疼痛治療用バニロイド−１受容体（ＶＲ１）モジュレーターとしてのＮ−（１Ｈ−インダゾリル）−尿素誘導体及びＮ−（１Ｈ−インドリル）−尿素誘導体並びに関連化合物
式（Ｉ）：
［式中、Ａ、Ｂ及びＤは各々Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；ＥはＣ又はＮであり；５員環内の点線の円は環が不飽和でも部分飽和でもよいことを意味し；Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はハロフェニルであり；Ｒ５及びＲ６は出現毎に独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ハロフェニル又はカルボキシであり；Ｘは酸素又は硫黄原子であり；Ｙはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又は融合カルボシクリル基であり；ｎは０又は１〜３の整数であり；ｐは０又は１〜４の整数であり；ｑは０又は１〜３の整数であり；他の置換基は請求項１に定義した通りである。］の化合物は特に疼痛及びバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能の調節により改善される他の症状の治療における治療用化合物として有用である。
［式中、Ａ、Ｂ及びＤは各々Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；ＥはＣ又はＮであり；５員環内の点線の円は環が不飽和でも部分飽和でもよいことを意味し；Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はハロフェニルであり；Ｒ５及びＲ６は出現毎に独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ハロフェニル又はカルボキシであり；Ｘは酸素又は硫黄原子であり；Ｙはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又は融合カルボシクリル基であり；ｎは０又は１〜３の整数であり；ｐは０又は１〜４の整数であり；ｑは０又は１〜３の整数であり；他の置換基は請求項１に定義した通りである。］の化合物は特に疼痛及びバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能の調節により改善される他の症状の治療における治療用化合物として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に疼痛及びバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能の調節により改善される他の症状の治療における治療用化合物として有用な複素芳香族尿素と医薬的に許容可能なその塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
チリペッパーの薬理活性成分がフェノールアミドカプサイシンであることはかなり以前から認められている。カプサイシンを粘膜に塗布又は皮内注射すると、ヒトでは激しい灼熱痛を生じる。カプサイシンを鎮痛薬として局所塗布すると有益な効果が得られることもよく知られている。しかし、カプサイシンに対するこれらの応答を媒介する基本的な分子薬理学が解明されたのはごく最近である。
【０００３】
バニロイドＶＲ１受容体と呼ばれるカプサイシンの受容体はＵＣＳＦのＣａｔｅｒｉｎａらにより１９９７年にクローニングされた（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１受容体は皮膚、内臓、末梢組織及び脊髄に神経分布する感覚神経に存在するカチオンチャネルである。ＶＲ１の活性化は感覚繊維の活動電位を誘導し、最終的に疼痛感覚を生じる。重要な点として、ＶＲ１受容体はカプサイシンだけでなく、酸性ｐＨや有害熱刺激によっても活性化されるので、疼痛刺激のポリモードインテグレーターであると思われる。
【０００４】
代表的ＶＲ１アンタゴニストはカプサゼピンである（Ｗａｌｐｏｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｌａｍ．，３７：１９４２，１９９４）。これはＶＲ１に対する親和性がマイクロモルに過ぎず、その作用は非特異的である。新規系列のマイクロモル以下のアンタゴニストも最近報告されている（Ｌｅｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３，２００１）が、これらの報告はインビボ効力を示していない。著しく親和性の高いアンタゴニストも「超強力」アゴニストであるレジニフェラトキシンから誘導されている。ヨード−レジニフェラトキシン（Ｗａｈｌら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：９，２００１）はＶＲ１のナノモルアンタゴニストであるが、経口薬剤に適した性質をもたない。この点はＧａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：２３７４，２００２）により記載されているマイクロモルペプトイドアンタゴニストにも当てはまる。ごく最近では国際（ＰＣＴ）特許公開第ＷＯ０２／０８２２１号が新規系列のＶＲ１アンタゴニストを記載しており、多数の動物モデルで効力を示すと述べている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明では別の新規系列のＶＲ１モジュレーターについて記載する。これらは主にＶＲ１アンタゴニストからなるが、ＶＲ１部分アンタゴニストとＶＲ１部分アゴニストを含む。このような化合物は疼痛の動物モデルで有効であることが分かった。
【０００６】
いずれもＰｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ名義のＥＰ−Ａ−０４１８０７１、ＷＯ−Ａ−９１０４０２７及びＷＯ−Ａ−９３２４４５８には構造的に関連する化合物が開示されている。いずれもＬｅｅら名義の米国特許出願ＵＳ２００３／０１５８１８８Ａ１、ＵＳ２００３／０１５８１９８Ａ１及びＵＳ２００４／０１５７８４９Ａ１には他の構造的に関連する化合物が開示されている。これらの化合物は疼痛、炎症性温熱性痛覚過敏、尿失禁及び過活動膀胱の治療に有用な新規ＶＲ１アンタゴニストとして記載されている。公開国際特許出願ＷＯ０３／０５３９４５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）及びＷＯ０３／０５５４８４（Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）には他の構造的に関連する化合物が開示されている。これらの化合物は新規ＶＲ１アンタゴニストとして記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は式（Ｉ）：
【０００８】
【化９】
［式中、Ａ、Ｂ及びＤは各々Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
ＥはＣ又はＮであり；
５員環内の点線の円は環が不飽和でも部分飽和でもよいことを意味し；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はハロフェニルであり；
Ｒ５及びＲ６は出現毎に独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ハロフェニル又はカルボキシであり；
Ｒ７及びＲ８は出現毎に独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はフルオロＣ１−６アルキルであり；または
Ｒ７及びＲ８はこれらが結合している窒素原子と共に、場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の基で置換された４〜７員複素環を形成し、前記環は場合により酸素もしくは硫黄原子、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２、又は（ＮＨもしくはＮＲａ部分（式中、Ｒａは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであるか、又はＲａはＣＯＣ１−４アルキルもしくはＳＯ２Ｃ１−４アルキルである。）の一部となる）第２の窒素原子を前記環原子の１つとして含んでいてもよく；
Ｒ９はＣ１−６アルキル又はフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｘは酸素又は硫黄原子であり；
Ｙはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又は融合カルボシクリル基であり；
ｎは０又は１〜３の整数であり；
ｐは０又は１〜４の整数であり；
ｑは０又は１〜３の整数である。］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【０００９】
１好適クラスの式（Ｉ）の化合物はｐが０又は１である化合物である。
【００１０】
ｐが０以外のとき、１好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ１がＣ１−６アルキル及びオキソから選択される基、好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチル基である化合物である。
【００１１】
当然のことながら、Ｒ１基はＡ、Ｂ及びＤにより表される利用可能な任意炭素又は窒素原子に結合している。
【００１２】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はｑが０又は１である化合物である。
【００１３】
ｑが０以外のとき、１好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ２がハロゲン原子又はハロＣ１−６アルキル及びＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は上記に定義した通りである。）から選択される基である化合物である。Ｒ２はフッ素もしくは塩素原子又はトリフルオロメチルもしくはＮＨ２から選択される基を表すことが好ましい。
【００１４】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ３が水素原子又はＣ１−４アルキル基、より好ましくは水素原子又はメチル基、最も好ましくは水素原子である化合物である。
【００１５】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ４が水素原子又はＣ１−４アルキル基、特に水素原子又はメチル基、特に水素原子である化合物である。
【００１６】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ５及びＲ６が各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基、特に水素原子又はメチル基、特に水素原子である化合物である。
【００１７】
好ましくは、ｎは０、１又は２、特に１又は２であり、特に１である。
【００１８】
ＸがＯである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００１９】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＹが非置換フェニル又はナフチルおよび（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、ピラゾリル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、フェノキシ、−Ｏ−ＣＨ２Ｏ−及びＣ１−６アルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基で置換された）フェニル又はナフチルから選択されるアリール基である化合物である。
【００２０】
特に、Ｙは非置換フェニル又は（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される）１又は２個の置換基で置換されたフェニルを表す。好ましくは、Ｙはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルを表し、１個の置換基はフェニル環の４位にある。より好ましくは、ＹはハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される置換基で４位を置換され、場合により更にハロゲン原子で置換されたフェニルを表す。最も好ましくは、Ｙはトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基で４位を置換され、場合により更にフッ素原子で置換されたフェニルを表す。
【００２１】
従って、Ｙは４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニルとすることができる。
【００２２】
ＥがＮである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２３】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＢが窒素又は炭素原子、好ましくは炭素原子である化合物である。
【００２４】
Ｒ７及びＲ８が存在する場合には、各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基であることが好ましい。Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個が水素原子であることがより好ましい。Ｒ７及びＲ８は同時に水素原子であることが最も好ましい。
【００２５】
本発明の１好適クラスの化合物は式（Ｉａ）：
【００２６】
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ａ、Ｂ及びＤは各々Ｃ又はＮである。］の化合物と医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシド及びプロドラッグである。
【００２７】
好ましくは、ｐは０又は１、より好ましくは０である。
【００２８】
ｐが０以外のとき、Ｒ１は好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００２９】
好ましくは、ｑは０又は１、より好ましくは０である。
【００３０】
ｑが０以外のとき、Ｒ２は好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００３２】
好ましくは、Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００３３】
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基、より好ましくは水素原子又はメチル基、最も好ましくは水素原子である。
【００３４】
好ましくは、ｎは１又は２、より好ましくは１である。
【００３５】
好ましくは、Ｘは酸素原子である。
【００３６】
好ましくは、Ｙは非置換フェニル又は（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される）１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである。より好ましくは、Ｙはハロゲン、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。特に、Ｙはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。より特定的には、Ｙはトリフルオロメチル基で置換されたフェニルであり、最も特定的には４位を置換されている。
【００３７】
好ましくは、尿素基は以下の位置で二環系と結合している。
【００３８】
【化１１】
【００３９】
本発明の別の好適クラスの化合物は式（Ｉｂ）：
【００４０】
【化１２】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｂ及びＤは各々Ｃ又はＮである。］の化合物と医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシド及びプロドラッグである。
【００４１】
好ましくは、ＡはＮ、Ｓ又はＯである。
【００４２】
好ましくは、ｐは０又は１、より好ましくは０である。
【００４３】
ｐが０以外のとき、Ｒ１は好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００４４】
好ましくは、ｚは０又は１、より好ましくは０である。
【００４５】
ｑが０以外のとき、Ｒ２は好ましくはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は出現毎に独立して水素又はＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ２はハロゲン、ハロＣ１−６アルキル又はＮＨ２である。最も好ましくは、Ｒ２はフッ素、塩素、トリフルオロメチル又はＮＨ２である。
【００４６】
好ましくは、Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００４８】
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基、より好ましくは水素原子又はメチル基、最も好ましくは水素原子である。
【００４９】
好ましくは、ｎは１又は２、より好ましくは１である。
【００５０】
好ましくは、Ｘは酸素原子である。
【００５１】
好ましくは、Ｙは非置換フェニル又は（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される）１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである。より好ましくは、Ｙはハロゲン、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。特に、Ｙはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。より特定的には、Ｙはトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基で４位を置換されたフェニルであり、フェニルは場合により更にフッ素原子で置換されている。
【００５２】
好ましくは、尿素基は以下の位置で二環系と結合している。
【００５３】
【化１３】
【００５４】
本発明の別の好適クラスの化合物は式（Ｉｃ）：
【００５５】
【化１４】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物と医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシド及びプロドラッグである。
【００５６】
好ましくは、Ａ及びＤは各々Ｃ、Ｎ又はＯである。より好ましくは、ＡとＤの一方がＮ又はＯであるとき、他方はＣである。ＢはＣであることが好ましい。
【００５７】
ｐが０以外のとき、Ｒ１は好ましくはＣ１−６アルキル又はオキソ、より好ましくはメチル又はオキソである。
【００５８】
好ましくは、ｑは０又は１、より好ましくは０である。
【００５９】
ｑが０以外のとき、Ｒ２は好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００６０】
好ましくは、Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００６１】
好ましくは、Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００６２】
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基、より好ましくは水素原子又はメチル基、最も好ましくは水素原子である。
【００６３】
好ましくは、ｎは１又は２、より好ましくは１である。
【００６４】
好ましくは、Ｘは酸素原子である。
【００６５】
好ましくは、Ｙは非置換フェニル又は（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される）１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである。より好ましくは、Ｙはハロゲン、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。特に、Ｙはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。より特定的には、Ｙはトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニルであり、最も特定的には４位を置換されている。
【００６６】
好ましくは、尿素基は以下の位置で二環系と結合している。
【００６７】
【化１５】
【００６８】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は任意置換基にいずれかの可変要素が２回以上出現する場合には、１回毎のその定義は他の全出現のその定義から独立している。
【００６９】
本明細書において基又は基の一部として使用する「アルキル」又は「アルコキシ」なる用語は基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。適切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用する「ヒドロキシＣ１−６アルキル」なる用語は１個以上（特に１〜３個、特に１個）の水素原子がヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１−３アルキル基が特に好ましく、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、特にＣＨ２ＯＨである。
【００７１】
本明細書で使用する「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」なる用語は１個以上（特に１〜３個）の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子で置換されたＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシ基を意味する。フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基が好ましく、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３、特にＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００７２】
本明細書においてシクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すことができる。適切なＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基としては例えばシクロプロピルメチルとシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００７３】
同様に、本明細書においてシクロアルコキシ基とは、例えばシクロプロポキシ又はシクロブトキシを表すことができる。
【００７４】
本明細書で使用する場合に、「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンはフッ素と塩素であり、特に指定しない限り、フッ素が好ましい。
【００７５】
本明細書において基又は基の一部として使用する場合に、「カルボキシ」なる用語はＣＯ２Ｈを意味する。
【００７６】
本明細書で使用する場合に、「オキソ」なる用語は＝Ｏを意味する。
【００７７】
本明細書で使用する場合に、「シアノ」なる用語は−Ｃ≡Ｎを意味する。
【００７８】
本明細書において基又は基の一部として使用する場合に、「アリール」なる用語はフェニル、ビフェニル又はナフチル等の芳香族基を意味し、前記フェニル、ビフェニル又はナフチル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ベンジル、ＮＯ２、シアノ、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−、更にフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル並びにハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されたピリジルから選択される複素芳香族基から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよい（前記式中、Ｒｂ及びＲｃは各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル又はフルオロＣ１−４アルキルを表し、ｍは１又は２である。）。
【００７９】
前記フェニル、ビフェニル又はナフチル基は場合により１又は２個の置換基、特に０又は１個の置換基で置換されていることが好ましい。特に好ましい置換基としてはフッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル（特にメチル又はｔ−ブチル）、Ｃ１−４アルコキシ（特にメトキシ）、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが挙げられる。
【００８０】
本明細書において基又は基の一部として使用する場合に、「ヘテロアリール」なる用語は１〜４個の窒素原子もしくは１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子もしくはその組合せを含む５もしくは６員単環式複素芳香族基又は１〜４個の窒素原子もしくは１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子もしくはその組合せを含む８〜１０員二環式複素芳香族基を意味する。適切な例としてはピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びシンノリニルが挙げられ、前記複素芳香族基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、フェニル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されたフェニル、ベンジル、ＮＯ２、シアノ、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−、更にフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル並びにハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されたピリジルから選択される付加複素芳香族基から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよい（前記式中、Ｒｂ、Ｒｃ及びｍは上記に定義した通りである。）。
【００８１】
好ましくは、前記複素芳香族基は場合により１又は２個の置換基、特に０又は１個の置換基で置換されている。特に好ましい置換基としてはＣ１−４アルキル（特にメチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ１−４アルコキシ（特にメトキシ）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン（特にフッ素）及びＣ１−４アルキルで置換されたフェニル、ベンジル、又はチエニルが挙げられる。
【００８２】
本明細書において基又は基の一部として使用する場合に、「カルボシクリル」なる用語はシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等の３〜７員シクロアルキル基を意味し、前記シクロアルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、フェニル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されたフェニル、ベンジル、ＮＯ２、シアノ、ＮＲｂＲｃ、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−、更にフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル並びにハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されたピリジルから選択される複素芳香族基から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよい（前記式中、Ｒｂ、Ｒｃ及びｍは上記に定義した通りである）。
【００８３】
好ましくは、前記カルボシクリル基は場合により１又は２個の置換基、特に０又は１個の置換基で置換されている。特に好ましい置換基はフェニルである。
【００８４】
本明細書において基又は基の一部として使用する場合に、「融合カルボシクリル」なる用語は本明細書に定義するアリール又はヘテロアリール基と融合したシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等の３〜７員シクロアルキル基を意味する。好ましくは、前記融合カルボシクリル基はシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残余と結合している。好ましくは、前記シクロアルキル基はフェニル又はピリジル環と融合しており、前記フェニル環は場合によりハロゲン（特にフッ素）及びフルオロＣ１−４アルキル（特にトリフルオロメチル）、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルから選択される基で置換されており、前記ピリジル環は場合によりハロゲン（特にフッ素）及びフルオロＣ１−４アルキル（特にトリフルオロメチル）から選択される基で置換されている。好ましくは、前記シクロアルキル基はフェニル環に融合している。
【００８５】
疑問を避けるために、分子上の置換基−（ＣＨ２）ｍＯ−は２個の酸素原子が隣接原子の同一部分に結合し、５又は６員環を形成している。
【００８６】
本発明の特定化合物としては、
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（ＩＨ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
Ｎ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドール−８−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（７−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
並びにそれらの医薬的に許容可能な塩及びＮ−オキシドが挙げられる。
【００８７】
本発明の別の側面では、式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容可能な塩、特に酸付加塩として製造することができる。
【００８８】
医薬用として、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬的に許容可能な非毒性塩である。しかし、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその非毒性塩の製造には他の塩も有用であると思われる。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。別の塩はベンゼンスルホン酸との酸付加塩である。本発明の化合物の好ましい医薬的に許容可能な塩はベシル酸塩である。アミン基の塩として、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分等の適切な有機基をもつ第４級アンモニウム塩も挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分をもつ場合には、適切な医薬的に許容可能なその塩としてアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）；及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）が挙げられる。
【００８９】
塩は例えば塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中、又は減圧もしくは凍結乾燥もしくは存在する塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上の別のアニオンと交換することにより除去される水等の溶媒中で１当量以上の適当な酸と式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形を反応させる等の慣用手段により形成することができる。
【００９０】
本発明は更に上記式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドもその範囲に含む。一般に、このようなＮ−オキシドは利用可能な任意窒素原子上に形成することができ、好ましくは窒素原子を表すＡ、Ｂ、Ｄ又はＥの任意１個に形成することができる。Ｎ−オキシドは例えば式（Ｉ）の化合物を湿潤アルミナの存在下にオキソンと反応させる等の慣用手段により形成することができる。
【００９１】
本発明は上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であり、必要な式（Ｉ）の化合物に容易にインビボ変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製造のための慣用方法は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００９２】
プロドラッグは生物活性物質（「親薬剤」又は「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であり、活性薬剤を放出するために体内で変換が必要であり、親薬剤分子よりも改善された送達性をもつ。インビボ変換は例えばカルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素加水分解、又は感受性官能基の還元もしくは酸化等の所定代謝プロセスの結果として実施することができる。
【００９３】
本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物、例えば水和物をその範囲に含む。
【００９４】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従って、エナンチオマー及びジアステレオマーの両者として存在することができる。当然のことながら、このような全異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。更に、式（Ｉ）の化合物は互変異性形で存在することもでき、本発明は混合物及び個々の互変異性体の両者をその範囲に含む。
【００９５】
当然のことながら、本明細書に記載する各種置換基の好ましい定義は単独又は組み合わせて解釈することができ、特に指定しない限り、本発明の化合物の一般式と式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）により表される好適クラスの化合物に適用される。
【００９６】
本発明は更に医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に式（Ｉ）の１種以上の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００９７】
本発明の組成物は経口、非経口、鞘内、鼻腔内、舌下、直腸もしくは局所投与用又は吸入もしくは吸気投与用として、タブレット、ピル、カプセル、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自己注射器、座剤、クリーム又はゲル等の単位剤形が好ましい。タブレット、ピル、カプセル又はウェハース等の経口組成物が特に好ましい。タブレット等の固体組成物を製造するには、主活性成分を医薬キャリヤー（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム等の慣用錠剤化成分）及び他の医薬希釈剤（例えば水）と混合し、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の均質混合物を含有する固体プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物が均質であるという場合には、組成物をタブレット、ピル及びカプセル等の均等に有効な単位剤形に容易に細分できるように活性成分が組成物全体に均等に分散していることを意味する。この固体プレ製剤組成物をその後、上記型の単位剤形に細分し、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有するようにする。好適単位剤形は１〜５００ｍｇ、例えば１、５、１０、２５、５０、１００、３００又は５００ｍｇの活性成分を含有する。新規組成物のタブレット又はピルはコーティングしてもよいし、持続性作用の利点を付与する剤形を提供するように他の方法で製剤化してもよい。例えば、タブレット又はピルは内側処方成分と外側処方成分から構成し、後者を前者のエンベロープとすることができる。２成分は腸溶層により分離し、胃で崩壊せずに内側成分を無傷で十二指腸に導入するか又は放出を遅らせることができる。このような腸溶層又はコーティングには種々の材料を使用することができ、このような材料としては多数のポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース等の材料の混合物が挙げられる。
【００９８】
本発明の新規組成物を経口又は注射投与用に配合することができる液体形態としては水溶液、適当なフレーバー入りシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、胡麻油、椰子油又は落花生油）のフレーバー入りエマルション、及びエリキシル剤等の医薬ビークルが挙げられる。水性懸濁液に適した分散剤又は懸濁剤としては合成及び天然ガム（例えばトラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン）が挙げられる。
【００９９】
以下に挙げるような疼痛症状の治療では、適切な用量レベルは約１．０ｍｇ〜１５ｇ／日、好ましくは約５．０ｍｇ〜５ｇ／日、特に約２０ｍｇ〜２ｇ／日である。化合物は１日に１〜４回のレジメンで投与することができる。
【０１００】
当然のことながら、任意治療に必要な式（Ｉ）の化合物の量は選択する特定化合物又は組成物のみならず、投与経路、治療する症状の種類、及び患者の年齢と症状によっても異なり、最終的に主治医の判断に委ねられる。
【０１０１】
本発明は更に人体又は動物の治療に使用するための上記のような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩も提供する。前記治療はＶＲ１受容体の調節（好ましくは拮抗作用）により治療可能な症状の治療が好ましい。
【０１０２】
本発明の化合物は慢性及び急性疼痛症状を含む疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患及び症状の予防又は治療に使用される。このような症状としてはリウマチ様関節炎；骨関節炎；手術後疼痛；特に外傷後の筋骨格痛；脊椎痛；筋筋膜痛症候群；偏頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節通、及び上顎洞痛を含む頭痛；耳痛；会陰切開痛；火傷、及び特にそれに伴う一次性痛覚過敏；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば歯痛）、腹痛、婦人科疼痛（例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛及び陣痛）等の深部及び内臓痛；末梢神経疾患（例えば、神経絞扼及び腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及びクモ膜炎）に伴う疼痛等の神経及び神経根に関連する疼痛；掻痒症、血液透析による掻痒、及び接触皮膚炎等の掻痒症状；（例えば摂取、吸入、又は眼接触による）粘膜のカプサイシン及び関連刺激剤（例えば催涙ガス、唐辛子又は唐辛子スプレー）接触による疼痛（及び気管支収縮及び炎症）；糖尿病神経障害、化学療法による神経障害及びヘルペス後神経痛等の神経痛症状；「非疼痛性」神経障害；複合性局所疼痛症候群；癌に伴う疼痛（癌性疼痛と言うことが多い）；脊椎又は脳幹損傷による疼痛、腰痛、座骨神経痛及び強直性脊椎炎等の中枢神経痛；通風；瘢痕痛；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；膀胱排尿筋過反射及び膀胱過敏症を含む尿失禁；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息を含む呼吸器疾患；自己免疫疾患；並びに免疫不全疾患が挙げられる。特に、本発明の化合物により治療又は予防することができる症状としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎；嚢胞性線維症；喘息；並びに鼻炎（季節性及び通年性鼻炎等のアレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎を含む）及び咳等の呼吸器疾患が挙げられる。本発明の化合物は鬱病を治療するために使用することもできる。本発明の化合物は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、特にＧＥＲＤに関連する疼痛を治療するために使用することもできる。
【０１０３】
従って、別の側面によると、本発明はＶＲ１活性を調節することにより改善することが可能な生理的障害の治療又は予防用医薬の製造用としての式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０４】
本発明は更にＶＲ１活性を調節することにより改善することが可能な生理的障害の治療又は予防方法として、前記治療又は予防を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
付加又は代替側面によると、本発明は疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患又は症状の治療又は予防用医薬の製造用としての式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０６】
付加又は代替側面によると、本発明は呼吸器疾患（例えば咳）の治療又は予防用医薬の製造用としての式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０７】
本発明は更に疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患又は症状の治療又は予防方法として、前記治療又は予防を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本発明は更に呼吸器疾患（例えば咳）の治療又は予防方法として、前記治療又は予防を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明の別の側面によると、本発明の化合物と特定症状の治療に適した１種以上の他の薬理活性剤の併用により上記症状の任意のものを治療することが望ましいと思われる。式（Ｉ）の化合物と他の薬理活性剤は患者に同時、順次又は組み合わせて投与することができる。従って、例えば疼痛及び／又は炎症の治療又は予防には、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリンと他のＮＳＡＩＤ（選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含む）、オピオイド鎮痛薬（特にモルヒネ）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト等の他の鎮痛薬、偏頭痛剤、抗痙攣薬（例えばオクスカルバゼピン及びカルバマゼピン）、抗鬱剤（例えばＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰアンタゴニスト等）、腰椎ブロック、ガバペンチン、プレガバリン及び喘息治療薬（例えばβ２−アドレナリン受容体アゴニスト又はロイコトリエンＤ４アンタゴニスト（例えばモンテルカスト））と本発明の化合物を併用することができる。
【０１１０】
特定抗炎症薬としてはジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダック、エトドラック、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブが挙げられる。本発明の化合物と併用するのに適したオピオイド鎮痛薬としてはモルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン；又は医薬的に許容可能なその塩が挙げられる。本発明の化合物と併用するのに適した偏頭痛剤としてはＣＧＲＰアンタゴニスト、エルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンが挙げられる。
【０１１１】
従って、本発明の別の側面では、少なくとも１種の医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に本発明の化合物と鎮痛薬を含有する医薬組成物が提供される。
【０１１２】
本発明の付加又は代替側面では、疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患又は症状の治療又は予防に使用するための同時、別個又は順次併用剤として本発明の化合物と鎮痛薬を含有する製剤が提供される。
【０１１３】
一般方法（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１１４】
【化１６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りである。］と反応させることにより製造することができる。
【０１１５】
反応は２０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施すると適切である。適切な溶媒としてはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンが挙げられる。
【０１１６】
同様に、一般方法（Ｂ）によると、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物：
【０１１７】
【化１７】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りである。］と反応させることにより製造することができる。
【０１１８】
反応は一般方法（Ａ）とほぼ同様に実施される。
【０１１９】
代替一般方法（Ｃ）によると、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物：
【０１２０】
【化１８】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りである。］と反応させることにより製造することができる。
【０１２１】
まず、カルボン酸をジフェニルホスホリルアジド及びトリエチルアミンと反応させ、クルチウス転位により対応するイソシアネートを形成する。その後、イソシアネートを式（ＩＩ）のアミンと加熱還流下にｉｎ ｓｉｔｕ反応させると、式（Ｉ）の所望化合物が得られる。反応は芳香族炭化水素（例えばトルエン）等の適切な溶媒中で実施すると適切である。
【０１２２】
同様に、一般方法（Ｄ）によると、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１２３】
【化１９】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｐ及びｑは式（Ｉ）について定義した通りである。］と反応させることにより製造することができる。
【０１２４】
反応は一般方法（Ｃ）とほぼ同様に実施される。
【０１２５】
適切な方法の更に詳細については後記実施例に記載する。例えば、当分野で周知の合成方法を使用して式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【０１２６】
Ｘが酸素原子である式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は一般方法（Ｃ）に記載したようにｉｎ ｓｉｔｕ製造することもできるし、例えば塩化オキサリルとの反応により対応するハロゲン化アシルにまず変換することにより夫々式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の対応するカルボン酸から製造することもできる。その後、相間移動触媒（例えばテトラブチルアンモニウムブロミド）の存在下に例えばナトリウムアジドとの反応によりハロゲン化アシルを対応するアシルアジドに変換する。その後、アシルアジドを加熱することにより慣用クルチウス転位により所望イソシアネートが得られる。反応はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）等の適切な溶媒中で実施すると適切である。
【０１２７】
Ｘが硫黄原子である式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は１，１’−チオカルボニル−２（１Ｈ）−ピリドンとの反応により夫々式（ＩＶ）及び（ＩＩ）（式中、Ｒ３及びＲ４は水素である）の対応するアミンから製造することができる。反応はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）等の適切な溶媒中で室温にて実施すると適切である。
【０１２８】
式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、又は例えば後記実施例に記載する手順もしくは自明の代替手順を使用して当業者に周知の慣用方法により製造することができる。
【０１２９】
例えば、Ａが硫黄原子であり、Ｄが窒素原子であり、Ｂ及びＥが炭素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒（例えば２−プロパノール又はテトラヒドロフラン）中で例えばＳｎ（ＩＩ）Ｃｌ２を使用して対応するニトロ化合物をアミノ等価物に還元することにより製造することができる。ニトロ化合物自体は式（ＶＩＩＩ）：
【０１３０】
【化２０】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルチオホルムアミドと反応させた後に高沸点溶媒（例えばキシレン）を加え、撹拌下に加熱還流することにより製造することができる。
【０１３１】
式（ＶＩＩ）の化合物は適切な条件下（例えば還流下にメタノール中で水酸化カリウムの存在下）に対応するエステルの加水分解により製造することができる。
【０１３２】
ＡとＥが炭素原子であり、ＢとＤが窒素原子であるとき、エステルは式（ＩＸ）：
【０１３３】
【化２１】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りであり、ＣＯ２Ｒ１０基はメチルエステル等の適切なエステルである。］の化合物をメタノール等の溶媒中で炭素担持パラジウムの存在下に水素還元することにより製造することができる。得られたアミン化合物をその後、塩酸等の酸の存在下に亜硝酸ナトリウム及びテトラフルオロホウ酸アンモニウムと反応させてジアゾニウム塩を形成した後に、適切な溶媒（例えばクロロホルム）中で酢酸ナトリウムとクラウンエーテル（例えば１８−クラウン−６）を加え、所望インダゾールエステルを形成する。
【０１３４】
式（ＩＸ）の化合物は濃硫酸と発煙硝酸を使用してニトロ基が存在しない式（Ｘ）：
【０１３５】
【化２２】
［式中、Ｒ２、ｑ及びＲ１０は式（ＩＸ）の化合物と同一である。］の化合物を約０℃で約１時間ニトロ化することにより形成することができる。
【０１３６】
式（Ｘ）の化合物は式（ＸＩ）：
【０１３７】
【化２３】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物を適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で２−アミノ−２−メチルプロパノールと反応させてアミド中間体を形成し、塩化チオニルで処理して環化し、対応するカルボン酸を形成し、オキサゾリンとして保護することにより形成することができる。その後、オキサゾリンを一般にテトラヒドロフラン又は他のエーテル溶媒等の溶媒中でアルキル化剤（例えば適当なグリニャール試薬）と数時間ほぼ室温で反応させた後に後処理し、酸性条件下で脱保護し、式（Ｘ）の化合物を遊離カルボン酸（即ちＲ１０＝Ｈ）として生成する。
【０１３８】
Ａが炭素原子であり、Ｂ、Ｄ及びＥが窒素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は式（ＸＩＩ）：
【０１３９】
【化２４】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りであり、ＣＯ２Ｒ１１はｔｅｒｔ−ブチルエステル等の適切なエステルであり、Ｒ２は上記に定義した通りである。］の化合物を適切な溶媒（例えばメタノール）中でｐ−トルエンスルホニルヒドラジドと反応させた後にアミン（例えばモルホリン）を加え、加熱還流することにより製造することができる。その後、カルバメート基を例えばトリフルオロ酢酸で除去することができる。
【０１４０】
ＡとＥが窒素原子であり、ＢとＤが炭素原子であり、ｐが０であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）：
【０１４１】
【化２５】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物をハロアセトアルデヒド（例えばクロロアセトアルデヒド）と反応させることにより製造することができる。
【０１４２】
反応は２０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施すると適切である。適切な溶媒としては例えばアセトンとアルコールが挙げられる。
【０１４３】
ＡとＤが炭素原子であり、ＢとＥが窒素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は式（ＸＩＶ）：
【０１４４】
【化２６】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物をアミノ化剤（例えばヘキサメチレンテトラアミン）と反応させ、対応するアミノメチル化合物を形成した後にギ酸無水酢酸と反応させてイミダゾ基を形成し、次に適切な溶媒（例えばメタノール又は他のアルコール）中でヒドラジン水和物を使用してアミノ基を脱保護し、所望イミダゾピリジン生成物を形成することにより製造することができる。
【０１４５】
ＡとＥが炭素原子であり、Ｂか窒素原子であり、Ｄが硫黄原子であるか、又はＡ、Ｂ及びＥが炭素原子であり、Ｄが窒素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は適切な還元剤（例えば硫化ナトリウム）を使用して対応するニトロ化合物の還元により製造することができる。
【０１４６】
ＡとＥが炭素原子であり、ＢとＤが窒素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は適切な還元剤（例えば水素と炭素担持パラジウム）を使用して対応するニトロ化合物の還元により製造することができる。対応するニトロ化合物は場合により例えば水素化ナトリウム後に適切なアルキル化剤（例えばヨードアルカン）を使用して予めアルキル化しておいてもよい。あるいは、これらの式（ＩＩ）の化合物は対応するトリフラート化合物を酢酸パラジウム、ＢＩＮＡＰ及び炭酸セシウムの存在下にベンゾフェノンイミンとカップリングさせて対応するイミン化合物を形成した後に、炭素担持パラジウムの存在下に適切な物質（例えばギ酸アンモニウム）で還元して所望アミン化合物を形成することにより形成することもできる。トリフラート化合物自体はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを使用して対応するアルコールから形成することができる。
【０１４７】
式（ＩＩａ）：
【０１４８】
【化２７】
の化合物は適切な還元剤（例えば水素と炭素担持パラジウム）を使用して対応するニトロ化合物の還元により製造することができる。ニトロ基自体は例えば水素と炭素担持パラジウムを使用してジニトロフェノールを制御下に還元してアミノニトロフェノールを形成した後にオルト酢酸トリエチルで環化し、例えばモンモリロナイトで脱水し、所望ニトロ生成物を形成することにより形成することができる。
【０１４９】
Ａが硫黄原子であり、Ｅが炭素原子であり、ＢとＤの一方が窒素原子で他方が炭素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は濃塩酸、硫化ナトリウム又は鉄及び氷酢酸中で適切な還元剤（例えば塩化錫（ＩＩ））を使用して対応するニトロ化合物の還元により製造することができる。対応するニトロ化合物自体は濃硫酸と硝酸カリウムの混合物を使用してニトロ基が存在しない対応する化合物を約０℃で約２時間ニトロ化することにより形成することができる。
【０１５０】
上記合成シーケンスの任意のものの間に該当分子の任意のものの感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合もある。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して適切な後続段階で除去することができる。
【０１５１】
以下、実施例により本発明の化合物の製造を例証する。以下の説明と実施例の生成物の構造は殆どの場合１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
【０１５２】
説明１：カルボン酸とアミンから尿素を合成するための代表的ワンポット法
トルエン（５ｍｌ）中のカルボン酸（０．３０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（６５μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。この混合物に適当なアミン（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、蒸発乾涸した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー又は質量ＨＰＬＣにより精製した。この反応でアミン塩を使用した場合には、酸１当量につき１当量過剰のトリエチルアミンを反応混合物に加えた。
【０１５３】
説明２：イソシアネートとアミンから尿素を合成するための代表的ワンポット法
アミン（０．３０ｍｍｏｌ）とイソシアネート（０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした後、出発アミンが消費されるまで必要に応じて室温又は還流温度で撹拌した。生成物を濾取し、少量のジクロロメタンで洗浄した。生成物が析出しなかった場合には、溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー又は質量ＨＰＬＣにより精製した。この反応でアミン塩を使用した場合には、酸１当量につき１当量過剰のトリエチルアミンを反応混合物に加えた。
【０１５４】
説明３：［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート
４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１．７９ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした。塩化オキサリル（０．９２ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた後にＤＭＦ（２滴）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した後に発泡が停止した。次にジクロロメタンと過剰の塩化オキサリルを蒸発させた。酸塩化物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に再溶解させ、ナトリウムアジド（０．６３ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）溶液に一度に加えた。反応混合物を１５分間撹拌後、層分離させ、水層を更にジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、得られた油状物をフラッシュカラム（５０％ジクロロメタン−ヘキサン）により精製した。こうして生成されたアシルアジド（１．５４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、加熱還流すると、標記化合物が定量的に得られた。後続製造用として約０．３３Ｍジクロロメタン溶液となるように容量を調節した。
【０１５５】
説明４：［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート
説明３の方法に従って４−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸から製造した。
【０１５６】
説明５：５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール
１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（８ｇ，３９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルチオホルムアミド（１４．５ｍｌ，１７８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に３時間加熱すると、黄色い沈殿が形成された。次にキシレン（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を４時間加熱還流した後、室温で１８時間撹拌した。混合物をエタノール（１２ｍｌ）で希釈し、濾過し、固体を最小量のエタノールで洗浄した。得られた茶色の固体をエタノール（１００ｍｌ）に加え、混合物を沸点まで加熱し、熱濾過した。濾液を容量〜８０ｍｌまで蒸発させ、室温で一晩放置した。得られた固体を濾取し、エタノールで洗浄すると、５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール１．９ｇ（３２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（１Ｈ，ｄＪ８．６），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．２，８．８），９．０１（ｄ，Ｊ２．０）９．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５７】
説明６：１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン
２−プロパノール（３０ｍｌ）中の５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール（説明５，１．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）と塩化錫（ＩＩ）２水和物（８．６ｇ，３８ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷／水混合物（８５ｍｌ）に注ぎ、水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離液１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（８２０ｍｇ，５２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，８．６），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），８．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５８】
説明７：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，４７３）（０．２１ｇ）をメタノール（５ｍｌ）中１Ｍ ＫＯＨに溶かし、溶液を５分間加熱還流した。次に混合物を濃縮し、水（２ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。得られた沈殿を濾取すると、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（８０ｍｇ）が黄色い固体として得られた。
【０１５９】
説明８：３−アミノ−２−メチル安息香酸メチル
２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（１１．７５ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に窒素フラッシュ下に炭素担持１０％パラジウム（５００ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２取込みが停止するまで５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾涸すると、標記化合物が透明油状物（９．９ｇ，１００％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．９ ａｎｄ １．０），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８ ａｎｄ １．０）。
【０１６０】
説明９：１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ，６０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）溶液を氷浴で冷却下の水（７５ｍｌ）と濃塩酸（１２ｍｌ）の混合物中の３−アミノ−２−メチル安息香酸メチル（説明８，９．９１ｇ，６０ｍｍｏｌ）とテトラフルオロホウ酸アンモニウム（８．３８ｇ，７９．９８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。完全に添加後、混合物を４０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水、メタノール、及びジエチルエーテルで順次洗浄した。この固体を次にクロロホルム（１５０ｍｌ）中の酢酸カリウム（６．４８ｇ，６６ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（３９８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物に一度に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加え、層分離し、水相を更にクロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、クロロホルム層を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣にイソヘキサンを加えて粉砕し、濾取し、乾燥すると、標記化合物がオレンジ色固体（４．５ｇ，４２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２ ａｎｄ ７．２），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２ ａｎｄ ０．７），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．２ ａｎｄ ０．７），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．７）。
【０１６１】
説明１０：１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
水酸化ナトリウム（１．７０ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）溶液を１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明９，２．５０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。冷却した反応混合物からエタノールを蒸発により除去した後、濃ＨＣｌを加えて水相を酸性化した。得られた沈殿を濾取し、減圧乾燥すると、標記化合物がオレンジ色固体（２．０ｇ，８７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．４ ａｎｄ ０．７），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４ ａｎｄ ０．８），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．８），９．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６２】
説明１１：５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル
５−フルオロ−２−メチル安息香酸（６２．６ｇ；４０６ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５００ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、発煙硝酸（２０．６ｍｌ）と濃硫酸（９４ｍｌ）の混合物を滴下した。完全に添加後、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷／水（１．５リットル）に注ぎ、１０分間撹拌した後、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（８００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール（１リットル）に溶かし、濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を次に一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、残渣をジクロロメタン（７００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物（５１．５ｇ，５９％）が油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．４ ａｎｄ ２．８），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．３ ａｎｄ ２．８）。
【０１６３】
説明１２：６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
夫々説明８及び９に記載したと同様の手順を使用して５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（説明１１）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２ ａｎｄ １．２），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５ ａｎｄ ２．１），８．５７（１Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
説明１３：６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
説明１０の手順に従って６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明１２，１．５ｇ；７．７２ｍｍｏｌ）から製造し、固体（１．１ｇ，７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．７ ａｎｄ ２．２），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．４），１１．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６５】
説明１４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド
２−アミノ−２−メチルプロパノール（５４．３７ｍｌ，５６６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に氷浴冷却下に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（５０ｇ，２８３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液を滴下した。完全に添加後、氷浴を除去し、撹拌を一晩続けた。水（６００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、水層を更にジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせてブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。次に残渣にイソヘキサンを加えて粉砕し、濾過し、固体を乾燥すると、標記化合物（６０．２５ｇ，９３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（６Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．１ ａｎｄ８．０），７．３３（１Ｈ，ｍ）。
【０１６６】
説明１５：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１．３−オキサゾール
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド（説明１４，６０．２８ｇ，２６３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に氷浴冷却下に塩化チオニル（３０．６２ｍｌ，４２１ｍｍｏｌ）を滴下した。完全に添加後、氷浴を除去し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕した。得られた固体を水（２００ｍｌ）に溶かし、固体ＮａＯＨを加えて酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離液：イソヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物（５０ｇ，９０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（６Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．３ ａｎｄ ８．１），７．３７（１Ｈ，ｍ）。
【０１６７】
説明１６：２−フルオロ−６−メチル安息香酸
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（説明１５，５０．０ｇ，２３７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に氷浴冷却下に塩化メチルマグネシウムの３．０ＭＴＨＦ（２３７ｍｌ，７１１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。混合物を１時間撹拌した後に氷浴を除去し、混合物を一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ）を注意深く加え、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（２×３００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を５Ｎ ＨＣｌ（７００ｍｌ）に懸濁し、一晩加熱還流した。冷却して固体沈殿を濾取し、乾燥すると、標記化合物（２０．４ｇ，５６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５２（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．３ ａｎｄ ９．０），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），７．３３（１Ｈ，ｍ）。
【０１６８】
説明１７：３−アミノ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル
２−フルオロ−６−メチル安息香酸（説明１６，２０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の−１５℃濃硫酸（１６０ｍｌ）溶液に撹拌下に濃硫酸（３０ｍｌ）中の発煙硝酸（７ｍｌ）の混合物を加えた。反応混合物を０℃まで昇温させ、この温度で３０分間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、１０分間撹拌した後、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（３５．９ｇ，２６０ｍｍｏｌ）に次いでヨードメタン（１０．５ｍｌ，１６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１リットル）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（３×４００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール（３００ｍｌ）に溶かし、窒素フラッシュし、炭素担持１０％パラジウム（３ｇ）を加えた。Ｈ２取込みが停止するまで混合物を５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾涸すると、標記化合物（１３．６ｇ，５７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１１（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７ ａｎｄ ４．９），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．０）。
【０１６９】
説明１８：５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
夫々説明９及び１０に記載したと同様の手順を使用して３−アミノ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル（説明１７）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．８ ａｎｄ ９．２），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０ ａｎｄ ３．７），８．３３（１Ｈ，ｓ），１３．４０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７０】
説明１９：６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
夫々説明１１、８及び９に記載したと同様の手順を使用して２−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０６（３Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７１】
説明２０：６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
説明１０の手順に従って６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明１９，１．０ｇ；４．０９ｍｍｏｌ）から製造し、オレンジ色固体（７２０ｍｇ，７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２１（３Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１３．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７２】
説明２１：［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（３０ｍｌ）中の（２−ホルミル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｎｕ．１９８８，３１，２１３６）（１．５ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１．２６ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）をヒートガンで加熱還流した後に放冷させた（ＭＳピーク実測値Ｍ＋Ｈ＋３９１）。溶媒を減圧蒸発させると、固体（３．５ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）が得られた。この固体とモルホリン（４０ｍｌ）を９０分間加熱還流した。次にモルホリンを減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液に分配した。酢酸エチル抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させると、油状物が得られた。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）→（１：１）を溶離液として油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせて減圧蒸発させると、標記化合物（０．８ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６（９Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．８），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）。
【０１７３】
説明２２：［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩
［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（説明２１，１１７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の冷却ジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した後に減圧蒸発させると、固体（１２５ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．２４−９．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７４】
説明２３：イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−５−アミン一塩酸塩
クロロアセトアルデヒド（水中５０％ｗ／ｗ，７．０９ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を２，６−ジアミノピリジン（５．４６ｇ，５０ｍｍｏｌ）の（１００ｍｌ）溶液に加え、得られた混合物を窒素雰囲気下に一晩加熱還流した。混合物を冷却し、得られた固体を濾去し、更にアセトンで洗浄し、風乾すると、標記化合物（８．３ｇ，９７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．３），８．０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）。
【０１７５】
説明２４：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン
２−［６−（ブロモメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＪＡＣＳ １９８９，１１１，３４２５）（４．３ｇ，０．０１３６ｍｏｌ）をジクロロメタン中ヘキサメチレンテトラアミン（１．９ｇ，０．０１３６ｍｏｌ）で処理し、得られた沈殿を濾取した。エタノール中濃塩酸で加水分解すると、２−［６−（アミノメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンがガム状固体として得られた。この材料を無水酢酸（５６ｍｌ）と９８％ギ酸（２４ｍＬ）から予め調製しておいたギ酸無水酢酸で処理し、５０℃に２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をメタノール（５０ｍｌ）中ヒドラジン水和物（２ｍｌ）の存在下に１時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、不溶分を濾去した。母液を濃縮し、残渣をエーテル（２×２０ｍｌ）で浸出させると、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン（３００ｍｇ）が赤色油状物として得られた。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
説明２５：１，２−ベンゾイソチアゾール−５−アミン
１：１エタノール−水（２ｍｌ）中の５−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾールと４−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾールの６：１混合物（ＤＥ ４５４６２１；５０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）と硫化ナトリウム９水和物（１７３ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）を６０℃で９０分間加熱撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾涸した。２：１イソヘキサン−酢酸エチルを溶離液として粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体１４ｍｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３６０ＭＨｚ）δ８．６９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ）。
【０１７７】
説明２６：１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール及び２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール［ＷＯ０１／３５９４７−Ａ２］（５．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）の０℃ジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム（６０％油中分散液１．３４ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨードメタン（２．２８ｍｌ，３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。水（５００ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水洗（２×２００ｍｌ）した後、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、蒸発させた。ジクロロメタン／ヘキサン中で一晩粉砕すると、純１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．９７ｇ）が得られた。残りの溶液を濃縮し、ジクロロメタン中４０−２０％ヘキサンを溶離液としてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、更に１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．３０ｇ，合計２．２７ｇ，４２％）が低極性生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１８（３Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），８．６１（１Ｈ，ｓ）；高極性，２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（１．５０ｇ，２８％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３２（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．５５（１Ｈ，ｓ）。
【０１７８】
説明２７：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（説明２６，０．９７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に触媒として炭素担持１０％パラジウムを加えた。得られたスラリーを水素バルーン下に２時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、トルエンの添加と次いで蒸発によりエタノールを完全に共沸除去すると、標記化合物が薄茶色固体（０．７８ｇ，９６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４ ａｎｄ ７．４），７．９１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
説明２８：２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−アミン
説明２７の手順に従って２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（説明２６）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），７．０７−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
説明２９：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明１２，５．００ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油中分散液）（１．２ｇ，３０．９６ｍｍｏｌ）を加え、５分後にヨードメタン（１．９３ｍｌ，３０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（３×２００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離液：イソヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ→イソヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物（２．６２ｇ，４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０２（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．４３（１Ｈ，ｓ）。
【０１８１】
説明３０：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明２９，２．６２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（２．５２ｇ，６３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、メタノールを蒸発により除去した。水（１００ｍｌ）を加えた後、濃ＨＣｌを加えて混合物を酸性化し、酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物（１．８ｇ，７４％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０７（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．７ ａｎｄ ２．２），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．３ ａｎｄ １．６），８．３５（１Ｈ，ｓ），１３．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１８２】
説明３１：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明３０，２．３３ｇ，１２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．８４ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）と次いでジフェニルホスホリルアジド（２．８５ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。その後、２−メチル−２−プロパノール（１．７ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を一晩続けた。混合物を冷却し、蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離液：イソヘキサン中５０％ジエチルエーテル）により精製すると、標記化合物（１．８２ｇ，５７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６（９Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．３），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ１１．４），７．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
説明３２：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（説明３１，１．８２ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍｌ）溶液を塩化水素ガスで飽和させ、ＨＰＬＣが完全な反応を示すまで放置した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物（９４０ｍｇ，８３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．１ ａｎｄ １．８），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２），７．８５（１Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
説明３３：１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
夫々説明２９〜３２に記載したと同様の手順を使用して６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明１９）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）。
【０１８５】
説明３４：２−アミノ−６−ニトロフェノール
２，６−ジニトロフェノール（１０ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に窒素フラッシュ下に炭素担持１０％パラジウム（０．５ｇ）を加え、得られた混合物を水素バルーン下に５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させると、標記化合物（８．０ｇ，９５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．４ ａｎｄ ８．０），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６ ａｎｄ １．２），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６ ａｎｄ １．２）。
【０１８６】
説明３５：２−メチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール
２−アミノ−６−ニトロフェノール（説明３４，８ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５０ｍｌ）溶液にオルト酢酸トリエチル（９．５１ｍｌ，５１．９ｍｍｏｌ）とモンモリロナイトＫＳＦクレー（２ｇ）を加えた。得られた混合物を次に一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発乾涸させた。残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕し、固体を濾取し、乾燥すると、標記化合物（２．９６ｇ，３２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７７（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．９ ａｎｄ ０．９），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４ ａｎｄ ０．９）。
【０１８７】
説明３６：２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−アミン
２−メチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール（説明３５，５００ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）に窒素フラッシュ下に炭素担持１０％パラジウムをスパチュラ先端で加え、得られた混合物を水素バルーン下に３時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させると、標記化合物（３５０ｍｇ，８４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６２（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．１ ａｎｄ ２．７），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
説明３７：２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−アミン
夫々説明３４〜３６に記載したと同様の手順を使用して２−アミノ−５−ニトロフェノールから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５８（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６ ａｎｄ ２．３），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）。
【０１８９】
説明３８：４−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
１−メチル−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（〜１００ｍｇ）を加えた。水素取込みが観察されなくなるまで反応混合物を５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾去し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧蒸発させると、固体が得られた。固体に酢酸エチルを加えて粉砕し、濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、標記化合物（０．６ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９）。
【０１９０】
説明３９：トリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール（５４７ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１．４５ｇ，４．０６ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。１５分後にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．４５ｇ，４．０６ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製すると、標記化合物（７７８ｍｇ，７５％）が無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６８（３Ｈ，ｓ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
説明４０：３−メチル−４−１｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル（説明３９，７７８ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶かした。トリエチルアミン（０．４３ｍｌ，３．０６ｍｍｏｌ，１．１当量）と４−ジメチルアミノピリジン（６８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，０．２当量）を加えた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７３０ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製すると、標記化合物（９７１ｍｇ，９２％）が無色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５９（９Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
説明４１：４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（説明４０，９７１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）に酢酸パラジウム（１６．９ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，０．０３当量）、ＢＩＮＡＰ（７０．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．０４当量）及び炭酸セシウム（１．１５ｇ，３．５ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。混合物を３０分間減圧乾燥した後、脱気ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。ベンゾフェノンイミン（０．５１ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、反応混合物を脱気した後、加熱還流した。１６時間後に反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。粗残渣をメタノール（１２ｍｌ）に溶かした後、ギ酸アンモニウム（２．３８ｇ，３７．８ｍｍｏｌ，１５当量）と炭素担持パラジウム（１０％，９７１ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃まで２．５時間加熱した後、冷却し、触媒を濾去した。濾液を濃縮した後、ジクロロメタンに取り、０．１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中５−３０％酢酸エチル）により精製すると、標記化合物（３０１ｍｇ，４８％）が無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（１０Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），５．９１（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）。
【０１９３】
説明４２：７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール
温度を１０℃未満に維持しながらベンゾチアゾール（１．０ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）の氷冷濃硫酸（１０ｍｌ）溶液に硝酸カリウム（７４８ｍｇ，７．４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を氷冷下に２時間撹拌した後に氷に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾涸させた。２：１ＤＣＭ−イソヘキサン→４：１ＤＣＭ−イソヘキサンを溶離液として粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色固体２．２ｇが得られ、ＭｅＯＨから再結晶させると、粗生成物（１．５ｇ）が得られた。この材料を次にトルエンから再結晶させると、（所望７−ニトロベンゾチアゾール濃度の高い）母液を濃縮すると５１７ｍｇが得られた。この固体を次にトルエンから再結晶させると、固体３６０ｍｇが得られた。ＮＭＲ分析によると、ニトロベンゾチアゾール位置異性体混合物である単離生成物は所望７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール約６０％を含有していることが判明した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ９．２０（１Ｈ，ｓ），８．４８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０）。
【０１９４】
説明４３：１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン
７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール（約６０％所望異性体）（説明４２，３２４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に氷冷下で撹拌下に塩化錫（ＩＩ）２水和物（１．４２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の濃塩酸（６ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後に、４Ｎ ＮａＯＨで徐々に塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾涸した。３：１イソヘキサン−酢酸エチルを溶離液として粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体６３ｍｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９５（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．７，８．２），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），３．９５（２Ｈ，ｓ）。
【０１９５】
説明４４：１，２−ベンゾイソチアゾール−７−アミン
１：１エタノール−水（１０ｍｌ）中の７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，５８；ＥＰ４５４６２１；２５０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）と硫化ナトリウム９水和物（８６７ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃に４５分間加熱した。次に混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水と次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾涸した。５０：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨを溶離液として粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄茶色固体（４０ｍｇ，１９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．８８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），３．９７（２Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
説明４５：４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−７−アミン
氷酢酸（８ｍｌ）中の４−クロロ−７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール（ＤＥ ４３３９２７０；１６０ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）を９０℃まで加熱した。鉄粉（２４０ｍｇ）と水（２．５ｍｌ）を加え、混合物を撹拌し、９０℃に１時間加熱した。更に鉄粉（２４０ｍｇ）を加え、更に３０分間加熱を続けた。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色固体（１０８ｍｇ，７８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ δ８．９９（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．０３（２Ｈ，ｓ）。
【０１９７】
実施例１〜１６は説明１の方法に従ってカルボン酸とアミンから製造した。
【実施例１】
【０１９８】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸と１Ｈ−インダゾール−６−アミンから製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【０１９９】
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸と１，３−ベンゾチアゾール−６−アミンから製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３】
【０２００】
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸と２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン２塩酸塩から製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４】
【０２０１】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸と１Ｈ−インドール−５−アミンから製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５】
【０２０２】
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸と１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（説明６）から製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６】
【０２０３】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７】
【０２０４】
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（説明７）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８】
【０２０５】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１０）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０６０ｇ，１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．８），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１ａｎｄ ７．８），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９】
【０２０６】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１０）と４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０７５ｇ，１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．８），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０ ａｎｄ ７．８），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０】
【０２０７】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１０）と３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．１２５ｇ，２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１ ａｎｄ ７．８），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１１】
【０２０８】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１０）と２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．１９０ｇ，６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．３），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０ ａｎｄ ７．８），７．５３−７．７２（４Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１３．００（１Ｈ，ｂｒｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１２】
【０２０９】
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１３）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０５０ｇ，１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０ ａｎｄ １．２），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），８．１１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１３．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１３】
【０２１０】
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１３）と２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０５５ｇ，１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．５），７．５４−７．６９（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ），１３．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１４】
【０２１１】
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１３）と４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０７２ｇ，１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．８），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．６），８．１０（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１３．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１５】
【０２１２】
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１８）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０２５ｇ，６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），７．０８（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ５．１），７．１９−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１３．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１６】
【０２１３】
Ｎ−［４（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明２０）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０７２ｇ，１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．７），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ），１３．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
実施例１７〜３３は説明２の方法に従ってアミンとイソシアネートから製造した。
【実施例１７】
【０２１５】
Ｎ−［１，２，３，］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５，７０４１）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１８】
【０２１６】
Ｎ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）とトリフルオロ酢酸［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミン（説明２２）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，．Ｊ＝８．０ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１９】
【０２１７】
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−アミン二塩酸塩（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９１，４７，７４５９）から製造し、白色固体（３６０ｍｇ）を得た。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２０】
【０２１８】
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）とイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン（説明２４）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２１】
【０２１９】
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と１，２−ベンゾイソチアゾール−５−アミン（説明２５）から製造した（収率３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．９９（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５−７．５１（３Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２２】
【０２２０】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と１Ｈ−インダゾール−５−アミンから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１２．８４（１Ｈ，ｂｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２３】
【０２２１】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（説明２７）から製造し、白色固体（０．１０８ｇ，４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．００（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｉ ８．４），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．２ ａｎｄ ７．８），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｉ ８．０），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．６），９．８９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２４】
【０２２２】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明４）と１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（説明２７）から製造し、白色固体（０．１０８ｇ，４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０ ａｎｄ ７．８），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２５】
【０２２３】
Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（説明３２）から製造し、白色固体（０．０９５ｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），８．０８（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２６】
【０２２４】
Ｎ−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（説明３３）から製造し、白色固体（０．０９５ｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１０（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２７】
【０２２５】
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−アミン（説明３６）から製造し、白色固体（０．１０８ｇ，４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６２（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），７．１４−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５ ａｎｄ １．４）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２８】
【０２２６】
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−アミン（説明３７）から製造し、白色固体（０．０９５ｇ，４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２９】
【０２２７】
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（説明２８）と［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明４）から製造し、白色固体（０．２１５ｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１５（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），７．０６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．４２−７．４７（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３０】
【０２２８】
Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と４−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，２４５８）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．２）６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７，８），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），８．１２（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３１】
【０２２９】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−アミン（ＷＯ０１１２６０２Ａ１）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．７），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．７）６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），８．０３（１Ｈ，ｓ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３２】
【０２３０】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と４−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（説明３８）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０９（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），８．２２（１Ｈ，ｓ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３３】
【０２３１】
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（説明４１，１３３ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かし、［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，ジクロロメタン中０．３７Ｍ，１．５２ｍｌ，０．５６４ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。１６時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製すると、標記化合物のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル誘導体（１９０ｍｇ，７９％）がクリーム色固体として得られた［ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９（Ｍ＋Ｈ）＋］。この固体（１６４ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。２時間後に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させると、標記化合物（１１３ｍｇ，８９％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４１（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２，６．７），７．２４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），８．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．２），１２．７４（１Ｈ，ｓ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３４】
【０２３２】
Ｎ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン一塩酸塩（説明２３，１００ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．０８３ｍｌ，０．５９ｍｍｏｌ）、次いで［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，ＤＣＭ中０．２９Ｍ溶液２．２３８ｍｌ，０．６４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（ＤＣＭ中０．２９Ｍ溶液２．２３８ｍｌ；０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、ジアシル化物が得られた。この材料をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物（５０ｍｇ；２５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），７．２２−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．８２（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３５】
【０２３３】
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン（説明４３，３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析によると最小反応であったので、１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）を加え、混合物を８０℃に４時間加熱した。次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）を加え、混合物を８０℃に１８時間加熱した。次に混合物を室温まで冷却し、この温度で２時間撹拌した。混合物を濾過すると、標記化合物が白色固体（２８ｍｇ，４０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．３３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．７３（３Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ５．９），４．４４（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ５．９）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３６】
【０２３４】
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−７−）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の１，２−ベンゾイソチアゾール−７−アミン（説明４４，３６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，８２８μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次にジクロロメタンを１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）で置換した後、混合物を撹拌し、７０℃に３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加えると、オレンジ色溶液が得られ、６６時間放置した。ジクロロエタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水（×４）とブライン（×１）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色固体が得られた。粗生成物にジクロロメタンを加えて粉砕し、ＥｔＯＨから再結晶させると、薄いベージュ色の固体（２８ｍｇ，３３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｍ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ７．９，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ８．０，２Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ７．８，１Ｈ）；７．０６（ｂｒ．ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ）；４．４５（ｂｒ．ｄ，Ｊ５．９，２Ｈ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３７】
【０２３５】
Ｎ−（７−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
４：１ＤＭＡ−ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−アミン（ＤＥ ４３３９２７０，ＤＥ ２０２７２０２；１．０７ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，３．３１ｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）及び触媒ＤＭＡＰの混合物を１２０℃のＳｍｉｔｈマイクロ波反応器で１０分間照射した。室温まで冷却し、混合物を濃縮乾涸した。２０：１ ＤＣＭ−２Ｍ メタノールアンモニア水を溶離液として粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。次に生成物を熱ＭｅＯＨ中で粉砕すると、Ｎ−（７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素（７９０ｍｇ）が得られた。このニトロ化合物（３２５ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）のサンプルをＴＨＦ（９ｍｌ）に溶かし、氷浴で冷却した。次にこの溶液に塩化錫（ＩＩ）２水和物（６４９ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を４Ｎ ＮａＯＨ溶液で注意深く塩基性化した後に酢酸エチルで抽出した。有機相中に沈殿が観察され、濾過すると白色固体が得られ、減圧乾燥すると標記化合物（４３ｍｇ）が得られた。酢酸エチル抽出液の濃縮により更に材料を単離することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ６．０），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），５．４７（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ５．９）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３８】
【０２３６】
Ｎ−４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
４：１ ＤＭＦ−ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−７−アミン（説明４５，９８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，１０６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を室温で６６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によると部分的反応だったので、混合物を８０℃に１８時間加熱した。更にイソシアネート（１０６ｍｇ）を加え、混合物を８０℃に更に１８時間加熱撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾涸した。粗生成物にＤＣＭを加えて粉砕し、２：１イソヘキサン−酢酸エチルを溶離液としてシリカカラムクロマトグラフィーにより更に精製すると、オフホワイト固体（２８ｍｇ，１４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ６．０），４．４５（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ６．０）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６，３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
生物学的方法
インビトロ活性の測定
側面を黒に着色した３８４ウェルプレートに組換えヒトＶＲ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞をプレーティングし、アッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水）で２回洗浄した後、１μＭ Ｆｌｕｏ−３−ＡＭを加えて６０分間暗所でインキュベートした。細胞を更に２回洗浄して過剰の色素を除去した後、カプサイシンと試験化合物を加えたプレートと共にＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＦＬＩＰＲに入れた。ＦＬＩＰＲは自動薬剤添加を実施すると同時にＦｌｕｏ−３からの蛍光発光を記録した。全実験で基線蛍光を記録した後に試験化合物を加え、その後、最大応答の８０％を誘導する予め決定した濃度のカプサイシンを添加した。試験化合物の不在下でカプサイシンを添加した同一プレートのウェルに比較してカプサイシンの阻害により生じた細胞内［Ｃａ２＋］の増加を表した。試験化合物の添加後でカプサイシンの添加前に生じる細胞内［Ｃａ２＋］の増加から固有アゴニスト又は部分アゴニスト活性を測定することができる。
【０２３８】
カプサイシン足フリンチモデルにおけるインビボ効力の測定（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら，１９９７，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２（５）：８０９−１２の応用方法）
ＶＲ１受容体のインビボ機能的占有率を測定するために、カプサイシン（２Ｔｇをエタノールに溶解）の足裏注射よりも一般に１時間前に化合物を雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与し、注射した足のフリンチ数を直後から５分間記録する。一元配置ＡＮＯＶＡ後にダネット検定を使用して統計分析を実施し、カプサイシン／ビークル処理ラットに対してｐ値＜０．０５を有意とみなす。
【０２３９】
炎症性疼痛モデルにおけるインビボ効力の測定（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら，１９８８ Ｐａｉｎ，３２（１）：７７−８８の応用方法）。
【０２４０】
ラットにカラゲナンにより誘導した熱痛覚過敏アッセイを使用して抗侵害受容活性を測定する。カラゲナン（食塩水中１％λ−カラゲナン溶液０．１ｍｌ）の足裏注射により片方の後足に炎症性痛覚過敏を誘導する。カラゲナンよりも一般に２時間後に化合物を経口投与し、１時間後に足を縮めるまでの逃避反射潜時を測定する。後足裏表面への有害熱刺激に対する足の逃避反射潜時はＨａｒｇｒｅａｖｅｓ装置を使用して測定する。熱痛覚過敏は食塩水／ビークル処理ラットとカラゲナン／ビークル処理ラットの足の逃避反射潜時の差として定義される。薬剤を投与したラットの足の逃避反射潜時をこの応答の百分率として表す。一元配置ＡＮＯＶＡ後にダネット検定を使用して統計分析を実施し、カラゲナン／ビークル処理ラットに対してｐ値＜０．０５を有意とみなす。
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に疼痛及びバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能の調節により改善される他の症状の治療における治療用化合物として有用な複素芳香族尿素と医薬的に許容可能なその塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
チリペッパーの薬理活性成分がフェノールアミドカプサイシンであることはかなり以前から認められている。カプサイシンを粘膜に塗布又は皮内注射すると、ヒトでは激しい灼熱痛を生じる。カプサイシンを鎮痛薬として局所塗布すると有益な効果が得られることもよく知られている。しかし、カプサイシンに対するこれらの応答を媒介する基本的な分子薬理学が解明されたのはごく最近である。
【０００３】
バニロイドＶＲ１受容体と呼ばれるカプサイシンの受容体はＵＣＳＦのＣａｔｅｒｉｎａらにより１９９７年にクローニングされた（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１受容体は皮膚、内臓、末梢組織及び脊髄に神経分布する感覚神経に存在するカチオンチャネルである。ＶＲ１の活性化は感覚繊維の活動電位を誘導し、最終的に疼痛感覚を生じる。重要な点として、ＶＲ１受容体はカプサイシンだけでなく、酸性ｐＨや有害熱刺激によっても活性化されるので、疼痛刺激のポリモードインテグレーターであると思われる。
【０００４】
代表的ＶＲ１アンタゴニストはカプサゼピンである（Ｗａｌｐｏｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｌａｍ．，３７：１９４２，１９９４）。これはＶＲ１に対する親和性がマイクロモルに過ぎず、その作用は非特異的である。新規系列のマイクロモル以下のアンタゴニストも最近報告されている（Ｌｅｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３，２００１）が、これらの報告はインビボ効力を示していない。著しく親和性の高いアンタゴニストも「超強力」アゴニストであるレジニフェラトキシンから誘導されている。ヨード−レジニフェラトキシン（Ｗａｈｌら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：９，２００１）はＶＲ１のナノモルアンタゴニストであるが、経口薬剤に適した性質をもたない。この点はＧａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：２３７４，２００２）により記載されているマイクロモルペプトイドアンタゴニストにも当てはまる。ごく最近では国際（ＰＣＴ）特許公開第ＷＯ０２／０８２２１号が新規系列のＶＲ１アンタゴニストを記載しており、多数の動物モデルで効力を示すと述べている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明では別の新規系列のＶＲ１モジュレーターについて記載する。これらは主にＶＲ１アンタゴニストからなるが、ＶＲ１部分アンタゴニストとＶＲ１部分アゴニストを含む。このような化合物は疼痛の動物モデルで有効であることが分かった。
【０００６】
いずれもＰｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ名義のＥＰ−Ａ−０４１８０７１、ＷＯ−Ａ−９１０４０２７及びＷＯ−Ａ−９３２４４５８には構造的に関連する化合物が開示されている。いずれもＬｅｅら名義の米国特許出願ＵＳ２００３／０１５８１８８Ａ１、ＵＳ２００３／０１５８１９８Ａ１及びＵＳ２００４／０１５７８４９Ａ１には他の構造的に関連する化合物が開示されている。これらの化合物は疼痛、炎症性温熱性痛覚過敏、尿失禁及び過活動膀胱の治療に有用な新規ＶＲ１アンタゴニストとして記載されている。公開国際特許出願ＷＯ０３／０５３９４５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）及びＷＯ０３／０５５４８４（Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）には他の構造的に関連する化合物が開示されている。これらの化合物は新規ＶＲ１アンタゴニストとして記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は式（Ｉ）：
【０００８】
【化９】
［式中、Ａ、Ｂ及びＤは各々Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
ＥはＣ又はＮであり；
５員環内の点線の円は環が不飽和でも部分飽和でもよいことを意味し；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はハロフェニルであり；
Ｒ５及びＲ６は出現毎に独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ハロフェニル又はカルボキシであり；
Ｒ７及びＲ８は出現毎に独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はフルオロＣ１−６アルキルであり；または
Ｒ７及びＲ８はこれらが結合している窒素原子と共に、場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の基で置換された４〜７員複素環を形成し、前記環は場合により酸素もしくは硫黄原子、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２、又は（ＮＨもしくはＮＲａ部分（式中、Ｒａは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであるか、又はＲａはＣＯＣ１−４アルキルもしくはＳＯ２Ｃ１−４アルキルである。）の一部となる）第２の窒素原子を前記環原子の１つとして含んでいてもよく；
Ｒ９はＣ１−６アルキル又はフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｘは酸素又は硫黄原子であり；
Ｙはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又は融合カルボシクリル基であり；
ｎは０又は１〜３の整数であり；
ｐは０又は１〜４の整数であり；
ｑは０又は１〜３の整数である。］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【０００９】
１好適クラスの式（Ｉ）の化合物はｐが０又は１である化合物である。
【００１０】
ｐが０以外のとき、１好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ１がＣ１−６アルキル及びオキソから選択される基、好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチル基である化合物である。
【００１１】
当然のことながら、Ｒ１基はＡ、Ｂ及びＤにより表される利用可能な任意炭素又は窒素原子に結合している。
【００１２】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はｑが０又は１である化合物である。
【００１３】
ｑが０以外のとき、１好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ２がハロゲン原子又はハロＣ１−６アルキル及びＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は上記に定義した通りである。）から選択される基である化合物である。Ｒ２はフッ素もしくは塩素原子又はトリフルオロメチルもしくはＮＨ２から選択される基を表すことが好ましい。
【００１４】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ３が水素原子又はＣ１−４アルキル基、より好ましくは水素原子又はメチル基、最も好ましくは水素原子である化合物である。
【００１５】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ４が水素原子又はＣ１−４アルキル基、特に水素原子又はメチル基、特に水素原子である化合物である。
【００１６】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ５及びＲ６が各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基、特に水素原子又はメチル基、特に水素原子である化合物である。
【００１７】
好ましくは、ｎは０、１又は２、特に１又は２であり、特に１である。
【００１８】
ＸがＯである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００１９】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＹが非置換フェニル又はナフチルおよび（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、ピラゾリル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、フェノキシ、−Ｏ−ＣＨ２Ｏ−及びＣ１−６アルキルカルボニルから選択される１又は２個の置換基で置換された）フェニル又はナフチルから選択されるアリール基である化合物である。
【００２０】
特に、Ｙは非置換フェニル又は（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される）１又は２個の置換基で置換されたフェニルを表す。好ましくは、Ｙはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルを表し、１個の置換基はフェニル環の４位にある。より好ましくは、ＹはハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される置換基で４位を置換され、場合により更にハロゲン原子で置換されたフェニルを表す。最も好ましくは、Ｙはトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基で４位を置換され、場合により更にフッ素原子で置換されたフェニルを表す。
【００２１】
従って、Ｙは４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニルとすることができる。
【００２２】
ＥがＮである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２３】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＢが窒素又は炭素原子、好ましくは炭素原子である化合物である。
【００２４】
Ｒ７及びＲ８が存在する場合には、各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基であることが好ましい。Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個が水素原子であることがより好ましい。Ｒ７及びＲ８は同時に水素原子であることが最も好ましい。
【００２５】
本発明の１好適クラスの化合物は式（Ｉａ）：
【００２６】
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ａ、Ｂ及びＤは各々Ｃ又はＮである。］の化合物と医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシド及びプロドラッグである。
【００２７】
好ましくは、ｐは０又は１、より好ましくは０である。
【００２８】
ｐが０以外のとき、Ｒ１は好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００２９】
好ましくは、ｑは０又は１、より好ましくは０である。
【００３０】
ｑが０以外のとき、Ｒ２は好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００３２】
好ましくは、Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００３３】
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基、より好ましくは水素原子又はメチル基、最も好ましくは水素原子である。
【００３４】
好ましくは、ｎは１又は２、より好ましくは１である。
【００３５】
好ましくは、Ｘは酸素原子である。
【００３６】
好ましくは、Ｙは非置換フェニル又は（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される）１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである。より好ましくは、Ｙはハロゲン、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。特に、Ｙはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。より特定的には、Ｙはトリフルオロメチル基で置換されたフェニルであり、最も特定的には４位を置換されている。
【００３７】
好ましくは、尿素基は以下の位置で二環系と結合している。
【００３８】
【化１１】
【００３９】
本発明の別の好適クラスの化合物は式（Ｉｂ）：
【００４０】
【化１２】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｂ及びＤは各々Ｃ又はＮである。］の化合物と医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシド及びプロドラッグである。
【００４１】
好ましくは、ＡはＮ、Ｓ又はＯである。
【００４２】
好ましくは、ｐは０又は１、より好ましくは０である。
【００４３】
ｐが０以外のとき、Ｒ１は好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００４４】
好ましくは、ｚは０又は１、より好ましくは０である。
【００４５】
ｑが０以外のとき、Ｒ２は好ましくはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ又はＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は出現毎に独立して水素又はＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ２はハロゲン、ハロＣ１−６アルキル又はＮＨ２である。最も好ましくは、Ｒ２はフッ素、塩素、トリフルオロメチル又はＮＨ２である。
【００４６】
好ましくは、Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００４８】
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基、より好ましくは水素原子又はメチル基、最も好ましくは水素原子である。
【００４９】
好ましくは、ｎは１又は２、より好ましくは１である。
【００５０】
好ましくは、Ｘは酸素原子である。
【００５１】
好ましくは、Ｙは非置換フェニル又は（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される）１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである。より好ましくは、Ｙはハロゲン、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。特に、Ｙはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。より特定的には、Ｙはトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基で４位を置換されたフェニルであり、フェニルは場合により更にフッ素原子で置換されている。
【００５２】
好ましくは、尿素基は以下の位置で二環系と結合している。
【００５３】
【化１３】
【００５４】
本発明の別の好適クラスの化合物は式（Ｉｃ）：
【００５５】
【化１４】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物と医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシド及びプロドラッグである。
【００５６】
好ましくは、Ａ及びＤは各々Ｃ、Ｎ又はＯである。より好ましくは、ＡとＤの一方がＮ又はＯであるとき、他方はＣである。ＢはＣであることが好ましい。
【００５７】
ｐが０以外のとき、Ｒ１は好ましくはＣ１−６アルキル又はオキソ、より好ましくはメチル又はオキソである。
【００５８】
好ましくは、ｑは０又は１、より好ましくは０である。
【００５９】
ｑが０以外のとき、Ｒ２は好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはメチルである。
【００６０】
好ましくは、Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００６１】
好ましくは、Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキル、より好ましくは水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００６２】
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル基、より好ましくは水素原子又はメチル基、最も好ましくは水素原子である。
【００６３】
好ましくは、ｎは１又は２、より好ましくは１である。
【００６４】
好ましくは、Ｘは酸素原子である。
【００６５】
好ましくは、Ｙは非置換フェニル又は（ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される）１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである。より好ましくは、Ｙはハロゲン、ハロＣ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。特に、Ｙはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたフェニルである。より特定的には、Ｙはトリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニルであり、最も特定的には４位を置換されている。
【００６６】
好ましくは、尿素基は以下の位置で二環系と結合している。
【００６７】
【化１５】
【００６８】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は任意置換基にいずれかの可変要素が２回以上出現する場合には、１回毎のその定義は他の全出現のその定義から独立している。
【００６９】
本明細書において基又は基の一部として使用する「アルキル」又は「アルコキシ」なる用語は基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。適切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用する「ヒドロキシＣ１−６アルキル」なる用語は１個以上（特に１〜３個、特に１個）の水素原子がヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１−３アルキル基が特に好ましく、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、特にＣＨ２ＯＨである。
【００７１】
本明細書で使用する「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」なる用語は１個以上（特に１〜３個）の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子で置換されたＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシ基を意味する。フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基が好ましく、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３、特にＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００７２】
本明細書においてシクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すことができる。適切なＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基としては例えばシクロプロピルメチルとシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００７３】
同様に、本明細書においてシクロアルコキシ基とは、例えばシクロプロポキシ又はシクロブトキシを表すことができる。
【００７４】
本明細書で使用する場合に、「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンはフッ素と塩素であり、特に指定しない限り、フッ素が好ましい。
【００７５】
本明細書において基又は基の一部として使用する場合に、「カルボキシ」なる用語はＣＯ２Ｈを意味する。
【００７６】
本明細書で使用する場合に、「オキソ」なる用語は＝Ｏを意味する。
【００７７】
本明細書で使用する場合に、「シアノ」なる用語は−Ｃ≡Ｎを意味する。
【００７８】
本明細書において基又は基の一部として使用する場合に、「アリール」なる用語はフェニル、ビフェニル又はナフチル等の芳香族基を意味し、前記フェニル、ビフェニル又はナフチル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、ベンジル、ＮＯ２、シアノ、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−、更にフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル並びにハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されたピリジルから選択される複素芳香族基から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよい（前記式中、Ｒｂ及びＲｃは各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル又はフルオロＣ１−４アルキルを表し、ｍは１又は２である。）。
【００７９】
前記フェニル、ビフェニル又はナフチル基は場合により１又は２個の置換基、特に０又は１個の置換基で置換されていることが好ましい。特に好ましい置換基としてはフッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル（特にメチル又はｔ−ブチル）、Ｃ１−４アルコキシ（特にメトキシ）、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが挙げられる。
【００８０】
本明細書において基又は基の一部として使用する場合に、「ヘテロアリール」なる用語は１〜４個の窒素原子もしくは１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子もしくはその組合せを含む５もしくは６員単環式複素芳香族基又は１〜４個の窒素原子もしくは１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子もしくはその組合せを含む８〜１０員二環式複素芳香族基を意味する。適切な例としてはピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びシンノリニルが挙げられ、前記複素芳香族基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、フェニル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されたフェニル、ベンジル、ＮＯ２、シアノ、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−、更にフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル並びにハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されたピリジルから選択される付加複素芳香族基から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよい（前記式中、Ｒｂ、Ｒｃ及びｍは上記に定義した通りである。）。
【００８１】
好ましくは、前記複素芳香族基は場合により１又は２個の置換基、特に０又は１個の置換基で置換されている。特に好ましい置換基としてはＣ１−４アルキル（特にメチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ１−４アルコキシ（特にメトキシ）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン（特にフッ素）及びＣ１−４アルキルで置換されたフェニル、ベンジル、又はチエニルが挙げられる。
【００８２】
本明細書において基又は基の一部として使用する場合に、「カルボシクリル」なる用語はシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等の３〜７員シクロアルキル基を意味し、前記シクロアルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８、フェニル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されたフェニル、ベンジル、ＮＯ２、シアノ、ＮＲｂＲｃ、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＲｂ、ＣＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−、更にフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル並びにハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから選択される基で置換されたピリジルから選択される複素芳香族基から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよい（前記式中、Ｒｂ、Ｒｃ及びｍは上記に定義した通りである）。
【００８３】
好ましくは、前記カルボシクリル基は場合により１又は２個の置換基、特に０又は１個の置換基で置換されている。特に好ましい置換基はフェニルである。
【００８４】
本明細書において基又は基の一部として使用する場合に、「融合カルボシクリル」なる用語は本明細書に定義するアリール又はヘテロアリール基と融合したシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等の３〜７員シクロアルキル基を意味する。好ましくは、前記融合カルボシクリル基はシクロアルキル基の炭素原子を介して分子の残余と結合している。好ましくは、前記シクロアルキル基はフェニル又はピリジル環と融合しており、前記フェニル環は場合によりハロゲン（特にフッ素）及びフルオロＣ１−４アルキル（特にトリフルオロメチル）、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルから選択される基で置換されており、前記ピリジル環は場合によりハロゲン（特にフッ素）及びフルオロＣ１−４アルキル（特にトリフルオロメチル）から選択される基で置換されている。好ましくは、前記シクロアルキル基はフェニル環に融合している。
【００８５】
疑問を避けるために、分子上の置換基−（ＣＨ２）ｍＯ−は２個の酸素原子が隣接原子の同一部分に結合し、５又は６員環を形成している。
【００８６】
本発明の特定化合物としては、
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（ＩＨ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
Ｎ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドール−８−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（７−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
並びにそれらの医薬的に許容可能な塩及びＮ−オキシドが挙げられる。
【００８７】
本発明の別の側面では、式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容可能な塩、特に酸付加塩として製造することができる。
【００８８】
医薬用として、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬的に許容可能な非毒性塩である。しかし、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその非毒性塩の製造には他の塩も有用であると思われる。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。別の塩はベンゼンスルホン酸との酸付加塩である。本発明の化合物の好ましい医薬的に許容可能な塩はベシル酸塩である。アミン基の塩として、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分等の適切な有機基をもつ第４級アンモニウム塩も挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分をもつ場合には、適切な医薬的に許容可能なその塩としてアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）；及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）が挙げられる。
【００８９】
塩は例えば塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中、又は減圧もしくは凍結乾燥もしくは存在する塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上の別のアニオンと交換することにより除去される水等の溶媒中で１当量以上の適当な酸と式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形を反応させる等の慣用手段により形成することができる。
【００９０】
本発明は更に上記式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドもその範囲に含む。一般に、このようなＮ−オキシドは利用可能な任意窒素原子上に形成することができ、好ましくは窒素原子を表すＡ、Ｂ、Ｄ又はＥの任意１個に形成することができる。Ｎ−オキシドは例えば式（Ｉ）の化合物を湿潤アルミナの存在下にオキソンと反応させる等の慣用手段により形成することができる。
【００９１】
本発明は上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であり、必要な式（Ｉ）の化合物に容易にインビボ変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製造のための慣用方法は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００９２】
プロドラッグは生物活性物質（「親薬剤」又は「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であり、活性薬剤を放出するために体内で変換が必要であり、親薬剤分子よりも改善された送達性をもつ。インビボ変換は例えばカルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素加水分解、又は感受性官能基の還元もしくは酸化等の所定代謝プロセスの結果として実施することができる。
【００９３】
本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物、例えば水和物をその範囲に含む。
【００９４】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従って、エナンチオマー及びジアステレオマーの両者として存在することができる。当然のことながら、このような全異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。更に、式（Ｉ）の化合物は互変異性形で存在することもでき、本発明は混合物及び個々の互変異性体の両者をその範囲に含む。
【００９５】
当然のことながら、本明細書に記載する各種置換基の好ましい定義は単独又は組み合わせて解釈することができ、特に指定しない限り、本発明の化合物の一般式と式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）により表される好適クラスの化合物に適用される。
【００９６】
本発明は更に医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に式（Ｉ）の１種以上の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００９７】
本発明の組成物は経口、非経口、鞘内、鼻腔内、舌下、直腸もしくは局所投与用又は吸入もしくは吸気投与用として、タブレット、ピル、カプセル、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自己注射器、座剤、クリーム又はゲル等の単位剤形が好ましい。タブレット、ピル、カプセル又はウェハース等の経口組成物が特に好ましい。タブレット等の固体組成物を製造するには、主活性成分を医薬キャリヤー（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム等の慣用錠剤化成分）及び他の医薬希釈剤（例えば水）と混合し、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の均質混合物を含有する固体プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物が均質であるという場合には、組成物をタブレット、ピル及びカプセル等の均等に有効な単位剤形に容易に細分できるように活性成分が組成物全体に均等に分散していることを意味する。この固体プレ製剤組成物をその後、上記型の単位剤形に細分し、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有するようにする。好適単位剤形は１〜５００ｍｇ、例えば１、５、１０、２５、５０、１００、３００又は５００ｍｇの活性成分を含有する。新規組成物のタブレット又はピルはコーティングしてもよいし、持続性作用の利点を付与する剤形を提供するように他の方法で製剤化してもよい。例えば、タブレット又はピルは内側処方成分と外側処方成分から構成し、後者を前者のエンベロープとすることができる。２成分は腸溶層により分離し、胃で崩壊せずに内側成分を無傷で十二指腸に導入するか又は放出を遅らせることができる。このような腸溶層又はコーティングには種々の材料を使用することができ、このような材料としては多数のポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース等の材料の混合物が挙げられる。
【００９８】
本発明の新規組成物を経口又は注射投与用に配合することができる液体形態としては水溶液、適当なフレーバー入りシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、胡麻油、椰子油又は落花生油）のフレーバー入りエマルション、及びエリキシル剤等の医薬ビークルが挙げられる。水性懸濁液に適した分散剤又は懸濁剤としては合成及び天然ガム（例えばトラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン）が挙げられる。
【００９９】
以下に挙げるような疼痛症状の治療では、適切な用量レベルは約１．０ｍｇ〜１５ｇ／日、好ましくは約５．０ｍｇ〜５ｇ／日、特に約２０ｍｇ〜２ｇ／日である。化合物は１日に１〜４回のレジメンで投与することができる。
【０１００】
当然のことながら、任意治療に必要な式（Ｉ）の化合物の量は選択する特定化合物又は組成物のみならず、投与経路、治療する症状の種類、及び患者の年齢と症状によっても異なり、最終的に主治医の判断に委ねられる。
【０１０１】
本発明は更に人体又は動物の治療に使用するための上記のような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩も提供する。前記治療はＶＲ１受容体の調節（好ましくは拮抗作用）により治療可能な症状の治療が好ましい。
【０１０２】
本発明の化合物は慢性及び急性疼痛症状を含む疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患及び症状の予防又は治療に使用される。このような症状としてはリウマチ様関節炎；骨関節炎；手術後疼痛；特に外傷後の筋骨格痛；脊椎痛；筋筋膜痛症候群；偏頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節通、及び上顎洞痛を含む頭痛；耳痛；会陰切開痛；火傷、及び特にそれに伴う一次性痛覚過敏；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば歯痛）、腹痛、婦人科疼痛（例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛及び陣痛）等の深部及び内臓痛；末梢神経疾患（例えば、神経絞扼及び腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及びクモ膜炎）に伴う疼痛等の神経及び神経根に関連する疼痛；掻痒症、血液透析による掻痒、及び接触皮膚炎等の掻痒症状；（例えば摂取、吸入、又は眼接触による）粘膜のカプサイシン及び関連刺激剤（例えば催涙ガス、唐辛子又は唐辛子スプレー）接触による疼痛（及び気管支収縮及び炎症）；糖尿病神経障害、化学療法による神経障害及びヘルペス後神経痛等の神経痛症状；「非疼痛性」神経障害；複合性局所疼痛症候群；癌に伴う疼痛（癌性疼痛と言うことが多い）；脊椎又は脳幹損傷による疼痛、腰痛、座骨神経痛及び強直性脊椎炎等の中枢神経痛；通風；瘢痕痛；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；膀胱排尿筋過反射及び膀胱過敏症を含む尿失禁；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息を含む呼吸器疾患；自己免疫疾患；並びに免疫不全疾患が挙げられる。特に、本発明の化合物により治療又は予防することができる症状としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎；嚢胞性線維症；喘息；並びに鼻炎（季節性及び通年性鼻炎等のアレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎を含む）及び咳等の呼吸器疾患が挙げられる。本発明の化合物は鬱病を治療するために使用することもできる。本発明の化合物は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、特にＧＥＲＤに関連する疼痛を治療するために使用することもできる。
【０１０３】
従って、別の側面によると、本発明はＶＲ１活性を調節することにより改善することが可能な生理的障害の治療又は予防用医薬の製造用としての式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０４】
本発明は更にＶＲ１活性を調節することにより改善することが可能な生理的障害の治療又は予防方法として、前記治療又は予防を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
付加又は代替側面によると、本発明は疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患又は症状の治療又は予防用医薬の製造用としての式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０６】
付加又は代替側面によると、本発明は呼吸器疾患（例えば咳）の治療又は予防用医薬の製造用としての式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０７】
本発明は更に疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患又は症状の治療又は予防方法として、前記治療又は予防を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
本発明は更に呼吸器疾患（例えば咳）の治療又は予防方法として、前記治療又は予防を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明の別の側面によると、本発明の化合物と特定症状の治療に適した１種以上の他の薬理活性剤の併用により上記症状の任意のものを治療することが望ましいと思われる。式（Ｉ）の化合物と他の薬理活性剤は患者に同時、順次又は組み合わせて投与することができる。従って、例えば疼痛及び／又は炎症の治療又は予防には、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリンと他のＮＳＡＩＤ（選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含む）、オピオイド鎮痛薬（特にモルヒネ）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト等の他の鎮痛薬、偏頭痛剤、抗痙攣薬（例えばオクスカルバゼピン及びカルバマゼピン）、抗鬱剤（例えばＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰアンタゴニスト等）、腰椎ブロック、ガバペンチン、プレガバリン及び喘息治療薬（例えばβ２−アドレナリン受容体アゴニスト又はロイコトリエンＤ４アンタゴニスト（例えばモンテルカスト））と本発明の化合物を併用することができる。
【０１１０】
特定抗炎症薬としてはジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダック、エトドラック、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブが挙げられる。本発明の化合物と併用するのに適したオピオイド鎮痛薬としてはモルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン；又は医薬的に許容可能なその塩が挙げられる。本発明の化合物と併用するのに適した偏頭痛剤としてはＣＧＲＰアンタゴニスト、エルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンが挙げられる。
【０１１１】
従って、本発明の別の側面では、少なくとも１種の医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に本発明の化合物と鎮痛薬を含有する医薬組成物が提供される。
【０１１２】
本発明の付加又は代替側面では、疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患又は症状の治療又は予防に使用するための同時、別個又は順次併用剤として本発明の化合物と鎮痛薬を含有する製剤が提供される。
【０１１３】
一般方法（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１１４】
【化１６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りである。］と反応させることにより製造することができる。
【０１１５】
反応は２０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施すると適切である。適切な溶媒としてはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンが挙げられる。
【０１１６】
同様に、一般方法（Ｂ）によると、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物：
【０１１７】
【化１７】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りである。］と反応させることにより製造することができる。
【０１１８】
反応は一般方法（Ａ）とほぼ同様に実施される。
【０１１９】
代替一般方法（Ｃ）によると、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物：
【０１２０】
【化１８】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＹは式（Ｉ）について定義した通りである。］と反応させることにより製造することができる。
【０１２１】
まず、カルボン酸をジフェニルホスホリルアジド及びトリエチルアミンと反応させ、クルチウス転位により対応するイソシアネートを形成する。その後、イソシアネートを式（ＩＩ）のアミンと加熱還流下にｉｎ ｓｉｔｕ反応させると、式（Ｉ）の所望化合物が得られる。反応は芳香族炭化水素（例えばトルエン）等の適切な溶媒中で実施すると適切である。
【０１２２】
同様に、一般方法（Ｄ）によると、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１２３】
【化１９】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｐ及びｑは式（Ｉ）について定義した通りである。］と反応させることにより製造することができる。
【０１２４】
反応は一般方法（Ｃ）とほぼ同様に実施される。
【０１２５】
適切な方法の更に詳細については後記実施例に記載する。例えば、当分野で周知の合成方法を使用して式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【０１２６】
Ｘが酸素原子である式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は一般方法（Ｃ）に記載したようにｉｎ ｓｉｔｕ製造することもできるし、例えば塩化オキサリルとの反応により対応するハロゲン化アシルにまず変換することにより夫々式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の対応するカルボン酸から製造することもできる。その後、相間移動触媒（例えばテトラブチルアンモニウムブロミド）の存在下に例えばナトリウムアジドとの反応によりハロゲン化アシルを対応するアシルアジドに変換する。その後、アシルアジドを加熱することにより慣用クルチウス転位により所望イソシアネートが得られる。反応はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）等の適切な溶媒中で実施すると適切である。
【０１２７】
Ｘが硫黄原子である式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は１，１’−チオカルボニル−２（１Ｈ）−ピリドンとの反応により夫々式（ＩＶ）及び（ＩＩ）（式中、Ｒ３及びＲ４は水素である）の対応するアミンから製造することができる。反応はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）等の適切な溶媒中で室温にて実施すると適切である。
【０１２８】
式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、又は例えば後記実施例に記載する手順もしくは自明の代替手順を使用して当業者に周知の慣用方法により製造することができる。
【０１２９】
例えば、Ａが硫黄原子であり、Ｄが窒素原子であり、Ｂ及びＥが炭素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒（例えば２−プロパノール又はテトラヒドロフラン）中で例えばＳｎ（ＩＩ）Ｃｌ２を使用して対応するニトロ化合物をアミノ等価物に還元することにより製造することができる。ニトロ化合物自体は式（ＶＩＩＩ）：
【０１３０】
【化２０】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルチオホルムアミドと反応させた後に高沸点溶媒（例えばキシレン）を加え、撹拌下に加熱還流することにより製造することができる。
【０１３１】
式（ＶＩＩ）の化合物は適切な条件下（例えば還流下にメタノール中で水酸化カリウムの存在下）に対応するエステルの加水分解により製造することができる。
【０１３２】
ＡとＥが炭素原子であり、ＢとＤが窒素原子であるとき、エステルは式（ＩＸ）：
【０１３３】
【化２１】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りであり、ＣＯ２Ｒ１０基はメチルエステル等の適切なエステルである。］の化合物をメタノール等の溶媒中で炭素担持パラジウムの存在下に水素還元することにより製造することができる。得られたアミン化合物をその後、塩酸等の酸の存在下に亜硝酸ナトリウム及びテトラフルオロホウ酸アンモニウムと反応させてジアゾニウム塩を形成した後に、適切な溶媒（例えばクロロホルム）中で酢酸ナトリウムとクラウンエーテル（例えば１８−クラウン−６）を加え、所望インダゾールエステルを形成する。
【０１３４】
式（ＩＸ）の化合物は濃硫酸と発煙硝酸を使用してニトロ基が存在しない式（Ｘ）：
【０１３５】
【化２２】
［式中、Ｒ２、ｑ及びＲ１０は式（ＩＸ）の化合物と同一である。］の化合物を約０℃で約１時間ニトロ化することにより形成することができる。
【０１３６】
式（Ｘ）の化合物は式（ＸＩ）：
【０１３７】
【化２３】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物を適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で２−アミノ−２−メチルプロパノールと反応させてアミド中間体を形成し、塩化チオニルで処理して環化し、対応するカルボン酸を形成し、オキサゾリンとして保護することにより形成することができる。その後、オキサゾリンを一般にテトラヒドロフラン又は他のエーテル溶媒等の溶媒中でアルキル化剤（例えば適当なグリニャール試薬）と数時間ほぼ室温で反応させた後に後処理し、酸性条件下で脱保護し、式（Ｘ）の化合物を遊離カルボン酸（即ちＲ１０＝Ｈ）として生成する。
【０１３８】
Ａが炭素原子であり、Ｂ、Ｄ及びＥが窒素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は式（ＸＩＩ）：
【０１３９】
【化２４】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りであり、ＣＯ２Ｒ１１はｔｅｒｔ−ブチルエステル等の適切なエステルであり、Ｒ２は上記に定義した通りである。］の化合物を適切な溶媒（例えばメタノール）中でｐ−トルエンスルホニルヒドラジドと反応させた後にアミン（例えばモルホリン）を加え、加熱還流することにより製造することができる。その後、カルバメート基を例えばトリフルオロ酢酸で除去することができる。
【０１４０】
ＡとＥが窒素原子であり、ＢとＤが炭素原子であり、ｐが０であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）：
【０１４１】
【化２５】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物をハロアセトアルデヒド（例えばクロロアセトアルデヒド）と反応させることにより製造することができる。
【０１４２】
反応は２０℃から溶媒の還流温度までの温度で実施すると適切である。適切な溶媒としては例えばアセトンとアルコールが挙げられる。
【０１４３】
ＡとＤが炭素原子であり、ＢとＥが窒素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は式（ＸＩＶ）：
【０１４４】
【化２６】
［式中、Ｒ２及びｑは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物をアミノ化剤（例えばヘキサメチレンテトラアミン）と反応させ、対応するアミノメチル化合物を形成した後にギ酸無水酢酸と反応させてイミダゾ基を形成し、次に適切な溶媒（例えばメタノール又は他のアルコール）中でヒドラジン水和物を使用してアミノ基を脱保護し、所望イミダゾピリジン生成物を形成することにより製造することができる。
【０１４５】
ＡとＥが炭素原子であり、Ｂか窒素原子であり、Ｄが硫黄原子であるか、又はＡ、Ｂ及びＥが炭素原子であり、Ｄが窒素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は適切な還元剤（例えば硫化ナトリウム）を使用して対応するニトロ化合物の還元により製造することができる。
【０１４６】
ＡとＥが炭素原子であり、ＢとＤが窒素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は適切な還元剤（例えば水素と炭素担持パラジウム）を使用して対応するニトロ化合物の還元により製造することができる。対応するニトロ化合物は場合により例えば水素化ナトリウム後に適切なアルキル化剤（例えばヨードアルカン）を使用して予めアルキル化しておいてもよい。あるいは、これらの式（ＩＩ）の化合物は対応するトリフラート化合物を酢酸パラジウム、ＢＩＮＡＰ及び炭酸セシウムの存在下にベンゾフェノンイミンとカップリングさせて対応するイミン化合物を形成した後に、炭素担持パラジウムの存在下に適切な物質（例えばギ酸アンモニウム）で還元して所望アミン化合物を形成することにより形成することもできる。トリフラート化合物自体はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを使用して対応するアルコールから形成することができる。
【０１４７】
式（ＩＩａ）：
【０１４８】
【化２７】
の化合物は適切な還元剤（例えば水素と炭素担持パラジウム）を使用して対応するニトロ化合物の還元により製造することができる。ニトロ基自体は例えば水素と炭素担持パラジウムを使用してジニトロフェノールを制御下に還元してアミノニトロフェノールを形成した後にオルト酢酸トリエチルで環化し、例えばモンモリロナイトで脱水し、所望ニトロ生成物を形成することにより形成することができる。
【０１４９】
Ａが硫黄原子であり、Ｅが炭素原子であり、ＢとＤの一方が窒素原子で他方が炭素原子であり、Ｒ３が水素である式（ＩＩ）の化合物は濃塩酸、硫化ナトリウム又は鉄及び氷酢酸中で適切な還元剤（例えば塩化錫（ＩＩ））を使用して対応するニトロ化合物の還元により製造することができる。対応するニトロ化合物自体は濃硫酸と硝酸カリウムの混合物を使用してニトロ基が存在しない対応する化合物を約０℃で約２時間ニトロ化することにより形成することができる。
【０１５０】
上記合成シーケンスの任意のものの間に該当分子の任意のものの感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合もある。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して適切な後続段階で除去することができる。
【０１５１】
以下、実施例により本発明の化合物の製造を例証する。以下の説明と実施例の生成物の構造は殆どの場合１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
【０１５２】
説明１：カルボン酸とアミンから尿素を合成するための代表的ワンポット法
トルエン（５ｍｌ）中のカルボン酸（０．３０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（６５μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。この混合物に適当なアミン（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、蒸発乾涸した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー又は質量ＨＰＬＣにより精製した。この反応でアミン塩を使用した場合には、酸１当量につき１当量過剰のトリエチルアミンを反応混合物に加えた。
【０１５３】
説明２：イソシアネートとアミンから尿素を合成するための代表的ワンポット法
アミン（０．３０ｍｍｏｌ）とイソシアネート（０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした後、出発アミンが消費されるまで必要に応じて室温又は還流温度で撹拌した。生成物を濾取し、少量のジクロロメタンで洗浄した。生成物が析出しなかった場合には、溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー又は質量ＨＰＬＣにより精製した。この反応でアミン塩を使用した場合には、酸１当量につき１当量過剰のトリエチルアミンを反応混合物に加えた。
【０１５４】
説明３：［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート
４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１．７９ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした。塩化オキサリル（０．９２ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた後にＤＭＦ（２滴）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した後に発泡が停止した。次にジクロロメタンと過剰の塩化オキサリルを蒸発させた。酸塩化物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に再溶解させ、ナトリウムアジド（０．６３ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）溶液に一度に加えた。反応混合物を１５分間撹拌後、層分離させ、水層を更にジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、得られた油状物をフラッシュカラム（５０％ジクロロメタン−ヘキサン）により精製した。こうして生成されたアシルアジド（１．５４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、加熱還流すると、標記化合物が定量的に得られた。後続製造用として約０．３３Ｍジクロロメタン溶液となるように容量を調節した。
【０１５５】
説明４：［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート
説明３の方法に従って４−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸から製造した。
【０１５６】
説明５：５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール
１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（８ｇ，３９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルチオホルムアミド（１４．５ｍｌ，１７８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に３時間加熱すると、黄色い沈殿が形成された。次にキシレン（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を４時間加熱還流した後、室温で１８時間撹拌した。混合物をエタノール（１２ｍｌ）で希釈し、濾過し、固体を最小量のエタノールで洗浄した。得られた茶色の固体をエタノール（１００ｍｌ）に加え、混合物を沸点まで加熱し、熱濾過した。濾液を容量〜８０ｍｌまで蒸発させ、室温で一晩放置した。得られた固体を濾取し、エタノールで洗浄すると、５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール１．９ｇ（３２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（１Ｈ，ｄＪ８．６），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．２，８．８），９．０１（ｄ，Ｊ２．０）９．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５７】
説明６：１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン
２−プロパノール（３０ｍｌ）中の５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール（説明５，１．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）と塩化錫（ＩＩ）２水和物（８．６ｇ，３８ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷／水混合物（８５ｍｌ）に注ぎ、水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離液１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（８２０ｍｇ，５２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，８．６），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），８．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５８】
説明７：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，４７３）（０．２１ｇ）をメタノール（５ｍｌ）中１Ｍ ＫＯＨに溶かし、溶液を５分間加熱還流した。次に混合物を濃縮し、水（２ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。得られた沈殿を濾取すると、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（８０ｍｇ）が黄色い固体として得られた。
【０１５９】
説明８：３−アミノ−２−メチル安息香酸メチル
２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（１１．７５ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に窒素フラッシュ下に炭素担持１０％パラジウム（５００ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２取込みが停止するまで５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾涸すると、標記化合物が透明油状物（９．９ｇ，１００％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．９ ａｎｄ １．０），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８ ａｎｄ １．０）。
【０１６０】
説明９：１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ，６０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）溶液を氷浴で冷却下の水（７５ｍｌ）と濃塩酸（１２ｍｌ）の混合物中の３−アミノ−２−メチル安息香酸メチル（説明８，９．９１ｇ，６０ｍｍｏｌ）とテトラフルオロホウ酸アンモニウム（８．３８ｇ，７９．９８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。完全に添加後、混合物を４０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水、メタノール、及びジエチルエーテルで順次洗浄した。この固体を次にクロロホルム（１５０ｍｌ）中の酢酸カリウム（６．４８ｇ，６６ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（３９８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物に一度に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加え、層分離し、水相を更にクロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、クロロホルム層を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣にイソヘキサンを加えて粉砕し、濾取し、乾燥すると、標記化合物がオレンジ色固体（４．５ｇ，４２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２ ａｎｄ ７．２），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２ ａｎｄ ０．７），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．２ ａｎｄ ０．７），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．７）。
【０１６１】
説明１０：１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
水酸化ナトリウム（１．７０ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）溶液を１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明９，２．５０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。冷却した反応混合物からエタノールを蒸発により除去した後、濃ＨＣｌを加えて水相を酸性化した。得られた沈殿を濾取し、減圧乾燥すると、標記化合物がオレンジ色固体（２．０ｇ，８７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．４ ａｎｄ ０．７），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４ ａｎｄ ０．８），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．８），９．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６２】
説明１１：５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル
５−フルオロ−２−メチル安息香酸（６２．６ｇ；４０６ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５００ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、発煙硝酸（２０．６ｍｌ）と濃硫酸（９４ｍｌ）の混合物を滴下した。完全に添加後、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷／水（１．５リットル）に注ぎ、１０分間撹拌した後、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（８００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール（１リットル）に溶かし、濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を次に一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、残渣をジクロロメタン（７００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物（５１．５ｇ，５９％）が油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．４ ａｎｄ ２．８），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．３ ａｎｄ ２．８）。
【０１６３】
説明１２：６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
夫々説明８及び９に記載したと同様の手順を使用して５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（説明１１）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２ ａｎｄ １．２），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５ ａｎｄ ２．１），８．５７（１Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
説明１３：６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
説明１０の手順に従って６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明１２，１．５ｇ；７．７２ｍｍｏｌ）から製造し、固体（１．１ｇ，７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．７ ａｎｄ ２．２），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．４），１１．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６５】
説明１４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド
２−アミノ−２−メチルプロパノール（５４．３７ｍｌ，５６６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に氷浴冷却下に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（５０ｇ，２８３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液を滴下した。完全に添加後、氷浴を除去し、撹拌を一晩続けた。水（６００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、水層を更にジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせてブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。次に残渣にイソヘキサンを加えて粉砕し、濾過し、固体を乾燥すると、標記化合物（６０．２５ｇ，９３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（６Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．１ ａｎｄ８．０），７．３３（１Ｈ，ｍ）。
【０１６６】
説明１５：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１．３−オキサゾール
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド（説明１４，６０．２８ｇ，２６３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に氷浴冷却下に塩化チオニル（３０．６２ｍｌ，４２１ｍｍｏｌ）を滴下した。完全に添加後、氷浴を除去し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕した。得られた固体を水（２００ｍｌ）に溶かし、固体ＮａＯＨを加えて酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離液：イソヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物（５０ｇ，９０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（６Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．３ ａｎｄ ８．１），７．３７（１Ｈ，ｍ）。
【０１６７】
説明１６：２−フルオロ−６−メチル安息香酸
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（説明１５，５０．０ｇ，２３７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に氷浴冷却下に塩化メチルマグネシウムの３．０ＭＴＨＦ（２３７ｍｌ，７１１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。混合物を１時間撹拌した後に氷浴を除去し、混合物を一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ）を注意深く加え、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（２×３００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を５Ｎ ＨＣｌ（７００ｍｌ）に懸濁し、一晩加熱還流した。冷却して固体沈殿を濾取し、乾燥すると、標記化合物（２０．４ｇ，５６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５２（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．３ ａｎｄ ９．０），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），７．３３（１Ｈ，ｍ）。
【０１６８】
説明１７：３−アミノ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル
２−フルオロ−６−メチル安息香酸（説明１６，２０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の−１５℃濃硫酸（１６０ｍｌ）溶液に撹拌下に濃硫酸（３０ｍｌ）中の発煙硝酸（７ｍｌ）の混合物を加えた。反応混合物を０℃まで昇温させ、この温度で３０分間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、１０分間撹拌した後、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（３５．９ｇ，２６０ｍｍｏｌ）に次いでヨードメタン（１０．５ｍｌ，１６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１リットル）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（３×４００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール（３００ｍｌ）に溶かし、窒素フラッシュし、炭素担持１０％パラジウム（３ｇ）を加えた。Ｈ２取込みが停止するまで混合物を５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾涸すると、標記化合物（１３．６ｇ，５７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１１（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７ ａｎｄ ４．９），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．０）。
【０１６９】
説明１８：５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
夫々説明９及び１０に記載したと同様の手順を使用して３−アミノ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル（説明１７）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．８ ａｎｄ ９．２），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０ ａｎｄ ３．７），８．３３（１Ｈ，ｓ），１３．４０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７０】
説明１９：６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
夫々説明１１、８及び９に記載したと同様の手順を使用して２−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０６（３Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７１】
説明２０：６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
説明１０の手順に従って６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明１９，１．０ｇ；４．０９ｍｍｏｌ）から製造し、オレンジ色固体（７２０ｍｇ，７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２１（３Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１３．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７２】
説明２１：［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（３０ｍｌ）中の（２−ホルミル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｎｕ．１９８８，３１，２１３６）（１．５ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１．２６ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）をヒートガンで加熱還流した後に放冷させた（ＭＳピーク実測値Ｍ＋Ｈ＋３９１）。溶媒を減圧蒸発させると、固体（３．５ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）が得られた。この固体とモルホリン（４０ｍｌ）を９０分間加熱還流した。次にモルホリンを減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液に分配した。酢酸エチル抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させると、油状物が得られた。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）→（１：１）を溶離液として油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせて減圧蒸発させると、標記化合物（０．８ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６（９Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．８），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）。
【０１７３】
説明２２：［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩
［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（説明２１，１１７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の冷却ジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した後に減圧蒸発させると、固体（１２５ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．２４−９．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７４】
説明２３：イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−５−アミン一塩酸塩
クロロアセトアルデヒド（水中５０％ｗ／ｗ，７．０９ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を２，６−ジアミノピリジン（５．４６ｇ，５０ｍｍｏｌ）の（１００ｍｌ）溶液に加え、得られた混合物を窒素雰囲気下に一晩加熱還流した。混合物を冷却し、得られた固体を濾去し、更にアセトンで洗浄し、風乾すると、標記化合物（８．３ｇ，９７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．３），８．０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３）。
【０１７５】
説明２４：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン
２−［６−（ブロモメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＪＡＣＳ １９８９，１１１，３４２５）（４．３ｇ，０．０１３６ｍｏｌ）をジクロロメタン中ヘキサメチレンテトラアミン（１．９ｇ，０．０１３６ｍｏｌ）で処理し、得られた沈殿を濾取した。エタノール中濃塩酸で加水分解すると、２−［６−（アミノメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンがガム状固体として得られた。この材料を無水酢酸（５６ｍｌ）と９８％ギ酸（２４ｍＬ）から予め調製しておいたギ酸無水酢酸で処理し、５０℃に２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をメタノール（５０ｍｌ）中ヒドラジン水和物（２ｍｌ）の存在下に１時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、不溶分を濾去した。母液を濃縮し、残渣をエーテル（２×２０ｍｌ）で浸出させると、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン（３００ｍｇ）が赤色油状物として得られた。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
説明２５：１，２−ベンゾイソチアゾール−５−アミン
１：１エタノール−水（２ｍｌ）中の５−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾールと４−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾールの６：１混合物（ＤＥ ４５４６２１；５０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）と硫化ナトリウム９水和物（１７３ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）を６０℃で９０分間加熱撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾涸した。２：１イソヘキサン−酢酸エチルを溶離液として粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体１４ｍｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３６０ＭＨｚ）δ８．６９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ）。
【０１７７】
説明２６：１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール及び２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール［ＷＯ０１／３５９４７−Ａ２］（５．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）の０℃ジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム（６０％油中分散液１．３４ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨードメタン（２．２８ｍｌ，３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。水（５００ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水洗（２×２００ｍｌ）した後、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、蒸発させた。ジクロロメタン／ヘキサン中で一晩粉砕すると、純１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．９７ｇ）が得られた。残りの溶液を濃縮し、ジクロロメタン中４０−２０％ヘキサンを溶離液としてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、更に１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．３０ｇ，合計２．２７ｇ，４２％）が低極性生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１８（３Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），８．６１（１Ｈ，ｓ）；高極性，２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（１．５０ｇ，２８％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３２（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．５５（１Ｈ，ｓ）。
【０１７８】
説明２７：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（説明２６，０．９７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に触媒として炭素担持１０％パラジウムを加えた。得られたスラリーを水素バルーン下に２時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、トルエンの添加と次いで蒸発によりエタノールを完全に共沸除去すると、標記化合物が薄茶色固体（０．７８ｇ，９６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４ ａｎｄ ７．４），７．９１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
説明２８：２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−アミン
説明２７の手順に従って２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（説明２６）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），７．０７−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
説明２９：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明１２，５．００ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油中分散液）（１．２ｇ，３０．９６ｍｍｏｌ）を加え、５分後にヨードメタン（１．９３ｍｌ，３０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（３×２００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離液：イソヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ→イソヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、標記化合物（２．６２ｇ，４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０２（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．４３（１Ｈ，ｓ）。
【０１８１】
説明３０：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明２９，２．６２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（２．５２ｇ，６３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、メタノールを蒸発により除去した。水（１００ｍｌ）を加えた後、濃ＨＣｌを加えて混合物を酸性化し、酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物（１．８ｇ，７４％）が黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０７（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．７ ａｎｄ ２．２），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．３ ａｎｄ １．６），８．３５（１Ｈ，ｓ），１３．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１８２】
説明３１：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明３０，２．３３ｇ，１２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．８４ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）と次いでジフェニルホスホリルアジド（２．８５ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。その後、２−メチル−２−プロパノール（１．７ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を一晩続けた。混合物を冷却し、蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離液：イソヘキサン中５０％ジエチルエーテル）により精製すると、標記化合物（１．８２ｇ，５７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６（９Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．３），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ１１．４），７．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
説明３２：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（説明３１，１．８２ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍｌ）溶液を塩化水素ガスで飽和させ、ＨＰＬＣが完全な反応を示すまで放置した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物（９４０ｍｇ，８３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．１ ａｎｄ １．８），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２），７．８５（１Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
説明３３：１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
夫々説明２９〜３２に記載したと同様の手順を使用して６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（説明１９）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）。
【０１８５】
説明３４：２−アミノ−６−ニトロフェノール
２，６−ジニトロフェノール（１０ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に窒素フラッシュ下に炭素担持１０％パラジウム（０．５ｇ）を加え、得られた混合物を水素バルーン下に５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させると、標記化合物（８．０ｇ，９５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．４ ａｎｄ ８．０），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６ ａｎｄ １．２），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６ ａｎｄ １．２）。
【０１８６】
説明３５：２−メチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール
２−アミノ−６−ニトロフェノール（説明３４，８ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５０ｍｌ）溶液にオルト酢酸トリエチル（９．５１ｍｌ，５１．９ｍｍｏｌ）とモンモリロナイトＫＳＦクレー（２ｇ）を加えた。得られた混合物を次に一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を蒸発乾涸させた。残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕し、固体を濾取し、乾燥すると、標記化合物（２．９６ｇ，３２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７７（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．９ ａｎｄ ０．９），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４ ａｎｄ ０．９）。
【０１８７】
説明３６：２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−アミン
２−メチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール（説明３５，５００ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）に窒素フラッシュ下に炭素担持１０％パラジウムをスパチュラ先端で加え、得られた混合物を水素バルーン下に３時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させると、標記化合物（３５０ｍｇ，８４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６２（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．１ ａｎｄ ２．７），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
説明３７：２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−アミン
夫々説明３４〜３６に記載したと同様の手順を使用して２−アミノ−５−ニトロフェノールから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５８（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６ ａｎｄ ２．３），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）。
【０１８９】
説明３８：４−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
１−メチル−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（〜１００ｍｇ）を加えた。水素取込みが観察されなくなるまで反応混合物を５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾去し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧蒸発させると、固体が得られた。固体に酢酸エチルを加えて粉砕し、濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、標記化合物（０．６ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９）。
【０１９０】
説明３９：トリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール（５４７ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１．４５ｇ，４．０６ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。１５分後にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．４５ｇ，４．０６ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製すると、標記化合物（７７８ｍｇ，７５％）が無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６８（３Ｈ，ｓ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
説明４０：３−メチル−４−１｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル（説明３９，７７８ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶かした。トリエチルアミン（０．４３ｍｌ，３．０６ｍｍｏｌ，１．１当量）と４−ジメチルアミノピリジン（６８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，０．２当量）を加えた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７３０ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製すると、標記化合物（９７１ｍｇ，９２％）が無色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５９（９Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
説明４１：４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（説明４０，９７１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）に酢酸パラジウム（１６．９ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，０．０３当量）、ＢＩＮＡＰ（７０．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．０４当量）及び炭酸セシウム（１．１５ｇ，３．５ｍｍｏｌ，１．４当量）を加えた。混合物を３０分間減圧乾燥した後、脱気ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。ベンゾフェノンイミン（０．５１ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、反応混合物を脱気した後、加熱還流した。１６時間後に反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。粗残渣をメタノール（１２ｍｌ）に溶かした後、ギ酸アンモニウム（２．３８ｇ，３７．８ｍｍｏｌ，１５当量）と炭素担持パラジウム（１０％，９７１ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃まで２．５時間加熱した後、冷却し、触媒を濾去した。濾液を濃縮した後、ジクロロメタンに取り、０．１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中５−３０％酢酸エチル）により精製すると、標記化合物（３０１ｍｇ，４８％）が無色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（１０Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），５．９１（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）。
【０１９３】
説明４２：７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール
温度を１０℃未満に維持しながらベンゾチアゾール（１．０ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）の氷冷濃硫酸（１０ｍｌ）溶液に硝酸カリウム（７４８ｍｇ，７．４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を氷冷下に２時間撹拌した後に氷に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾涸させた。２：１ＤＣＭ−イソヘキサン→４：１ＤＣＭ−イソヘキサンを溶離液として粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色固体２．２ｇが得られ、ＭｅＯＨから再結晶させると、粗生成物（１．５ｇ）が得られた。この材料を次にトルエンから再結晶させると、（所望７−ニトロベンゾチアゾール濃度の高い）母液を濃縮すると５１７ｍｇが得られた。この固体を次にトルエンから再結晶させると、固体３６０ｍｇが得られた。ＮＭＲ分析によると、ニトロベンゾチアゾール位置異性体混合物である単離生成物は所望７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール約６０％を含有していることが判明した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ９．２０（１Ｈ，ｓ），８．４８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０）。
【０１９４】
説明４３：１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン
７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール（約６０％所望異性体）（説明４２，３２４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に氷冷下で撹拌下に塩化錫（ＩＩ）２水和物（１．４２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の濃塩酸（６ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後に、４Ｎ ＮａＯＨで徐々に塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾涸した。３：１イソヘキサン−酢酸エチルを溶離液として粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体６３ｍｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９５（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．７，８．２），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），３．９５（２Ｈ，ｓ）。
【０１９５】
説明４４：１，２−ベンゾイソチアゾール−７−アミン
１：１エタノール−水（１０ｍｌ）中の７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，５８；ＥＰ４５４６２１；２５０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）と硫化ナトリウム９水和物（８６７ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃に４５分間加熱した。次に混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水と次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾涸した。５０：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨを溶離液として粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄茶色固体（４０ｍｇ，１９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．８８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），３．９７（２Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
説明４５：４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−７−アミン
氷酢酸（８ｍｌ）中の４−クロロ−７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール（ＤＥ ４３３９２７０；１６０ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）を９０℃まで加熱した。鉄粉（２４０ｍｇ）と水（２．５ｍｌ）を加え、混合物を撹拌し、９０℃に１時間加熱した。更に鉄粉（２４０ｍｇ）を加え、更に３０分間加熱を続けた。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色固体（１０８ｍｇ，７８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ δ８．９９（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．０３（２Ｈ，ｓ）。
【０１９７】
実施例１〜１６は説明１の方法に従ってカルボン酸とアミンから製造した。
【実施例１】
【０１９８】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸と１Ｈ−インダゾール−６−アミンから製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【０１９９】
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸と１，３−ベンゾチアゾール−６−アミンから製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３】
【０２００】
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸と２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン２塩酸塩から製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４】
【０２０１】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸と１Ｈ−インドール−５−アミンから製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５】
【０２０２】
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸と１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（説明６）から製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６】
【０２０３】
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造した。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７】
【０２０４】
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（説明７）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８】
【０２０５】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１０）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０６０ｇ，１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．８），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１ａｎｄ ７．８），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９】
【０２０６】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１０）と４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０７５ｇ，１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．８），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０ ａｎｄ ７．８），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０】
【０２０７】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１０）と３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．１２５ｇ，２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１ ａｎｄ ７．８），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１１】
【０２０８】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１０）と２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．１９０ｇ，６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．３），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０ ａｎｄ ７．８），７．５３−７．７２（４Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１３．００（１Ｈ，ｂｒｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１２】
【０２０９】
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１３）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０５０ｇ，１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．０ ａｎｄ １．２），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），８．１１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１３．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１３】
【０２１０】
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１３）と２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０５５ｇ，１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．５），７．５４−７．６９（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ），１３．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１４】
【０２１１】
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１３）と４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０７２ｇ，１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．８），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．６），８．１０（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１３．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１５】
【０２１２】
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明１８）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０２５ｇ，６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），７．０８（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ５．１），７．１９−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１３．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１６】
【０２１３】
Ｎ−［４（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（説明２０）と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから製造し、オフホワイト固体（０．０７２ｇ，１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．７），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ），１３．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
実施例１７〜３３は説明２の方法に従ってアミンとイソシアネートから製造した。
【実施例１７】
【０２１５】
Ｎ−［１，２，３，］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５，７０４１）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１８】
【０２１６】
Ｎ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）とトリフルオロ酢酸［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミン（説明２２）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，．Ｊ＝８．０ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１９】
【０２１７】
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−アミン二塩酸塩（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９１，４７，７４５９）から製造し、白色固体（３６０ｍｇ）を得た。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２０】
【０２１８】
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）とイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン（説明２４）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２１】
【０２１９】
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と１，２−ベンゾイソチアゾール−５−アミン（説明２５）から製造した（収率３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．９９（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５−７．５１（３Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２２】
【０２２０】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と１Ｈ−インダゾール−５−アミンから製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１２．８４（１Ｈ，ｂｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２３】
【０２２１】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（説明２７）から製造し、白色固体（０．１０８ｇ，４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．００（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｉ ８．４），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．２ ａｎｄ ７．８），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｉ ８．０），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．６），９．８９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２４】
【０２２２】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明４）と１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（説明２７）から製造し、白色固体（０．１０８ｇ，４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０ ａｎｄ ７．８），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２５】
【０２２３】
Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（説明３２）から製造し、白色固体（０．０９５ｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．３），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），８．０８（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２６】
【０２２４】
Ｎ−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（説明３３）から製造し、白色固体（０．０９５ｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１０（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２７】
【０２２５】
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−アミン（説明３６）から製造し、白色固体（０．１０８ｇ，４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６２（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），７．１４−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５ ａｎｄ １．４）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２８】
【０２２６】
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−アミン（説明３７）から製造し、白色固体（０．０９５ｇ，４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２９】
【０２２７】
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（説明２８）と［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソシアネート（説明４）から製造し、白色固体（０．２１５ｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１５（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６），６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），７．０６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．４２−７．４７（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３０】
【０２２８】
Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と４−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，２４５８）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．１），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．２）６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７，８），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），８．１２（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３１】
【０２２９】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−アミン（ＷＯ０１１２６０２Ａ１）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．７），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．７）６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），８．０３（１Ｈ，ｓ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３２】
【０２３０】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３）と４−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（説明３８）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０９（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．９），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．９），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），８．２２（１Ｈ，ｓ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３３】
【０２３１】
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（説明４１，１３３ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かし、［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，ジクロロメタン中０．３７Ｍ，１．５２ｍｌ，０．５６４ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。１６時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製すると、標記化合物のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル誘導体（１９０ｍｇ，７９％）がクリーム色固体として得られた［ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９（Ｍ＋Ｈ）＋］。この固体（１６４ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。２時間後に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させると、標記化合物（１１３ｍｇ，８９％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４１（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２，６．７），７．２４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），８．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．２），１２．７４（１Ｈ，ｓ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３４】
【０２３２】
Ｎ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン一塩酸塩（説明２３，１００ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．０８３ｍｌ，０．５９ｍｍｏｌ）、次いで［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，ＤＣＭ中０．２９Ｍ溶液２．２３８ｍｌ，０．６４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（ＤＣＭ中０．２９Ｍ溶液２．２３８ｍｌ；０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、ジアシル化物が得られた。この材料をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物（５０ｍｇ；２５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．８），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），７．２２−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．８２（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ）；Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３５】
【０２３３】
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１，３−ベンゾチアゾール−７−アミン（説明４３，３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析によると最小反応であったので、１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）を加え、混合物を８０℃に４時間加熱した。次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍｌ）を加え、混合物を８０℃に１８時間加熱した。次に混合物を室温まで冷却し、この温度で２時間撹拌した。混合物を濾過すると、標記化合物が白色固体（２８ｍｇ，４０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．３３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．７３（３Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ５．９），４．４４（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ５．９）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３６】
【０２３４】
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−７−）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル）尿素
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の１，２−ベンゾイソチアゾール−７−アミン（説明４４，３６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，８２８μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。次にジクロロメタンを１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）で置換した後、混合物を撹拌し、７０℃に３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加えると、オレンジ色溶液が得られ、６６時間放置した。ジクロロエタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水（×４）とブライン（×１）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色固体が得られた。粗生成物にジクロロメタンを加えて粉砕し、ＥｔＯＨから再結晶させると、薄いベージュ色の固体（２８ｍｇ，３３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｍ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ７．９，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ８．１，２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ８．０，２Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ７．８，１Ｈ）；７．０６（ｂｒ．ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ）；４．４５（ｂｒ．ｄ，Ｊ５．９，２Ｈ）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３７】
【０２３５】
Ｎ−（７−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
４：１ＤＭＡ−ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−アミン（ＤＥ ４３３９２７０，ＤＥ ２０２７２０２；１．０７ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，３．３１ｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）及び触媒ＤＭＡＰの混合物を１２０℃のＳｍｉｔｈマイクロ波反応器で１０分間照射した。室温まで冷却し、混合物を濃縮乾涸した。２０：１ ＤＣＭ−２Ｍ メタノールアンモニア水を溶離液として粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。次に生成物を熱ＭｅＯＨ中で粉砕すると、Ｎ−（７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素（７９０ｍｇ）が得られた。このニトロ化合物（３２５ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）のサンプルをＴＨＦ（９ｍｌ）に溶かし、氷浴で冷却した。次にこの溶液に塩化錫（ＩＩ）２水和物（６４９ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を４Ｎ ＮａＯＨ溶液で注意深く塩基性化した後に酢酸エチルで抽出した。有機相中に沈殿が観察され、濾過すると白色固体が得られ、減圧乾燥すると標記化合物（４３ｍｇ）が得られた。酢酸エチル抽出液の濃縮により更に材料を単離することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ６．０），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），５．４７（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ５．９）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３８】
【０２３６】
Ｎ−４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素
４：１ ＤＭＦ−ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−７−アミン（説明４５，９８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソシアネート（説明３，１０６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を室温で６６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によると部分的反応だったので、混合物を８０℃に１８時間加熱した。更にイソシアネート（１０６ｍｇ）を加え、混合物を８０℃に更に１８時間加熱撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾涸した。粗生成物にＤＣＭを加えて粉砕し、２：１イソヘキサン−酢酸エチルを溶離液としてシリカカラムクロマトグラフィーにより更に精製すると、オフホワイト固体（２８ｍｇ，１４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ６．０），４．４５（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ６．０）．Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６，３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
生物学的方法
インビトロ活性の測定
側面を黒に着色した３８４ウェルプレートに組換えヒトＶＲ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞をプレーティングし、アッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水）で２回洗浄した後、１μＭ Ｆｌｕｏ−３−ＡＭを加えて６０分間暗所でインキュベートした。細胞を更に２回洗浄して過剰の色素を除去した後、カプサイシンと試験化合物を加えたプレートと共にＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＦＬＩＰＲに入れた。ＦＬＩＰＲは自動薬剤添加を実施すると同時にＦｌｕｏ−３からの蛍光発光を記録した。全実験で基線蛍光を記録した後に試験化合物を加え、その後、最大応答の８０％を誘導する予め決定した濃度のカプサイシンを添加した。試験化合物の不在下でカプサイシンを添加した同一プレートのウェルに比較してカプサイシンの阻害により生じた細胞内［Ｃａ２＋］の増加を表した。試験化合物の添加後でカプサイシンの添加前に生じる細胞内［Ｃａ２＋］の増加から固有アゴニスト又は部分アゴニスト活性を測定することができる。
【０２３８】
カプサイシン足フリンチモデルにおけるインビボ効力の測定（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら，１９９７，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２（５）：８０９−１２の応用方法）
ＶＲ１受容体のインビボ機能的占有率を測定するために、カプサイシン（２Ｔｇをエタノールに溶解）の足裏注射よりも一般に１時間前に化合物を雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与し、注射した足のフリンチ数を直後から５分間記録する。一元配置ＡＮＯＶＡ後にダネット検定を使用して統計分析を実施し、カプサイシン／ビークル処理ラットに対してｐ値＜０．０５を有意とみなす。
【０２３９】
炎症性疼痛モデルにおけるインビボ効力の測定（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら，１９８８ Ｐａｉｎ，３２（１）：７７−８８の応用方法）。
【０２４０】
ラットにカラゲナンにより誘導した熱痛覚過敏アッセイを使用して抗侵害受容活性を測定する。カラゲナン（食塩水中１％λ−カラゲナン溶液０．１ｍｌ）の足裏注射により片方の後足に炎症性痛覚過敏を誘導する。カラゲナンよりも一般に２時間後に化合物を経口投与し、１時間後に足を縮めるまでの逃避反射潜時を測定する。後足裏表面への有害熱刺激に対する足の逃避反射潜時はＨａｒｇｒｅａｖｅｓ装置を使用して測定する。熱痛覚過敏は食塩水／ビークル処理ラットとカラゲナン／ビークル処理ラットの足の逃避反射潜時の差として定義される。薬剤を投与したラットの足の逃避反射潜時をこの応答の百分率として表す。一元配置ＡＮＯＶＡ後にダネット検定を使用して統計分析を実施し、カラゲナン／ビークル処理ラットに対してｐ値＜０．０５を有意とみなす。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ａ、Ｂ及びＤは各々Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
ＥはＣ又はＮであり；
５員環内の点線の円は環が不飽和でも部分飽和でもよいことを意味し；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、（ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はハロフェニルであり；
Ｒ５及びＲ６は出現毎に独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ハロフェニル又はカルボキシであり；
Ｒ７及びＲ８は出現毎に独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はフルオロＣ１−６アルキルであり；または
Ｒ７及びＲ８はこれらが結合している窒素原子と共に、場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の基で置換された４〜７員複素環を形成し、前記環は場合により酸素もしくは硫黄原子、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２、又は（ＮＨもしくはＮＲａ部分（式中、Ｒａは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであるか、又はＲａはＣＯＣ１−４アルキルもしくはＳＯ２Ｃ１−４アルキルである。）の一部となる）第２の窒素原子を前記環原子の１つとして含んでいてもよく；
Ｒ９はＣ１−６アルキル又はフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｘは酸素又は硫黄原子であり；
Ｙはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又は融合カルボシクリル基であり；
ｎは０又は１〜３の整数であり；
ｐは０又は１〜４の整数であり；
ｑは０又は１〜３の整数である。］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りであり、Ａ、Ｂ及びＤは各々Ｃ又はＮである。）の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りであり、Ｂ及びＤは各々Ｃ又はＮである。）の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式（Ｉｃ）：
【化４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りである。）の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
Ｎ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドール−８−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（７−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
並びにそれらの医薬的に許容可能な塩及びＮ−オキシドから選択される化合物。
【請求項６】
医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項７】
治療用としての請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項８】
ＶＲ１活性を調節することにより改善することが可能な生理的障害の治療又は予防用医薬の製造における請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグの使用。
【請求項９】
（Ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りである。）と反応させる段階と；
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物：
【化６】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りである。）と反応させる段階と；
（Ｃ）Ｘが酸素原子である請求項１に記載の化合物の場合には、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＹは請求項１に定義した通りである。）と反応させるか又は；
（Ｄ）Ｘが酸素原子である請求項１に記載の化合物の場合には、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物：
【化８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｐ及びｑは請求項１に定義した通りである。）と反応させる段階と
を含む請求項１に記載の式１の化合物の製造方法。
【請求項１０】
ＶＲ１活性を調節することにより改善することが可能な生理的障害の治療又は予防方法であって、前記治療又は予防を必要とする患者に有効量の請求項１に記載の式１の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを投与することを含む前記方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ａ、Ｂ及びＤは各々Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
ＥはＣ又はＮであり；
５員環内の点線の円は環が不飽和でも部分飽和でもよいことを意味し；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＲ７Ｒ８、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、（ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルキル、（ＮＲ７Ｒ８で置換された）Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ９、又はＮＨＳＯ２Ｒ９であり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はハロフェニルであり；
Ｒ５及びＲ６は出現毎に独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ハロフェニル又はカルボキシであり；
Ｒ７及びＲ８は出現毎に独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はフルオロＣ１−６アルキルであり；または
Ｒ７及びＲ８はこれらが結合している窒素原子と共に、場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の基で置換された４〜７員複素環を形成し、前記環は場合により酸素もしくは硫黄原子、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２、又は（ＮＨもしくはＮＲａ部分（式中、Ｒａは場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルであるか、又はＲａはＣＯＣ１−４アルキルもしくはＳＯ２Ｃ１−４アルキルである。）の一部となる）第２の窒素原子を前記環原子の１つとして含んでいてもよく；
Ｒ９はＣ１−６アルキル又はフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｘは酸素又は硫黄原子であり；
Ｙはアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又は融合カルボシクリル基であり；
ｎは０又は１〜３の整数であり；
ｐは０又は１〜４の整数であり；
ｑは０又は１〜３の整数である。］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りであり、Ａ、Ｂ及びＤは各々Ｃ又はＮである。）の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りであり、Ｂ及びＤは各々Ｃ又はＮである。）の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式（Ｉｃ）：
【化４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りである。）の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素；
Ｎ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］尿素；
Ｎ−（９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドール−８−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（７−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素；
並びにそれらの医薬的に許容可能な塩及びＮ−オキシドから選択される化合物。
【請求項６】
医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項７】
治療用としての請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項８】
ＶＲ１活性を調節することにより改善することが可能な生理的障害の治療又は予防用医薬の製造における請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグの使用。
【請求項９】
（Ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りである。）と反応させる段階と；
（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物：
【化６】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ及びＹは請求項１に定義した通りである。）と反応させる段階と；
（Ｃ）Ｘが酸素原子である請求項１に記載の化合物の場合には、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＹは請求項１に定義した通りである。）と反応させるか又は；
（Ｄ）Ｘが酸素原子である請求項１に記載の化合物の場合には、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物：
【化８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｐ及びｑは請求項１に定義した通りである。）と反応させる段階と
を含む請求項１に記載の式１の化合物の製造方法。
【請求項１０】
ＶＲ１活性を調節することにより改善することが可能な生理的障害の治療又は予防方法であって、前記治療又は予防を必要とする患者に有効量の請求項１に記載の式１の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを投与することを含む前記方法。
【公表番号】特表２００７−５０５８７７（Ｐ２００７−５０５８７７Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６６９１（Ｐ２００６−５２６６９１）
【出願日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３９６８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４４５
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３９６８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４４５
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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