疼痛を治療するのに有用な治療薬
【課題】ピペリジン化合物、有効量のピペリジン化合物を含む組成物、および疼痛などの症状の治療または予防方法の提供。
【解決手段】 ピペリジン化合物；ピペリジン化合物を含む組成物；および動物における疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、癇癪、発作、卒中、掻痒状態、精神疾患、認知障害、記憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、筋萎縮側索硬化症、痴呆症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、運動障害または鬱を治療または予防する方法であって、それを必要とする動物に有効量のピペリジン化合物を投与することを包含する方法を開示する。一実施形態では、ピペリジン化合物およびその製薬上許容可能な塩は、式：
【化１】
を有し、式中、Ar1、Ar2、X、R3、R4およびmは、本明細書に開示する通りである。
【解決手段】 ピペリジン化合物；ピペリジン化合物を含む組成物；および動物における疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、癇癪、発作、卒中、掻痒状態、精神疾患、認知障害、記憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、筋萎縮側索硬化症、痴呆症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、運動障害または鬱を治療または予防する方法であって、それを必要とする動物に有効量のピペリジン化合物を投与することを包含する方法を開示する。一実施形態では、ピペリジン化合物およびその製薬上許容可能な塩は、式：
【化１】
を有し、式中、Ar1、Ar2、X、R3、R4およびmは、本明細書に開示する通りである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
(式中、Ar1は
【化２】
Ar2は
【化３】
XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-CN、NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-Hもしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニルもしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R14はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
nは0〜3の整数；
pは0〜2の整数；
qは0〜4の整数；および
mは0または１である)。
【請求項２】
XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
mは0、nまたはpは0、およびAr1はピリジル基またはピリダジニル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1は-Clまたは-CH3である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ar2は
【化４】
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R8およびR9は-Hである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R8は-H、およびR9は-(C1-C6)アルキル基または-ハロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記-(C1-C6)アルキル基はisoプロピル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
R9は-ハロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
R9は-Fである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R9は-Clである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
R9は-Brである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
R9は-Iである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ar1はピリジル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
R1は-Clまたは-CH3である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R8およびR9は-Hである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R8は-H、およびR9は-(C1-C6)アルキルまたは-ハロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
前記-(C1-C6)アルキル基はiso-プロピル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
R9は-ハロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
R9は-Fである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
R9は-Clである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
R9は-Brである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
R9は-Iである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
式(II)：
【化５】
の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
(式中、Ar3は
【化６】
XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R9はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-H、もしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
nは0〜3の整数；
pは0〜2の整数；
rは0〜6の整数；
sは0〜5の整数；および
mは0または１である)。
【請求項２７】
XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R1は-CH3または-ハロである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ar3は
【化７】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
sは1、およびR9はフェニル環の４位にある、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
R9は-(C1-C6)アルキル基または-ハロである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記-(C1-C6)アルキル基はisoプロピル基である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
R9は-ハロである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
R9は-Fである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
R9は-Clである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
R9は-Brである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
R9は-Iである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
式(III)：
【化８】
の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
(式中、Ar1は
【化９】
Ar3は
【化１０】
XはO、S、N -CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-CN、NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R9はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-H、もしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
pは0〜2の整数；
rは0〜6の整数；
sは0〜5の整数；および
mは0または１である。
【請求項４０】
XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
mは0、pは0、およびAr1はピリダジニル基である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
R1は-Clまたは-CH3である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ar3は
【化１１】
である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
sは1、およびR9はフェニル環の４位にある、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４５】
R9は-(C1-C6)アルキル基または-ハロである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
前記-(C1-C6)アルキル基は iso-プロピル基である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
R9は-ハロである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
R9は-Fである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
R9は-Clである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
R9は-Brである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
R9は-Iである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩、および製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む、組成物。
【請求項５４】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛を治療または予防する方法。
【請求項５５】
前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における尿失禁を治療または予防する方法。
【請求項５７】
前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における潰瘍を治療または予防する方法。
【請求項５９】
前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における過敏性腸症候群を治療または予防する方法。
【請求項６１】
前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、動物に投与することを含む、動物における炎症性腸疾患を治療または予防する方法。
【請求項６３】
前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
VR1を発現可能な細胞を、請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量と接触させることを含む、細胞中のVR1機能を阻害する方法。
【請求項６５】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を含む容器を備える、キット。
【請求項６６】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩と、製薬上許容可能な担体または賦形剤とを混合することを含む、組成物の調製方法。
【請求項１】
式(I)：
【化１】
の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
(式中、Ar1は
【化２】
Ar2は
【化３】
XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-CN、NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-Hもしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニルもしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R14はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
nは0〜3の整数；
pは0〜2の整数；
qは0〜4の整数；および
mは0または１である)。
【請求項２】
XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
mは0、nまたはpは0、およびAr1はピリジル基またはピリダジニル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1は-Clまたは-CH3である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ar2は
【化４】
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R8およびR9は-Hである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R8は-H、およびR9は-(C1-C6)アルキル基または-ハロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記-(C1-C6)アルキル基はisoプロピル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
R9は-ハロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
R9は-Fである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R9は-Clである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
R9は-Brである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
R9は-Iである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ar1はピリジル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
R1は-Clまたは-CH3である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R8およびR9は-Hである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R8は-H、およびR9は-(C1-C6)アルキルまたは-ハロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
前記-(C1-C6)アルキル基はiso-プロピル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
R9は-ハロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
R9は-Fである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
R9は-Clである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
R9は-Brである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
R9は-Iである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
式(II)：
【化５】
の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
(式中、Ar3は
【化６】
XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R9はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-H、もしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
nは0〜3の整数；
pは0〜2の整数；
rは0〜6の整数；
sは0〜5の整数；および
mは0または１である)。
【請求項２７】
XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R1は-CH3または-ハロである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ar3は
【化７】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
sは1、およびR9はフェニル環の４位にある、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
R9は-(C1-C6)アルキル基または-ハロである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記-(C1-C6)アルキル基はisoプロピル基である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
R9は-ハロである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
R9は-Fである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
R9は-Clである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
R9は-Brである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
R9は-Iである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
式(III)：
【化８】
の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
(式中、Ar1は
【化９】
Ar3は
【化１０】
XはO、S、N -CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-CN、NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R9はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-H、もしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
pは0〜2の整数；
rは0〜6の整数；
sは0〜5の整数；および
mは0または１である。
【請求項４０】
XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
mは0、pは0、およびAr1はピリダジニル基である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
R1は-Clまたは-CH3である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ar3は
【化１１】
である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
sは1、およびR9はフェニル環の４位にある、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４５】
R9は-(C1-C6)アルキル基または-ハロである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
前記-(C1-C6)アルキル基は iso-プロピル基である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
R9は-ハロである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
R9は-Fである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
R9は-Clである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
R9は-Brである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
R9は-Iである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩、および製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む、組成物。
【請求項５４】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛を治療または予防する方法。
【請求項５５】
前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における尿失禁を治療または予防する方法。
【請求項５７】
前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における潰瘍を治療または予防する方法。
【請求項５９】
前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における過敏性腸症候群を治療または予防する方法。
【請求項６１】
前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、動物に投与することを含む、動物における炎症性腸疾患を治療または予防する方法。
【請求項６３】
前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
VR1を発現可能な細胞を、請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量と接触させることを含む、細胞中のVR1機能を阻害する方法。
【請求項６５】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を含む容器を備える、キット。
【請求項６６】
請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩と、製薬上許容可能な担体または賦形剤とを混合することを含む、組成物の調製方法。
【公表番号】特表２００６−５２８６４２（Ｐ２００６−５２８６４２Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１２９４（Ｐ２００６−５２１２９４）
【出願日】平成１６年７月２３日（２００４．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３９１２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９９８７
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２３日（２００４．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３９１２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９９８７
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】
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