本発明は式（１）の化合物に及び上記誘導体の製造方法、その製造において使用される中間体、それを含む組成物及びその使用に関する。本発明にしたがう化合物は多くの疾患、障害及び状態、特に炎症性、アレルギー性及び呼吸疾患、障害及び状態において有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式：
【化１】

｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ及びＱ¹は以下に示される意味を有する｝
のβ２アゴニストに、及び上記誘導体の製造方法、上記誘導体を含む組成物及び上記誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン作動性受容体は大きなＧ−タンパク質連結型受容体スーパーファミリーのメンバーである。アドレナリン作動性受容体サブファミリーはそれ自体α及びβサブファミリーに分けられ、βサブファミリーは少なくとも３の受容体サブタイプ：β１、β２及びβ３から成る。これらの受容体は哺乳類のさまざまな系及び器官の組織において特異な発現パターンを示す。β２アドレナリン作動性（β２）受容体は主に平滑筋細胞（例えば、血管の、気管支の、子宮の又は腸の平滑筋）において発現され、一方、β３アドレナリン作動性受容体は主に脂肪組織において発現され（それゆえ、β３アゴニストは肥満及び糖尿病の治療において可能性として有用でありうる）、及びβ１アドレナリン作動性受容体は主に心臓組織において発現される（それゆえ、β１アゴニストは主に心臓刺激薬として使用される）。
【０００３】
気道疾患の病態生理及び治療は文献中に広く概説されており（引用のために、Ｂａｒｎｅｓ， Ｐ． Ｊ． Ｃｈｅｓｔ， １９９７， １１１：２， ｐｐ １７Ｓ−２６Ｓ及びＢｒｙａｎ， Ｓ． Ａ． ｅｔ ａｌ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇｓ， ２０００， ９：１， ｐｐ２５−４２を参照のこと）、及びそれゆえ、簡単な要約のみがいくつかの背景情報を提供するために本明細書中に含まれるであろう。
【０００４】
グルココルチコステロイド、抗ロイコトリエン、テオフィリン、クロモン、抗コリン作動性剤及びβ２アゴニストは、喘息及び慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の如きアレルギー性及び非アレルギー性気道疾患を治療するために現今使用される薬物クラスを構成する。これらの疾患のための治療ガイドラインは短期及び長期活性吸入β２アゴニストの両方を含む。短期活性、即時開始β２アゴニストは「救助」気管支拡張のために使用され、一方、長期活性形は維持された軽減を提供し、及び維持治療として使用される。
【０００５】
気管支拡張は気道平滑筋細胞上に発現したβ２アドレナリン作動性受容体の作動性を介して仲介され、それは弛緩、及びそれゆえ気管支拡張をもたらす。したがって、機能的アンタゴニストとして、β２アゴニストはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）、アセチルコリン、ブラヂキニン、プロスタグランヂン、ヒスタミン及びエンドセリンを含む、全ての気管支収縮物質の効果を妨げ、及び逆戻りさせうる。β２受容体は気道において非常に広く分布されるので、β２アゴニストはまた喘息において役割を果たす他の型の細胞にも影響しうる。例えば、β２アゴニストはマスト細胞を安定させうることが報告されている。気管支収縮物質の放出の阻害は、どのようにβ２アゴニストがアレルゲン、運動及び冷気により誘発された気管支収縮をブロックするかでありうる。さらに、β２アゴニストはヒト気道においてコリン作動性神経伝達を阻害し、それは減少されたコリン作動性反射作用性気管支収縮をもたらしうる。
【０００６】
気道に加えて、β２アドレナリン作動性受容体はまた他の器官及び組織においても発現され、及びしたがって、本発明において示されるものの如きβ２アゴニストは、非限定的に、神経系のもの、早産、うっ血性心不全、うつ病、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障の如き他の疾患の治療において、及び胃の酸性度を低下させることに利益がある状態において、特に胃の及び消化性の潰瘍化において適用を有しうることもまた確立されている。
【０００７】
しかしながら、多くのβ２アゴニストはそれらの低い選択性又は高い体系的暴露により駆動される及び主に気道外で発現されるβ２アドレナリン作動性受容体での活性をとおして仲介される悪い副作用（筋肉振せん、頻拍、動悸、落ち着かなさ）のためにそれらの使用において制限される。それゆえ、このクラスにおける改善された剤について要求がある。
【０００８】
したがって、例えば、有効性、薬物動態又は活性期間の点で、適切な薬理学的プロファイルを有するであろう新規β２アゴニストについて要求がまだある。これに関して、本発明は新規β２アゴニストに関する。
【０００９】
さまざまなスルフォンアミド誘導体が既に開示されている。例えば、ＷＯ ０２０６６２５０は式：
【化２】

｛式中、ｍは２でありうる、Ｒ₁はＨ、ＯＨ又はＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₅でありうる（Ｒ₅はＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、Ｚは結合でありうる、Ｒ₂はＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルでありうる、Ｒ₄はＣ₁−Ｃ₆アルキルでありうる、Ｂはフェニルでありうる、ＹはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、及びＡはフェニルでありうる｝
のβ２にまさって選択的な、β３アゴニストとして活性な化合物を開示する。
【００１０】
ＷＯ ０２／０００６２２は式：
【化３】

｛式中、Ｒ¹はヒドロキシ及びアルキルスルフォニルアミノで置換されるフェニルでありうる、Ｘ₁は結合でありうる、Ｒ²は水素でありうる、Ｒ³は水素又はヒドロキシアルキルである、Ｘ₂はＣＨ₂でありうる、Ｘ₃は結合、Ｏ又はＮＨである、及びＲ⁴は環状基である｝
の選択的β₃アゴニストを開示する。
【００１１】
他のスルフォンアミド誘導体はまたβ３アゴニストとして、ＵＳ５，７７６，９８３号中に開示される。それらはより詳細には式：
【化４】

｛式中、Ｒ¹はＣＨ₃でありうる、Ｒ²はＯＨでありうる、Ｒ⁶はＨでありうる、Ｒ³はＨ又はアルキルでありうる、Ｒ⁴はＨ、アルキルでありうる、Ｒ⁵はＨでありうる、Ｒ^5’はＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ^6’でありうる、ここで、Ｒ⁶及びＲ^6’はＨ又は低級アルキルでありうる｝
のものである。
【００１２】
しかしながら、上記スルフォンアミド誘導体のいずれも、それらがβ２仲介疾患及び／又は状態、詳細にはアレルギー性及び非アレルギー性気道疾患又は以前に引用されるものの如き他の疾患の治療における有効な薬物として使用されることを許容する、選択的β２アゴニスト活性を示していない。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は一般式（１）の化合物：
【化５】

｛式中、（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ¹基はメタ又はパラ位である、Ｒ¹及びＲ²はＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立に選ばれる、ｎは０、１又は２である、及びＱ¹は
【化６】

及び基^*−ＮＲ¹¹−Ｑ²−Ａから選ばれる基である、ここで、ｐは１又は２である、Ｑ²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンである、Ｒ¹¹はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、及びＡはピリヂル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ベンジルで場合により置換されるピペリヂニル、テトラヒドロチオピラニル又は基：
【化７】

であり、前記シクロアルキルは１以上の、好ましくは１、２、３又は４の炭素原子により場合により架橋される、
ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同じであり又は異なり、及びＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＯＲ⁸、ＳＲ⁹、ハロ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＯＯＲ⁹、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＨＣＯＲ¹⁰及びフェニルから選ばれる；
ここで、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、及びＲ⁹及びＲ¹⁰は同じであり又は異なり、及びＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれる、及び^*はカルボニル基への結合点を示す｝；
又は適切な場合、それらの医薬として許容される塩及び／又は異性体、互変異性体、溶媒和物又はそれらの同位体変形に関する。
【００１４】
式（１）の化合物は、特に吸入経路を介して投与されるとき、優れた有効性を示すことにより、β２仲介疾患及び／又は状態の治療に特に有用なβ２受容体のアゴニストである。
【００１５】
本明細書中上記の一般式（１）において、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルキレンは１、２、３又は４の炭素原子を含む直鎖の又は有枝鎖の基を示す。これはまた、それらが置換基を有する又は例えば、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルラヂカル、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルラヂカル等における他のラヂカルの置換基として起こる場合、適用する。好適な（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルラヂカルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチルである。好適なＯ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルラヂカルの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、第二−ブチルオキシ及び第三−ブチルオキシである。
【００１６】
２以上の炭素原子が１以上の炭素原子により場合により架橋されるＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、アダマンチル、バイシクロ［３．１．１］ヘプタン、バイシクロ［２．２．１］ヘプタン、バイシクロ［２．２．２］オクタンを含む。好ましいシクロアルキル基はシクロヘキシル及びアダマンチルである。
【００１７】
最後に、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから成る群から選ばれるハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロを示す。
以下において、以下の構造：
【化８】

におけるようなフェニル基上のフリーの結合は、上記フェニルがメタ又はパラ位で置換されうることを意味する。
【００１８】
式（１）の化合物：
【化９】

｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ¹、及びｎは、別段の定めなき限り、式（１）の化合物について以前に定義されるとおりである｝
は以下の例示的な方法によるような慣用の手順を用いて調製されうる。
【００１９】
式（１）のアミド誘導体は式（２）の酸又はその塩：
【化１０】

を式ＮＨＲ¹¹−Ｑ²−Ａ（３）：
【化１１】

とカップリングすることにより調製されうる。
【００２０】
上記カップリングは一般的に、場合により触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）の存在下で、及び場合により第三アミン塩基（例えば、Ｎ−メチルモルフォリン、トリエチルアミン又はヂイソプロピルエチルアミン）の存在下で、慣用のカップリング剤（例えば、１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド塩酸塩又はＮ，Ｎ’−ヂシクロヘキシルカルボヂイミド）で、酸受容体としての過剰の前記アミン中で行われる。上記反応はピリヂン、ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ヂメチルスルフォキシド、ヂクロロメタン又は酢酸エチルの如き好適な溶媒中で、及び１０℃〜４０℃（室温）の温度で１〜２４時間行われうる。
【００２１】
前記アミン（３）、（３’）又は（３’’）は商業的に入手可能である又は商業的に入手可能な物質から当業者に周知の慣用の方法（例えば、還元、酸化、アルキル化、遷移金属仲介カップリング、保護、脱保護等）により調製されうる。
【００２２】
式（２）の酸は、分子の残りを改変することなしにエステルから酸を調製するための当業者に周知のいずれかの方法にしたがって、式（４）の対応するエステル：
【化１２】

｛式中、Ｒａは好適な酸保護基、好ましくは、非限定的に、メチル及びエチルを含む（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である｝
から調製されうる。例えば、上記エステルは、２０℃〜１００℃の温度で１〜４０時間の、場合により溶媒又は溶媒の混合物（例えば、水、プロピオニトリル、１，４−ヂオキサン、テトラヒドロフラン／水）の存在下での、水性酸又は塩基（例えば、塩化水素、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）での処理により加水分解されうる。
【００２３】
式（４）のエステルは式（５）のアミン：
【化１３】

｛式中、Ｒａ及びｎは先に定義されるとおりである｝
と式（６）の臭化物：
【化１４】

との反応により調製されうる。
【００２４】
典型的な手順において、式（５）のアミンは、場合により溶媒又は溶媒の混合物（例えば、ヂメチルスルフォキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル）の存在下で、場合により好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ヂイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下で８０℃〜１２０℃の温度で１２〜４８時間、式（６）の臭化物と反応される。
式（６）の臭化物はＷＯ ０２／０６２５８（ｐｇ．３６、実施例１４ａ）の方法にしたがって調製されうる。
【００２５】
Ｒ₁がＭｅである、及びＲ₂がＨである、式（５）のアミンは式（７）の対応する保護されたアミン：
【化１５】

｛式中、Ｒａ及びｎは以前に定義されるとおりである、及びＲｂ及びＲｃはいかなる好適な置換基をも示すので、ＨＮＲｂＲｃはキラルアミン（例えば、Ｒｂは水素でありうる、及びＲｃはα−メチルベンジルでありうる）である、ここで、Ｎ及びＲｂ並びにＮ及びＲｃの間の結合は、テキストブックＴ． Ｗ． ＧＲＥＥＮＥ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ａ． Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ， １９８１中に見られるものの如き、窒素保護基を切断するための標準の方法を用いて容易に切断され、式（５）の遊離アミンを与えうる｝
から（Ｒ）又は（Ｓ）エナンチオマーとして調製されうる。
【００２６】
式（７）のアミンは式ＨＮＲｂＲｃのアミンと式（８）のケトン：
【化１６】

｛式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びｎは先に定義されるとおりである｝
との反応により単一のヂアステレオマーとして調製されうる。
【００２７】
典型的な手順において、式（８）のケトンと式ＨＮＲｂＲｃのアミンとの反応はキラル中間体をもたらし、そのキラル中間体は今度は好適な還元剤（例えば、式ＮａＣＮＢＨ₃のシアノボロヒドリドナトリウム又は式Ｎａ（ＯＡｃ）₃ＢＨのトリアセトキシボロヒドリドナトリウム）により、場合により乾燥剤（例えば、分子ふるい、硫酸マグネシウム）の存在下で及び場合により酸触媒（例えば、酢酸）の存在下で還元され、式（７）のアミンをヂアステレオマーの混合物として与える。上記反応は一般的にテトラヒドロフラン又はヂクロロメタンの如き溶媒中で２０℃〜８０℃の温度で３〜７２時間行われる。生ずる生成物はその後塩酸塩に変換され、及び好適な溶媒又は溶媒の混合物（例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ヂイソプロピルエーテル又はヂイソプロピルエーテル／メタノール）から選択的に結晶化され、（７）を単一のヂアステレオマーとして与える。
【００２８】
ｎ＝１である式（８）のケトンは式（９）のアリールハライド：
【化１７】

｛式中、Ｒａは以前に定義されるとおりである、及びＨａｌは、非限定的に、ブロモ及びヨードを含むハロゲン原子を示す｝
とエノラート又はエノラート相当物とのパラヂウム仲介カップリングにより調製されうる。
【００２９】
典型的な手順において、式（９）のアリールハライドは、非極性溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン）中で好適なパラヂウム触媒（式Ｐｄ（ＯＡｃ）₂／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）₃の酢酸パラヂウム／トリ−オルト−トリルフォスフィン）の存在下で、酢酸イソプレニルの式Ｂｕ₃ＳｎＯＭｅのトリ−ｎ−ブチルスズメトキシドでの処理によりｉｎ−ｓｉｔｕで作出されたスズエノラートと反応される。好ましくは、上記反応は８０℃〜１１０℃の温度で６〜１６時間行われる。
【００３０】
式（９）のアリールハライドは、分子の残りを改変することなしに酸からエステルを調製するための当業者に周知のいずれかの方法にしたがって、式（１０）の対応する酸：
【化１８】

｛式中、Ｈａｌは以前に定義されるとおりである｝
のエステル化により得られうる。
【００３１】
典型的な手順において、式（１０）の酸は、塩化水素の如き酸の存在下で１０℃〜４０℃（室温）の温度で８〜１６時間、Ｒａが先に定義されるとおりである式ＲａＯＨのアルコール溶媒と反応される。
式（１０）の酸は市販製品である。
Ｒ¹＝Ｒ²＝アルキルである式（５）のアミンは以下のスキーム：
【００３２】
スキーム１
【化１９】

｛式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲａは以前に定義されるとおりである｝
にしたがって調製されうる。
【００３３】
典型的な手順において、式（１１）のエステルは上記に示される方法を用いて「活性化された」アルキル（Ｒ²ＭｇＢｒ、Ｒ²ＭｇＣｌ又はＲ²Ｌｉの如き有機金属アルキル）と反応され、式（１２）の対応する第三アルコールを与える。
【００３４】
前記式（１２）の第三アルコールはその後酸（例えば、硫酸、酢酸）の存在下でアルキルニトリル（例えば、アセトニトリル、クロロアセトニトリル）で処理され、保護された中間体を与え、それは今度はテキストブック中に挙げられるものの如き窒素保護基を切断するための標準の方法を用いて切断される。生ずるアミノ酸はその後本明細書中に示される方法を用いてエステル化され、式（５）のアミンを与える。
【００３５】
あるいは、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである及びｎ＝０である式（５）のアミンは以下のスキーム：
スキーム２
【化２０】

｛式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲａは先に定義されるとおりである｝
にしたがって調製されうる。
【００３６】
典型的な手順において、式（１３）のエステルは上記に示される方法を用いて、「活性化された」アルキル（Ｒ²ＭｇＢｒ、Ｒ²ＭｇＣｌ又はＲ²Ｌｉの如き有機金属アルキル）と反応され、式（１４）の対応する第三アルコールを与える。
【００３７】
前記式（１４）の第三アルコールはその後酸（例えば、硫酸、酢酸）の存在下でアルキルニトリル（例えば、アセトニトリル、クロロアセトニトリル）で処理され、保護された中間体を与え、それは今度はテキストブック中に挙げられるものの如き窒素保護基を切断するための標準の方法を用いて切断され、ブロモアミン（１５）を与える。
【００３８】
生ずるブロモアミン（１５）は高温（１００℃）及び高圧（１００ｐｓｉ）で溶媒としてＲａＯＨ（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）を用いて一酸化炭素の気体下で好適なパラヂウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ヂフェニルフォスフィノ）フェロセン］ヂクロロパラヂウム（ＩＩ））で処理され、式（５）のエステルを与える。
【００３９】
ｎ＝２である式（８）のケトンは式（１６）のアルケン：
【化２１】

の還元により調製されうる。
【００４０】
典型的な手順において、好適な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル）中の式（１６）のオレフィンの溶液はパラヂウム触媒（例えば、木炭上の１０％パラヂウム）で処理され、及び水素気体下で、場合により高圧（例えば、６０ｐｓｉ）で、室温〜６０℃の温度で８〜２４時間攪拌される。
【００４１】
式（１６）のアルケンは活性化オレフィンと式（１７）のアリールハライド：
【化２２】

とのパラヂウム仲介カップリングにより調製されうる。
【００４２】
典型的な手順において、アリールハライド（１７）は、場合によりトリエチルアミンの如き塩基の存在下で、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、トルエン）中で好適なパラヂウム触媒（例えば、式Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄のテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラヂウム（０）、式Ｐｄ（ＯＡｃ）₂／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）₃の酢酸パラヂウム／トリ−オルト−トリルフォスフィン又は式ｄｐｐｆＰｄＣｌ₂の塩化パラヂウム（ヂフェニルフォスフィノ）フェロセニル）の存在下で４０℃〜１１０℃の温度で８〜２４時間ヴィニルエステル（例えば、アクリル酸メチル）とカップリングされる。
式（１７）のケトンは市販製品である。
【００４３】
Ｒ¹及びＲ²が両方ともＨである式（５）のアミンは以下のスキーム：
スキーム３
【化２３】

｛式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲａは先に定義されるとおりである｝
にしたがって調製されうる。
【００４４】
典型的な手順において、式（１８）の酸は優先的にエステルの存在下で対応するアルコール（１９）に還元される。これはアシルイミダゾール又は混合された無水物の形成、及び続くボロヒドリドナトリウム又は他の好適な還元剤での還元により行われうる。
【００４５】
前記式（１９）の第一アルコールはその後メシル酸、トシル酸、臭化物又はヨー化物の如き脱離基に変換され、及び適切なアミン求核試薬で置換される。好ましい求核試薬は、その後水素化を介して第一アミンに還元されうるアジドイオン又はトリフェニルフォスフィンである。代替の求核試薬はアンモニア又はベンジルアミンの如きアルキルアミンを含みうる又はアルキルアミン及び続く上記アルキル基の切断はアミンを与える。
【００４６】
典型的な手順において、Ｒ¹及びＲ²は両方ともメチルである、及びｎは１である式（Ｉ）の化合物は式（２１）の化合物：
【化２４】

｛式中ＸはＨ、Ｌｉ、Ｋ又はＮａ及び有機アミン塩基又は他の金属塩である｝
を、場合により（Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基の如き）有機塩基及び（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの如き）添加剤の存在下で、ピリヂンヂメチルフォルムアミド及びヂメチルアセトアミドの如き好適な溶媒中で１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド塩酸塩又はヂシクロヘキシルカルボヂイミドの如き慣用のカップリング剤の存在下で式ＮＨＲ⁸−Ｑ²−Ａ（３）の好適なアミン：
【化２５】

と反応させることにより調製され、式（１）の化合物：
【化２６】

｛式中、Ｒ¹及びＲ²はメチルである、及びｎは１である｝
を与えうる。
【００４７】
前記式（２１）の化合物はメタノール、ＩＰＡ、ＴＨＦ及び水の如き好適な溶媒の存在下での及び炭素上の水酸化パラヂウム又は炭素上のパラヂウムの如き好適な触媒の存在下での式（２２）の化合物：
【化２７】

｛式中ＸはＨ、Ｎａ、Ｌｉ又はＫ及び可能性として有機アミン又は他の金属塩である｝
の水素化により得られうる。
【００４８】
前記式（２２）の化合物は、場合によりプロピオニトリル、テトラヒドロフラン又はヂオキサン、好ましくはプロピオニトリルの如き好適な溶媒の存在下で、式（２３）の化合物：
【化２８】

を、ＭがＬｉ、Ｎａ又はＫから選ばれるＭ−ＯＨと反応させることにより得られうる。
前記式（２３）の化合物はプロピオニトリルの如き好適な溶媒の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウム、ＨＦ又はトリエチルアミン三フッ化水素酸塩の如き脱保護剤を用いて式（２４）の化合物：
【化２９】

を脱保護することにより得られうる。
【００４９】
前記式（２４）の化合物はプロピオニトリル、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ヂオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯの如き好適な溶媒の存在下で、及び場合により炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基又はトリエチルアミンの如き塩基の存在下で、式：
【化３０】

の化合物を式：
【化３１】

の化合物と５０℃〜１５０℃の温度で１２〜３６時間反応させることにより得られうる。
本明細書中上記に示される式（１）の化合物の調製プロセスの段階のいくつかについて、反応することを望まれない可能性のある反応性官能基を保護すること、及び結果としての前記保護基を切断することが必要でありうる。そのような場合、いかなる適合性の保護ラヂカルも使用されうる。詳細には、Ｔ．Ｗ． ＧＲＥＥＮＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ａ． Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ， １９８１）により又はＰ． Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， １９９４）により示されるものの如き保護及び脱保護方法が使用されうる。
【００５０】
上記反応及び前記方法において使用される新規出発物質の調製の全ては慣習的なものであり、及びそれらのパフォーマンス又は調製及び所望の生成物を単離するための手順のための適切な試薬及び反応条件は文献の先例及び本明細書中の実施例及び調製法を参照して当業者に周知であろう。
【００５１】
また、式（１）の化合物及びその調製のための中間体は、例えば、結晶化又はクロマトグラフィーの如き、さまざまな周知の方法にしたがって精製されうる。
好ましくは、Ｑ¹は基^*−ＮＨ−Ｑ²−Ａであり、ここで、Ｑ²はＣＨ₂である及びＡはシクロヘキシル、テトラヒドロチオピラニル、場合によりベンジルで置換されるピペリヂニル又はナフチルである。
好ましくは、Ｑ¹は
【化３２】

であり、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はＨである。
好ましくは、Ｑ¹は基^*−ＮＨ−Ｑ²−Ａであり、ここで、Ｑ²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンである及びＡは基：
【化３３】

であり、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同じであり又は異なり、及びＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＯＲ⁸、ＳＲ⁹、ＣＮ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＨＣＯＲ¹⁰及びフェニルから選ばれ、ここで、Ｒ³〜Ｒ⁷のうちの少なくとも２はＨに等しい：
ここで、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルである及びＲ⁹及びＲ¹⁰は同じであり又は異なり、及びＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれる。
【００５２】
より好ましくは、Ｑ¹は基^*−ＮＨ−Ｑ²−Ａであり、ここで、Ｑ²は−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₃−、好ましくは−ＣＨ₂−である、及びＡは基：
【化３４】

であり、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同じであり又は異なり、及びＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₂−ＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、フェニル、ヂメチルアミノ、ＣＮ、第三−ブチルから選ばれ、ここで、Ｒ³〜Ｒ⁷のうちの少なくとも２はＨに等しい。
【００５３】
より好ましくは、Ｑ¹は基^*−ＮＨ−Ｑ²−Ａであり、ここで、Ｑ²は−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、−（ＣＨ₂）₃−、好ましくは−ＣＨ₂−である、及びＡは基：
【化３５】

であり、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同じであり又は異なり、及びＨ、ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃から選ばれ、ここで、Ｒ³〜Ｒ⁷のうちの少なくとも２はＨに等しい。
上記の化合物の基において、以下の置換基は特に好ましい：
Ｒ¹はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、及びＲ²はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。より好ましくは、Ｒ¹はＨ又はＣＨ₃である、及びＲ²はＣＨ₃である。
ｎは１、２又は３である。より好ましくは、ｎは１である。
Ｒ¹はＨである、及びＲ²はＣＨ₃である、及びｎは１である。
Ｒ¹はＣＨ₃である、Ｒ²はＣＨ₃である、及びｎは１である。
【００５４】
特に好ましいものは本明細書中後の実施例の節中に示される式（１）の化合物、すなわち：
Ｎ−ベンジル−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド
【００５５】
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミド
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）アセトアミド
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）アセトアミド
Ｎ−（３，４−ヂメトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【００５６】
Ｎ−（２，４−ヂメトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（３，５−ヂメトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【００５７】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（２，４−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（３，４−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−第三−ブチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【００５８】
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（２，３−ヂメチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（３，５−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（３，４−ヂメチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【００５９】
Ｎ−（２，５−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド
【００６０】
Ｎ−（２，３−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（２，４−ヂクロロ−６−メチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
【００６１】
Ｎ−（３，４−ヂメチルベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（３，４−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
【００６２】
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（３，５−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド
【００６３】
Ｎ−（２，５−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
【００６４】
Ｎ−（２，４−ヂクロロ−６−メチルベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
【００６５】
Ｎ−（３，４−ヂクロロベンジル）−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【００６６】
Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【００６７】
２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド
【００６８】
Ｎ−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド
Ｎ−ベンジル−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（メシチルメチル）アセトアミド
【００６９】
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリクロロベンジル）アセトアミド
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド
Ｎ−（２，３−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
【００７０】
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−［２−（メチルチオ）ベンジル］アセトアミド
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−［４−（メチルチオ）ベンジル］アセトアミド
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【００７１】
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アセトアミド
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（ピリヂン−２−イルメチル）アセトアミド
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アセトアミド
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
【００７２】
Ｎ−［４−（ヂメチルアミノ）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
Ｎ−（１−ベンジルピペリヂン−４−イル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
及び、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（メシチルメチル）アセトアミド
である。
【００７３】
本発明の１の局面にしたがって、（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ¹基がメタ位にある式（Ｉ）の化合物は一般的に好ましい。
式（１）の化合物の医薬として許容される塩はその酸付加（添加）及び塩基塩を含む。
好適な酸添加塩は非毒性塩を形成する酸から形成される。例は酢酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、重炭酸／炭酸、重硫酸／硫酸、ホウ酸、カムシル酸、クエン酸、エヂシル酸、エシル酸、蟻酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズ酸、塩酸／塩化物、臭化水素酸／臭化物、ヨー化水素酸／ヨー化物、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メシル酸、メチル硫酸、ナフチル酸、２−ナプシル酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素、糖酸、ステアリン酸、琥珀酸、酒石酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸及びキシナフォ酸塩を含む。
【００７４】
好適な塩基塩は非毒性塩を形成する塩基から形成される。例はアルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ヂエチルアミン、ヂオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩を含む。
【００７５】
酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸及びヘミカルシウム塩もまた形成されうる。
好適な塩についての概略のために、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ” ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）を参照のこと。
【００７６】
式（１）の化合物の医薬として許容される塩は１以上の３の方法により：
（ｉ）式（１）の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることにより；
（ｉｉ）式（１）の化合物の好適な前駆体から酸又は塩基の不安定な保護基を除去することにより又は所望の酸又は塩基を用いて、好適な環状前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを環開放することにより；又は
（ｉｉｉ）適切な酸又は塩基との反応により又は好適なイオン交換カラムの方法により式（１）の化合物の１の塩を他に変換することにより
調製されうる。
【００７７】
全ての３の反応は典型的に溶液中で行われる。生ずる塩は析出し、及びろ過により回収されうる又は溶媒の蒸発により回復されうる。生ずる塩中のイオン化の程度は完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで変化しうる。
【００７８】
本発明に係る化合物は非溶媒和化及び溶媒和化形の両方で存在しうる。上記用語「溶媒和物」は本明細書中で本発明に係る化合物及び化学量論量の１以上の医薬として許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を示すために使用される。上記用語「水和物」は前記溶媒が水であるとき使用される。
【００７９】
上記に挙げられる溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストが化学量論又は非化学量論量で存在する、包接化合物、薬物−ホスト封入複合体の如き複合体は本発明の範囲内に含まれる。化学量論又は非化学量論量で存在しうる２以上の有機及び／又は無機成分を含む薬物の複合体もまた含まれる。生ずる複合体はイオン化され、部分的にイオン化され又は非イオン化されうる。上記複合体の概略のために、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）によるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ６４ （８）， １２６９−１２８８を参照のこと。
【００８０】
本明細書中後に、式（１）の化合物についての全ての引用文献はその塩、溶媒和物及び複合体についての及びその塩の溶媒和物及び複合体についての引用を含む。
本発明に係る化合物は、その全ての同質異像及び晶癖、本明細書中後に定義されるそのプロドラッグ及び（光学、幾何及び互変異性体を含む）異性体及び式（１）の同位体標識化合物を含む、本明細書中前記に定義される式（１）の化合物を含む。
【００８１】
示されるように、式（１）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」はまた本発明の範囲内である。したがって、それ自体ほとんど又は全く薬理学的活性を有しない式（１）の化合物のある誘導体は、体内又は体上に投与されるとき、例えば、加水分解切断により、所望の活性を有する式（１）の化合物に変換されうる。上記誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は‘Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４， ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ）及び‘Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ’， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７ （ｅｄ． Ｅ． Ｂ Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見られうる。
【００８２】
本発明にしたがうプロドラッグは、例えば、式（１）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）による“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”中に示される「プロ−基」として当業者に知られるある基で置換することにより作出されうる。
【００８３】
本発明にしたがうプロドラッグのいくつかの例は：
（ｉ）式（１）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、そのエステルを含む場合、例えば、式（１）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルにより置換される化合物；
（ｉｉ）式（１）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）、そのエーテルを含む場合、例えば、式（１）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシメチルにより置換される化合物；及び
（ｉｉｉ）式（１）の化合物が第一又は第二アミノ官能基（−ＮＨ₂又は−ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）、そのアミドを含む場合、例えば、場合により、式（１）の化合物のアミノ官能基の１又は両方の水素が（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルにより置換される化合物
を含む。
【００８４】
上記例及び他のプロドラッグ型の例にしたがう置換基のさらなる例は上記に挙げられる引用文献中に見られうる。
さらに、いくつかの式（１）の化合物はそれ自体他の式（１）の化合物のプロドラッグとしてはたらきうる。
【００８５】
式（１）の化合物の代謝産物、すなわち、上記薬物の投与に際してｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物もまた本発明の範囲内に含まれる。本発明にしたがう代謝産物のいくつかの例は
（ｉ）式（１）の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ₃→−ＣＨ₂ＯＨ）；
（ｉｉ）式（１）の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（１）の化合物が第三アミノ基を含む場合、その第二アミノ誘導体（−ＮＲ¹Ｒ²→−ＮＨＲ¹又は−ＮＨＲ²）；
（ｉｖ）式（１）の化合物が第二のアミノ基を含む場合、その第一誘導体（−ＮＨＲ¹→−ＮＨ₂）；
（ｖ）式（１）の化合物がフェニル基を含む場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；及び
（ｖｉ）式（１）の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ₂→ＣＯＯＨ）
を含む。
【００８６】
１以上の不斉炭素原子を含む式（１）の化合物は２以上の立体異性体として存在しうる。式（１）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体は可能である。構造異性体が低エネルギー障害を介して相互変換可能である場合、互変異性体異性（「互変異性」）が起こりうる。これは、例えば、イミノ、ケト又はオキシム基を含む式（１）の化合物におけるプロトン互変異性又は芳香基を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。単一の化合物が１超の型の異性を示しうることになる。
【００８７】
１超の型の異性を示す化合物を含む、式（１）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性形、並びに１以上のそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である酸添加又は塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩又はｌ−リジン又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩又はｄｌ−アルギニンもまた含まれる。
【００８８】
シス／トランス異性体は当業者に周知の慣用の技術、例えば、クロマトグラフィー及び画分結晶化により分離されうる。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用の技術は好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分離を含む。
【００８９】
あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）は好適な光学活性化合物、例えば、アルコール又は式（１）の化合物が酸性又は塩基性基を含む場合、酒石酸又は１−フェニルエチルアミンの如き酸又は塩基と反応されうる。生ずるヂアステレオマー混合物はクロマトグラフィー及び／又は画分結晶化により分離されうる及び１又は両方の上記ヂアステレオアイソマーは当業者に周知の方法により対応する純粋なエナンチオマー（単数又は複数）に変換される。
【００９０】
本発明に係るキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０〜５０重量％のイソプロパノール、典型的には２％〜２０％、及び０〜５重量％のアルキルアミン、典型的には０．１％ヂエチルアミンを含む、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンから成る移動相を有する不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いてエナンチオマーを豊富に含む形態で得られうる。溶離物の濃縮は濃縮された混合物を与える。
【００９１】
立体異性体集合は当業者に知られる慣用の技術により分離されうる−例えば、Ｅ． Ｌ． Ｅｌｉｅｌ（Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４）による“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”を参照のこと。
【００９２】
本発明の１の局面にしたがって、Ｒ¹が水素である、及びＲ²はＣ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくはメチルである、及びｎ及びＱ¹は上記に定義されるとおりである以下の式の（Ｒ，Ｒ）−立体異性体は一般的に好ましい：
【化３６】

【００９３】
本発明は、１以上の原子が同じ原子番号を有するが、天然で優位を占める原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換される、全ての医薬として許容される式（１）の同位体標識化合物を含む。
【００９４】
本発明に係る化合物における含有に好適な同位体の例は²Ｈ及び³Ｈの如き水素、¹¹Ｃ、¹³Ｃ及び¹⁴Ｃの如き炭素、³⁵Ｃｌの如き塩素、¹⁸Ｆの如きフッ素、¹²³Ｉ及び¹²⁵Ｉの如きヨー素、¹³Ｎ及び¹⁵Ｎの如き窒素、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ及び¹⁸Ｏの如き酸素、³²Ｐの如きリン、及び³⁵Ｓの如き硫黄の同位体を含む。
【００９５】
式（１）のいくつかの同位体標識化合物、例えば、放射活性同位体を組み込むものは薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。上記放射活性同位体トリチウム、すなわち、³Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、¹⁴Ｃはそれらの組み込みの容易さ及び容易な検出方法の観点からこの目的のために特に有用である。
【００９６】
重水素、すなわち、²Ｈの如きより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性、例えば、増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性から生ずるある治療的利益を与えうる、及びそれゆえいくつかの状況において好まれうる。
【００９７】
¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏ及び¹³Ｎの如き陽電子放射同位体での置換は基質受容体占有を調べるためのＰｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００９８】
式（１）の同位体標識化合物は一般的に以前に使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて当業者に知られる慣用の技術により又は付随の実施例及び調製法中に示されるものに類似のプロセスにより調製されうる。
【００９９】
本発明にしたがう医薬として許容される溶媒和物は結晶化の溶媒が同位体置換されうるもの、例えば、Ｄ₂Ｏ、ｄ₆−アセトン、ｄ₆−ＤＭＳＯを含む。
式（１）の化合物、それらの医薬として許容される塩及び／又は誘導形は、β２受容体が関連する又はこの受容体の作動性が利益を誘発しうる多くの障害、特にアレルギー性及び非アレルギー性気道疾患の治療及び予防に、また非限定的に、神経系のもの、早産、うっ血性心不全、うつ病、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障の如き他の疾患の治療において及び胃の酸性度を低下させることにおいて利益がある状態において、特に胃の及び消化性の潰瘍化においても、好適な価値のある医薬として活性な化合物である。
【０１００】
医薬的使用のために意図される本発明に係る化合物は結晶又は非晶質生成物として投与されうる。それらは沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレイ乾燥又は蒸発乾燥の如き方法により、例えば、固体プラグ、粉末又はフィルムとして得られうる。マイクロ波又は高周波乾燥はこの目的のために使用されうる。
【０１０１】
それらは単独で又は１以上の他の本発明に係る化合物と共に又は１以上の他の薬物と共に（又はそれらのいずれかの組み合わせとして）投与されうる。一般的に、それらは１以上の医薬として許容される賦形剤を伴う調剤として投与されるであろう。上記用語「賦形剤」は本明細書中で本発明に係る化合物（単数又は複数）以外の成分を示すために使用される。賦形剤の選択は大部分、特定の投与様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、及び投与形態の性質の如き因子に因るであろう。
【０１０２】
本発明に係る化合物のデリバリーに好適な医薬組成物及びそれらの調製方法は当業者に容易に明らかであろう。上記組成物及びそれらの調製方法は、例えば、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）中に見られうる。
【０１０３】
本発明に係る化合物はまた血流中に、筋内に又は内部器官内に直接的に投与されうる。非経口投与のための好適な方法は静脈内、関節内、腹腔内、包膜内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内及び皮下を含む。非経口投与のための好適な装置は（微小針を含む）針注入器、針なし注入器及び注入技術を含む。
【０１０４】
非経口調剤は典型的に塩、炭水化物及び（好ましくは３〜９のｐＨのための）緩衝剤の如き賦形剤を含みうる水溶液であるが、いくつかの適用のために、それらはより好適には滅菌非水性溶液として又は滅菌ピローゲンフリー水の如き好適な媒体と共に使用される乾燥形として調合されうる。
【０１０５】
例えば、凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口調剤の調製は当業者に周知の標準の医薬技術を用いて容易に達成されうる。
非経口溶液の調製において使用される式（１）の化合物の溶解性は溶解性を高める剤の組み込みの如き、適切な調剤技術の使用により増大されうる。
【０１０６】
非経口投与のための調剤は即時の及び／又は修正された放出であるよう調合されうる。修正放出調剤は遅延された、維持された、拍動性の、制御された、標的化された及びプログラムされた放出を含む。したがって、本発明に係る化合物は上記活性化合物の修正された放出を提供する埋め込まれた貯蔵物としての投与のために固体、半固体又はチキソトロピー液体として調合されうる。上記調剤の例は薬物でコーティングされたステント及びポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフィアを含む。
【０１０７】
本発明に係る化合物はまた皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち、皮膚に又は経皮で投与されうる。この目的のための典型的な調剤はゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉塵粉末、ドレッシング、泡沫、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、包帯及びマイクロエマルジョンを含む。リポソームもまた使用されうる。典型的な担体はアルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。浸透エンハンサーは組み込まれうる−例えば、Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）によるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ８８（１０）， ９５５−９５８を参照のこと。
【０１０８】
他の局所投与の方法はエレクトロポーレーション、イオン導入、フォノフォレシス、ソノフォレシス及び微小針又は針なし（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注入によるデリバリーを含む。
【０１０９】
局所投与のための調剤は即時の及び／又は修正された放出であるよう調合されうる。修正放出調剤は遅延された、維持された、拍動性の、制御された、標的化された及びプログラムされた放出を含む。
本発明に係る化合物はまた、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンの如き、好適な駆出剤の使用を伴って又は伴わずに、典型的に乾燥粉末吸入器からの（単独の、例えばラクトースとの乾燥配合中の混合物としての又は混合された、例えば、フォスファチヂルコリンの如きリン脂質と混合された成分粒子としての）乾燥粉末の形態で又は加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー（好ましくは細かい霧を作出するための電気水力動力学を用いたアトマイザー）又は噴霧器からのエーロゾルスプレイとして、鼻内に又は吸入により投与されうる。鼻内の使用のために、上記粉末は生物粘着性剤、例えば、キトサン又はサイクロデキストリンを含みうる。
【０１１０】
上記加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー又は噴霧器は上記活性剤の分散、可溶化又は放出の延長のための、例えば、エタノール、水性エタノール又は好適な代替の剤、溶媒としての駆出剤（単数又は複数）及び場合によりトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸又はオリゴ乳酸の如き界面活性剤を含む、本発明に係る化合物（単数又は複数）の溶液又は懸濁物を含む。
【０１１１】
乾燥粉末又は懸濁物調剤における使用前に、上記薬物生成物は吸入によるデリバリーに好適な大きさ（典型的に５ミクロン未満）になるまで微粉化される。これはスパイラルジェット製粉、流体ベッドジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセッシング、高圧ホモジェナイゼーション又はスプレイ乾燥の如き、適切な粉砕方法により達成されうる。
【０１１２】
吸入器又は注入器における使用のための（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られた）カプセル、ブリスター及びカートリッヂは本発明に係る化合物、ラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎及びｌ−ロイシン、マンニトール又は硫酸マグネシウムの如きパフォーマンス修正剤の粉末混合物を含むよう調合されうる。上記ラクトースは無水又は一水和物の形態、好ましくは後者でありうる。他の好適な賦形剤はデキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを含む。
【０１１３】
細かい霧を作出するための電気水力動力学を用いたアトマイザーにおける使用に好適な溶液調剤は発動当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明に係る化合物を含みうる、及び発動体積は１μｌ〜１００μｌに変化しうる。典型的な調剤は式（１）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含みうる。プロピレングリコールの代わりに使用されうる代替の溶媒はグリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
【０１１４】
メントール及びレヴォメントールの如き好適な香味剤又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムの如き甘味剤は吸入／鼻内投与のために意図される本発明に係るそれらの調剤に添加されうる。
【０１１５】
吸入／鼻内投与のための調剤は、例えば、ＰＧＬＡを用いて即時の及び／又は修正された放出であるよう調合されうる。修正放出調剤は遅延された、維持された、拍動性の、制御された、標的化された及びプログラムされた放出を含む。
【０１１６】
乾燥粉末吸入器及びエーロゾルの場合、投与単位は計測された量をデリバリーする弁の方法により決定される。本発明にしたがう単位は典型的に０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの式（１）の化合物を含む計測された用量又は「パフ」を投与するよう整えられる。毎日の用量全体は典型的に単一の用量で又はより通常には１日をとおして分けられた用量として投与されうる、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲内であろう。
【０１１７】
式（１）の化合物は吸入による投与のために特に好適である。
本発明に係る化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー又は浣腸の形態で、直腸に又は膣に投与されうる。ココアバターは伝統的な坐剤基礎であるが、さまざまな代替物は適切なように使用されうる。
【０１１８】
直腸の／膣の投与のための調剤は即時の及び／又は修正された放出であるよう調合されうる。修正放出調剤は遅延された、維持された、拍動性の、制御された、標的化された及びプログラムされた放出を含む。
【０１１９】
本発明に係る化合物はまた典型的に等張の、ｐＨ−調節された、滅菌塩水中の微粉化された懸濁物又は溶液のドロップの形態で、眼又は耳に直接的に投与されうる。眼の及び耳の投与に好適な他の調剤は軟膏、生分解性（例えば、吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えば、シリコン）インプラント、オブラート、レンズ及びニオソーム又はリポソームの如き粒子又は小胞系を含む。クロス結合ポリアクリル酸、ポリヴィニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース重合体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はメチルセルロース又はヘテロポリサッカライド重合体、例えば、ジェランガムの如き重合体は塩化ベンズアルコニウムの如き保存剤と共に組み込まれうる。上記調剤はまたイオン導入によりデリバリーされうる。
【０１２０】
眼の／耳の投与のための調剤は即時の及び／又は修正された放出であるよう調合されうる。修正放出調剤は遅延された、維持された、拍動性の、制御された、標的化された又はプログラムされた放出を含む。
【０１２１】
本発明に係る化合物は上記に挙げられる投与様式のいずれかにおける使用のためにそれらの溶解性、分解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティー及び／又は安定性を改善するために、サイクロデキストリン及びその好適な誘導体又はポリエチレングリコールを含む重合体の如き可溶性巨大分子体と混合されうる。
【０１２２】
薬物−サイクロデキストリン複合体は、例えば、一般的にほとんどの投与形態及び投与経路に有用であることがわかっている。封入及び非封入複合体の両方が使用されうる。薬物との直接的な複合体化の代わりとして、サイクロデキストリンは補助添加物として、すなわち、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用されうる。これらの目的のために最も通常使用されるものはアルファ−、ベータ−及びガンマ−サイクロデキストリンであり、その例は国際特許出願番号ＷＯ ９１／１１１７２、ＷＯ ９４／０２５１８及びＷＯ ９８／５５１４８中に見られうる。
【０１２３】
例えば、特定の疾患又は状態を治療する目的のために、活性化合物の組み合わせを投与することが所望されうるような場合、そのうちの少なくとも１が本発明にしたがう化合物を含む２以上の医薬組成物が便利に上記組成物の共投与に好適なキットの形態中に含まれうることは本発明の範囲内である。
【０１２４】
したがって、本発明に係るキットは、そのうちの少なくとも１が本発明にしたがう式（１）の化合物を含む２以上の別々の医薬組成物、及び容器、分けられた瓶又は分けられたフォイルパケットの如き、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。上記キットの例は錠剤、カプセル等の包装のために使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１２５】
本発明に係るキットは異なる投与形態、例えば、非経口を投与するために、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するために又は互いに別々の組成物を滴定するために特に好適である。遵守を助けるために、上記キットは典型的に投与についての教示を含み、及びいわゆる記憶補助を提供されうる。
【０１２６】
ヒト患者への投与のために、本発明に係る化合物の毎日の総用量は典型的に、もちろん投与様式に因り、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲内である。例えば、静脈内の毎日の用量は０．００１ｍｇ〜４０ｍｇのみを必要としうる。毎日の総用量は単一の又は別々の用量で投与されうる、及び医師の裁量で、本明細書中に与えられる典型的な範囲からはずれうる。
【０１２７】
これらの投与量は約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均ヒト患者に基づく。医師は、幼児及び老人の如き、体重がこの範囲からはずれる患者について用量を容易に決定することができるであろう。
【０１２８】
疑問を避けるために、「治療（処置）」についての本明細書中の引用文献は治療の、緩和の及び予防の処置についての引用文献を含む。
本発明の他の態様にしたがって、式（１）の化合物又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物はまた、非限定的に、（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織崩壊、（ｖ）息切れ、咳の如き徴候及び症状を含む病態生理学的に関連する疾患プロセスの治療の如きいくつかの特に所望される治療結果を得るために患者に共投与されるべき１以上の追加の治療用剤との組み合わせとして使用されうる。上記第二の及びさらなる追加の治療用剤はまた式（１）の化合物又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物又は本分野で知られる１以上のβ２アゴニストでありうる。より典型的には、上記第二の及びさらなる治療用剤は異なるクラスの治療用剤から選ばれるであろう。
【０１２９】
本明細書中で使用されるとき、式（１）の化合物及び１以上の他の治療用剤についての、用語「共投与」、「共投与される」及び「との組み合わせで」は以下のものを意味し、及び言及し、及び含むよう意図される：
・治療の必要のある患者への式（１）の化合物（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の上記組み合わせの同時投与であって、上記成分が単一の投与形態に共に調合され、その単一の投与形態は前記成分を前記患者に実質的に同時に放出するとき、
・治療の必要のある患者への式（１）の化合物（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の上記組み合わせの実質的に同時の投与であって、上記成分が別々の投与形態に互いに別々に調合され、その別々の投与形態は前記患者により実質的に同時に取られ、それに際して前記成分は前記患者に実質的に同時に放出されるとき、
・治療の必要のある患者への式（１）の化合物（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の上記組み合わせの連続投与であって、上記成分が別々の投与形態に互いに別々に調合され、その別々の投与形態はそれぞれの投与の間に顕著な時間間隔をもって前記患者により連続した時間に取られ、それに際して前記成分は前記患者に実質的に異なる時間に放出されるとき；及び
・治療の必要のある患者への式（１）の化合物（単数又は複数）及び治療用剤（単数又は複数）の上記組み合わせの連続投与であって、上記成分が単一の投与形態に共に調合され、その単一の投与形態は制御された様式で前記成分を放出し、それに際してそれらは前記患者により同じ及び／又は異なる時間に同時に、連続して、及び／又は重複して投与されるとき、
ここで、それぞれの部分は同じ又は異なる経路により投与されうる。
【０１３０】
式（１）の化合物（単数又は複数）又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物と共に使用されうる他の治療用剤の好適な例は、非限定的に：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ₄、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄及びＬＴＥ₄のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）、
（ｃ）Ｈ１及びＨ３アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去の使用のためのα₁−及びα₂−アドレナリン作動性受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経様作用剤、
（ｅ）ムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニスト又は抗コリン作動性剤、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ阻害剤、非選択的及び選択的ＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）、
（ｊ）ＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離アゴニスト）の如き、経口及び吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症物質に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）剤、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む粘着性分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ₁−及びＢ₂−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドパミン受容体に対してはたらく化合物、例えば、Ｄ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκβ経路の調節剤、例えば、ＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ又はＪＡＫキナーゼ阻害剤の如きサイトカイン伝達経路の調節剤、
（ｘ）粘液溶解薬又は鎮咳薬として分類されうる剤、及び
（ｙ）抗生物質
を含む。
【０１３１】
本発明にしたがって、式（１）の化合物と：
−Ｈ３アンタゴニスト、
−ムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニスト、
−ＰＤＥ４阻害剤、
−グルココルチコステロイド、
−アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
−ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ又はｓｙｋキナーゼの如きサイトカイン伝達経路の調節剤又は
−ＬＴＢ₄、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄及びＬＴＥ₄のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）
との組み合わせはさらに好ましい。
【０１３２】
本発明にしたがって、式（１）の化合物と：
−グルココルチコステロイド、特にプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン、アセトニド、ベクロメタゾン、ヂプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、及びフランカルボン酸モメタゾンを含む、減少された体系的副作用を伴う吸入グルココルチコステロイド又は
−特にイプラトロピウム塩、すなわち、臭化物、チオトロピウム塩、すなわち、臭化物、オキシトロピウム塩、すなわち、臭化物、ペレンゼピン、及びテレンゼピンを含む、ムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニスト又は抗コリン作動性剤
との組み合わせはさらに好ましい。
【０１３３】
処置についての本明細書中の全ての引用文献は治療の、緩和の及び予防の処置を含むことが理解されるべきである。以下の記述は式（１）の化合物が置かれうる治療適用に関する。
【０１３４】
式（１）の化合物はβ２受容体と相互作用する能力を有し、及びそれにより、β２受容体が全ての哺乳類の生理機能において果たす重要な役割のために、以下にさらに示される広い範囲の治療適用を有する。
【０１３５】
それゆえ、本発明のさらなる局面は、β２受容体が関連する疾患、障害、及び状態の治療における使用のための、式（１）の化合物又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物に関する。より詳細には、本発明はまた：
・あらゆる型、病因又は病原の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、特発性喘息、真性喘息、病態生理妨害により引き起こされる内因性喘息、環境因子により引き起こされる外因性喘息、未知の又は明らかでない原因の特発性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業病喘息、細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染により引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、喘鳴幼児症候群及び細気管支炎から成る群から選ばれるメンバーである喘息、
【０１３６】
・慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、及び気腫、
・あらゆる型、病因又は病原の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連する又は関連しない肺気腫又は呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞により特徴付けられるＣＯＰＤ、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療及び肺の高血圧に関連する気道疾患の結果の気道高反応性の悪化から成る群から選ばれるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患、
【０１３７】
・あらゆる型、病因又は病原の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキヂン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌又は連鎖球菌気管支炎及び小胞性気管支炎から成る群から選ばれるメンバーである気管支炎、
・急性肺傷害、
・あらゆる型、病因又は病原の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、のう胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細血管気管支拡張症、のう状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び小胞性気管支拡張症から成る群から選ばれるメンバーである気管支拡張症
から成る群から選ばれる疾患、障害、及び状態の治療における使用のための、式（１）の化合物又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物に関する。
【０１３８】
本発明のまたさらなる局面はβ２アゴニスト活性を有する薬物の製造のための、式（１）の化合物又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物の使用にも関する。詳細には、本発明はβ２仲介疾患及び／又は状態、特に上記に挙げられる疾患及び／又は状態の治療用薬物の製造のための、式（１）の化合物又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物の使用に関する。
【０１３９】
その結果、本発明は、有効な量の式（１）の化合物又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物での、ヒトを含む哺乳類を治療するための特に興味深い方法を提供する。より正確には、本発明はヒトを含む哺乳類におけるβ２仲介疾患及び／又は状態、特に上記に挙げられる疾患及び／又は状態の治療のための特に興味深い方法であって、前記哺乳類に有効な量の式（１）の化合物、その医薬として許容される塩及び／又は誘導形を投与することを含む方法を提供する。
【０１４０】
以下の実施例は式（１）の化合物の調製を示す：
調製１：メチル［３−（２−オキソプロピル）フェニル］酢酸塩
【化３７】

トリブチルスズメトキシド（２８．３ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）、メチル（３−ブロモフェニル）酢酸塩（ＷＯ ９５／２７６９２、ｐｇ．１６、例えば、５ａ）（１５．０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（１０．８ｍｌ、９８．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラヂウム（ＩＩ）（７５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びトリ−オルト−トリルフォスフィン（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍｌ）中で１００℃で窒素下で５時間共に攪拌した。冷却後、上記反応を酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び４Ｍ水性フッ化カリウム溶液（９０ｍｌ）で希釈し、及び１５分間攪拌した。上記混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、及び上記有機相を分離し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、ヂエチルエーテル：ペンタン（０：１００〜２５：７５及びその後ヂクロロメタンに変える）で溶離し、表題の化合物を薄黄色油、１２．６ｇとして得た。
【化３８】

【０１４１】
調製２：メチル［３−（（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝プロピル）フェニル］酢酸塩酸塩
【化３９】

ヂクロロメタン（４００ｍｌ）中の調製１のケトン（８．５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（４．８ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．２ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間攪拌した。上記反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）の添加により停止させ、及び発泡が終わるまで攪拌した。上記有機相を分離し、及び水相をヂクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。シリカゲル上でヂクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９９：１：０．１〜９５：５：０．５）で溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製はヂアステレオマーの４：１混合物（Ｒ，Ｒが主要）を薄黄色油（８．７１ｇ）として与えた。メタノール中の塩化水素の１Ｍ溶液（４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）での処理、続いてヂイソプロピルエーテル：メタノール混合物からの３の結晶化は表題の化合物を無色の結晶固体、５．６８ｇとして与えた。
【０１４２】
調製３：メチル｛３−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］フェニル｝酢酸塩
【化４０】

メタノール（５０ｍｌ）中の調製２のアミン（７．６９ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び蟻酸アンモニウム（６．９４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を木炭上の２０％水酸化パラヂウム（２．００ｇ）の存在下で７５℃まで熱した。９０分後、上記反応混合物を室温まで冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、及び上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をヂクロロメタン（１００ｍｌ）及び０．８８０アンモニア（１００ｍｌ）の間で分割し、及び上記有機相を分離した。水相をヂクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、及び混合した有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の化合物を無色の油、４．７８ｇとして得た。
【化４１】

【０１４３】
調製４：Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝メタンスルフォンアミド
【化４２】

ヂクロロメタン（３００ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタノール（Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， １９９８， ２， ９６）（３０．８ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリヂン（９．３ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。生ずる溶液を５℃まで冷却し、及びヂクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩化メタンスルフォニル（７．８ｍｌ、１００．７ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。上記混合物を５℃でさらなる３０分間攪拌し、及びその後室温まで徐々に１６時間にわたり温めた。上記反応混合物を２Ｎ塩酸（１１０ｍｌ）で洗浄し、及び上記有機相を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、橙色油を得た。上記残留物を熱いトルエン（１００ｍｌ）から結晶化させ、表題の化合物を薄桃色固体（３３．７ｇ）として得た。
【化４３】

【０１４４】
調製５：Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］メタンスルフォンアミド
【化４４】

Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（１２５ｍｌ）中の調製４の臭化物（２１．５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の溶液をイミダゾール（４．１６ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）及び第三−ブチル（ヂメチル）シリル塩化物（９．７３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）で処理し、及び生ずる溶液を室温で１６時間攪拌した。上記反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、及び水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。上記水相を混合し、及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで減少させた。上記残留物をペンタン：酢酸エチル（２００ｍｌ、体積で１：１）中に懸濁し、及び上記溶媒を蒸発させた。上記残留物をさらなるペンタン：酢酸エチル（２００ｍｌ、体積で１：１）で粉砕し、及び生ずる固体をろ過し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで乾燥させ、表題の化合物を無色の固体（２３．７ｇ）として得た。
【化４５】

【０１４５】
調製５の代替の調製用プロセス：
調製４の臭化物（１０ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（２０ｍｌ、２ｍｌ／ｇ）中に溶解し、及びその後イミダゾール（４．５８ｇ、３７．４７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、続いてＴＢＤＭＳｉＣｌ（５．２７ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を添加した。上記反応混合物を還流まで１時間熱し、及びその後３０℃まで冷却した。上記混合物を酢酸イソプロピル（８０ｍｌ、８ｍｌ／ｇ）で希釈し、及びその後２Ｍ ＨＣｌ（５０、５ｍｌ／ｇ）で停止させ、及び激しく１０分間攪拌した。上記相を分離し、及び上記有機相を水（５０ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。上記有機相をその後減圧下で４５℃で２５〜３０ｍｌの体積まで減少させた。上記溶液をその後室温まで冷却し、及び懸濁物がすばやく形成され、及び室温で３０分間攪拌した。ヘプタン（２０ｍｌ、２ｍｌ／ｇ）をその後１０分間にわたり添加し、及び上記懸濁物を５〜１０℃まで冷却し、及び１時間攪拌した。上記懸濁物をその後ろ過し、及びフィルター紙上でヘプタン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。生ずるろ過ケークを真空オーブン中で５０℃で１２時間乾燥させ、表題の化合物を白色固体（１１．０５ｇ、８６％収率）として得た。
【化４６】

【０１４６】
調製６：メチル（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）酢酸塩
【化４７】

調製３のアミン（４．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、調製５の臭化物（８．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理し、及び上記反応混合物を９０℃まで１６時間熱した（溶媒を蒸発させた）。上記反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ水性水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ペンタン（１：１〜３：２）で溶離し、表題の生成物（５．８ｇ）を得た。
【化４８】

【０１４７】
調製７：メチル［４−（（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝プロピル）フェニル］酢酸塩酸塩
【化４９】

表題の化合物をメチル４−（オキソプロピル）−フェニル酢酸塩（ＷＯ ９７／２４３３１、ｐｇ．６８、例えば、２４Ｄ）を用いて調製２について示されるものと同様の方法により調製した。
【化５０】

【０１４８】
調製８：メチル｛４−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］フェニル｝酢酸塩
【化５１】

表題の化合物を調製７のアミンを用いて調製３について示されるものと同様の方法により調製した。
【化５２】

【０１４９】
調製９：メチル（４−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）酢酸塩
【化５３】

調製５の臭化物（２．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、調製６のアミン（８５２ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルヂイソプロピルアミン（５３１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をヂメチルスルフォキシド（６ｍｌ）中に溶解し、及び上記反応混合物を９０℃まで１６時間熱した。上記反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、及び飽和水性塩化ナトリウム（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶離し、表題の生成物、５２０ｍｇを得た。
【化５４】

【０１５０】
調製１０：ヂエチル２，２’−（１，４−フェニレン）二酢酸塩
【化５５】

２，２’−（１，４−フェニレン）二酢酸（１０．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を触媒塩化アセチル（２．５ｍｌ）で一滴ずつ処理した。上記反応混合物を還流で１８時間攪拌し、その後冷却し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に取り上げ、及び重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）及び塩水（３×５０ｍｌ）で抽出した。上記有機相をその後乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をペンタンで粉砕し、表題の生成物１１．８ｇを得た。
【化５６】

【０１５１】
調製１１：［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル］酢酸
【化５７】

エタノール（６．１４ｍｌ）及びヂオキサン（７５ｍｌ）中の調製９からのヂエステル（１１．８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）及び２，２’−（１，４−フェニレン）二酢酸（１５．７３ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）の溶液を１２Ｍ塩酸（１．５７ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。上記反応混合物を還流で１８時間攪拌し、その後冷却し、及び低体積になるまで濃縮させた。上記反応混合物をトルエン（１２５ｍｌ）で希釈し、及び生ずるスラリーをろ過した。上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を水中に取り上げ、及びｐＨ中性になるまで重炭酸ナトリウムで塩基性化した。上記混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、及び上記有機層を分離し、及び重炭酸ナトリウム溶液（５×３０ｍｌ）及び飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。混合した水性抽出物を６Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性化し、及びエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。上記有機物を混合し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をペンタンで粉砕し、表題の化合物を無色の固体１０．８ｇとして得た。
【化５８】

【０１５２】
調製１２：［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］酢酸
【化５９】

調製１１のカルボン酸（１８．２６ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を０℃まで冷却し、及びテトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの溶液（８２ｍｌ、２４６ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。上記反応混合物を室温まで温め、及び１８時間静置した。上記反応混合物を水（８０ｍｌ）、続いて２Ｍ塩酸（１２０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）でゆっくりと希釈した。上記混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、及び上記有機抽出物を混合し、及び塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。上記酢酸エチル相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：酢酸（９９．６：０：０．４〜９４．６：５：０．４）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化６０】

【０１５３】
調製１３：（４−｛２−［（クロロアセチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）酢酸
【化６１】

表題の生成物を調製１２のアルコールを用いて調製１９について示されるものと同様の方法により調製した。
【化６２】

【０１５４】
調製１４：［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
【化６３】

調製１３のアミド（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液をチオ尿素（１６０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）で処理し、及び９５℃で２時間攪拌した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をメタノール（４０ｍｌ）中に取り上げ、メタノール塩酸（１０ｍｌ）で処理し、及び還流まで１８時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及びその後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を水中に取り上げ、及びエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。上記水相を炭酸ナトリウム溶液でｐＨ１１になるまで塩基性化し、及び酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合した酢酸エチル抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。その後生ずる油をエーテル（×５）から蒸発させ、表題の生成物、２８０ｍｇを得た。
【化６４】

【０１５５】
調製１５：メチル（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）酢酸塩
【化６５】

調製５の臭化物（２．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び調製１２のアミンを溶解物として９５℃で窒素下で４４時間共に熱し、及びその後室温まで冷却した。上記反応混合物をヂクロロメタン：０．８８０アンモニア ９９．８：０．２中に懸濁し、及びシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア ９９．８：０：０．２〜９７．８：２：０．２〜８０：２０：５で溶離した。粗い生成物をエーテル（×３）から蒸発させ、表題の生成物、１．７６ｇを得た。
【化６６】

【０１５６】
調製１６：ヂエチル２，２’−（１，３−フェニレン）二酢酸塩
【化６７】

２，２’−（１，３−フェニレン）二酢酸（１０．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を触媒塩化アセチル（２．５ｍｌ）で一滴ずつ処理した。上記反応混合物を還流で１８時間攪拌し、その後冷却し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に取り上げ、及び重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）及び塩水（３×５０ｍｌ）で抽出した。上記有機相をその後乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をペンタンで粉砕し、表題の生成物、１１．８ｇを得た。
【化６８】

【０１５７】
調製１７：［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）フェニル］酢酸
【化６９】

エタノール（２４ｍｌ）及びヂオキサン（２９０ｍｌ）中の調製１６からのヂエステル（４４．３ｇ、１７７ｍｍｏｌ）及び２，２’−（１，３−フェニレン）二酢酸（５９．２、３０８ｍｍｏｌ）の溶液を１２Ｍ塩酸（４．９ｍｌ、５８．８ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。上記反応混合物を還流で１８時間攪拌し、その後冷却し、及び低体積になるまで濃縮させた。上記反応混合物をトルエン（１２５ｍｌ）で希釈し、及び生ずるスラリーをろ過した。上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を水中に取り上げ、及びｐＨ中性になるまで重炭酸ナトリウムで塩基性化した。上記混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、及び上記有機層を分離し、及び重炭酸ナトリウム溶液（５×３０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。混合した水性抽出物を６Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性化し、及びエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。上記有機物を混合し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をペンタンで粉砕し、表題の化合物を無色の固体、１０．８ｇとして得た。
【化７０】

【０１５８】
調製１８：［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］酢酸
【化７１】

塩化メチルマグネシウム（５１ｍｌのテトラヒドロフラン中の３Ｍ溶液、１５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の調製１７（１１．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８７，２９（３），３３１）の攪拌した溶液に０℃で窒素下で一滴ずつ添加した。上記反応を室温まで一晩温め、それに際して濃い白色沈殿物が形成され、及びその後水（５０ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（８０ｍｌ）を慎重に添加した。水相を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出し、及び混合した有機物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、表題の化合物を金色油（１１．２ｇ）として得た。
【化７２】

【０１５９】
調製１９：（３−｛２−［（クロロアセチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）酢酸
【化７３】

２−クロロアセトニトリル（８．８ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を酢酸（３３ｍｌ）中の調製１８からのアルコール（１６．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生ずる溶液を０℃まで冷却し、濃硫酸（３３ｍｌ）で処理し、及び上記反応混合物を室温まで徐々に温めた。４時間後、上記反応混合物を氷上に注ぎ、及び固体炭酸ナトリウムで塩基性化した。上記溶液を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出し、及び混合した有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の生成物を無色の固体、１９．０ｇとして得た。
【化７４】

【０１６０】
調製２０：［３−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
【化７５】

エタノール（８０ｍｌ）中の調製１９からのアミド（５．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１８ｍｌ）の溶液を還流まで窒素気体下で１６時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及びろ過した。上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、上記残留物をエタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、及び生ずる溶液を還流まで１６時間熱した。上記混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び５％水性炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）の間で分割した。上記有機相を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を強陽イオン交換樹脂により精製し、生成物を溶離するためにメタノール及びその後メタノール中のアンモニアの２Ｍ溶液で溶離した。上記溶離物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の化合物を黄色油、２．６８ｇとして得た。
【化７６】

【０１６１】
調製２１：（３−｛２−［（２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−メタンスルフォニルアミノ−フェニル）−２−（第三−ブチル−ヂメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
【化７７】

調製５の臭化物（３６．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）及び調製２０のアミン（３６．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を８５℃で７２時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及びシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン：酢酸エチル（体積で５０：５０）で溶離し、表題の生成物を薄黄色油（３７．２ｇ）として得た。
【化７８】

【０１６２】
調製２２：メチル（４−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）酢酸塩
【化７９】

調製９のベンジル保護生成物（５２０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の溶液に添加し、及び上記反応混合物を室温で６０ｐｓｉの水素下で８時間攪拌した。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、及び上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の生成物を得た。
【化８０】

【０１６３】
調製２３：（４−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）酢酸
【化８１】

調製２２のエステル（８４４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水 １０：１（１１ｍｌ）中の水酸化リチウム（７１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、及び上記反応混合物を室温で４時間攪拌した。さらなる水酸化リチウム（１４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を室温でさらなる１８時間攪拌した。上記反応混合物をヂオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（１．２７ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）で希釈し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）中に取り上げ、上記有機層を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の生成物、７４８ｍｇを得た。
【化８２】

【０１６４】
調製２４：メチル（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）酢酸塩
【化８３】

調製１５のベンジル保護アルコール（１．７２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）で処理し、及び室温で６０ｐｓｉの水素下に１８時間置いた。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、及び上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで低体積になるまで濃縮させた。上記溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）で処理し、及び室温で６０ｐｓｉの水素下に７２時間置いた。上記反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）をとおしてろ過し、及び上記ろ過物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。生成された油をエーテル（×３）から蒸発させ、表題の生成物、１．４３ｇを得た。
【化８４】

【０１６５】
調製２５：（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）酢酸
【化８５】

調製２４のエステル（１．４１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をヂオキサン（１６ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３．４９ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。上記反応混合物を室温で１８時間攪拌し、及びその後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を水中に取り上げ、及び冷蔵し、その後２Ｍ塩酸（８．７８ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理した。上記溶液を酢酸エチルで希釈し、及び分離の欠如のためにｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル（×３）から蒸発させ、表題の生成物、１．６７ｇを得た。
【化８６】

【０１６６】
調製２６：（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）酢酸
【化８７】

調製６のエステル（２．９０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の水酸化リチウム（２１６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解し、及び上記反応混合物を室温で４８時間攪拌した。上記反応混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ６まで酸性化し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで低体積になるまで濃縮させた。上記混合物を酢酸エチル（×２）で抽出し、及び上記有機物を混合し、及び塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の生成物を得た。
【化８８】

【０１６７】
調製２７：（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）酢酸
【化８９】

調製２６のベンジル保護生成物（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）中の２０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）及び蟻酸アンモニウム（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、及び上記反応混合物を還流で３時間熱した。上記反応混合物を室温で１８時間静置し、及びその後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。触媒を含む上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア ９５：５：０．５〜９０：１０：１〜８０：２０：５で溶離し、表題の生成物を得た。
【化９０】

【０１６８】
調製２８：メチル（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）酢酸塩
【化９１】

エタノール（５５０ｍｌ）中の調製２１のベンジル保護アルコール（３６．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を蟻酸アンモニウム（１６．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）及び炭素上の２０％水酸化パラヂウム（１．５ｇ）で処理した。生ずる懸濁物を８５℃まで２時間熱した。２時間後、さらなる炭素上の２０％水酸化パラヂウム（１．０ｇ）を添加し、及び加熱を１時間続けた。上記反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）及び２Ｎ水性アンモニア（１００ｍｌ）の間で分割した。上記有機相を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（体積で９５：５：０．５）で溶離し、表題の生成物を薄黄色油（２０．６ｇ）として得た。
【化９２】

【０１６９】
調製２９：（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）酢酸
【化９３】

調製２８のエステル（２０．６、３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を１Ｍ水性水酸化リチウム（７２ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。上記反応混合物を室温で７２時間攪拌した。上記反応混合物を１Ｍ塩酸（７２ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）の添加により中和し、及び低体積になるまで濃縮させた。上記水相を移し、及び上記残留物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。上記残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）中に再溶解し、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、表題の化合物を薄茶色泡沫（２０．１７ｇ）として得た。
【化９４】

【０１７０】
調製２０ａ：［３−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【化９５】

エタノール（１．５Ｌ）中の調製１９からのアミド（１５１．４ｇ、５３４ｍｍｏｌ）、チオ尿素（４８．７ｇ、６４０ｍｍｏｌ）及び酢酸（３０３ｍｌ）の混合物を還流まで窒素気体下で５時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び上記懸濁物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をトルエン（２×９００ｍＬ）で共沸させ、その後エタノール（１．５Ｌ）で処理し、及び１時間攪拌した。上記固体沈殿物をろ過により除去し、及び上記ろ過物を氷浴中で冷却し、９８％硫酸（２２７ｍＬ）で処理し、及び環境温度で１時間攪拌した。上記溶液をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させてほとんどのエタノールを除去し、及び水性重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ９に合わせた。上記固体沈殿物をろ過により除去し、及び水（３００ｍＬ）、その後酢酸エチル（１．０Ｌ）で洗浄した。混合した二相ろ過物及び洗浄物の層を分離し、及び水層を酢酸エチル（１．０Ｌ＋５００ｍＬ）で再抽出した。混合した酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の化合物を茶色油（８９．５ｇ）として得た。
【化９６】

【０１７１】
調製２０ｂ：［３−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−酢酸エチルエステル、ヂ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩
【化９７】

アセトニトリル（１．０Ｌ）中の調製２０ａからのアミン（１２４．９ｇ、５３１ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（７５０ｍＬ）中のヂ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（１９４．８ｇ、５０４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。生ずるスラリーを３時間攪拌し、及び上記固体沈殿物をろ過により単離し、及びアセトニトリル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、表題の化合物をオフホワイトの固体（２１０ｇ）として得た。
【化９８】

【０１７２】
調製２０ｃ：［３−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【化９９】

水（２１３ｍｌ）中の炭酸カリウム（３７．９０ｇ、２７４．２２ｍｍｏｌ）の溶液をプロピオニトリル（２１３ｍｌ）中の調製２０ｂ（４２．６２ｇ、６８．５６ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、及び全ての固体が溶解するまで攪拌した。上記相をその後分離し、及び上記プロピオニトリル相を水（１０７ｍｌ）で洗浄した。上記溶液を減圧下で約３０ｍｌの体積になるまで減少させ、表題の化合物をプロピオニトリル溶液として得た。サンプルを除去し、及び乾燥するまで濃縮させ、重量重量分析を得、及び収率は８１％であることが示された。
【化１００】

【０１７３】
調製２１ａ：エチル（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝−２−｛４−ベンジルオキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）酢酸塩
【化１０１】

Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］メタンスルフォンアミド（１４．３４ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（１５ｍｌ）中の調製２０ｃ（１３．１２ｇ、５５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記混合物をその後還流で３日間熱した。上記溶液をプロピオニトリル（５５ｍｌ）で希釈し、及び２０〜２５℃まで冷却した。上記溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水性）（７０ｍｌ）、その後水（３５ｍｌ）で洗浄し、及び上記溶液を１００％収率と仮定して次の段階に直接的に進めた。
【０１７４】
調製２８ａ：エチル（Ｒ）−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−メタンスルフォンアミドフェニル）エチルアミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）酢酸塩
【化１０２】

トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（９．１ｍｌ、８．９９ｇ、５５．７６ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（７２ｍｌ）中の調製２１ａ（１８．６４ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記溶液を２０〜２５℃で３時間攪拌した。上記溶液をその後５Ｍ ＮＨ₃（水性）（７２ｍｌ）で停止させ、１０分間攪拌し、及び上記相を分離した。上記プロピオニトリル溶液をその後水（７２ｍｌ）で洗浄し、及び上記溶液を１００％収率と仮定して次の段階に直接的に進めた。
【０１７５】
調製２９ａ：（Ｒ）−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−メタンスルフォンアミドフェニル）エチルアミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）酢酸
【化１０３】

水（７２ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（６．６９ｇ、１６７．２８ｍｍｏｌ）の溶液をプロピオニトリル（７２ｍｌ）中の調製２８ａ（１５．４７ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記２相混合物をその後激しく３時間攪拌した。上記相を分離し、及び水相を新しいプロピオニトリル（７２ｍｌ）で洗浄し、その後１，４−ヂオキサン（７２ｍｌ）で希釈した。上記溶液のｐＨをその後３７％ ｗ／ｗ ＨＣｌ（水性）の添加によりｐＨ６〜７にあわせ、及び生ずる懸濁物を１時間攪拌した。上記懸濁物をその後ろ過し、及びろ紙上で水で洗浄し、その後乾燥させ、表題の化合物をオフホワイトの固体（１３．５５ｇ、３段階にわたり９２％）として得た。
【化１０４】

【０１７６】
調製２９ｂ：（Ｒ）−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルフォンアミドフェニル）エチルアミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）酢酸ナトリウム塩
【化１０５】

水（１００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．４０ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（６００ｍｌ）中の調製２９ａ（１８．４６ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。上記混合物を炭素上の２０重量％水酸化パラヂウム上で１５０ｐｓｉ及び６０℃で５時間水素化した。上記混合物を触媒残留物を除去するためにろ過し、及びその後減圧下で１００ｍｌの体積になるまで減少させた。上記混合物を蒸留し、及び減圧下で一定体積のアセトニトリルに置き換えた。生ずる懸濁物をろ過し、及びろ紙上でアセトニトリルで洗浄し、その後乾燥させ、表題の化合物をオフホワイトの固体（１５．３４ｇ、９５％）として得た。
【化１０６】

【０１７７】
前記式２９ｂの化合物はその後ピリヂン、ヂメチルフォルムアミド又はヂメチルアセトアミドの如き好適な溶媒中で１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド塩酸塩又はヂシクロヘキシルカルボヂイミドの如き慣用のカップリング剤の存在下で、式ＮＨＲ⁸−Ｑ²−Ａの好適なアミン（３）：
【化１０７】

と反応され、式（１）の化合物：
【化１０８】

｛式中、Ｒ¹及びＲ²はメチルである、及びｎは１である｝
を与えうる。
【０１７８】
調製３０〜１０６
調製２３、２５、２７又は１９からの適切なカルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド塩酸塩（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルヂイソプロピルアミン（１３０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解した。上記溶液を適切なアミン（０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、及び上記反応混合物を室温で１８時間振騰した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をヂクロロメタン（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の間で分割した。上記相を分離し、及び有機層を塩水（１ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア ９８：２：０〜９６：４：０．５〜９４：６：０．５で溶離し、所望の生成物を得た。
【０１７９】
あるいは、以下のプロセスは調製３０〜１０６の合成のために使用されうる：
Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（２００ｍｌ）中の調製２３、２５、２７又は２９からの適切な酸（３６ｍｍｏｌ）の溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．２６ｇ、３９ｍｍｏｌ）、適切なアミン（４３ｍｍｏｌ）及び１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド塩酸塩（７．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）で処理した。生ずる懸濁物を室温で１８時間攪拌した。上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物をヂクロロメタン（４００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）の間で分割した。上記有機相を分離し、飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及び上記溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：酢酸エチル：０．８８アンモニア（体積で９５：５：０：０．５〜０：５：９５：０）で溶離し、所望の生成物を得た。
【０１８０】
【表１】

【０１８１】
【表２】

【０１８２】
【表３】

【０１８３】
【表４】

【０１８４】
【表５】

【０１８５】
【表６】

【０１８６】
【表７】

【０１８７】
【表８】

【０１８８】
【表９】

【０１８９】
【表１０】

【０１９０】
【表１１】

【０１９１】
【表１２】

【０１９２】
【表１３】

【０１９３】
【表１４】

【０１９４】
【表１５】

【０１９５】
【表１６】

【０１９６】
【表１７】

【０１９７】
【表１８】

【０１９８】
【表１９】

【０１９９】
【表２０】

【０２００】
【表２１】

【０２０１】
【表２２】

【０２０２】
調製９５〜１０２：カラムクロマトグラフィーにより精製されない。
【０２０３】
調製１０７：２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【化１０９】

調製２６のカルボン酸（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド（３ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド塩酸塩（７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルヂイソプロピルアミン（２２６μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びインダン−２−イルアミン（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記反応混合物を室温で１８時間攪拌し、及びその後ｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル及び水の間で分割し、及び上記有機物を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール ９９：１〜９８：２で溶離し、表題の生成物、１５７ｍｇを得た。
【化１１０】

【０２０４】
調製１０８：２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド
【化１１１】

表題の化合物を調製２６のカルボン酸及び２−メトキシベンジルアミンを用いて調製１０７について示されるものと同様の方法により調製した。
【化１１２】

【０２０５】
調製１０９：Ｎ−ベンジル−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１１３】

表題の化合物を調製２６のカルボン酸及びベンジルアミンを用いて調製１０７について示されるものと同様の方法により調製した。
【化１１４】

【０２０６】
調製１１０：２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝−２−｛［第三−ブチル（ヂメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド
【化１１５】

表題の化合物を調製２６のカルボン酸及びフェネチルアミンを用いて調製１０７について示されるものと同様の方法により調製した。
【化１１６】

【０２０７】
実施例１〜７７
適切な保護されたアルコール（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。固体生成物が沈殿した場合、上記反応混合物をろ過し、及びメタノール：水（２ｍｌ、体積で１：１）で洗浄し、表題の化合物を得た。生成物が沈殿しなかった場合、上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を得た。
【０２０８】
あるいは、以下のプロセスは実施例１〜７７の調製のために使用されうる。メタノール（４５０ｍｌ）中の調製３０〜１０６からの適切な保護されたアルコール（２５．４ｍｍｏｌ）の溶液を水（２００ｍｌ）中のフッ化アンモニウム（６．６ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、及び生ずる溶液を４０℃で２４時間熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、及び沈殿物をろ過し、及びメタノール：水（体積で５０：５０、１００ｍｌ）で洗浄した。上記固体をエタノール（１５０ｍｌ）中に懸濁し、及び６５℃まで３０分間熱し、室温まで冷却し、及びろ過し、上記固体をヂエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。水性ピリヂン（１：１、１５０ｍｌ）からの再結晶化は所望の化合物を与えた。
【実施例】
【０２０９】
実施例１：Ｎ−ベンジル−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１１７】

調製３０（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１１８】

【０２１０】
実施例２：２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド
【化１１９】

調製３１（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１２０】

【０２１１】
実施例３：２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド
【化１２１】

調製３２（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１２２】

【０２１２】
実施例４：Ｎ−（２−エトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１２３】

調製３３（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１２４】

【０２１３】
実施例５：２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド
【化１２５】

調製３４（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１２６】

【０２１４】
実施例６：２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミド
【化１２７】

調製３５（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１２８】

【０２１５】
実施例７：２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）アセトアミド
【化１２９】

調製３６（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１３０】

【０２１６】
実施例８：２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）アセトアミド
【化１３１】

調製３７（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１３２】

【０２１７】
実施例９：Ｎ−（３，４−ヂメトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１３３】

調製３８（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１３４】

【０２１８】
実施例１０：Ｎ−（２，４−ヂメトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１３５】

調製３９（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１３６】

【０２１９】
実施例１１：Ｎ−（３，５−ヂメトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１３７】

調製４０（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１３８】

【０２２０】
実施例１２：Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１３９】

調製４１（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１４０】

【０２２１】
実施例１３：Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１４１】

調製４２（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１４２】

【０２２２】
実施例１４：Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１４３】

調製４３（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１４４】

【０２２３】
実施例１５：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１４５】

調製４４（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１４６】

【０２２４】
実施例１６：Ｎ−（２，４−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１４７】

調製４５（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１４８】

【０２２５】
実施例１７：Ｎ−（３，４−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１４９】

調製４６（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をろ過し、及びメタノール：水（２ｍｌ、体積で１：１）で洗浄し、表題の化合物を無色の固体として得た。
【化１５０】

【０２２６】
実施例１８：Ｎ−（４−第三−ブチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１５１】

調製４７（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０〜９０：１０：１）で溶離し、表題の生成物を無色の固体として得た。
【化１５２】

【０２２７】
実施例１９：Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１５３】

調製４８（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をろ過し、及びメタノール：水（２ｍｌ、体積で１：１）で洗浄し、表題の化合物を無色の固体として得た。
【化１５４】

【０２２８】
実施例２０：Ｎ−（２，３−ヂメチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１５５】

調製４９（０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、及び上記溶液を水（３００μＬ）中のフッ化アンモニウム（１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。上記反応混合物をその後５０℃で１８時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記反応混合物をろ過し、及びメタノール：水（２ｍｌ、体積で１：１）で洗浄し、表題の化合物を無色の固体として得た。
【化１５６】

【０２２９】
【表２３】

【０２３０】
【表２４】

【０２３１】
【表２５】

【０２３２】
【表２６】

【０２３３】
【表２７】

【０２３４】
【表２８】

【０２３５】
【表２９】

【０２３６】
【表３０】

【０２３７】
【表３１】

【０２３８】
【表３２】

【０２３９】
【表３３】

【０２４０】
【表３４】

【０２４１】
【表３５】

【０２４２】
【表３６】

【０２４３】
【表３７】

【０２４４】
実施例７８：Ｎ−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド
【化１５７】

調製１０７の生成物（１５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、及び上記反応混合物を還流で３時間熱した。上記反応混合物を５０℃まで冷却し、水（１ｍｌ）中のフッ化アンモニウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、及びその後５０℃で１８時間攪拌した。上記反応混合物をｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物を酢酸エチル及び０．８８０アンモニア溶液の間で分割した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、及びｉｎ ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヂクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア ９８：２：０〜９５：５：０．５〜９０：１０：１で溶離し、表題の生成物、９０ｍｇを得た。
【化１５８】

【０２４５】
実施例７９〜８１
以下に示される一般式の以下の化合物を適切なアミド出発物質を用いて実施例７８について示されるものと同様の方法により調製した。
【化１５９】

【０２４６】
【表３８】

【０２４７】
別段の定めなき限り、全ての反応は窒素気体下で行われた。
略語
ＴＢＤＭＳ＝第三−ブチル（ヂメチル）シリル
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｓ＝一重項
ｄ＝二重項
ｄｄ＝二重の二重項
ｔ＝三重項
ｑ＝四重項
ｍ＝多重項
ｂｓ＝広い一重項、例えば、ＮＨ又はＯＨ
式（１）の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
【０２４８】
式（１）の化合物の強いβ２アゴニストとしてはたらく、それゆえ、平滑筋弛緩を仲介する能力はモルモット気管片の電場刺激収縮に対するベータ−２アドレナリン作動性受容体刺激の効果の計測により決定されうる。
【０２４９】
モルモット気管
雄、Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（４７５〜５２５ｇ）をＣＯ₂窒息及び大腿動脈からの放血により殺し、及び気管を単離する。４の調製物を、喉頭直下で解剖を開始し、及び２．５ｃｍの長さの気管を取って、それぞれの動物から得る。上記一片の気管を気管筋の反対の軟骨を切ることにより開き、その後横断面、３〜４の軟骨環の幅を切る。生ずる片調製物を軟骨帯上部及び下部をとおして結ばれた綿糸を用いて５ｍｌの器官浴中に吊る。上記片を３７℃で熱した及び９５％ Ｏ₂／５％ ＣＯ₂で処理した、３μＭ Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ Ｉ７３７８）、１０μＭ Ｇｕａｎｅｔｈｉｄｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ Ｇ８５２０）及び１０μＭ Ａｔｅｎｏｌｏｌ（Ｓｉｇｍａ Ａ７６５５）を含む調節されたＫｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ緩衝液（Ｓｉｇｍａ Ｋ０５０７）中で、張らずに２０分間平衡化し、その後１ｇの開始張力を適用する。上記調製物をさらなる３０〜４５分間平衡化し、その間、それらを１５分間隔で２回（１ｇまで）再び張る。張力における変化を（Ｐｆｉｚｅｒで注文して設計された）データ収集システムにつなげられた標準の等大変換器を介して記録し及びモニターする。張り平衡化の後、上記組織を以下のパラメータを用いて電場刺激（ＥＦＳ）にかける：１０ｓ 連続 ２分毎、０．１ｍｓ パルス幅、実験の長さをとおして連続して１０Ｈｚ及びちょうど最大のボルト数（２５Ｖｏｌｔｓ）。上記気管における後神経節コリン作動性神経のＥＦＳは平滑筋の単相収縮をもたらし、及び単収縮の高さが記録される。上記器官浴を上記実験をとおして蠕動ポンプシステム（ポンプ流速７．５ｍｌ／分）の手段により上記に示されるＫｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ緩衝液で一定に灌流する、ただし、本発明にしたがうベータ−２アゴニストが添加されるときは、上記ポンプはそのとき上記浴槽への累積投与の時間中は止められ、及び最大応答が洗い流し期間中に達せられた後再び開始される。
【０２５０】
強さ及び有効性の評価のための実験プロトコル
ＥＦＳへの平衡化後、上記蠕動ポンプを止め、及び上記調製物を収縮性ＥＦＳ応答の阻害の点で最大応答を確立するために単一用量の３００ｎＭイソプレナリン（Ｓｉｇｍａ Ｉ５６２７）で「満たす（‘ｐｒｉｍｅｄ’）」。上記イソプレナリンをその後４０分間にわたり洗い流す。上記充填（ｐｒｉｍｉｎｇ）及び洗い流し回復後、イソプレナリンに対する標準曲線を濃度において半ログ増加を用いた上記浴槽への累積ボーラス添加の方法により全ての組織（イソプレナリン曲線１）について行う。使用される濃度範囲は１^e-9〜１^e／３^e-6Ｍである。イソプレナリン曲線の終わりに、上記調製物を４０分間再び洗浄し、その後（内部コントロールとしての）イソプレナリン又は本発明にしたがうベータ−２アゴニストのいずれかに対する第二の曲線を開始する。ベータ−２アゴニスト応答をＥＦＳ応答のパーセント阻害として表す。ベータ−２アゴニストについてのデータを曲線１においてイソプレナリンにより誘導された最大阻害のパーセントとして阻害を表すことにより正規化する。本発明にしたがうベータ−２アゴニストについてのＥＣ₅₀値は最大効果の半分を作出するために必要とされる化合物濃度をいう。本発明にしたがうベータ−２アゴニストについてのデータはその後割合（ＥＣ₅₀ベータ−２アゴニスト）／（ＥＣ₅₀イソプレナリン）により定義されるイソプレナリンに対する相対的強さとして表される。
【０２５１】
ベータ−２仲介機能活性の確認
試験化合物のベータ−２アゴニスト活性を上記のプロトコルを用いて確認するが、本発明にしたがうベータ−２アゴニストに対する曲線を構築する前に、上記調製物を３００ｎＭ ＩＣＩ １１８５５１（選択的β₂アンタゴニスト）で（最小４５分間）プレインキュベートし、それはベータ−２仲介効果の場合、試験化合物用量応答曲線の右方向へのシフトをもたらす。
【０２５２】
他の代替にしたがって、式（１）の化合物のβ２受容体に対するアゴニスト強度はまたβ２受容体についての最大効果の半分（ＥＣ₅₀）を作出するために必要とされる本発明にしたがう化合物の濃度の計測により決定されうる。
【０２５３】
化合物調製
化合物の１０ｍＭ／１００％ＤＭＳＯ（ヂメチルスルフォキシド）ストックを４％ＤＭＳＯ中に必要とされる最高用量まで希釈する。この最高用量を、全て４％ＤＭＳＯ中に、１０点半ログ希釈曲線を構築するために使用する。イソプレナリン（Ｓｉｇｍａ Ｉ−５６２７）を実験毎に標準として及びそれぞれのプレート上のコントロールウェルについて使用した。データを％イソプレナリン応答として表した。
【０２５４】
細胞培養
（Ｋｏｂｉｌｋａ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ８４：４６−５０， １９８７及びＢｏｕｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３３： １３３−１３９ １９８８ ＣＨＯｈβ２からの）ヒトβ２アドレナリン作動性受容体を組換えで発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ， Ｆ４１３５， Ｌｏｔ ９０Ｋ８４０４ Ｅｘｐ ０９／０４）、２ｍＭグルタミン（Ｓｉｇｍａ，Ｇ７５１３）、５００μｇ／ｍｌジェネチシン（Ｓｉｇｍａ，Ｇ７０３４）及び１０μｇ／ｍｌプロマイシン（Ｓｉｇｍａ，Ｐ８８３３）で補充したＤｕｌｂｅｃｃｏｓ ＭＥＭ／ＮＵＴ ＭＩＸ Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ， ２１３３１−０２０）中で生育させた。細胞を試験のために約９０％コンフルエントを与えるようまいた。
【０２５５】
分析方法
２５μｌ／ウェルのそれぞれの用量の化合物をｃＡＭＰ−Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ（商標）（ＮＥＮ，ＳＭＰ００４Ｂ）に移し、１％ＤＭＳＯを基礎コントロールとし、及び１００ｎＭイソプレナリンを最大コントロールとした。これを２５μｌ／ウェルのＰＢＳの添加により１：２希釈した。細胞をトリプシン処理（０．２５％ Ｓｉｇｍａ， Ｔ４０４９）し、ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ，１４０４０−１７４）で洗浄し、及び刺激緩衝液（ＮＥＮ，ＳＭＰ００４Ｂ）中に再懸濁し、１×１０⁶細胞／ｍｌ ＣＨＯｈＢ２を得た。化合物を５０μｌ／ウェルの細胞と共に１時間インキュベートした。細胞をその後０．１８μＣｉ／ｍｌ ¹²⁵Ｉ−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ，ＮＥＸ−１３０）を含む１００μｌ／ウェルの検出緩衝液（ＮＥＮ，ＳＭＰ００４Ｂ）の添加により溶解し、及びプレートを室温でさらなる２時間インキュベートした。Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ（商標）に結合した¹²⁵Ｉ−ｃＡＭＰの量をＴｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、通常カウント効率１分間で定量した。用量応答データを％イソプレナリン活性として表し、及び４パラメータシグモイドフィットを用いてフィットさせた。
【０２５６】
これにより、上記の実施例１〜８１中に例示される本発明にしたがう式（１）の化合物は０．０２ｎＭ〜１ｎＭのβ２ ｃＡＭＰ ＥＣ₅₀を示すことがわかった。
【０２５７】
以下の表は本発明に係る化合物の活性を示す：
【表３９】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物：
【化１】

｛式中、（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ¹基はメタ又はパラ位である、Ｒ¹及びＲ²はＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立に選ばれる、ｎは０、１又は２である、及びＱ¹は：
【化２】

及び基^*−ＮＲ¹¹−Ｑ²−Ａから選ばれる基である、ここで、ｐは１又は２である、Ｑ²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンである、Ｒ¹¹はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、及びＡはピリヂル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ベンジルで場合により置換されるピペリヂニル、テトラヒドロチオピラニル又は基：
【化３】

であり、前記シクロアルキルは１以上の炭素原子により場合により架橋される、
ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同じであり又は異なり、及びＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＯＲ⁸、ＳＲ⁹、ハロ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＯＯＲ⁹、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＨＣＯＲ¹⁰及びフェニルから選ばれる、
ここで、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、及びＲ⁹及びＲ¹⁰は同じであり又は異なり、及びＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれる、及び^*はカルボニル基への結合点を示す｝；
又は適切な場合、それらの医薬として許容される塩及び／又は異性体、互変異性体、溶媒和物又はそれらの同位体変形。
【請求項２】
Ｑ¹がＮＨ−Ｑ²−Ａである、ここで、Ｑ²はＣＨ₂である、及びＡはシクロヘキシル、テトラヒドロチオピラニル、ベンジルで場合により置換されるピペリヂニル又はナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ¹は：
【化４】

である、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ¹は基^*−ＮＨ−Ｑ²−Ａである、ここで、Ｑ²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンである、及びＡは基：
【化５】

である、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同じであり又は異なり、及びＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＯＲ⁸、ＳＲ⁹、ＣＮ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＨＣＯＲ¹⁰及びフェニルから選ばれる、ここで、Ｒ³〜Ｒ⁷のうちの少なくとも２はＨに等しい；
ここで、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、及びＲ⁹及びＲ¹⁰は同じであり又は異なり、及びＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ₂は−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−又は−（ＣＨ₂）₃である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ²は−ＣＨ₂−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａは基：
【化６】

である、ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同じであり又は異なり、及びＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₂−ＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、フェニル、ヂメチルアミノ、ＣＮ、第三−ブチルから選ばれる、ここで、Ｒ³〜Ｒ⁷のうちの少なくとも２はＨに等しい、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同じであり又は異なり、及びＨ、ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃から選ばれる、ここで、Ｒ³〜Ｒ⁷のうちの少なくとも２はＨに等しい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ¹はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、及びＲ²はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ¹はＨ又はＣＨ₃である、及びＲ²はＣＨ₃である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の（Ｒ，Ｒ）−立体異性体。
【請求項１３】
（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ¹基はメタ位である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−ベンジル−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド、
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルベンジル）アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ヂメトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ヂメトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，５−ヂメトキシベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−第三−ブチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ヂメチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，５−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ヂメチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，５−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ヂクロロ−６−メチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ヂメチルベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，５−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド、
Ｎ−（２，５−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ヂクロロ−６−メチルベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３，４−ヂクロロベンジル）−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（４−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド、
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ヂヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド、
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（メシチルメチル）アセトアミド、
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（２，３，６−トリクロロベンジル）アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド、
Ｎ−（２，３−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−［２−（メチルチオ）ベンジル］アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−［４−（メチルチオ）ベンジル］アセトアミド、
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アセトアミド、
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−（ピリヂン−２−イルメチル）アセトアミド、
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アセトアミド、
Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（ヂメチルアミノ）ベンジル］−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、
２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリヂン−４−イル）−２−（３−｛（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］プロピル｝フェニル）アセトアミド、及び
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（メシチルメチル）アセトアミド
から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−ベンジル−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド。
【請求項１６】
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド。
【請求項１７】
２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミド。
【請求項１８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド。
【請求項１９】
Ｎ−（３，４−ヂクロロベンジル）−２−（３−｛２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−｛４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝フェニル）アセトアミド。
【請求項２０】
慣例の医薬として無害の賦形剤及び／又は添加剤を伴う、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（１）の化合物又はその医薬として許容される塩若しくは誘導形を含む医薬組成物。
【請求項２１】
医薬としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（１）の化合物又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物。
【請求項２２】
β２受容体が関連する疾患、障害、及び状態の治療における使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（１）の化合物又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物。
【請求項２３】
・あらゆる型、病因又は病原の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、特発性喘息、真性喘息、病態生理妨害により引き起こされる内因性喘息、環境因子により引き起こされる外因性喘息、未知の又は明らかでない原因の特発性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業病喘息、細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染により引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、喘鳴幼児症候群及び細気管支炎から成る群から選ばれるメンバーである喘息、
・慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、及び気腫、
・あらゆる型、病因又は病原の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連する又は関連しない肺気腫又は呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞により特徴付けられるＣＯＰＤ、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療及び肺の高血圧に関連する気道疾患の結果の気道高反応性の悪化から成る群から選ばれるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患、
・あらゆる型、病因又は病原の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキヂン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌又は連鎖球菌気管支炎及び小胞性気管支炎から成る群から選ばれるメンバーである気管支炎、
・急性肺傷害、
・あらゆる型、病因又は病原の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、のう胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細血管気管支拡張症、のう状気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び小胞性気管支拡張症から成る群から選ばれるメンバーである気管支拡張症
から成る群から選ばれる疾患、障害、及び状態の治療における使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（１）の化合物又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物。
【請求項２４】
β２アゴニスト活性を有する薬物の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物の使用。
【請求項２５】
請求項２３に示される群から選ばれる疾患、障害、及び状態の治療用薬物の製造のための、請求項１項に記載の式（１）の化合物の又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物の使用。
【請求項２６】
β２アゴニストでの、ヒトを含む哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類を有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（１）の化合物で又はその医薬として許容される塩、誘導形若しくは組成物で治療することを含む方法。
【請求項２７】
上記疾患、障害又は状態は請求項１９に示される群から選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（１）の化合物の製造方法であって、以下の段階：
（ａ）式（２）の酸：
【化７】

｛式中、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは請求項１中に定義されるとおりである｝
を式ＮＨ₂−Ｑ²−Ａ（３）のアミン：
【化８】

｛式中、Ｒ³〜Ｒ⁶、Ｑ²及びＡは請求項１に定義されるとおりである｝
とカップリングさせる、
（ｂ）前記式（１）の化合物を単離する
を含む前記方法。
【請求項２９】
Ｒ¹及びＲ²はメチルである、及びｎは１である、請求項１に記載の式（１）の化合物の製造方法であって、以下の段階：
（ａ）前記式（１）の化合物を得るために、式（２１）の化合物：
【化９】

｛式中、ＸはＨ、Ｌｉ、Ｋ又はＮａ及び可能性として有機アミン塩基又は他の金属塩である｝
をピリヂン、ヂメチルフォルムアミド及びヂメチルアセトアミドの如き好適な溶媒中で１−（３−ヂメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボヂイミド塩酸塩又はヂシクロヘキシルカルボヂイミドの如き慣用のカップリング剤の存在下で、場合により有機塩基及び添加剤の存在下で、式ＮＨＲ⁸−Ｑ²−Ａ（３）の好適なアミン：
【化１０】

と反応させる、
（ｂ）前記式（１）の化合物を単離する
を含む前記方法。
【請求項３０】
前記式（２１）の化合物はメタノール、ＩＰＡ、ＴＨＦ及び水の如き好適な溶媒の存在下での及び炭素上の水酸化パラヂウム又は炭素上のパラヂウムの如き好適な触媒の存在下での式（２２）の化合物：
【化１１】

｛式中、ＸはＨ、Ｎａ、Ｌｉ又はＫ及び可能性として有機アミン又は他の金属塩である｝
の水素化により得られる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記式（２２）の化合物は、場合によりプロピオニトリル、テトラヒドロフラン又はヂオキサンの如き好適な溶媒の存在下で、式（２３）の化合物：
【化１２】

を、ＭはＮａ、Ｋ又はＬｉから選ばれるＭ−ＯＨと反応させることにより得られる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記式（２３）の化合物はプロピオニトリルの如き好適な溶媒の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウム、ＨＦ又はトリエチルアミン三フッ化水素酸塩の如き脱保護剤を用いて、式（２４）の化合物：
【化１３】

を脱保護することにより得られる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記式（２４）の化合物はプロピオニトリル、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ヂオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯの如き好適な溶媒の存在下で、及び場合により炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基又はトリエチルアミンの如き塩基の存在下で、式：
【化１４】

の化合物を式：
【化１５】

の化合物と５０℃〜１５０℃の温度で１２〜３６時間反応させることによる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜１９のいずれか１に記載の化合物と：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ₄、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄、及びＬＴＥ₄のアンタゴニストを含む、ロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）、
（ｃ）Ｈ１及びＨ３アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去の使用のためのα₁−及びα₂−アドレナリン作動性受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経様作用剤、
（ｅ）ムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニスト又は抗コリン作動性剤、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ阻害剤、非選択的及び選択的ＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）、
（ｊ）ＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離アゴニスト）の如き経口及び吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症物質に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）剤、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む粘着性分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ₁−及びＢ₂−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドパミン受容体に対してはたらく化合物、例えば、Ｄ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκβ経路の調節剤、例えば、ＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ又はＪＡＫキナーゼ阻害剤の如きサイトカイン伝達経路の調節剤、
（ｘ）粘液溶解薬又は鎮咳薬として分類されうる剤、及び
（ｙ）抗生物質
から選ばれる他の治療用剤（単数又は複数）との組み合わせ製剤。

【公表番号】特表２００７−５１８７９０（Ｐ２００７−５１８７９０Ａ）
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５０３３４（Ｐ２００６−５５０３３４）
【出願日】平成１７年１月１２日（２００５．１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／０００１１２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８０３２４
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】