニピジン、ベニジピン、クリニジピン(cilnidipin
e)、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカ
ニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソ
ルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、
ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンを含む。
【0226】
有用な抗癌剤の例は、これに限定されるわけではないが、アシビシン、アクラルビシン
、アコダゾールヒドロクロライド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アル
トレタミン、アンボマイシン、アメタントロンアセテート、アミノグルテチミド、アムサ
クリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン(as
perlin)、アザシチジン、アゼテパ(azetepa)、アゾトマイシン、バチマ
スタト(batimastat)、ベンゾデパ(benzodepa)、ビカルタミド、
ビサントレンヒドロクロライド、ビスナフィド(bisnafide)ジメシラート、ビ
ゼレシン、ブレオマイシンサルフェート、ブレキナル(brequinar)ナトリウム
、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド(car
acemide)、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシンヒドロク
ロライド、カルゼレシン(carzelesin)、セデフィンゴール(cedefin
gol)、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナト
ールメシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、
ダウノルビシンヒドロクロライド、デシタビン、デキソルマプラチン(dexormap
latin)、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジコン、ドセタキセル、ド
キソルビシン、ドキソルビシンヒドロクロライド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェン
シトレート、ドロモスタノロンプロピオナート、ズアゾマイシン(duazomycin
)、エダトレキセート、エフロルニチンヒドロクロライド、エルサミトルシン(elsa
mitrucin)、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン(epipro
pidine)、エピルビシンヒドロクロライド、エルブロゾール(erbulozol
e)、エソルビシンヒドロクロライド、エストラムスチン、エストラムスチンホスフェー
トナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドホスフェート、エトプリン、フ
ァドロゾールヒドロクロライド、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フ
ルダラビンホスフェート、フルオロウラシル、フルロシタビン(flurocitabi
ne)、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビンヒド
ロクロライド、ヒドロキシ尿素、イダルビシンヒドロクロライド、イホスファミド、イル
モフォシン(ilmofosine)、インターロイキンII(組換えインターロイキン
IIまたはrIL2を含む)、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアル
ファ−2b、インターフェロンアルファ−n1、インターフェロンアルファ−n3、イン
ターフェロンベータ−Ia、インターフェロンガンマ−Ib、イプロプラチン、イリノテ
カンヒドロクロライド、ランレオチドアセテート、レトロゾール、ロイプロリドアセテー
ト、リアロゾールヒドロクロライド、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキ
サントロンヒドロクロライド、マソプロコル(masoprocol)、マイタンシン、
メクロレタミンヒドロクロライド、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセ
テート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキ
サートナトリウム、メトプリン、メツレデパ(meturedepa)、ミチンドミド(
mitindomide)、ミトカルシン(mitocarcin)、ミトクロミン(m
itocromin)、ミトギリン(mitogillin)、ミトマルシン(mito
malcin)、ミトマイシン、ミトスペル(mitosper)、ミトタン、ミトキサ
ントロンヒドロクロライド、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オル
マプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ(pegasparga
se)、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンサルフェート、ペルフォスフ
ァミド(perfosfamide)、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロ
ンヒドロクロライド、プリカマイシン、プロメスタン(plomestane)、ポリフ
ィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロ
ライド、ピューロマイシン、ピューロマイシンヒドロクロライド、ピラゾフリン、リボプ
リン、ログレトイミド(rogletimide)、サフィンゴール(safingol
)、サフィンゴール(safingol)ヒドロクロライド、セムスチン、シムトラゼン
、スパルフォサート(sparfosate)ナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲ
ルマニウムヒドロクロライド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、
ストレプトゾトシン、スロフェヌル(sulofenur)、タリソマイシン、テコガラ
ンナトリウム、テガフル、テロキサントロンヒドロクロライド、テモポルフィン、テニポ
シド、テルオキシロン(teroxirone)、テストラクトン、チアミプリン、チオ
グアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトレート、トレスト
ロン(trestolone)アセテート、トリシリビン(triciribine)ホ
スフェート、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロナート、トリプトレリン
、ツブロゾール(tubulozole)ヒドロクロライド、ウラシルマスタード、ウレ
デパ(uredepa)、バプレオチド(vapreotide)、ベルテポルフィン、
ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチンサルフェート、ビンデシン、ビンデシンサ
ルフェート、ビネピジンサルフェート、ビングリシナートサルフェート、ビンロイロシン
サルフェート、ビノレルビンタルトレート、ビンロシジンサルフェート、ビンゾリジンサ
ルフェート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンヒドロクロライドを
含む。
【0227】
他の有用な抗癌剤の例は、これに限定されるわけではないが、20−エピ−1,25ジ
ヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン(abirateron
e);アクラルビシン;アシルフルベン;アデシぺノール(adecypenol);ア
ドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバ
ムスチン;アミドクス;アミフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリ
ン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラフォリド;血管形成阻害剤;アンタ
ゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背側化形態発生タンパク質−1;抗
アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチ
ド;アフィジコリングリシナート;アポトーシス遺伝子モジュレータ;アポトーシスレギ
ュレータ;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;ア
スラクリン(asulacrine);アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチ
ン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アゼセトロン;アザトキシン;アザチ
ロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタト;BCR/ABLアンタゴ
ニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ
−アレチン;ベータクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサ
ントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド(bisnafide);ビスト
ラテンA;ビゼレシン;ブレフラート(breflate);ブロピリミン;ブドチタン
;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトセシン
誘導体;カナリア痘IL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;
カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害
剤;カルゼレシン(carzelesin);カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カ
スタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルルンス(chlorlns)
;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス−ポルフィリン;クラドリビ
ン;クロミフェン類似物質;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;
コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似物質;コナゲニン;クランベスシジン
816;クリスナトール(crisnatol);クリプトフィシン(cryptoph
ycin)8;クリプトフィシン(cryptophycin)A誘導体;キュラシンA
;シクロペンタアントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスフ
ァート;細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニ
ンB;デスロレリン;デキサメタソン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン(dex
razoxane);デクベラパミル(dexverapamil);ジアジコン;ジデ
ムニンB;ジドクス(didox);ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチ
ジン;9−ジヒドロタキソール;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタ
キセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビ
ノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン(ede
lfosine);エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピル
ビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似物質;エストロゲンアゴニスト;エスト
ロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;エトポシドホスフェート;エキセメスタン;フ
ァドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド(fenretinide);フィルグラ
スチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン(flezelastin
e);フルアステロン;フルダラビン;フルオロダウノルニシンヒドロクロライド;ホル
フェニメクス(forfenimex);フォルメスタン;フォストリエシン;フォテム
スチン;ガドリニウムテキサフィリン;ガリウムニトレート;ガロシタビン;ガニレリク
ス(ganirelix);ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;
ヘプスルファム(hepsulfam);ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド
;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン(id
ramantone);イルモフォシン;イロマスタト(ilomastat);イミダ
ゾアクリドン;イミキモド;免疫賦活ペプチド;インシュリン様成長因子−1レセプター
阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベン
グアン(iobenguane);ヨードドキソルビシン;4−イポメアノール(ipo
meanol);イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾー
ル(isobengazole);イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプ
ラキノリド;カラハリドF;ラメラリン−Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイ
シン;レノグラスチム;レンチナンサルフェート;レプトルスタチン;レトロゾール;白
血病抑制因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲ
ステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似物質;親
油性ジサッカライドペプチド;親油性プラチナ化合物;リッソクリンアミド(lisso
clinamide)7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン
;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン(loxoribine);ルルトテ
カン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解ペプチ
ド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタト;マソプロコル(masoproc
ol);マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリクス−メタロプロテイナーゼ阻害剤;メ
ノガリル;メルバロン;メテレリン(meterelin);メチオニナーゼ;メトクロ
プラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;非相補性
二重鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトマイシン類似物質;ミトナフィド(
mitonafide);ミトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン;ミトキサントロ
ン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛膜刺激ホルモン;
モノホスホリルリピッドA+ミオバクテリウム細胞壁sk;モピダモール(mopida
mol);多剤耐性遺伝子阻害剤;多腫瘍サプレッサ1−ベース治療(multiple
tumor suppressor 1−based therapy);マスタード
抗癌剤;ミカペルオキシド(mycaperoxide)B;マイコバクテリア細胞壁抽
出物;ミリアポロン(myriaporone);N−アセチルジナリン;N−置換ベン
ズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ(nagrestip);ナロキソン+ペネンタ
ゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ナダプラチン;ネモルビシン;ネ
リドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニザマイシン;一酸化窒素モジュレ
ータ;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);O6−ベンジルグア
ニン;オクトレオチド;オキセノン(okicenone);オリゴヌクレオチド;オナ
プリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導因
子;オルマプラチン(ormaplatin);オサテロン;オキサリプラチン;オキサ
ウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似物質;パクリタキセル誘導体;パラ
ウアミン(palauamine);パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシ
トリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン(pazelliptine)
;ペガスパルガーゼ(pegaspargase);ペルデシン;ペントサンポリサルフ
ェートナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフ
ルブロン;ペルフォスファミド(perfosfamide);ペリリルアルコール;フ
ェナジノマイシン;フェニルアセテート;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;ピロカル
ピンヒドロクロライド;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;
プラスミノゲン活性化因子阻害剤;プラチナ錯体;プラチナ化合物;プラチナトリアミン
錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−ア
クリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAベース免疫モ
ジュレータ;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微小藻類;タ
ンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プ
ルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体
;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテ
リプチン(retelliptine);レニウムRe 186エチドロナート;リゾキ
シン;リボザイム;RIIレチンアミド;ログレトイミド(rogletimide);
ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメクス(roquinime
x);ルビギノン(rubiginone)B1;ルボキシル;サフィンゴール(saf
ingol);サイントピン(saintopin);SarCNU;サルコフィトール
A;サルグラモスチム;Sdi1ミメティクス;セムスチン;老化由来阻害剤1;センス
オリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレータ;単鎖抗原結合タ
ンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプタート;ナトリウムフェニ
ルアセテート;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸
(sparfosic acid);スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペン
チン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スチピア
ミド(stipiamide);ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作
動性小腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スワ
インソニン;合成グルコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タ
ウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフル;テルラピリリウム;テロ
メラスク(telomerasc)阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド
;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボ
ポイエチン;トロンボポイエチンミメティック;チマルファシン(thymalfasi
n);チモポイエチンレセプターアゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズ
エチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセンビクロライド;トプセンチン;トレ
ミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリ
シリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド(tu
rosteride);チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニ
メクス;尿生殖洞由来成長抑制因子;ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト;バプレオ
チド(vapreotide);バリオリン(variolin)B;ベクター系、赤血
球遺伝子治療;ベラレソール(velaresol);ベラミン;ベルジン(verdi
ns);ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;バイタクシン;ボロゾール
;ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン;ジラスコルブ(zilasco
rb);およびジノスタチンスチマラマーを含む。
【0228】
嗜癖障害を処置または防止するために有用な治療剤は、これに限定されるわけではない
が、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピ
エートアゴニスト、3−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストを含む。
【0229】
有用な抗不安剤の例は、これに限定されるわけではないが、ベンゾジアゼピン、たとえ
ばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム
、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパム;非ベンゾジアゼピン剤、
たとえばブスピロン;および精神安定剤、たとえばバルビツール酸塩を含む。
【0230】
トリアザスピロ化合物および他の治療剤は、付加的に、または1つの実施形態において
は、相乗的に作用することができる。1つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は
別の治療剤と同時に投与される。1つの実施形態において、トリアザスピロ化合物の有効
量および別の治療剤の有効量を含む組成物が投与できる。あるいは、トリアザスピロ化合
物の有効量を含む組成物および別の治療剤の有効量を含む異なる組成物が同時に投与でき
る。別の実施形態において、トリアザスピロ化合物の有効量は、別の治療剤の有効量の投
与の前に、または投与に続いて投与される。この実施形態においては、他の治療剤が治療
効果を発揮する間に、トリアザスピロ化合物が投与されるか、またはトリアザスピロ化合
物が疼痛を処置または防止するためのその防止または治療効果を発揮する間に、他の治療
剤が投与される。
【0231】
別の実施形態において、本発明の組成物は、トリアザスピロ化合物またはその薬学的に
許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む方法によっ
て調製される。混合は、化合物(または塩)と薬学的に許容される担体または賦形剤とを
混合するための、周知の方法を使用して実施できる。1つの実施形態において、トリアザ
スピロ化合物またはその薬学的に許容される塩は、組成物中に有効量で存在する。

4.5.2 キット
本発明は、トリアザスピロ化合物の動物への投与を簡単にすることができるキットを含
む。
【0232】
本発明の典型的なキットは、トリアザスピロ化合物の単位投薬形を含む。1つの実施形
態において、単位投薬形は容器であり、ある実施形態において、トリアザスピロ化合物の
有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する無菌容器である。キットは
さらに、疼痛を処置または防止するためのトリアザスピロ化合物の使用を指示するラベル
または印刷された使用説明書を含むことができる。キットはまたさらに、別の治療剤の単
位投薬形、たとえば、他の治療剤の有効量を含有する容器を含むことができる。1つの実
施形態において、キットは、トリアザスピロ化合物の有効量および別の治療剤の有効量を
含有する容器を含む。他の治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、上に列挙し
た治療剤を含む。
【0233】
本発明のキットはさらに、単位投薬形を投与するために有用であるデバイスを含むこと
ができる。そのようなデバイスの例は、これに限定されるわけではないが、注射器、ドリ
ップバッグ、パッチ、および吸引器を含む。
【0234】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために述べられており、もちろん本明細書で記
述および請求された本発明を特に限定するとして解釈されるべきではない。現在既知であ
る、または後に開発されたすべての同等物の置換を含む、本発明のそのような変形は、当
業界当業者において範囲内のものであり、処方または実験計画の些少な変更を変化させる
が、本明細書に組み込まれた本発明の範囲内に含まれると見なされるものである。
【実施例】
【0235】
5.実施例
実施例1〜21は、例示的なトリアザスピロ化合物の合成に関する。

5.1 実施例1:化合物ACの合成
【0236】
【化102】

【0237】
アセトニトリル6mL中の化合物A(2mmol)および化合物B(2mmol)混合
物に、ジイソプロピルエチルアミン1.5当量を添加し、得られた混合物を60℃まで加
熱し、約12時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは、化合物Aの完全な消失を示した
。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をエチルアセテート10mLに溶解させ、水
で洗浄し(10mL、2回)、有機層を乾燥させ(K2CO3)、溶媒を減圧下で除去した
。得られた残留物は、5%トリエチルアミン、25%エチルアセテート、および70%ヘ
キサンによって溶出されるシリカカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精
製して、化合物AC 120mg(収率10.6%)を提供した。化合物ACは、高圧液
体クロマトグラフィー(HPLC)分析によって純度97%を超えることが示された。
【0238】
化合物ACの同一性は、1H NMRおよび質量スペクトル(MS)分析を使用して確
認した。
【0239】
1H NMR(CDC13):δ1.6(m,2H),2.2(m,2H),2.55−
2. 8(m,8H),3.7(s,3H),4.75(s,2H),6.5(bs,1
H),6.9(m,3H),7.2−7.4(m,11H)
MS:m/z 484.2

5.2 実施例2:化合物AFの合成
【0240】
【化103】

【0241】
化合物AFは、化合物AC(0.5mmol)をメタノール3mLおよび40%水性カ
リウム水酸化物40mLに溶解させ、得られた混合物を2時間攪拌しながら80℃に加熱
することによって調製した。LC/MSは、化合物ACの消失を示した。次に水2mLお
よび3N HCl 2mLを混合物に添加して、pHを約1の値に調整した。得られた沈
殿を収集し、真空下で乾燥させて、化合物AF 110mgを提供した。化合物AFは、
HPLC分析によって純度97%を超えることが示された。
【0242】
化合物AFの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0243】
1H NMR(CD3OD):δ2.0(d,2H),2.65−2.75(m,2H)
,2.8−3.0(m,4H),3.5(m,2H),2.7(m,2H),4.7(s
,2H),6.9−7.05(m,2H),7.2−7.4(m,13H)
MS:m/z 470.2

5.3 実施例3:化合物AAの合成
【0244】
【化104】

【0245】
アセトニトリル50mL中の化合物A(3.6mmol)(ミズーリ州セントルイスの
Sigma−Aldrichより市販、www.sigma−aldrich.com)
および化合物B(3)(3.6mmole)(ミズーリ州セントルイスのSigma−A
ldrichより市販、www.sigma−aldrich.com)の混合物に、ジ
イソプロピルエチルアミン(DEA)1.2モル当量を1回で添加し、そしてジメチルホ
ルムアミド(DMF)3滴を添加した。得られた混合物を60℃に加熱し、約12時間攪
拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、化合物Aの消失を示した。溶媒を減圧下
で除去し、1N NaOH 50mLおよびエチルアセテート50mLを得られた残留物
に添加した。有機層を分離し、水層をエチルアセテートで洗浄した(50mL、2回)。
有機層を合わせ、乾燥させ(K2CO3)、溶媒を減圧下で除去して、黄色油分を提供し、
5%トリエチルアミン、25%エチルアセテート、および70%ヘキサンによって溶出さ
れるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。関連画分を合わせ、濃縮し
て、化合物AAを提供した。化合物AAは、HPLC分析によって純度97%を超えるこ
とが示された。
【0246】
化合物AAの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0247】
1H NMR(CDCl3):δ1.7(d,2H),2.55(dm,2H),2.6
5(m,4H),2.7−2.9(m,4H),3.7(s,2H),6.25(bs,
1H),6.8−6.95(m,3H),7.3−7.5(m,12H)
MS: m/z 451.2

5.4 実施例4:化合物AKの合成
【0248】
【化105】

【0249】
トルエン3mL中の化合物AA(0.5mmol)およびトリメチルシリルアジド(1
mmol、2当量)に、ジブチル酸化スズ(0.1当量)を添加し、得られた混合物を1
10℃にて約24時間加熱した。LC/MSは、化合物AAの完全な消失を示した。溶媒
を減圧下で除去した。得られた残留物はCHCl3に溶解させ、2%NH4OH、15%メ
タノール、および85%メチレンクロライドによって溶出されるフロリジルカラムのカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物AK6mgを薄黄色固体として提供した。
化合物AKは、HPLC分析によって純度97%を超えることが示された。
【0250】
化合物AKの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0251】
1H NMR(CD3OD):δ2.0(d,2H),2.9−3.0(m,4H),3
.1(m,2H),3.4−3.5(m,2H),3.6−3.7(m,2H),4.7
5(s,2H),6.9(t,1H),7.0−7.1(m,5H),7.2−7.3(
m,5H),7.35(t,2H),7.8(s,2H)
MS: m/z 494

5.5 化合物ABの合成
【0252】
【化106】

【0253】
4−ブロモ−2,2−ジフェニル酪酸(化合物B(1)、23g、72mmol)をク
ロロホルム150mLに懸濁させ、チオニルクロライド20mL(270mmol)を滴
下して添加した。チオニルクロライドの添加後、ジメチルホルムアミド0.2mLを添加
し、得られた溶液を還流下で約4時間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、4
−ブロモ−2,2−ジフェニル酢酸クロライド(化合物D(1))を薄黄色油分として提
供し、さらに精製せずに以下のステップで使用した。
【0254】
Na2CO3飽和水溶液100mLに、2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液5
0mLを添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、上述のように調製し、トルエン100
mLに溶解させた、化合物D(1)の溶液を滴下して添加した。得られた混合物は、約1
2時間攪拌した。反応混合物の有機層および水層を分離し、水層をトルエン30mLで抽
出して、次にクロロホルム100mLで3回で抽出し、有機抽出物を合わせた。合わせた
有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、溶媒を減圧下で除去して
、残留物を提供し、メチルイソブチルケトンから結晶化させて、ジメチル(テトラヒドロ
−3,3−ジフェニル−2−フリリデン)アンモニウムブロミド(化合物E(1))12
g(収率53%)を提供した。
【0255】
ジメチルホルムアミド4mL中の化合物A(1mmol)および化合物E(1)(1m
mol)の混合物に、Na2CO33当量を添加した。得られた混合物を、攪拌しながら約
1.5時間、80℃で加熱した。薄層クロマトグラフィーは、化合物Aの消失を示した。
溶媒を減圧下で除去し、1N NaOH 5mLおよびエチルアセテート10mLを残留
物に添加した。有機層を分離し、水層をエチルアセテートで洗浄した(5mL、2回)。
有機層を合わせ、乾燥させ(K2CO3)、溶媒を減圧下で除去して、黄色油分を提供し、
5%トリエチルアミン、25%エチルアセテート、および70%ヘキサンで溶出されるシ
リカカラムを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物AB 284mg
を固体として提供した(収率58%)。化合物ABは、HPLC分析によって純度97%
を超えることが示された。
【0256】
化合物ABの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0257】
1H NMR(CDCl3):δ1.6(d,2H),2.2(m,2H),2.35(
m,2H),2.45−2.6(m,5H),2.7(m,4H),3.0(m,3H)
,4.7(s,2H),6.2(bs,1H),6.8−6.9(m,3H),7.3(
m,4H),7.35−7.5(m,8H)
MS:m/z 497.2

5.6 実施例6:化合物ARの合成
【0258】
【化107】

【0259】
ジメチルホルムアミド5mL中の化合物AB 480mg(1mmol)に、テトラヒ
ドロフランで2回洗浄したNaH約1.2当量を添加した。ガス発生が生じ、2分後に、
エチルブロモプロピオナート1.1当量(ミズーリ州セントルイスのSigma−Ald
richより市販、www.sigma−aldrich.com)を添加した。得られ
た反応混合物を約12時間攪拌した。LC/MSは、化合物AAの消失を示した。次に水
(10mL)およびエチルアセテート(10mL)を反応混合物に添加した。有機層を分
離し、乾燥させ(K2CO3)、溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物は、5%トリエ
チルアミン、25%エチルアセテート、および70%ヘキサンによって溶出されるシリカ
ゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物AR 400mg
を油分として提供した(収率71%)。化合物ARは、HPLC分析によって純度97%
を超えることが示された。
【0260】
化合物ARの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0261】
1H NMR(CDCl3):δ1.3(t,3H),1.5(d,2H),2.2(m
,2H),2.3(bs,3H),2.4−2.6(m,4H),2.7(m,2H),
2.7−2.8(m,4H),3.0(bs,3H),3.7(m,2H),4.2(q
,2H),4.7(s,2H),6.9(m,3H),7.3(m,4H),7.4(m
,4H),7.45(m,4H)
MS:m/z 597

5.7 実施例7:化合物ATの合成
【0262】
【化108】

【0263】
化合物ATは、化合物AR(0.5mmol)をメタノール3mLおよび40%カリウ
ム水酸化物水溶液40mLを溶解させること、および得られた混合物を攪拌しながら80
℃で約2時間加熱することによって調製した。LC/MSは、化合物ATの消失を示した
。反応の完了後、水2mLおよび3N HCl 2mLを混合物に添加して、pHを約1
の値に調整した。得られた沈殿を収集し、真空下で乾燥させて、化合物AT 110mg
を提供した。化合物ATは、、HPLC分析によって純度97%を超えることが示された

【0264】
化合物ATの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0265】
1H NMR(CDCl3):δ1.6(d,2H),2.3(s,3H),2.6(m
,2H),2.7(m,4H),3.0(s,3H),3.3(m,4H),3.7(m
,4H),4.7(s,2H),6.8(m,1H),7.0(m,2H),7.2(m
,2H),7.3(m,10H),11.5(bs,1H)
MS:m/z 569

5.8 実施例8:化合物AHの合成
【0266】
【化109】

【0267】
化合物AA 450mg(1mmol)を、DMF 10mL中のNaH(THFで2
回洗浄した)約1.2mmolに添加した。ガス発生が生じ、2分後に、エチルヨード酢
酸(1.1mmol)1.1当量(ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldric
hより市販、www.sigma−aldrich.com)を添加した。得られた反応
混合物を約12時間攪拌した。LC/MSは、化合物AAの消失を示した。水(10mL
)およびエチルアセテート(10mL)を反応混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥
させ(K2CO3)、溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物は、5%トリエチルアミン
、25%エチルアセテート、および70%ヘキサンによって溶出されるシリカゲルカラム
を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物AH 390mgを油分として
提供した(収率72.7%)。化合物AHは、HPLC分析によって純度94%を超える
ことが示された。
【0268】
化合物AHの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0269】
1H NMR(CDCl3):δ1.3(t,3H),1.7(d,2H),2.5−2
.65(m,6H),2.75(m,2H),2.85(m,2H),4.1(s,2H
),4.2(m,2H),4.75(s,2H),6.85−6.95(m,3H),7
.2−7.4(m,12H)
MS:m/z 537

5.9 実施例9:化合物ADの合成
【0270】
【化110】

【0271】
メタノール3mLおよび40%KOH水溶液1mL中の化合物AH(0.5mmol)
を攪拌して、80℃にて約2時間加熱した。LC/MSは、化合物AHの消失を示した。
2時間後、水2mLおよび3N HC1 2mLを混合物に添加し、pHを約1の値に調
整した。得られた沈殿を濾過によって分離し、高真空下で乾燥させて、化合物AD 13
0mgを提供した(収率51.2%)。化合物ADは、HPLC分析によって純度97%
を超えることが示された。
【0272】
化合物ADの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0273】
1H NMR(CD3OD):δ2.2(d,2H),2.7(m,2H),3.0(m
,2H),3.2(m,2H),3.6(m,2H),3.8(m,2H),4.2(s
,2H),7.0(m,1H),7.1(m,2H),7.3−7.5(m,12H)
MS:m/z 509

5.10 実施例10:化合物AGの合成
【0274】
【化111】

【0275】
化合物F 450mg(1mmol)を、DMF 10mL中のNaH(THFで2回
洗浄)約1.2mmolに添加した。ガス発生が生じ、2分後に、エチルヨードアセテー
ト1.1当量(1.1mmol)(ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldric
hより市販、www.sigma−aldrich.com)を添加した。得られた反応
混合物を約12時間攪拌した。LC/MSは、化合物Fの消失を示した。水(10mL)
およびエチルアセテート(10mL)を反応混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥さ
せ(K2CO3)、溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物は、5%トリエチルアミン、
25%エチルアセテート、および70%ヘキサンによって溶出されるシリカゲルカラムを
用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物AG 381mgを油分として
提供した(収率74.7%)。化合物AGは、HPLC分析によって純度97%を超える
ことが示された。
【0276】
化合物AGの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0277】
1H NMR(CD3OD):δ1.3(t,3H),1.7(d,2H),2.45−
2.65(m,6H),2.77(m,2H),2.85(m,2H),4.15(s,
2H),4.2(m,2H),4.75(s,2H),6.80−6.95(m,3H)
,7.2−7.4(m,12H)
MS:m/z 512

5.11 実施例11:化合物AEの合成
【0278】
【化112】

【0279】
メタノール3mLおよび40%KOH水溶液1mL中の化合物AG(0.5mmol)
を攪拌して、80℃にて約2時間加熱した。LC/MSは、化合物AGの消失を示した。
2時間後、水2mLおよび3N HC1 2mLを混合物を添加し、pHを約1の値に調
整した。得られた沈殿物を濾過によって分離し、高真空下で乾燥させて、化合物AE 1
27mgを提供した(収率52.5%)。化合物AEは、HPLC分析によって純度97
%を超えることが示された。
【0280】
化合物AEの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0281】
1H NMR(CD3OD):δ2.1(d,2H),5.5−5.7(m,4H),3
.1(m,2H),3.5(m,2H),3.75(m,2H),4.0(m,3H),
6.9(m,1H),7.0(m,2H),7.2(m,2H),7.3(m,10H)
MS: m/z 484

5.12 実施例12:化合物AMの合成
【0282】
【化113】

【0283】
DMF 5mL中の化合物F(0.9mmol)を、アルゴンで洗浄したNaH 1.
5当量を含有するフラスコに添加した。2−ブロモアセトアミド(1.2当量)(ミズー
リ州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−ald
rich.com)をフラスコに添加して、得られた混合物を室温にて30分間攪拌した
。次に混合物を60℃に加熱し、約12時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、
エチルアセテート30mLで希釈し、水で洗浄した(10mL、2回)。有機層を分離し
、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して、残留物を提供し、2%NH4OH飽
和水溶液、28%メタノールおよび70%メチレンクロライドによって溶出されるフロリ
ジルカラムを用いて精製し、化合物AM 15mgを薄黄色固体として提供した。化合物
AMは、HPLC分析によって純度97%を超えることが示された。
【0284】
化合物AMの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0285】
1H NMR(CDCl3):δ1.7(d,2H),2.25(m,2H),2.4(
m,2H),2.5(m,2H),2.8(m,4H),4.0(t,1H),4.05
(s,2H),4.8(s,2H),5.4(bs,1H),6.0(bs,1H),6
.95(m,3H),7.2(m,2H),7.3(m,10H)
MS: m/z 483.3

5.13 実施例13:化合物ALの合成
化合物ALは、エチルヨードアセテートの代わりにBrCH2CH2NHSO2CH3を使
用した以外は、実施例10の方法に従って合成した。BrCH2CH2NHSO2CH3は、
2−ブロモエチルアミン(ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrichより市
販、www.sigma−aldrich.com)を、トリエチルアミンの存在下、0
℃にて、メチレンクロライド中で、メタンスルホニルクロライドと以下のスキームに示す
ように反応させることによって調製できる。
【0286】
【化114】

【0287】
化合物ALの純度は、HPLC分析によって97%を超えることが決定された。
【0288】
化合物ALの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0289】
1H NMR(CD3OD):δ1.7(m,2H),2.3(m,2H),2.4(m
,2H)2.5−2.6(m,2H),2.7−2.8(m,4H),3.0(s,3H
),3.4(m,2H),3.6(m,2H),4.0(t,1H),4.8(s,2H
),5.1(bs,1H),6.9(m,3H),7.2(m,2H),7.3(m,1
0H)
MS:m/z 547

5.14 実施例14:化合物ANおよびAOの合成
化合物ANおよび化合物AOは、エチルヨードアセテートの代わりにエチル3−ヨード
プロピオナートおよびエチル5−ブロモバレレート(それぞれミズーリ州セントルイスの
Sigma−Aldrichより市販、www.sigma−aldrich.com)
をそれぞれ使用した以外は、実施例10および実施例11の方法に従って合成した。化合
物ANおよび化合物AOの純度はそれぞれ、HPLC分析によって97%を超えることが
決定された。
【0290】
化合物ANの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0291】
1H NMR(CDCl3):δ1.3(m,3H),2.4(m,2H),2.7−2
.9(m,5H),3.1(m,4H),3.3(m,2H),3.65(m,2H),
3.9(t,1H),4.7(s,2H),6.6(m,3H),7.0(m,2H),
7.2(m,5H),7.3(m,3H)
MS:m/z 498
化合物AOの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0292】
1H NMR(CDCl3):δ1.5−1.7(m,6H),2.3(m,4H),2
.4−3.1(m,8H),3.4(m,2H),3.9(t,1H),4.6(s,2
H),6.6−6.8(m,2H),7.1−7.3(m,13H)
MS:m/z 526

5.15 実施例15:化合物APの合成
化合物APは、エチル3−ブロモプロピオナートの代わりにエチル5−ブロモバレレー
ト(ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigm
a−aldrich.com)を使用した以外は、実施例6の方法に従って合成した。化
合物APの純度は、HPLC分析によって97%を超えることが決定された。
【0293】
化合物APの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0294】
1H NMR(CD3OD):δ1.7(m,7H),2.3(s,3H),2.4(m
,2H),2.7−2.9(m,4H),3.0(s,3H),3.4−3.5(m,5
H),3.8(m,2H),4.7(s,3H),6.9(t,1H),7.15(m,
2H),7.3−7.4(m,12H)
MS:m/z 597

5.16 実施例16:化合物AQの合成
化合物AQは、エチル3−ブロモプロピオナートの代わりにメチルブロモアセテート(
ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−
aldrich.com)を使用した以外は、実施例6の方法に従って合成した。化合物
AQの純度は、HPLC分析によって97%を超えることが決定された。
【0295】
化合物AQの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0296】
1H NMR(CDCl3):δ1.9(bs,2H),2.2(m,2H),2.3(
bs,3H),2.4−2.6(m,4H),2.7(m,4H),3.0(bs,3H
),3.7(s,3H),4.1(s,2H),4.7(s,2H),6.9(m,3H
),7.3(m,4H),7.3−7.5(m,8H)
MS:m/z 569

5.17 実施例17:化合物ASの合成
化合物ASは、エチルヨードアセテートの代わりにエチル5−ブロモバレレート(ミズ
ーリ州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−al
drich.com)を使用した以外は、実施例8の方法に従って合成した。化合物AS
の純度は、HPLC分析によって97%を超えることが決定された。
【0297】
化合物ASの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0298】
1H NMR(CDCl3):δ1.3(t,3H),1.7(m,8H),2.3(m
,2H),2.5−2.9(m,7H),3.4(m,3H),4.2(q,2H),4
.7(s,2H),6.9(m,3H),7.2−7.5(m,12H)
MS:m/z 579

5.18 実施例18:化合物AUの合成
化合物AUは、化合物AHの代わりに化合物AS(実施例17の方法に従って調製され
たもの)を使用した以外は、実施例9の方法に従って合成した。化合物AUの純度は、H
PLC分析によって97%を超えることが決定された。
【0299】
化合物AUの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0300】
1H NMR(CDCl3):δ1.6−1.8(m,6H),2.4(m,2H),3
.1−3.3(m,4H),3.5(m,6H),3.7(2H),4.7(s,2H)
,6.9(m,1H),7.1(m,2H),7.2−7.6(m,12H)
MS:m/z 551

5.19 実施例19:化合物AVの合成
化合物AVは、化合物AHの代わりに以下に示す化合物G:
【0301】
【化115】

【0302】
を使用した以外は、実施例9の方法に従って合成した。
【0303】
化合物Gは、エチルヨードアセテートの代わりに3−ヨードプロピオナート(ミズーリ
州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−aldr
ich.com)を使用した以外は、実施例8の方法に従って合成した。化合物AVの純
度は、HPLC分析によって97%を超えることが決定された。
【0304】
化合物AVの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
【0305】
1H NMR(CD3OD):δ2.0(d,2H),2.7(m,4H),3.0(m
,2H),3.2(m,2H),3.6(m,2H),3.7(m,2H),3.8(m
,2H),4.8(s,2H),6.9(m,1H),7.0(m,2H),7.3−7
.5(m,12H)
MS:m/z 523

5.20 実施例20:化合物AIの合成
【0306】
【化116】

【0307】
DMF 10mL中の化合物F(0.9mmol)の溶液を、アルゴンで洗浄したNa
H 1.5当量(1.4mmol)を含有するフラスコに添加して、得られた混合物を室
温にて15分間攪拌した。3−ブロモプロピオニトリル(1.2当量)(ミズーリ州セン
トルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−aldrich
.com)をフラスコに添加して、得られた混合物を室温にて30分間攪拌した。次に混
合物を80℃に加熱し、約12時間攪拌した。次に反応混合物を室温にて冷却し、エチル
アセテート10mLで希釈し、水で洗浄した(10mL、2回)。有機層を分離し、乾燥
させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して、残留物を提供し、10%トリエチルアミ
ン、40%エチルアセテート、50%ヘキサンによって溶出されるシリカゲルカラムを用
いて精製し、化合物AIを提供した。

5.21 実施例21:化合物AJの合成
化合物AJは、3−ブロモプロピオニトリルの代わりに4−ブロモブチロニトリル(ミ
ズーリ州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−a
ldrich.com)を使用した以外は、実施例20の方法に従って合成した。

5.22 実施例22:μ−およびORL−1−レセプター結合親和性アッセイ
5.22.1 材料および方法
ORL−1レセプター膜の調製
すべての試薬は、別途記載しない限り、Sigma(ミズーリ州セントルイス)より入
手した。ヒトオピオイドレセプター様(ORL−1)レセプターを発現する組換えHEK
−293細胞(マサチューセッツ州ボストンのPerkin Elmer)からの膜は、
氷冷低張緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10
mL/10cm皿)中に細胞を溶解させ、それに続いて、組織グラインダー/テフロン乳
棒を用いて均質化することによって調製した。膜は、4℃、30,000xgで15分間
の遠心分離によって回収し、ペレットを、最終濃度1〜3mg/mLで低張緩衝液に再度
懸濁させた。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを標準として、BioRad(カリ
フォルニア州ハーキュリーズ)タンパク質アッセイ試薬を使用して決定した。等分したO
RL−1レセプター膜は、−80℃で保管した。
【0308】
μ−およびORL−1−レセプター結合アッセイ手順
ORL−1およびμレセプターの放射性リガンド線量変位結合アッセイは、結合緩衝液
(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、p
H7.4)500mlの最終体積中に、膜タンパク質/ウェル5〜20mgで、0.1n
M[3H]−ノイセプチンまたは0.2nM[3H]−ジプレノルフィン(マサチューセッ
ツ州ボストンのNEN)をそれぞれ使用した。反応は、ORL−1およびμそれぞれに対
して、上昇する濃度の非標識ノイセプチン(カリフォルニア州サニーベールのAmeri
can Peptide Company)またはナロキソンの非存在下または存在下で
実施した。すべての反応は、96深型ウェルポリプロピレンプレートにおいて、室温にて
1〜2時間実施した。結合反応は、96ウェル組織ハーベスタ(メリーランド州ゲティス
バーグのBrandel)を使用して、0.5%ポリエチレンイミン中に予備浸漬させた
96ウェルUnifilter GF/Cフィルタプレート(コネチカット州メリデンの
Packard)上への高速濾過によって終了させ、続いて氷冷結合緩衝液500mLに
よる3回の濾過洗浄を実施した。フィルタプレートは、続いて、50℃にて2〜3時間乾
燥させた。BetaScintシンチレーションカクテル(フィンランド、トゥルクのW
allac)を添加し(50ml/ウェル)、Packard Top−Countを用
いてプレートを1分/ウェルでカウントした。データは、GraphPad PRISM
v.3.0(カリフォルニア州サンディエゴ)で1部位競合曲線適合関数を用いて解析
した。

5.22.2 結果:μ−レセプター結合アッセイ
一般に、Ki値が低くなればなるほど、トリアザスピロ化合物は、疼痛の処置または防
止において有効なものとなる。通例、トリアザスピロ化合物は、μ−オピオイドレセプタ
ーへの結合では、約300以下のKi(nM)を有する。1つの実施形態において、トリ
アザスピロ化合物は、約100以下のKi(nM)を有する。別の実施形態において、化
合物は、約10以下のKi(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピ
ロ化合物は、約1以下のKi(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザス
ピロ化合物は、約0.1以下のKi(nM)を有する。
【0309】
たとえば、例示的なトリアザスピロ化合物である化合物AGは、μ−オピオイドレセプ
ターに2.9nMの結合定数Kiで結合する。したがって、上述で開示したアッセイは、
トリアザスピロ化合物が、動物における疼痛を処置または防止するために有用であること
を示している。

5.22.3 結果:ORL−1−レセプター結合アッセイ
一般に、Ki値が低くなればなるほど、トリアザスピロ化合物は、疼痛の処置または防
止において有効なものとなる。通例、トリアザスピロ化合物は、ORL−1レセプターに
対して約10,000以下のKi(nM)を有する。1つの実施形態において、トリアザ
スピロ化合物は、約2000以下のKi(nM)を有する。別の実施形態において、トリ
アザスピロ化合物は、約1000以下のKi(nM)を有する。なお別の別の実施形態に
おいて、トリアザスピロ化合物は、約100以下のKi(nM)を有する。なお別の実施
形態において、トリアザスピロ化合物は、約10以下のKi(nM)を有する。
【0310】
たとえば、例示的なトリアザスピロ化合物である化合物AGは、ORL−1レセプター
に18nMの結合定数Kiで結合する。したがって、上述で開示したアッセイは、トリア
ザスピロ化合物が、動物における疼痛を処置または防止するために有用であることを示し
ている。

5.23 実施例23:μ−およびORL−1−オピオイドレセプター−γS機能活性
5.23.1 材料および方法
35S]GTPgS機能アッセイは、適宜、新たに解凍したORL−1またはμ−レセ
プター膜を使用して実施した。アッセイ反応は、以下の試薬を順に結合緩衝液(100m
M NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に氷上で添
加することによって調製した(最終濃度を表示):膜タンパク質(ORL−1レセプター
では0.066mg/mLおよびμ−レセプターでは0.026mg/mL)、サポニン
(10mg/ml)、GDP(3mM)および[35S]GTPgS(0.20nM;NE
N)。調製した膜溶液(190mL/ウェル)は、ジメチルスルホキシド(「DMSO」
)中で調製したアゴニストノイセプチンの20×濃縮ストック溶液10mLを含有する、
96浅型ウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、室温にて振とうしながら
30分間インキュベートした。反応は、96ウェル組織ハーベスタ(メリーランド州ゲテ
ィスバーグのBrandel)を使用して、96ウェルUnifilter GF/Cフ
ィルタプレート(コネチカット州メリデンのPackard)上への高速濾過によって終
了させ、続いて氷冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、p
H7.4)200mLによる3回の濾過洗浄を実施した。フィルタプレートは、続いて、
50℃にて2〜3時間乾燥させた。BetaScintシンチレーションカクテル(フィ
ンランド、トゥルクのWallac)を添加し(50ml/ウェル)、Packard
Top−Countを用いてプレートを1分/ウェルでカウントした。データは、Gra
phPad PRISM,v.3.0でS字状用量反応曲線適合関数を用いて解析した。

5.23.2 結果:μ−レセプター機能
μGTP EC50は、μレセプターにおいて化合物に対し最大反応の50%を与える化
合物の濃度である。通例、約5000以下のμGTP EC50(nM)を有するトリアザ
スピロ化合物は、μオピオイドレセプター機能を刺激する。1つの実施形態において、ト
リアザスピロ化合物は、約1000以下のμGTP EC50(nM)を有する。なお別の
実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約100以下のμGTP EC50(nM)
を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約10以下のμGTP
EC50(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約1
以下のμGTP EC50(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ
化合物は、約0.1以下のμGTP EC50(nM)を有する。
【0311】
μGTP Emax%は、標準μアゴニストである[D−Ala2,N−メチル−Ph
e4,Gly−ol5]−エンケファリン(「DAMGO」)によって誘発される効果に
関連する化合物によって誘発される最大効果である。一般に、μGTP Emax(%)
値は、疼痛を処置または予防するための化合物の効力を評価する。通例、トリアザスピロ
化合物は、50%より高いμGTP Emax(%)を有する。1つの実施形態において
、トリアザスピロ化合物は、75%より高いμGTP Emax(%)を有する。なお別
の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、88%より高いμGTP Emax(%
)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、100%より高いμ
GTP Emax(%)を有する。
【0312】
たとえば、例示的なトリアザスピロ化合物である化合物AGは、μ−オピオイドレセプ
ター機能を刺激して、44nMのμGTP EC50および88%のμGTP Emaxを
示す。したがって、このアッセイは、トリアザスピロ化合物が、動物における疼痛の処置
または防止に有用であることを示している。

5.23.3 結果:ORL−1−レセプター機能
ORL−1 GTP EC50は、ORL−1レセプターにおいて化合物に対し最大反応
の50%を与える化合物の濃度である。約10,000以下のORL−1 GTP EC
50(nM)を有するトリアザスピロ化合物は、ORL−1オピオイドレセプター機能を刺
激する。1つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約1000以下のORL−
1 GTP EC50(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合
物は、約100以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。なお別の実施形態
において、トリアザスピロ化合物は、約50以下のORL−1 GTP EC50(nM)
を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約10以下のORL−
1 GTP EC50(nM)を有する。
【0313】
ORL−1 GTP Emax%は、標準ORL−1アゴニストであるノイセプチンに
よって誘発される効果に関連する化合物によって誘発される最大効果である。一般に、O
RL−1 GTP Emax(%)値は、疼痛を処置または予防する化合物の効力を評価
する。通例、トリアザスピロ化合物は、50%より高いORL−1 GTP Emax(
%)を有する。1つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、75%より高いOR
L−1 GTP Emax(%)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ
化合物は、88%より高いORL−1 GTP Emax(%)を有する。なお別の実施
形態において、トリアザスピロ化合物は100%より高いORL−1 GTP Emax
(%)を有する。
【0314】
たとえば、例示的なトリアザスピロ化合物である化合物AGは、ORL−1オピオイド
レセプター機能を刺激して、71nMのORL−1 GTP EC50および95%のOR
L−1 GTP Emaxを示す。したがって、これらのアッセイは、トリアザスピロ化
合物が、動物の疼痛の処置または防止に有用であることを示している。
【0315】
本発明は、本発明の2、3の側面の例示を目的とする実施例に開示された特定の実施形
態によって範囲を制限されるものではなく、機能的に同等であるどの実施形態も、本発明
の範囲内のものである。実際のところ、本明細書で提示および説明されたもののほかに、
本発明の各種の変更は、当業者において明らかなものであろうし、添付された請求の範囲
の範囲内に入るものと考えられる。
【0316】
多くの参考文献が引用されており、その全体の開示は、参照により本明細書に組み込ま
れている。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(Ib):
【化1】

の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中:
1は、−COOH、−COOR3、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CN、−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、または
【化2】

であり;
2は、−COOH、−COOR3、−C(O)N(CH32、または
【化3】

であり;
3は、−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニル、または−(C3−C6シクロアルキル)であり;
nは、1〜4の範囲の整数であり;
mは、0〜4の範囲の整数である)。
【請求項2】
1が−COOHまたは−COOR3である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
1が−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)または−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
1が−CNである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
1が−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
1
【化4】

である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
2が−COOHまたは−COOR3である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
mが0または1である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
mが0である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
2が−C(O)N(CH32である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
2
【化5】

である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
構造:
【化6】


【化7】


【化8】

、又は
【化9】

を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項14】
オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項15】
非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項16】
制吐剤をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項17】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、動物の疼痛治療用医薬組成物。
【請求項18】
オピオイド鎮痛薬の有効量をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項19】
非オピオイド鎮痛薬の有効量をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項20】
制吐剤の有効量をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項21】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、オピオイドレセプターを発現することができる細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激する医薬組成物。
【請求項22】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項23】
式(Ic):
【化10】

の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中:
1は、−COOH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、または
【化11】

であり;
nは、1〜4の範囲の整数である)。
【請求項24】
nが2である、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
nが1である、請求項23に記載の化合物。
【請求項26】
1が−COOHである、請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項27】
1が−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)または−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)である、請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項28】
1が−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)である、請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項29】
1
【化12】

である、請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項30】
【化13】


【化14】


【化15】


【化16】


【化17】


【化18】

、及び
【化19】

から成る群より選択される請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項31】
請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項32】
オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項33】
非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項34】
制吐剤をさらに含む、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項35】
請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、動物の疼痛治療用医薬組成物。
【請求項36】
オピオイド鎮痛薬の有効量をさらに含む、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項37】
非オピオイド鎮痛薬の有効量をさらに含む、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項38】
制吐剤の有効量をさらに含む、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項39】
請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、オピオイドレセプターを発現することができる細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激する医薬組成物。
【請求項40】
請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項41】
【化20】


【化21】


【化22】

、及び
【化23】

から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、動物の疼痛治療用医薬組成物。
【請求項42】
オピオイド鎮痛薬の有効量をさらに含む、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項43】
非オピオイド鎮痛薬の有効量をさらに含む、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項44】
制吐剤の有効量をさらに含む、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項45】
【化24】


【化25】


【化26】

、及び
【化27】

から成る群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、オピオイドレセプターを発現することができる細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激する医薬組成物。

【公開番号】特開2011−21021(P2011−21021A)
【公開日】平成23年2月3日(2011.2.3)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−194855(P2010−194855)
【出願日】平成22年8月31日(2010.8.31)
【分割の表示】特願2004−509647(P2004−509647)の分割
【原出願日】平成15年6月2日(2003.6.2)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(599108792)ユーロ−セルティーク エス.エイ. (134)
【Fターム(参考)】