疾患を治療するのに有用なトリアゾール誘導体
本発明は、式（１）の化合物ならびにそのような誘導体を調製するためのプロセス、その誘導体の調製において使用される中間体、その誘導体を含有する組成物およびその誘導体の使用に関する。本発明による化合物は、多数の疾患、障害および状態、特に、炎症性、アレルギー性および呼吸性の疾患、障害および状態に有用である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）
【０００２】
【化１】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、下に示される意味を有する）の化合物、ならびにそのような誘導体を調製するためのプロセスおよび中間体、その誘導体を含有する組成物およびその誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
β２アドレナリン作動性作動薬およびコリン作動性ムスカリン性拮抗薬は、ＣＯＰＤおよび喘息などの閉塞性呼吸性疾患を治療するための十分に確立した治療薬である。現在使用されている吸入β２作動薬は、サルブタモール（ｑ．ｉ．ｄ．）、およびテルブタリン（ｔ．ｉ．ｄ）などの短時間作用型薬剤とサルメテロールおよびフォルモテロール（ｑ．ｉ．ｄ．）などの長時間作用型薬剤の両方を包含し、気道平滑筋上のアドレナリン作動性受容体の刺激を介して気管支拡張を引き起こす。臨床使用における吸入ムスカリン性拮抗薬は、短時間作用型のイプラトロピウムブロミド（ｑ．ｉ．ｄ．）、オキシトロピウムブロミド（ｑ．ｉ．ｄ）および長時間作用型のチオトロピウム（ｑ．ｄ．）を包含する。ムスカリン性拮抗薬は、主に、気道平滑筋上に存在するムスカリン性受容体に対するアセチルコリンの作用と拮抗することにより、気道のコリン作動性緊張を阻害することにより気管支拡張を引き起こす。多くの公表された研究は、閉塞性肺疾患患者への吸入β２作動薬と吸入ムスカリン性拮抗薬（短時間作用型か長時間作用型かに関わらず）の併用投与が、どちらか単一クラスの薬剤を単独で投与された患者と比較して肺機能、症状および生活の質の尺度における優れた改善をもたらすことを立証している。今日までの研究は、単一薬理作用の薬剤を用いた併用研究に限定されてきたが、単一分子内における２つの薬理の組合せは、単一薬剤と同様の治療係数で気管支拡張効果を増加させるか、または優れた治療係数で同様の効果をもたらす可能性があるために望ましいであろう。さらに、単一分子において２つの薬理作用を組み合わせることは、抗炎症薬と組み合わせる可能性を与え、単一吸入器からの３重療法をもたらすであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、好ましくは吸入経路による、呼吸性疾患の治療に適している、β２受容体作動薬およびムスカリン性拮抗薬として活性な代替化合物が必要である。そのような化合物は、例えば、効力、薬物動態または作用持続時間に関して、適切な薬理学的プロファイルを有するであろう。さらに、これらの化合物は、喘息またはＣＯＰＤなどの慢性疾患を治療するために使用されることがあるため、これらの化合物は、同時投与される化合物と相互作用する可能性が低いことが好ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一般式（１）
【０００６】
【化２】
（式中、
Ａは、
【０００７】
【化３】
（式中、＊は、ヒドロキシを保有する炭素とのＡの接続点を表す）から選択され、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは、７〜１２（両端を含む）の整数である）であるか、式
【０００８】
【化４】
であり、
Ｙは、
【０００９】
【化５】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フラニルおよびチオフェニルから選択され、
Ｒ２は、フェニル、フラニルおよびチオフェニルから選択される）
の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物に関する。
【００１０】
式（１）の化合物は、特に吸入経路を介して投与される場合に、優れた効力を示すことにより、前記受容体が関わる疾患および／または状態を治療するのに特に有用であるβ２アドレナリン作動性受容体作動薬およびムスカリン性受容体拮抗薬である。
【００１１】
式（１）の化合物は、様々な方法で調製することができる。下の経路は、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２が、特に指定のない限り、式（１）の化合物について以前に定義されている通りであるこれらの化合物を調製する１つのそのような方法を例示している。当業者は、他の経路が同等に実行可能であり得ることを理解するであろう。
【００１２】
式（１）
【００１３】
【化６】
（１）
のアミン誘導体は、
式（２）
【００１４】
【化７】
のアミンを、
式（３）
【００１５】
【化８】
（式中、Ａ１は、ベンジルなどの適当なフェノール保護基で保護されているＡを表す）のブロミドと反応させることにより調製することができる。
【００１６】
典型的手順において、式（２）のアミンを、１２〜７２時間にわたって８０℃〜１２０℃の温度にて、場合により適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）の存在下、場合により溶媒または溶媒の混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン）の存在下、式（３）のブロミドと反応させる。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびベンジルなどの保護基は、教科書Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）中に見いだされるものなどの酸素保護基を切断するための標準的な方法論を使用して除去することができる。
【００１７】
Ａ１が下に表される式（３）の化合物は、下記の参考文献に開示されている方法に従って調製することができる。
【００１８】
【化９】
【００１９】
式（２）のアミンは、式（４）
【００２０】
【化１０】
（式中、ＲａおよびＲｂは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの適当な保護基を表すか、一緒にフタルイミドを表す）の対応する保護されたアミンから調製することができる。
【００２１】
典型的手順において、式（４）のアミンを、教科書Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）中に見いだされるものなどの窒素保護基を切断するための標準的な方法論を使用して脱保護する。
【００２２】
式（４）のアミンは、式（５）
【００２３】
【化１１】
（式中、ｐおよびｑは、１または２から独立して選択される）の対応するアミンを、式（６）
【００２４】
【化１２】
（式中、ＲａおよびＲｂは、以前に定義されている通りであり、ＬＧは、ブロミドまたはメシレートなどの適当な脱離基である）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００２５】
典型的手順において、式（５）のアミンを、１８〜４８時間にわたって、５０℃〜９０℃の温度にて、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、および場合により求核性添加物（例えば、ヨウ化ナトリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル、メチルエチルケトン）中で式（６）の化合物と反応させる。
【００２６】
式（１）の化合物の調製にとってのそれらの有用性に加え、式（５）の化合物は、ムスカリン性拮抗薬として使用することもできる。特に、それらは、ムスカリン性受容体の活性の調節により軽減することができる疾患の治療にとって有用であり得る。
【００２７】
ＬＧがブロミドである式（６）の化合物は、対応するアミン求核試薬ＲａＲｂＮＨを、式（７）
【００２８】
Ｂｒ−Ｘ−Ｂｒ （７）
の対応するジブロミドと反応させることにより調製することができる。
【００２９】
典型的手順において、フタルイミドまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（ＲａＲｂＮＨ）を、最長で１時間にわたって０℃〜室温の温度にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）などの適当な塩基と反応させ、続いて、６〜４８時間にわたって、０℃〜１５０℃の温度にて、式（７）のジブロミドを加える。
【００３０】
式ＲａＲｂＮＨのアミンは、市販されている。
【００３１】
Ｘが−（ＣＨ２）ｍ−である式（７）の化合物は、市販されている。
【００３２】
Ｘが、式
【００３３】
【化１３】
である式（７）の化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４６（２２）、４６０８〜１０；１９８１に記載されているように調製することができる。
【００３４】
あるいは、ＲａおよびＲｂが一緒にフタルイミドを表し、Ｘが、式
【００３５】
【化１４】
である式（６）の化合物は、下のスキーム１
【００３６】
【化１５】
（ＲａおよびＲｂは、一緒にフタルイミドを表す）に記載されているように調製することができる。
【００３７】
式（８）および（９）の化合物は、市販されている。
【００３８】
式（１０）の化合物は、ヘック反応（プロセスステップ（ｉ））により式（８）および（９）の化合物から調製することができる。典型的条件は、２１時間にわたって９０℃にて、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、式（８）の化合物を化合物（９）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基と反応させることを含む。
【００３９】
式（１１）の化合物は、水素化（プロセスステップ（ｉｉ））により式（１０）の化合物から調製することができる。典型的条件は、１８時間にわたって８０℃にて、酢酸エチルおよびエタノールなどの適当な溶媒中、式（１０）の化合物をギ酸アンモニウムおよび３０％炭素上水酸化パラジウムと反応させることを含む。代替条件は、２４時間にわたって２０ｐｓｉおよび室温にて、酢酸エチルおよびエタノールなどの適当な溶媒中、式（１０）の化合物を水素ガスおよび塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムと反応させることを含む。
【００４０】
ＬＧがブロミドである式（６ａ）の化合物は、臭素化（プロセスステップ（ｉｉｉ））により式（１１）の化合物から調製することができる。典型的条件は、４時間にわたって還流状態にて、トルエンなどの適当な溶媒中、式（１１）の化合物を三臭化リンと反応させることを含む。
【００４１】
ＬＧがメシレートである式（６ａ）の化合物は、メシル化（プロセスステップ（ｉｉｉ））により式（１１）の化合物から調製することができる。典型的条件は、１〜４時間にわたって０℃〜室温にて、トリエチルアミンなどの適当な塩基と共に、メチルエチルケトンなどの適当な溶媒中、式（１１）の化合物を塩化メタンスルホニルと反応させることを含む。
【００４２】
式（５）のアミンは、式（１２）
【００４３】
【化１６】
（式中、Ｒｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの適当な保護基を表す）の対応する保護されたアミンから調製することができる。
【００４４】
典型的手順において、式（１２）のアミンを、教科書Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）中に見いだされるものなどの窒素保護基を切断するための標準的な方法論を使用して脱保護する。
【００４５】
式（１２）のアミンは、式（１３）
【００４６】
【化１７】
（式中、ＬＧは、ブロミドまたはメシレートなどの適当な脱離基である）の対応する化合物を、
式（１４）
【００４７】
【化１８】
の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００４８】
典型的手順において、式（１３）の化合物を、５〜４８時間にわたって、７０℃〜１５０℃の温度にて適当な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル、アセトン）中で式（１４）の化合物と反応させる。
【００４９】
式（１３）の化合物は、市販されているか、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【００５０】
特に、Ｒｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ｐおよびｑが、１または２を表し、ｎが０であり、ＬＧがメシレートである式（１３）の化合物は、市販されている。Ｒｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ｐおよびｑが１であり、ｎが１であり、ＬＧがメシレートである式（１３）の化合物は、米国特許出願公開第２００５１０１５８６号に記載されているように調製することができる。Ｒｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ｐが１であり、ｑが２であり、ｎが１であり、ＬＧがブロミドまたはメシレートである式（１３）の化合物は、市販されている。最後に、Ｒｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、ｐおよびｑが２であり、ｎが１であり、ＬＧがブロミドである式（１３）の化合物は、市販されている。
【００５１】
式（１４）の化合物は、式（１５）
【００５２】
【化１９】
の対応するアミドから調製することができる。
【００５３】
典型的手順において、式（１５）の化合物を、２時間にわたって９０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させる。過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを真空中で除去し、残渣を、トルエンなどの適当な溶媒と共沸させる。ヒドラジン水和物と、続いて、氷酢酸を加え、２時間にわたって９０℃にて加熱する。
【００５４】
式（１５）の化合物は、式（１６）
【００５５】
【化２０】
の対応する酸から調製することができる。
【００５６】
典型的手順において、式（１６）の化合物を、１時間にわたって室温にてジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応させ、続いて、１８時間にわたって室温にて０．８８０アンモニア水溶液を加える。
【００５７】
式（１６）の化合物およびそれらの対応する単一鏡像異性体は、適切なように、市販されているか、文献で知られているか、文献に記載されているように、または文献中のものに類似した方法により調製することができるかのいずれかである。そのような情報またはそのような情報に言及している関連文献の例は、ＷＯ２００２／０５３５６４、ＷＯ２００６／０４８２２５、ＷＯ２００１／０４１１８、ＷＯ２００３／０５７６９４、ＷＯ２００４／０５２８５７、ＷＯ９６／３３９７３、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４６（１４）、２８８５〜９；１９８１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６１）、２６、１５７３〜７、Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ（１９６６）、（４）、２３８〜４５およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４４（２０）、３２４４〜３２５３；２００１を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
例えば、式（１６ａ）
【００５９】
【化２１】
の化合物は、（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸として市販されている。
【００６０】
あるいは、式（１４）の化合物は、式（１７）
【００６１】
【化２２】
の対応する化合物から調製することができる。
【００６２】
典型的手順において、式（１７）の化合物を、３時間にわたって、還流状態にて、エタノールなどの適当な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させる。
【００６３】
式（１７）の化合物は、式（１８）
【００６４】
【化２３】
の化合物を、
式（１９）
【００６５】
【化２４】
の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００６６】
典型的手順において、式（１８）の化合物を、１時間にわたって−７８℃〜室温にて、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの適当な塩基と反応させ、続いて、１８時間にわたって−７８℃〜室温の温度にてテトラヒドロフラン中の式（１９）の化合物を加える。
【００６７】
式（１８）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、８（９）、１４９１〜１５００；１９９７に記載されているように調製することができる。
【００６８】
式（１９）の化合物は、市販されているか、文献に記載されているように、または文献中のものに類似した方法により調製することができるかのいずれかである。そのような情報の関連文献の例は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４９（１１）、１８８４〜１８８８；２００８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４６（４４）、７６２７〜７６３０；２００５、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１３）、１９７０〜１９７８；２００７、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５５（４）、１２８６〜９１；１９９０、米国特許第５９６９１５９号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４７（１０）、１６４９〜１６５１；２００６、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｙｎｏｐｓｅｓ、（９）、２８０〜１；１９８４、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（３）、２４２〜３；１９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２〜１９９９）、（１１）、１７４１〜５１；１９８９、およびＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、３４（２３）、４２４９〜４２５６；２００４を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
式（１）の化合物の調製は、すでに記載されている方法に加えて、潜在的な反応性官能基の保護を必要とすることがある。そのような場合に、適合する保護基の例ならびに保護および脱保護のそれらの特定の方法は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）に記載されている。
【００７０】
式（１）の化合物ならびにそれらを調製するための中間体は、様々なよく知られている方法、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーに従って精製および単離することができる。
【００７１】
下記の置換基、または下記の置換基の組合せを含有する式（１）の化合物のサブグループが好ましい。
【００７２】
Ａは、式
【００７３】
【化２５】
（式中、＊は、ヒドロキシルを保有する炭素とのＡの接続点を表す）であることが好ましい。
【００７４】
Ｘは、（ＣＨ２）９であるか、式
【００７５】
【化２６】
であることが好ましい。
【００７６】
好ましい実施形態において、Ｘは、（ＣＨ２）９である。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、Ｘは、式
【００７８】
【化２７】
である。
【００７９】
Ｙは、式
【００８０】
【化２８】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）であることが好ましい。
【００８１】
Ｒ１は、フェニルまたはシクロヘキシルであることが好ましい。
【００８２】
Ｒ２は、フェニルであることが好ましい。
【００８３】
ｎは、１であることが好ましい。
【００８４】
Ｒ１およびＲ２が異なる場合、これら２つの置換基を保有する炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置であってよい。Ｒ１およびＲ２を保有する炭素原子は、Ｒ１およびＲ２が異なる場合に（Ｒ）立体配置であることが好ましい。
【００８５】
Ａが、式
【００８６】
【化２９】
（式中、＊は、ヒドロキシを保有する炭素とのＡの接続点を表す）であり、
Ｘが、−（ＣＨ２）９−であるか、式
【００８７】
【化３０】
であり、
Ｙが、式
【００８８】
【化３１】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）であり、
ｎが１であり、
Ｒ１が、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ２がフェニルである式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物がさらに好ましい。
【００８９】
下記の化合物がより好ましい。
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン コハク酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン フマル酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、および
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン。
【００９０】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンがさらにより好ましい。
【００９１】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩が最も好ましい。
【００９２】
式（１）の化合物の薬学的に許容できる塩は、それらの酸付加塩および塩基塩を包含する。適当な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。適当な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００９３】
薬学的に許容できる式（１）の化合物の塩は、３つの方法のうちの１つまたは複数により、すなわち、
（ｉ）式（１）の化合物を望ましい酸または塩基と反応させることにより、
（ｉｉ）望ましい酸または塩基を使用し、式（１）の化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、適当な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することにより、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適当なイオン交換カラムによって、式（１）の化合物の１つの塩を別の塩に変換することにより調製することができる。３つの反応はすべて、典型的には、溶液中で行われる。得られる塩は、沈殿させて濾過により集めるか、溶媒の蒸発により回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまでと様々であってよい。
【００９４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在することがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物またはその塩および化学量論的量の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００９５】
上述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体も本発明の範囲内に包含される。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機構成成分を含有する薬物の錯体も包含される。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照されたい。
【００９６】
本明細書では以後、式（１）の化合物へのすべての言及は、それらの塩、溶媒和物および錯体、ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及を包含する。
【００９７】
本発明の化合物は、それらのすべての多形体および晶癖、本明細書で後に定義するようなそれらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を包含する）ならびに式（１）の同位体標識化合物を包含する本明細書で前に定義されているような式（１）の化合物を包含する。
【００９８】
示すように、式（１）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有していないことがある式（１）の化合物のある誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解切断により、望ましい活性を有する式（１）の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
【００９９】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（１）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載の「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者に知られているある部分で置き換えることにより製造することができる。
【０１００】
本発明によるプロドラッグの一部の例は、
（ｉ）式（１）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合はそのエーテル、例えば、式（１）の化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルにより置き換えられている化合物、および
（ｉｉ）式（１）の化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２またはＲがＨではない−ＮＨＲ）を含有する場合はそのアミド、例えば、場合によって、式（１）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルにより置き換えられている化合物を包含する。
【０１０１】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基のさらなる例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。
【０１０２】
さらに、式（１）のある化合物は、それら自体で式（１）の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことがある。
【０１０３】
式（１）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与によってインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物の一部の例は、
（ｉ）式（１）の化合物がメチル基を含有する場合はそのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（１）の化合物がアルコキシ基を含有する場合はそのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（１）の化合物が三級アミノ基を含有する場合はその二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（１）の化合物が二級アミノ基を含有する場合はその一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（１）の化合物がフェニル部分を含有する場合はそのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式（１）の化合物がアミド基を含有する場合はそのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）を包含する。
【０１０４】
Ｒ１およびＲ２が異なる式（１）の化合物は、立体異性体として存在することがある。構造異性体が、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じることがある。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含有する式（１）の化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることがある。したがって、単一の化合物が、２種以上のタイプの異性を示すことがある。特に、本発明は、トリアゾール部分が異なる位置異性体として存在することがある式（１）の化合物を包含する。
【０１０５】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１つまたは複数の混合物を包含する式（１）の化合物のすべての立体異性体、および互変異性体は、本発明の範囲内に包含される。対イオンが光学活性である、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンであるか、またはラセミである、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も包含される。
【０１０６】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を包含する。
【０１０７】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式（１）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段により対応する純粋な１つまたは複数の鏡像異性体に変換することができる。
【０１０８】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、イソプロパノール０〜５０体積％、典型的には、２％〜２０％、およびアルキルアミン０〜５体積％、典型的には、ジエチルアミン０．１％を含有する炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣを使用し、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
【０１０９】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【０１１０】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然において優位を占める原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているすべての薬学的に許容できる式（１）の同位体標識化合物を包含する。
【０１１１】
本発明の化合物中に含めるのに適している同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体を包含する。
【０１１２】
式（１）のある同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらを組み入れる容易さおよびそれらを検出する手段が用意されていることに鑑みてこの目的のために特に有用である。
【０１１３】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。
【０１１４】
１１Ｃ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【０１１５】
式（１）の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている従来技法により、または以前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、添付の実施例および調製に記載されているものに類似したプロセスにより調製することができる。
【０１１６】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい溶媒和物を包含する。
【０１１７】
式（１）の化合物、薬学的に許容できるそれらの塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物は、β２受容体および／またはムスカリン性受容体が関与している多数の障害の治療および予防に適している価値ある薬学的に活性な化合物である。特に、これらの化合物は、β２受容体の作動作用およびムスカリン性受容体の拮抗作用が有益性をもたらすことがある多数の障害、特に、アレルギー性および非アレルギー性の気道疾患の治療および予防に有用である。
【０１１８】
薬学的使用を意図した本発明の化合物は、結晶性または非晶性製品として投与することができる。本発明の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ ｐｌｕｇ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与されるはずである。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。
【０１２０】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられることがある。
【０１２２】
経口投与に適している製剤は、錠剤、粒子剤、液剤、または散剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体入りを包含する）、咀嚼剤、多粒子剤およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。
【０１２３】
液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えばサシェから、固形物の再構成により調製することもできる。
【０１２４】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
【０１２５】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。薬物の他に、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるものとする。
【０１２６】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。
【０１２７】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。
【０１２８】
また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１２９】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。
【０１３０】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１３１】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１３２】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）中で論じられている。
【０１３３】
ヒトまたは動物使用のために消費できる経口フィルム剤は、典型的には、速溶解性であるか、または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、式（１）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤の一部の構成成分は、２つ以上の機能を果たすことがある。
【０１３４】
式（１）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は、典型的には、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には、２０重量％〜５０重量％を占める。難溶性化合物は、組成物の大部分、典型的には、溶質の８８重量％までを占めることがある。あるいは、式（１）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１３５】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には、３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１３６】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を包含する）、緩和薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤を包含する。
【０１３７】
本発明によるフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、典型的には、複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空吸引により行うことができる。
【０１３８】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１３９】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適当な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１４０】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【０１４１】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０１４２】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０１４３】
非経口液剤の調製において使用される式（１）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組入れなどの適切な製剤技法の使用により高めることができる。
【０１４４】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物をコーティングしたステントおよびｄｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを包含する。
【０１４５】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与することもできる。この目的にとって典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照されたい。
【０１４６】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達を包含する。
【０１４７】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１４８】
また、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無に関わらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１４９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１５０】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（典型的には、５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジネート、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
【０１５１】
吸入器またはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター剤およびカートリッジ剤は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０１５２】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有することができ、動作容積は、１μｌから１００μｌまでと様々であってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１５３】
吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１５４】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを使用する放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１５５】
乾燥粉末吸入器およびエアゾール剤の場合、用量単位は、充填済みのカプセル、ブリスターもしくはポケットにより、または重量測定法で送り込む投薬槽（ｄｏｓｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ）を利用するシステムにより決定される。本発明による単位は、典型的には、一定量すなわち（ここでの化合物名）、またはその塩１〜５０００μｇを含有する「パフ」を投与するように配置される。１日総投与量は、典型的には、１回量で、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる１μｇ〜２０ｍｇの範囲にあるであろう。
【０１５６】
式（１）の化合物は、吸入による、特に、乾燥粉末吸入器を使用する投与に特に適している。
【０１５７】
本発明の化合物は、例えば、坐薬、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐薬基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１５８】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１５９】
本発明の化合物は、典型的には、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
【０１６０】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１６１】
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のうちのいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１６２】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号中に見いだすことができる。
【０１６３】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるため、そのうちの少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせ得ることは、本発明の範囲内にある。
【０１６４】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１つは本発明による式（１）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１６５】
本発明のキットは、異なる剤形を、例えば、非経口的に投与するのに、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、典型的には、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【０１６６】
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の１日総投与量は、典型的には、言うまでもなく投与方法に応じて、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲にある。例えば、静脈内１日投与量は、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇを必要とするに過ぎないことがある。１日総投与量は、１回量または分割量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示される典型的な範囲から外れることがある。
【０１６７】
これらの用量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるはずである。
【０１６８】
誤解を避けるために、本明細書における「治療」への言及は、治癒的、姑息的および予防的治療を包含する。
【０１６９】
本発明の別の実施形態によれば、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしく塩の溶媒和物は、患者に同時投与される１種または複数の追加治療薬との組合せとして使用し、（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織の破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候および症状を包含するがこれらに限定されない病態生理学的に関連する疾患プロセスの治療などの一部の特に望ましい治療的最終結果を得ることもできる。第二およびそれ以上の追加治療薬は、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしく塩の溶媒和物であるか、当技術分野において知られている１種もしくは複数のβ２作動薬であってもよい。より典型的には、第二およびそれ以上の治療薬は、異なるクラスの治療薬から選択されるであろう。
【０１７０】
本明細書において使用されるように、「同時投与」、「同時投与される」および「と組み合わせて」という用語は、式（１）の化合物および１種または複数の他の治療薬に関して、下記の、
・治療を必要としている患者への式（１）の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの同時投与であって、そのような構成成分が、前記患者に対して実質的に同じ時間に前記構成成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化される場合の同時投与、
・治療を必要としている患者への式（１）の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの実質的な同時投与であって、そのような構成成分が、前記患者により実質的に同じ時間に摂取される別々の剤形にお互いとは別に製剤化され、前記構成成分が、前記患者に対して実質的に同じ時間に放出される場合の実質的な同時投与、
・治療を必要としている患者への式（１）の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの順次投与であって、そのような構成成分が、各投与間の有意な時間間隔で前記患者により連続した時間に摂取される別々の剤形にお互いとは別に製剤化され、前記構成成分が、前記患者に対して実質的に異なる時間に放出される場合の順次投与、および
・治療を必要としている患者への式（１）の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの順次投与であって、そのような構成成分が、制御された方法で前記構成成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化され、それらが、前記患者により同じかつ／または異なる時間に同時に、連続して、かつ／または重ねて投与される場合の順次投与であって、
各部分を、同じ経路か異なる経路のどちらかにより投与することができる投与を意味することが意図され、それらを指し、それらを包含する。
【０１７１】
式（１）の１種または複数の化合物、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物と組み合わせて使用することができる他の治療薬の適当な例は、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）鼻充血除去薬使用のためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬、
（ｅ）ＰＤＥ阻害薬、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害薬、
（ｆ）β２受容体作動薬、
（ｇ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン作動薬、
（ｈ）テオフィリン、
（ｉ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｊ）ＣＯＸ阻害薬、非選択的および選択的なＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、
（ｋ）プロスタグランジン受容体拮抗薬およびプロスタグランジン合成酵素の阻害薬、
（ｌ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｍ）コルチコイド受容体の解離性（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｄ）作動薬（ＤＡＧＲ）、
（ｎ）内因性炎症性物質に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｏ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｐ）ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、
（ｑ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
（ｒ）ＩｇＥ経路の阻害薬およびシクロスポリンを包含する免疫抑制薬、
（ｓ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、
（ｔ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｕ）エラスターゼ阻害薬などのプロテアーゼ阻害薬、
（ｖ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂ拮抗薬、
（ｗ）ウロキナーゼの阻害薬、
（ｘ）Ｄ２作動薬などの、ドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｙ）ＩＫＫ阻害薬などの、ＮＦκβ経路のモジュレーター、
（ｚ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ａａ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｂｂ）吸入コルチコステロイドに対する応答を亢進する薬剤、
（ｃｃ）気道にコロニーを形成することができる微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス薬、
（ｄｄ）ＨＤＡＣ阻害薬、
（ｅｅ）ＣＸＣＲ２拮抗薬、
（ｆｆ）インテグリン拮抗薬、
（ｇｇ）ケモカイン、
（ｈｈ）上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害薬、
（ｉｉ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｊｊ）トロンボキサンの阻害薬、
（ｋｋ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）の阻害薬、
（ｌｌ）ナイアシン、ならびに
（ｍｍ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを包含する接着因子
を包含するが、決してこれらに限定されるものではない。
【０１７２】
本発明によれば、式（１）の化合物と、
− Ｈ３拮抗薬、
− ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬、
− ＰＤＥ４阻害薬、
− グルココルチコステロイド、
− アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
− ｐ３８ＭＡＰキナーゼもしくはｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、または
− ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）の組合せがさらに好ましい。
【０１７３】
本発明によれば、式（１）の化合物と、
− グルココルチコステロイド、特に、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフランカルボン酸モメタゾンを包含する全身性副作用が軽減された吸入グルココルチコステロイド、または
− 特に、イプラトロピウム塩、すなわちブロミド、チオトロピウム塩、すなわちブロミド、オキシトロピウム塩、すなわちブロミド、ぺレンゼピン（ｐｅｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）、およびテレンゼピンを包含するムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬もしくはアドレナリン作動性薬剤の組合せがさらに好ましい。
【０１７４】
本明細書における治療へのすべての言及は、治癒的、姑息的および予防的治療を包含することを理解されたい。
【０１７５】
式（１）の化合物は、β２受容体およびコリン作動性ムスカリン性受容体と相互作用する能力を有し、それによって、β２受容体およびムスカリン性受容体がすべての哺乳動物の生理機能において果たす本質的な役割のために、以下にさらに記載されるように、広範囲な治療的応用例を有する。
【０１７６】
したがって、本発明のさらなる態様は、β２受容体および／またはムスカリン性受容体が関与する疾患、障害、および状態を治療するのに使用するための、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物に関する。より具体的には、本発明は、
・あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連した、もしくは関連しない肺気腫もしくは呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺性高血圧に関連した気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・急性肺傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害、および状態を治療するのに使用するための、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物にも関する。
【０１７７】
本発明のさらに他の態様は、β２作動薬活性およびＭ３拮抗薬活性を有する薬物を製造するための、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物の使用にも関する。特に、本発明は、β２およびムスカリン性受容体が関わる疾患および／または状態、特に、上記に列挙されている疾患および／または状態を治療するための薬物を製造するための、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物の使用に関する。
【０１７８】
結果として、本発明は、有効量の式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物でヒトを包含する哺乳動物を治療するための特に興味深い方法を提供する。より正確に言えば、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物においてβ２およびムスカリン性受容体が関わるβ２仲介性の疾患および／または状態、特に、上記に列挙されている疾患および／または状態を治療するための特に興味深い方法であって、前記哺乳動物に、有効量の式（１）の化合物、その薬学的に許容できる塩および／または前記化合物もしくは塩の溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１７９】
下記の実施例は、式（１）の化合物の調製を例示している。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】実施例２ａのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１８１】
プロトコル
下のすべての実施例について、下記の実験条件を使用した。
【０１８２】
粉末Ｘ線回折法（ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．のＤ４粉末Ｘ線回折計を使用して決定した。サンプルは、低バックグラウンドキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。得られたピークは、シリコン参照標準に対してアラインメントした。試料を、４０ｋＶ／３５ｍＡで動作するＸ線管により銅のＫ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を照射しながら回転させた。分析は、２°〜５５°の２θ範囲にわたり、０．０１８°のステップ毎に０．２秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。
【０１８３】
調製
調製１
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
【０１８４】
【化３２】
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（調製３６、４．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、カルボニルジイミダゾール（３．３７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温にて１時間にわたって撹拌した後、０．８８０アンモニア（２１ｍＬ）を加え、撹拌を、１８時間にわたって室温にて続けた。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、９２％収率で白色の泡として表題化合物、４．５６ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 232 [M-H]-
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.92
(m, 1H), 1.15 (m, 5H), 1.76 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 5.38 (br.s, 1H), 6.52 (br.s,
1H), 7.28 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.62 (m, 2H) ppm.
【０１８５】
調製２
（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメタノール
【０１８６】
【化３３】
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（調製１、４．４９７ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６０ｍｌ）に溶かした。２時間にわたって９０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、トルエン（１００ｍｌ）と共沸させると、黄色の油が得られた。ヒドラジン水和物（１．１１ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ）と、続いて、氷酢酸（９０ｍｌ）を加えた。２時間にわたって９０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル（２５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１００％収率で白色の固体として表題化合物、４．９ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 256 [M-H]-
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.08
(m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.70 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 3.08 (br.s, 1H), 7.23 (m,
1H), 7.34 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.00(s, 1H) ppm.
鏡像異性体過剰率：９９．３％、１ｍｌ／分の流速にて７９％ヘプタン、３１％イソプロピルアルコールで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ Ｃｏｌｕｍｎ（２５０×４．６ｍｍ）を使用して算出した。望ましい（Ｒ）鏡像異性体の保持時間１３．６１分、望ましくない（Ｓ）鏡像異性体の保持時間１１．３１分（ラセミ体から同定した）。
【０１８７】
調製３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８８】
【化３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．７５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６２ｍｌ）に溶かし、（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメタノール（調製２、５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、続いて、炭酸カリウム（５．５８ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間にわたって７０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（１：４〜１：１、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５１％収率で白色の泡として表題化合物、４．７ｇが得られた（他のトリアゾール位置異性体１０％を含有する）。
LRMS: APCI ESI m/z 487 [M+H+MeOH]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.05-1.36 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.75 (m, 5H), 2.09 (m, 1H),
2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (d,
2H), 8.30 (s, 1H) ppm.
【０１８９】
あるいは、表題化合物を、下記の手順に従って調製した。
（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメタノール（調製２、３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と、続いて、炭酸セシウム（７．６０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。５時間にわたって７０℃にて撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、さらに１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。この残渣１００ｍｇをアセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶かし、ほぼ乾燥状態まで蒸発させると、その時点で、得られた油が結晶化し始めた。残渣の残りをアセトニトリル（５５ｍｌ）に溶かし、上で得られた結晶性材料を接種した。結晶化を１８時間にわたって起こさせ、得られた固体を濾過により集めると、６４％収率で白色の固体として表題化合物、３．４ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 487 [M+H+MeOH]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.05-1.36 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.75 (m, 5H), 2.09 (m, 1H),
2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (d,
2H), 8.30 (s, 1H) ppm.
【０１９０】
調製４
（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール
【０１９１】
【化３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製３、５．６０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３１ｍｌ）に溶かし、エーテル中２Ｍ ＨＣｌ（３１ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、９２％収率で白色の泡として表題化合物、４．０３ｇが得られた（他のトリアゾール位置異性体１０％を含有する）。
LRMS: APCI ESI m/z 377 [M+Na]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.36 (m, 9H), 1.38-1.57 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 3H), 2.00 (m,
1H), 2.38 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.25
(m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０１９２】
あるいは、表題化合物を、下記の手順に従って調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製３ａ、２．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１ｍｌ）に溶かし、激しく撹拌して可溶化を達成した。次いで、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５．５４ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、９６％収率で無色の油として表題化合物、１．５ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 377 [M+Na]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.36 (m, 9H), 1.38-1.57 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 3H), 2.00 (m,
1H), 2.38 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.25
(m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０１９３】
調製５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート
【０１９４】
【化３６】
（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（調製４、２．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９−ブロモノニル）イミドジカーボネート（米国特許第０４１６７１６７号、２．３８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２．３５ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間にわたって５０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８：２：０．２、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６０％収率で透明な油として表題化合物、２．６ｇが得られた（他のトリアゾール位置異性体１０％を含有する）。
LRMS: APCI ESI m/z 696 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.14 (m, 4H), 1.25-1.38 (m, 18H) 1.41-1.51 (m, 18H), 1.51-1.75
(m, 6H), 1.99 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.55 (m, 2H),
4.09 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.32 (m, 1H) ppm.
【０１９５】
調製６
（Ｒ）−（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）フェニルメタノール
【０１９６】
【化３７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート（調製５、２．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル中塩化水素（２Ｍ、１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７．５：２．５：０．２５、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７０％収率で透明な油として表題化合物、１．２９ｇが得られた（他のトリアゾール位置異性体１０％を含有する）。
LRMS: APCI m/z 496 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.12 (m, 4H), 1.23-1.34 (m, 18H), 1.49 (m, 6H), 1.64 (m, 2H),
1.94 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 7.16 (m,
1H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０１９７】
調製７
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１９８】
【化３８】
（Ｒ）−（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）フェニルメタノール（調製６、３５０ｍｇ、０．７０６ｍｇ）、８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００５０９２８６、３４５ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（８８．９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）中で混ぜ合わせた。７２時間にわたって９０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９９：１：０．１〜９５．５：５：０．５、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３７％収率で透明なガラスとして表題化合物、２４０ｍｇが得られた（他のトリアゾール位置異性体１０％を含有する）。
LRMS: APCI ESI m/z 904 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.07 (s, 3H), 0.37 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.37-1.49 (m, 4H),
1.52-1.63 (m, 18H), 1.76 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 2H),
2.88 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.61 (s,
2H), 6.95 (d, 1H), 7.41-7.70 (m, 8H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.59 (s, 1H),
8.74 (d, 1H) ppm.
【０１９９】
調製８
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２００】
【化３９】
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製７、２３０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、水酸化パラジウム［炭素（湿った）上２０ｗｔ．％（乾燥ベース）］（５ｍｇ）と、続いて、ギ酸アンモニウム（１６１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応混合物をａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７．５：２．５：０．２５〜９０：１０：１、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、８７％収率でガラスとして表題化合物、１８０ｍｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 813 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.00 (s, 3H), 0.30 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 1.45-1.94 (m, 28H),
2.21 (m, 3H), 2.58 (m, 3H ), 2.85 (m, 2H ), 2.95 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 4.29
(m, 2H), 5.42 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.32 -7.48 (m, 4H), 7.78 (m,
2H), 8.52 (s, 1H), 8.65 (d, 1H) ppm.
【０２０１】
調製９
２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ビニル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０２０２】
【化４０】
アセトニトリル（４８０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）エタノール（４８．３ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４６．６ｇ）、Ｎ−ビニルフタルイミド（４３．７ｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（７．３１ｇ）を加え、混合物を窒素ガスで３回パージした。酢酸パラジウム（２．７ｇ）を加え、混合物を、窒素下で２１時間にわたって９０℃にて撹拌した。反応物を冷却し、沈殿した生成物を濾過により集めた。得られた固体をジクロロメタンおよび酢酸エチルに再び溶かし、シリカゲルに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物、２４ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.81-2.84 (t, 2H),
3.82-3.90 (t, 2H), 7.23-7.26 (d, 2H) 7.32-7.36 (d, 1H), 7.40-7.43 (d, 2H),
7.61-7.64 (d, 1H), 7.66-7.78 (d, 2H), 7.86-7.88 (d, 2H) ppm.
【０２０３】
調製１０
２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０２０４】
【化４１】
エタノールおよび酢酸エチル（各３５０ｍＬ）中の２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ビニル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製９、１０ｇ）の撹拌した溶液に、炭素上３０％水酸化パラジウム（１．４４ｇ）と、続いて、ギ酸アンモニウム（２１．５ｇ）を加えた。反応物を４時間にわたって８０℃まで加熱した。追加の炭素上水酸化パラジウム（１．４４ｇ）およびギ酸アンモニウム（２１．５ｇ）を加え、反応物を１８時間にわたって８０℃にて撹拌した。反応物を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）のパッドに通して濾過し、メタノールですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、得られた白色の固体を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配した。水層を分離し、さらなるジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物、９．１１ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.80-2.83 (t, 2H),
2.92-3.00 (t, 2H), 3.82-3.86 (t, 2H), 3.87-3.96 (t, 2H), 7.14-7.22 (2x d, 4H),
7.70-7.72 (dd, 2H), 7.82-7.84 (dd, 2H) ppm.
【０２０５】
あるいは、表題化合物を、下記の手順に従って調製することができる。
２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）フェニル］−ビニル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製９、６２．０ｇ、２１１．３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２００ｍＬ）に溶かした。これに、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、（１２．７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２４時間にわたって２０ｐｓｉ、室温にて水素化した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶かし、シリカゲルのパッドを通過させ、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去すると、淡褐色の固体が得られ、酢酸エチル：ヘプタン（４：１、体積比）から再結晶すると、８５％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物、５３ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.80-2.83 (t, 2H), 2.92-3.00
(t, 2H), 3.82-3.86 (t, 2H), 3.87-3.96 (t, 2H), 7.14-7.22 (2x d, 4H), 7.70-7.72
(dd, 2H), 7.82-7.84 (dd, 2H) ppm.
【０２０６】
調製１１
２−｛２−［４−（２−ブロモ−エチル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０２０７】
【化４２】
トルエン（５００ｍＬ）中の２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製１０、２２．３７ｇ）および三臭化リン（８．２０ｇ）の溶液を４時間にわたって還流した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム／重炭酸ナトリウム（１：１）で注意深くクエンチした。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）中のさらなる重亜硫酸ナトリウム／重炭酸ナトリウム（１：１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた固体（２４．２６ｇ）をヘプタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ；９：１、体積比）でトリチュレートすると、淡緑色の固体として表題化合物、１７．９４ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.93-3.00 (t, 2H),
3.07-3.18 (t, 2H), 3.53-3.59 (t, 2H), 3.88-3.94 (t, 2H), 7.13-7.23 (2xd, 4H),
7.70-7.73 (dd, 2H), 7.83-7.85 (dd, 2H) ppm.
【０２０８】
調製１２
２−［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２０９】
【化４３】
シクロヘキシル−フェニル−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（調製４、８．２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２−｛２−［４−（２−ブロモ−エチル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製１１、７．５６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．３ｍｌ、９５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かした。４８時間にわたって９０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８：２：０．２、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、得られた材料をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートすると、２８％収率で透明な固体として表題化合物、３．４ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 632 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.13 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 1.50-1.74 (m, 5H),
1.94 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02
(m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m,
2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm.
【０２１０】
あるいは、表題化合物を、下記の手順に従って調製することができる。
シクロヘキシル−フェニル−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（調製４、０．４０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および２−｛２−［４−（２−ブロモ−エチル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製１１、０．４０４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（８ｍＬ）に溶かした。２４時間にわたって９０℃にて撹拌した後、反応物を室温までゆっくりと冷却した。結晶化が起こり、得られた固体を濾過により集め、真空中で乾燥すると、７４％収率でクリーム色の固体として表題化合物、０．５３２ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 632 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.13 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 1.50-1.74 (m, 5H),
1.94 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02
(m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m,
2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm.
【０２１１】
あるいは、表題化合物をまた、下記の手順に従って調製した。
メタンスルホン酸２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エチルエステル（調製３５、２０．００ｇ、５３．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶かし、室温にて撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１６．０６ｇ、１０７．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られたスラリーを１８時間にわたって８０℃まで加熱した。反応混合物を５０℃まで冷却し、さらなるアセトニトリル（８０ｍＬ）を加えた。この混合物に、シクロヘキシル−フェニル−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（調製４、１５．８７ｇ、５３．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９．７９ｍＬ、５６．２４ｍｍｏｌ）を加え、加熱を６時間にわたって続け、次いで、室温まで冷却した。水（１６０ｍＬ）を加え、得られたスラリーを室温にて一晩にわたって撹拌した。固体を濾過により集め、アセトニトリル（５×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、８時間にわたって４５℃にて真空中で乾燥すると、６８％収率で褐色の固体として表題化合物、２０．９ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 632 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.13 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 1.50-1.74 (m, 5H),
1.94 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02
(m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m,
2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm.
【０２１２】
調製１３
（Ｒ）−｛１−［（１−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝（シクロヘキシル）フェニルメタノール
【０２１３】
【化４４】
２−［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製１２、３．４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中に懸濁し、ヒドラジン水和物（２．６１ｍｌ、５３．８ｍｌ）を加えた。２時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、沈殿を濾過により集め、エタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、８１％収率で白色の固体として表題化合物、２．５７ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 502 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.75 (m, 14H), 1.90-2.08 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.54 (m,
2H), 2.68 - 2.78 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 7.09-7.17
(m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０２１４】
調製１４
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２１５】
【化４５】
表題化合物を、調製７に記載されているのと同じ方法を使用して（Ｒ）−｛１−［（１−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝（シクロヘキシル）フェニルメタノール（調製１３、２．５７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００５／０９２８６、２．５０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）から調製すると、４０％収率で白色の固体、２．３ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 909 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 1.04-1.76 (m, 14H),
1.93 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 5H), 2.79-2.94 (m, 3H),
2.99 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.06 (m,
4H), 7.15 (m, 3H), 7.20-7.43 (m, 5H), 7.49 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.32 (s, 1H),
8.39 (d,1H) ppm.
【０２１６】
調製１５
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２１７】
【化４６】
表題化合物を、調製８に記載されているのと同じ方法を使用して８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製１４、２．３０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）から調製すると、９１％収率で黄色の固体、２．１０ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 819 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.02-1.22 (m, 3H),
1.22-1.51 (m, 6H), 1.51-1.76 (m, 5H), 1.95 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 2.39 (m, 1H),
2.57 (m, 2H), 2.69 - 2.81 (m, 5H), 2.84 - 2.94 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 4.08 (d,
2H), 5.13 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.99-7.11 (m, 5H), 7.16 (m, 1H),
7.25 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (d, 1H) ppm.
【０２１８】
調製１６
１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０２１９】
【化４７】
トリアゾール（１０ｇ、１４４．８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１１．３ｇ、１５９．０ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶かし、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１２．９ｍｌ、１５９．０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応物を１８時間にわたって室温にて放置した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）と水（８０ｍＬ）の間で分配した。水相を分離し、追加のジクロロメタン（８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、５５％収率で黄色の油として表題化合物、１２．２ｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.75
(m, 4H), 2.70 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm.
【０２２０】
調製１７
シクロヘキシル（フェニル）［１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メタノール
【０２２１】
【化４８】
１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（調製１６、１２．０ｇ、７８．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶かし、溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３４．７ｍｌ、８６．７ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。室温まで温め、１時間にわたって撹拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のシクロヘキシル（フェニル）メタノン（１６．３ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。１８時間かけて室温まで温めた後、水（１００ｍｌ）を加え、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で分配し、水相を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、１００％収率で黄色の油として表題化合物、２７．２８ｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ =
1.00-1.94 (m, 14H), 2.49 (m 1H), 2.71 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.30
(m, 2H), 7.72 (m, 2H), 8.00 (s, 1H) ppm.
【０２２２】
調製１８
シクロヘキシル（フェニル）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメタノール
【０２２３】
【化４９】
シクロヘキシル（フェニル）［１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メタノール（調製１７、２７．２８ｇ、８０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（３．０３ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応物を、１８時間かけて室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ペンタン：酢酸エチル（３：１〜０：１、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７９％収率で白色の泡として表題化合物、１６．４ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 256 [M-H]-1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ =
0.90-1.80 (m, 10H), 2.46 (m 1H), 7.25 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 8.00
(s, 1H) ppm.
【０２２４】
調製１９
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２２５】
【化５０】
表題化合物を、調製３に記載されているのと同じ方法を使用してシクロヘキシル（フェニル）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメタノール（調製１８、５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６４９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）から調製すると、４７％収率で透明な油、４１５ｍｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 381 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.05-1.45 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 2.09
(m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H),
7.58 (d, 2H), 8.30 (s, 1H) ppm.
【０２２６】
調製２０
シクロヘキシル（フェニル）［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール
【０２２７】
【化５１】
表題化合物を、調製４に記載されているのと同じ方法を使用してｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１９、４５０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）から調製すると、９１％収率で透明な油、３２０ｍｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 378 [M+Na]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.35 (m, 9H), 1.39-1.55 (m, 2H), 1.59-1.75 (m, 3H), 2.03(m,
1H), 2.38 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.27
(m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０２２８】
調製２１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート
【０２２９】
【化５２】
表題化合物を、調製５に記載されているのと同じ方法を使用してシクロヘキシル（フェニル）［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（調製２０、３００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９−ブロモノニル）イミドジカーボネート（ＵＳ０４１６７１６７、３５７ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）から調製すると、６１％収率で白色の泡、３６０ｍｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 696 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.14 (m, 4H), 1.23 - 1.37 (m, 18H) 1.46-1.60 (m, 24H) 1.68 (m,
2H) 1.96 (m, 2H) 2.33 (m, 2H) 2.95(m, 2H) 3.55 (m, 2H) 4.07 (m, 2H) 7.16 (m,
1H) 7.26 (m, 2H) 7.58 (m, 2H) 8.31 (s, 1H) ppm.
【０２３０】
調製２２
（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）フェニルメタノール
【０２３１】
【化５３】
表題化合物を、調製６に記載されているのと同じ方法を使用してジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート（調製２１、３６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から調製すると、９０％収率で透明な油、２３０ｍｇが得られた。
LRMS: APCI m/z 496 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.12 (m, 4H), 1.22-1.39 (m, 18H), 1.39-1.58 (m, 6H), 1.64 (m,
2H), 1.94 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.16
(m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０２３２】
調製２３
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝−アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２３３】
【化５４】
表題化合物を、調製７に記載されているのと同じ方法を使用して（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）フェニルメタノール（調製２２、１５０ｍｇ、０．３０３ｍｇ）および８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ０５／０９２８６、１４８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）から調製すると、２４％収率で透明な油、６６ｍｇが得られた。
LRMS: APCI m/z 904 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.07 (s, 3H), 0.37 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.32-1.65(m, 22H), 1.76
(m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.01 (m, 1H),
3.19 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.4-7.69
(m, 8H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.74 (d, 1H) ppm.
【０２３４】
調製２４
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２３５】
【化５５】
表題化合物を、調製８に記載されているのと同じ方法を使用して８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製２３、６０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）から調製すると、７０％収率で透明なガラス、３８ｍｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 813 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.05 (s, 3H), 0.35 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.35- 1.62 (m, 22H),
1.68-1.85 (m, 6H), 1.85-2.02 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.90 (m, 2H),
3.04 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.19 (d,
1H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.70 (d, 1H) ppm.
【０２３６】
調製２５
ベンジル４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２３７】
【化５６】
ベンジル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶かし、ジフェニル−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、８（９）、１４９１〜１５００；１９９７；３．３５ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）と、続いて、炭酸カリウム（３．６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間にわたって７０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、８１％収率で白色の固体として表題化合物、５．２ｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ =
1.11-1.40 (m, 5H), 1.50-1.77 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.09(m, 2H),
7.23-7.46 (m, 15H), 8.01 (s, 1H) ppm.
【０２３８】
調製２６
ジフェニル［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール
【０２３９】
【化５７】
ベンジル４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２５、５．２ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶かし、ギ酸アンモニウム（６ｇ）および水酸化パラジウム［炭素（湿った）上２０ｗｔ．％（乾燥ベース）］（１ｇ）を加えた。１時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）と水（５００ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２００ｍｌ）で塩基性化し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出した。次いで、この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗材料をアセトニトリルから再結晶すると、５１％収率で白色の固体として表題化合物、１．９ｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.56 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 3.40 (m,
2H), 4.38 (m, 2H), 7.28-7.47 (m, 11H) ppm.
【０２４０】
調製２７
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート
【０２４１】
【化５８】
表題化合物を、調製５に記載されているのと同じ方法を使用してジフェニル［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（調製２６、２．００ｇ、５．７４０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９−ブロモノニル）イミドジカーボネート（ＵＳ０４１６７１６７、２．４２ｇ、５．７４０ｍｍｏｌ）から調製すると、４３％収率で透明な油、１．７ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 691 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ =
1.18-1.35 (m, 11H), 1.41 (m, 3H), 1.49 (s, 18H), 1.57 (m, 4H), 1.94 (m, 3H),
2.38 (m, 2H) 2.96 (m, 2H) 3.54 (m, 2H), 4.00 (m, 2H) 7.22-7.48 (m, 10H), 7.99
(s, 1H) ppm.
【０２４２】
調製２８
（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（ジフェニル）メタノール
【０２４３】
【化５９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート（調製２７、１．７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶かし、エーテル中塩化水素（２Ｍ、３０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０：１０：１〜８０：２０：２、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６０％収率で白色の固体として表題化合物、７２５ｍｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.30 (m, 11H), 1.40-1.62 (m, 7H), 1.93 (m, 3H), 2.28 (m, 2H),
2.61 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 10H), 8.36 (s, 1H) ppm.
【０２４４】
調製２９
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２４５】
【化６０】
（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（ジフェニル）メタノール（調製２８、７１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００５０９２８６、７０８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、ジメチルスルホキシド（１００μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５３μｌ）を加えた。４８時間にわたって９５℃にて密封容器中で撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０：１０：１、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３８％収率で透明な油として表題化合物、５００ｍｇが得られた。
LRMS:APCI m/z 898[M+H]+
【０２４６】
調製３０
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２４７】
【化６１】
表題化合物を、調製８に記載されているのと同じ方法を使用して８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製２９、５００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）から調製すると、５９％収率で黄色のガラス、２６７ｍｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 807 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.00 (s, 3H), 0.20(s, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.06-1.82 (m, 18H), 2.19
(m, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 1H ), 3.05 (m, 1H ), 3.13 (m,
1H), 3.25 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.13-7.48 (m, 7H),
7.58 (m, 4H), 8.17 (m, 1H), 8.50 (m, 1H) ppm.
【０２４８】
調製３１
２−［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２４９】
【化６２】
表題化合物を、調製１２に記載されているのと同じ方法を使用してジフェニル［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（調製２６、７７８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および２−｛２−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製１１、８００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）から調製すると、７１％収率で白色の固体、１．００ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 627 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.24-2.03 (m, 7H), 2.54 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.97 (m, 4H), 3.88
(m, 2H), 3.99 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.29 (m, 7H), 7.44 (m, 3H),
7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.99 (s, 1H) ppm.
【０２５０】
調製３２
｛１−［（１−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝（ジフェニル）メタノール
【０２５１】
【化６３】
表題化合物を、調製１３に記載されているのと同じ方法を使用して２−［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製３１、１．０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から調製すると、７５％収率で無色の油、７９０ｍｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 497 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.37 (m, 2H) 1.58 (m, 2H) 1.93 (m, 1H) 2.05 (m, 2H) 2.54 (m, 2H)
2.73 (m, 4H) 2.83 (m, 2H) 3.02 (m, 2H) 4.09 (d, 2H) 7.13 (m, 4H) 7.26 (m, 6H)
7.33 (m, 4H), 8.38 (s, 1H) ppm.
【０２５２】
調製３３
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］−アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２５３】
【化６４】
表題化合物を、調製７に記載されているのと同じ方法を使用して｛１−［（１−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝（ジフェニル）メタノール（調製３２、５９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００５／０９２８６、５８１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から調製すると、６７％収率で白色の固体、７４０ｍｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 903 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.59
(m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.69-2.94 (m, 8H), 3.03 (m,
2H), 4.11 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.16
(m, 2H), 7.27 (m, 6H), 7.35 (m, 7H), 7.50 (m, 2H), 8.40 (s,2H) ppm.
【０２５４】
調製３４
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２５５】
【化６５】
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製３３、７４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム［炭素（湿った）上２０ｗｔ．％（乾燥ベース）］（２３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびメチルシクロヘキシルジエン（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｄｉｅｎｅ）（２３１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶かした。１８時間にわたって５０℃にて撹拌した後、追加のメチルシクロヘキシルジエン（１１５．５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を、さらに１８時間にわたって５０℃にて続けた。反応混合物を冷却し、ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を真空中で除去すると、８７％収率で黄色の固体として表題化合物、５８０ｍｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 814 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.38(m, 2H), 1.60 (m,
2H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.70-2.96 (m, 8H), 3.05 (m, 2H),
4.10 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.15 (m,
1H), 7.25 (m, 6H), 7.35 (m, 4H), 8.33 (d, 1H), 8.40 (s, 1H) ppm.
【０２５６】
調製３５
メタンスルホン酸２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エチルエステル
【０２５７】
【化６６】
メチルエチルケトン（３１５ｍＬ）中の２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製１０、２１．０ｇ、７１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１４．９ｍＬ、１０６．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（６．０７ｍＬ、７８．３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１時間にわたって０〜４℃にて撹拌し、次いで、室温まで温めた。炭酸カリウムの水溶液（１Ｍ、２１０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。有機層と水層を分離し、水層をメチルエチルケトン（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を蒸留により４０ｍＬまで濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を熱溶液にゆっくりと加え、結晶化を起こさせた。混合物を室温まで冷却し、次いで、７２時間にわたって撹拌した。固体を濾過により取り出し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２５ｍＬ）で洗浄した。固体を４時間にわたって４５℃にて真空中で乾燥すると、９２％収率で淡褐色の固体として表題化合物、２４．６ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.82 (s, 3H), 2.96-3.02
(m, 4H), 3.89-3.93 (t, 2H), 4.37-4.40 (t, 2H), 7.13-7.23 (2xd, 4H), 7.70-7.72
(dd, 2H), 7.81-7.83 (dd, 2H) ppm.
【０２５８】
調製３６
（２Ｒ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸
【０２５９】
【化６７】
アセトニトリル（８１０ｍｌ）および水（６５ｍｌ）中のＤ−チロシンメチルエステル（９０．０ｇ、４６０ｍｍｏｌ）のスラリーに、ラセミの２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（２１６．０ｇ、９２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって還流状態まで加熱し、次いで、一晩にわたって室温まで冷却した。混合物を４時間にわたって４℃までさらに冷却し、次いで、濾過し、冷アセトニトリル（４００ｍｌ）で洗浄すると、白色の固体（１６９．９ｇ）が得られた。この固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．３５Ｌ）と０．５Ｍ水性塩酸（７６５ｍｌ、１当量）の間で分配した。有機層を分離し、０．５Ｍ水性塩酸（３８０ｍｌ、０．５当量）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、白色の固体として表題化合物、８４．５ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 233 [M-H]-
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.95-1.14 (m, 4H), 1.19-1.29 (m,
1H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H), 2.11-2.19 (m,
1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H) ppm.
【実施例】
【０２６０】
（実施例１）
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２６１】
【化６８】
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製８、１３．０６ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（４３０ｍｌ）に溶かし、フッ化アンモニウム（２．９７ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間にわたって４０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９５０ｍｌ／５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン／メタノール（４５０ｍｌ／５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０：１０：１、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７２．３％収率で黄色の泡として表題化合物、８．１２ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 699 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ =: 1.05-1.77 (m, 28H), 1.98 (m, 3H), 2.35 (m, 3H) 2.75 (m, 2H),
2.95 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15-7.27
(m, 4H), 7.60 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.38 (d, 1H) ppm.
【０２６２】
（実施例１ａ）
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩
【０２６３】
【化６９】
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、２．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし、水（３ｍｌ）中のナフタレン−１，５−ジスルホン酸（８２５．０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を一晩にわたって室温にて撹拌した。得られた固体を濾過により取り出し、真空中で乾燥すると、白色の固体２．０３ｇが得られた。この材料５０ｍｇをメタノール：水（体積比７０：３０、１ｍｌ）で処理し、得られた懸濁液を７０℃まで加熱し、次いで、２４時間かけて２０℃まで冷却した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥すると、結晶性の白色の固体として表題化合物、１９ｍｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d) δ =: 0.95-1.70 (m, 28H), 1.96-2.29
(m, 3H), 2.71-3.13 (m, 7H), 3.42 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.58 (d,
1H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.92
(m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.42 (s, 1H ), 8.89 (d, 2H) ppm.
【０２６４】
（実施例２）
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２６５】
【化７０】
表題化合物を、実施例１に記載されているのと同じ方法を使用して５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製１５、２．３０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）から調製すると、７７％収率で黄色の固体、１．４０ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 705[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ= 1.08-1.48 (m, 9H), 1.48-1.81 (m, 5H), 1.94 (m, 1H), 2.08 (m, 2H),
2.38 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.66-2.97 (m, 8H), 3.04 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 5.18
(m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, 2H),
7.56 (d, 2H), 8.31 (m, 2H) ppm.
【０２６６】
（実施例２ａ）
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩
【０２６７】
【化７１】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例２、９３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。メタノール（５ｍＬ）中の１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物（４７８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、形成した沈殿を、水（５ｍＬ）を加えて加熱することにより再び溶かした。得られた溶液を真空中で蒸発させ、メタノール（５０ｍＬ）中に再懸濁し、３０秒にわたって還流状態まで加熱した。上清を残渣からデカントし、残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に再懸濁し、４日にわたって撹拌しながら還流状態にて加熱した。得られた沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥すると、無色の結晶性固体として表題化合物、９９０ｍｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.94-1.49 (m, 8H),
1.50-1.74 (m, 6H), 1.99-2.12 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 6H),
3.04-3.24 (m, 6H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.05-4.11 (d, 2H), 5.07 (s, 1H),
5.30-5.36 (m, 1H), 6.14-6.19 (d, 1H), 6.57-6.59 (d, 1H), 6.97-6.99 (d, 1H),
7.12-7.19 (m, 6H), 7.24-7.28 (t, 2H), 7.39-7.43 (t, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H),
7.94-7.96 (d, 2H), 8.15-8.18 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.59-8.74 (bm, 2H),
8.88-8.90 (d, 2H), 9.04-9.19 (bm, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.45 (s, 1H) ppm.
【０２６８】
上に記載されているプロセスにより製造される結晶性形態（形態１）は、図１／１の対応する粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特徴も有する。主な特徴的ピークは、１２．７、１８．１、２１．０、２２．２および２３．６°２θ±０．１°２θにあり、下の表１でさらに示す。
【０２６９】
【表１】
【０２７０】
（実施例２ｂ）
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン コハク酸塩
【０２７１】
【化７２】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例２、５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かした。メタノール（１ｍＬ）中のコハク酸（８．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた濁った溶液を一晩にわたって放置して蒸発させた。得られたガムを、加熱しながらエタノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に再び溶かし、次いで、一晩にわたって撹拌しながら室温まで冷却した。得られた沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥すると、無色の結晶性の固体として表題化合物、２８ｍｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.97-1.85 (m, 15H),
1.88-1.93 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.44-2.47 (m, 2H),
2.64-2.68 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 6H), 4.02 (d, 2H),
5.10-5.13 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.07-7.16 (m, 6H), 7.25 (t, 2H),
7.56 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.38 (s, 1H) ppm.
【０２７２】
（実施例２ｃ）
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン フマル酸塩
【０２７３】
【化７３】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例２、５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かした。メタノール（１ｍＬ）中のフマル酸（８．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた濁った溶液を一晩にわたって放置して蒸発させた。得られたガムを、加熱しながらエタノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に再び溶かし、次いで、一晩にわたって撹拌しながら室温まで冷却した。得られた沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥すると、無色の結晶性の固体として表題化合物、３８ｍｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.99-1.84 (m, 15H),
1.91-1.98 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H),
2.78-2.82 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 6H), 4.03 (d, 2H), 5.19-5.22 (m, 1H), 6.51 (m,
3H), 6.95 (d, 1H), 7.09-7.16 (m, 6H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.18 (d,
1H), 8.39 (s, 1H) ppm.
【０２７４】
（実施例３）
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２７５】
【化７４】
表題化合物を、実施例１に記載されているのと同じ方法を使用して５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製２４、１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）から調製すると、６５％収率で透明なガラス、１０ｍｇが得られた。
LRMS:APCI ESI m/z 699 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ =: 1.07-1.76 (m, 30H), 1.98 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.75 (m, 2H),
2.95 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.12-7.28
(m, 4H), 7.58 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, 1H) ppm.
【０２７６】
（実施例４）
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２７７】
【化７５】
表題化合物を、実施例１に記載されているのと同じ方法を使用して５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製３０、２６０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）から調製すると、４９％収率で黄色のガラス、１１０ｍｇが得られた。
LRMS:APCI ESI m/z 693 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ =: 1.24-1.39 (m, 12H), 1.42-1.62 (m, 6H), 1.87-2.03 (m, 3H), 2.34
(m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.63 (d, 1H),
6.95 (d, 1H), 7.17-7.30 (m, 7H), 7.30-7.37 (m, 4H), 8.35 (m, 2H) ppm.
【０２７８】
（実施例５）
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２７９】
【化７６】
表題化合物を、実施例１に記載されているのと同じ方法を使用して５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製３４、５８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から調製すると、６０％収率で黄色の固体、３００ｍｇが得られた。
LRMS:APCI ESI m/z 699 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.37(m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.54 (m,
2H), 2.82 (m, 8H), 3.04 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.92
(d, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.34 (m, 4H), 8.33 (d, 1H),
8.38 (s, 1H) ppm.
【０２８０】
ヒト組換えＭ３ムスカリン性受容体における結合親和性評価
膜調製
ヒトムスカリン性Ｍ３受容体を組換えにより発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞からの細胞ペレットを２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中でホモジネートし、４℃にて２０分にわたって４８０００×ｇにて遠心分離した。ペレットを、緩衝液中に再懸濁し、ホモジネートおよび遠心分離ステップを繰り返した。得られたペレットを、元の濃縮細胞体積１ｍｌ当たり緩衝液１ｍｌ中に再懸濁し、ホモジネートステップを繰り返した。タンパク質推定を懸濁液に対して行い、約１ｍｇ／ｍｌのアリコート１ｍｌを−８０℃にて凍結させた。
【０２８１】
ｈＭ３競合結合アッセイプロトコル
膜（５μｇ／ウェル）を、１ｍｌのポリスチレン９６ウェルディープウェルブロック中でＲＴ（室温）にて２４時間にわたって３Ｈ−ＮＭＳ（濃度５×ＫＤにて）＋／−試験化合物と共にインキュベートした。最終アッセイ体積は、＋／−試験化合物２０μｌ；３Ｈ−ＮＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＮＥＮ６３６）２０μｌおよび膜溶液１６０μｌからなる２００μｌとした。全結合は、０．１％ＤＭＳＯで定義し、非特異的結合は、１μＭアトロピンで定義した。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）とした。
【０２８２】
すべてのアッセイ構成成分が添加されたら、プレートを覆い、振盪しながら２４時間にわたって室温にてインキュベートした。アッセイは、Ｐａｃｋａｒｄフィルターメートハーベスターを使用し、０．５％ポリエチレンイミンに予め浸しておいたＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートに通して素早く濾過することにより終了させ、次いで、フィルタープレートを、４℃のアッセイ緩衝液３×１ｍｌで洗浄した。フィルタープレートを１時間にわたって４５℃にて乾燥した。フィルタープレートの底部を密封し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ「０」５０μｌ／ウェルを加え、プレートの上部をＴｏｐｓｅａｌで密封した。９０分後、プレートを、ＮＸＴ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで読み取った（ウェル当たり読取り時間１分）。
【０２８３】
得られたデータは、特異的結合（特異的結合＝全結合−非特異的結合）の割合として表された。特異的結合率対試験化合物濃度をプロットし、社内データ解析プログラムを使用してシグモイド曲線からＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式
【０２８４】
【数１】
（ここで、ＩＣ５０は、特異的放射性リガンド結合を５０％阻害する非標識薬物の濃度であり、［Ｌ］は、遊離放射性リガンド濃度であり、ＫＤおよびＫｉは、それぞれ放射性リガンドおよび非標識薬物の平衡解離定数である）に当てはめることによりＫｉ値に補正した。
【０２８５】
ｈβ２受容体を発現するＣＨＯ細胞における全細胞ｃＡＭＰアッセイを使用する作動薬効力および有効性の機能評価
細胞培養
ヒトアドレナリン作動性β２受容体を組換えにより発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ：Ｓｉｇｍａ Ｆ４１３５）、１０μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ Ｐ８８３３）、０．１ｍｇ／ｍｌジェネティシンＧ４１８（Ｓｉｇｍａ Ｇ７０３４）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）を含有するＦ１２：ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ２１３３１−０２０）からなる増殖培地中に維持した。細胞を、５％ＣＯ２を含有する雰囲気中、３７℃にて無菌条件中に保った。
【０２８６】
ｈβ２ｃＡＭＰアッセイプロトコル
細胞が８０〜９０％の密集度に達したら、トリプシン０．２５％（Ｓｉｇｍａ Ｔ４０４９）を使用して５％ＣＯ２を含有する雰囲気中で３７℃にて５分にわたって細胞と共にインキュベートしてアッセイ用の細胞を収集した。剥離した細胞を、温めた増殖培地（上に記載されている組成）中に集め、アッセイ培地（１％ウシ胎児血清（ＦＢＳ：Ｓｉｇｍａ Ｆ４１３５）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）を含有するＦ１２：ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ２１３３１−０２０））中に再懸濁して、０．２５×１０６細胞／ｍｌの生細胞濃度とした。この懸濁液１００μｌを、組織培養処理した９６ウェルビュープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６００５１８１）の各ウェルに加え、プレートを、一晩にわたって３７℃にて５％ＣＯ２を含有する雰囲気中でインキュベートした。翌日、細胞をリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗浄した（４×２００μｌ、Ｓｋａｔｒｏｎ Ｓｋａｎｓｔａｃｋｅｒ ３００）。次いで、プレートを軽くたたいて水気を取り、培地を、５０μｌ ＰＢＳ＋０．５ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（Ｓｉｇｍａ Ｉ５８７９）で置き換えた後、３０分にわたってインキュベーターに戻した。ＰＢＳプレート洗浄手順を繰り返し、続いて、５０μｌ ＰＢＳ＋０．５ｍＭ ＩＢＭＸおよび５０μｌ ＰＢＳ＋２％ＤＭＳＯを加え、プレートを、３０分にわたってインキュベーターに戻した。試験化合物の濃度範囲は、２％ＤＭＳＯを含有するＰＢＳ中で調製した。ＰＢＳプレート洗浄手順を繰り返し、次いで、５０μｌ ＰＢＳ＋０．５ｍＭ ＩＢＭＸをアッセイプレートに加え、続いて、各化合物試験濃度５０μｌを適切なウェルに加えた。２％ＤＭＳＯまたは２００ｎＭフォルモテロールのウェル当たり５０μｌを対照ウェルに加え、１％ＤＭＳＯまたは１００ｎＭフォルモテロールの最終アッセイ濃度を得た。プレートを、さらに３０分にわたってインキュベーターに戻した。インキュベーション時間の終了時に、ＰＢＳプレート洗浄手順を、上に記載されているように最後に繰り返した。プレートを軽くたたいて水気を取り、ＰＢＳウェル当たり３０μｌと、続いて、ｃＡＭＰ ＩＩ ＥＤ／Ｓｕｂｓｔｒａｔｅミックスウェル当たり４０μｌおよびｃＡＭＰ ＩＩ ＥＡ−Ａｂ／ｌｙｓｉｓミックスウェル当たり４０μｌ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ９０−００３４−０３）を加えた。次いで、プレートを、室温にて最低４時間にわたって暗所でインキュベートした。プレートを、Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダーを使用して読み取った（発光プロトコル、各ウェルを１秒にわたって読み取った）。濃度効果曲線をプロットし、ＥＣ５０およびＥｍａｘ値を、社内データ解析プログラムを使用して作成された４−パラメーターシグモイドフィットを使用して決定した。フォルモテロールおよびサルメテロールを、参照標準としてすべてのアッセイで実行した。
【０２８７】
このようにして、上のアッセイで試験された本発明による式（１）の化合物は、下の表に列挙されているようにｈβ２受容体作動薬活性およびｈＭ３受容体拮抗薬活性を示すことが判明した。
【０２８８】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）
【０００２】
【化１】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、下に示される意味を有する）の化合物、ならびにそのような誘導体を調製するためのプロセスおよび中間体、その誘導体を含有する組成物およびその誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
β２アドレナリン作動性作動薬およびコリン作動性ムスカリン性拮抗薬は、ＣＯＰＤおよび喘息などの閉塞性呼吸性疾患を治療するための十分に確立した治療薬である。現在使用されている吸入β２作動薬は、サルブタモール（ｑ．ｉ．ｄ．）、およびテルブタリン（ｔ．ｉ．ｄ）などの短時間作用型薬剤とサルメテロールおよびフォルモテロール（ｑ．ｉ．ｄ．）などの長時間作用型薬剤の両方を包含し、気道平滑筋上のアドレナリン作動性受容体の刺激を介して気管支拡張を引き起こす。臨床使用における吸入ムスカリン性拮抗薬は、短時間作用型のイプラトロピウムブロミド（ｑ．ｉ．ｄ．）、オキシトロピウムブロミド（ｑ．ｉ．ｄ）および長時間作用型のチオトロピウム（ｑ．ｄ．）を包含する。ムスカリン性拮抗薬は、主に、気道平滑筋上に存在するムスカリン性受容体に対するアセチルコリンの作用と拮抗することにより、気道のコリン作動性緊張を阻害することにより気管支拡張を引き起こす。多くの公表された研究は、閉塞性肺疾患患者への吸入β２作動薬と吸入ムスカリン性拮抗薬（短時間作用型か長時間作用型かに関わらず）の併用投与が、どちらか単一クラスの薬剤を単独で投与された患者と比較して肺機能、症状および生活の質の尺度における優れた改善をもたらすことを立証している。今日までの研究は、単一薬理作用の薬剤を用いた併用研究に限定されてきたが、単一分子内における２つの薬理の組合せは、単一薬剤と同様の治療係数で気管支拡張効果を増加させるか、または優れた治療係数で同様の効果をもたらす可能性があるために望ましいであろう。さらに、単一分子において２つの薬理作用を組み合わせることは、抗炎症薬と組み合わせる可能性を与え、単一吸入器からの３重療法をもたらすであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、好ましくは吸入経路による、呼吸性疾患の治療に適している、β２受容体作動薬およびムスカリン性拮抗薬として活性な代替化合物が必要である。そのような化合物は、例えば、効力、薬物動態または作用持続時間に関して、適切な薬理学的プロファイルを有するであろう。さらに、これらの化合物は、喘息またはＣＯＰＤなどの慢性疾患を治療するために使用されることがあるため、これらの化合物は、同時投与される化合物と相互作用する可能性が低いことが好ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一般式（１）
【０００６】
【化２】
（式中、
Ａは、
【０００７】
【化３】
（式中、＊は、ヒドロキシを保有する炭素とのＡの接続点を表す）から選択され、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは、７〜１２（両端を含む）の整数である）であるか、式
【０００８】
【化４】
であり、
Ｙは、
【０００９】
【化５】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フラニルおよびチオフェニルから選択され、
Ｒ２は、フェニル、フラニルおよびチオフェニルから選択される）
の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物に関する。
【００１０】
式（１）の化合物は、特に吸入経路を介して投与される場合に、優れた効力を示すことにより、前記受容体が関わる疾患および／または状態を治療するのに特に有用であるβ２アドレナリン作動性受容体作動薬およびムスカリン性受容体拮抗薬である。
【００１１】
式（１）の化合物は、様々な方法で調製することができる。下の経路は、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１およびＲ２が、特に指定のない限り、式（１）の化合物について以前に定義されている通りであるこれらの化合物を調製する１つのそのような方法を例示している。当業者は、他の経路が同等に実行可能であり得ることを理解するであろう。
【００１２】
式（１）
【００１３】
【化６】
（１）
のアミン誘導体は、
式（２）
【００１４】
【化７】
のアミンを、
式（３）
【００１５】
【化８】
（式中、Ａ１は、ベンジルなどの適当なフェノール保護基で保護されているＡを表す）のブロミドと反応させることにより調製することができる。
【００１６】
典型的手順において、式（２）のアミンを、１２〜７２時間にわたって８０℃〜１２０℃の温度にて、場合により適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）の存在下、場合により溶媒または溶媒の混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン）の存在下、式（３）のブロミドと反応させる。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびベンジルなどの保護基は、教科書Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）中に見いだされるものなどの酸素保護基を切断するための標準的な方法論を使用して除去することができる。
【００１７】
Ａ１が下に表される式（３）の化合物は、下記の参考文献に開示されている方法に従って調製することができる。
【００１８】
【化９】
【００１９】
式（２）のアミンは、式（４）
【００２０】
【化１０】
（式中、ＲａおよびＲｂは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの適当な保護基を表すか、一緒にフタルイミドを表す）の対応する保護されたアミンから調製することができる。
【００２１】
典型的手順において、式（４）のアミンを、教科書Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）中に見いだされるものなどの窒素保護基を切断するための標準的な方法論を使用して脱保護する。
【００２２】
式（４）のアミンは、式（５）
【００２３】
【化１１】
（式中、ｐおよびｑは、１または２から独立して選択される）の対応するアミンを、式（６）
【００２４】
【化１２】
（式中、ＲａおよびＲｂは、以前に定義されている通りであり、ＬＧは、ブロミドまたはメシレートなどの適当な脱離基である）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００２５】
典型的手順において、式（５）のアミンを、１８〜４８時間にわたって、５０℃〜９０℃の温度にて、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、および場合により求核性添加物（例えば、ヨウ化ナトリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル、メチルエチルケトン）中で式（６）の化合物と反応させる。
【００２６】
式（１）の化合物の調製にとってのそれらの有用性に加え、式（５）の化合物は、ムスカリン性拮抗薬として使用することもできる。特に、それらは、ムスカリン性受容体の活性の調節により軽減することができる疾患の治療にとって有用であり得る。
【００２７】
ＬＧがブロミドである式（６）の化合物は、対応するアミン求核試薬ＲａＲｂＮＨを、式（７）
【００２８】
Ｂｒ−Ｘ−Ｂｒ （７）
の対応するジブロミドと反応させることにより調製することができる。
【００２９】
典型的手順において、フタルイミドまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（ＲａＲｂＮＨ）を、最長で１時間にわたって０℃〜室温の温度にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）などの適当な塩基と反応させ、続いて、６〜４８時間にわたって、０℃〜１５０℃の温度にて、式（７）のジブロミドを加える。
【００３０】
式ＲａＲｂＮＨのアミンは、市販されている。
【００３１】
Ｘが−（ＣＨ２）ｍ−である式（７）の化合物は、市販されている。
【００３２】
Ｘが、式
【００３３】
【化１３】
である式（７）の化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４６（２２）、４６０８〜１０；１９８１に記載されているように調製することができる。
【００３４】
あるいは、ＲａおよびＲｂが一緒にフタルイミドを表し、Ｘが、式
【００３５】
【化１４】
である式（６）の化合物は、下のスキーム１
【００３６】
【化１５】
（ＲａおよびＲｂは、一緒にフタルイミドを表す）に記載されているように調製することができる。
【００３７】
式（８）および（９）の化合物は、市販されている。
【００３８】
式（１０）の化合物は、ヘック反応（プロセスステップ（ｉ））により式（８）および（９）の化合物から調製することができる。典型的条件は、２１時間にわたって９０℃にて、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、式（８）の化合物を化合物（９）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基と反応させることを含む。
【００３９】
式（１１）の化合物は、水素化（プロセスステップ（ｉｉ））により式（１０）の化合物から調製することができる。典型的条件は、１８時間にわたって８０℃にて、酢酸エチルおよびエタノールなどの適当な溶媒中、式（１０）の化合物をギ酸アンモニウムおよび３０％炭素上水酸化パラジウムと反応させることを含む。代替条件は、２４時間にわたって２０ｐｓｉおよび室温にて、酢酸エチルおよびエタノールなどの適当な溶媒中、式（１０）の化合物を水素ガスおよび塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムと反応させることを含む。
【００４０】
ＬＧがブロミドである式（６ａ）の化合物は、臭素化（プロセスステップ（ｉｉｉ））により式（１１）の化合物から調製することができる。典型的条件は、４時間にわたって還流状態にて、トルエンなどの適当な溶媒中、式（１１）の化合物を三臭化リンと反応させることを含む。
【００４１】
ＬＧがメシレートである式（６ａ）の化合物は、メシル化（プロセスステップ（ｉｉｉ））により式（１１）の化合物から調製することができる。典型的条件は、１〜４時間にわたって０℃〜室温にて、トリエチルアミンなどの適当な塩基と共に、メチルエチルケトンなどの適当な溶媒中、式（１１）の化合物を塩化メタンスルホニルと反応させることを含む。
【００４２】
式（５）のアミンは、式（１２）
【００４３】
【化１６】
（式中、Ｒｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの適当な保護基を表す）の対応する保護されたアミンから調製することができる。
【００４４】
典型的手順において、式（１２）のアミンを、教科書Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）中に見いだされるものなどの窒素保護基を切断するための標準的な方法論を使用して脱保護する。
【００４５】
式（１２）のアミンは、式（１３）
【００４６】
【化１７】
（式中、ＬＧは、ブロミドまたはメシレートなどの適当な脱離基である）の対応する化合物を、
式（１４）
【００４７】
【化１８】
の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００４８】
典型的手順において、式（１３）の化合物を、５〜４８時間にわたって、７０℃〜１５０℃の温度にて適当な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル、アセトン）中で式（１４）の化合物と反応させる。
【００４９】
式（１３）の化合物は、市販されているか、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【００５０】
特に、Ｒｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ｐおよびｑが、１または２を表し、ｎが０であり、ＬＧがメシレートである式（１３）の化合物は、市販されている。Ｒｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ｐおよびｑが１であり、ｎが１であり、ＬＧがメシレートである式（１３）の化合物は、米国特許出願公開第２００５１０１５８６号に記載されているように調製することができる。Ｒｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ｐが１であり、ｑが２であり、ｎが１であり、ＬＧがブロミドまたはメシレートである式（１３）の化合物は、市販されている。最後に、Ｒｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、ｐおよびｑが２であり、ｎが１であり、ＬＧがブロミドである式（１３）の化合物は、市販されている。
【００５１】
式（１４）の化合物は、式（１５）
【００５２】
【化１９】
の対応するアミドから調製することができる。
【００５３】
典型的手順において、式（１５）の化合物を、２時間にわたって９０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させる。過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを真空中で除去し、残渣を、トルエンなどの適当な溶媒と共沸させる。ヒドラジン水和物と、続いて、氷酢酸を加え、２時間にわたって９０℃にて加熱する。
【００５４】
式（１５）の化合物は、式（１６）
【００５５】
【化２０】
の対応する酸から調製することができる。
【００５６】
典型的手順において、式（１６）の化合物を、１時間にわたって室温にてジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応させ、続いて、１８時間にわたって室温にて０．８８０アンモニア水溶液を加える。
【００５７】
式（１６）の化合物およびそれらの対応する単一鏡像異性体は、適切なように、市販されているか、文献で知られているか、文献に記載されているように、または文献中のものに類似した方法により調製することができるかのいずれかである。そのような情報またはそのような情報に言及している関連文献の例は、ＷＯ２００２／０５３５６４、ＷＯ２００６／０４８２２５、ＷＯ２００１／０４１１８、ＷＯ２００３／０５７６９４、ＷＯ２００４／０５２８５７、ＷＯ９６／３３９７３、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４６（１４）、２８８５〜９；１９８１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６１）、２６、１５７３〜７、Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ（１９６６）、（４）、２３８〜４５およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４４（２０）、３２４４〜３２５３；２００１を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
例えば、式（１６ａ）
【００５９】
【化２１】
の化合物は、（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸として市販されている。
【００６０】
あるいは、式（１４）の化合物は、式（１７）
【００６１】
【化２２】
の対応する化合物から調製することができる。
【００６２】
典型的手順において、式（１７）の化合物を、３時間にわたって、還流状態にて、エタノールなどの適当な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させる。
【００６３】
式（１７）の化合物は、式（１８）
【００６４】
【化２３】
の化合物を、
式（１９）
【００６５】
【化２４】
の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００６６】
典型的手順において、式（１８）の化合物を、１時間にわたって−７８℃〜室温にて、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの適当な塩基と反応させ、続いて、１８時間にわたって−７８℃〜室温の温度にてテトラヒドロフラン中の式（１９）の化合物を加える。
【００６７】
式（１８）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、８（９）、１４９１〜１５００；１９９７に記載されているように調製することができる。
【００６８】
式（１９）の化合物は、市販されているか、文献に記載されているように、または文献中のものに類似した方法により調製することができるかのいずれかである。そのような情報の関連文献の例は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４９（１１）、１８８４〜１８８８；２００８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４６（４４）、７６２７〜７６３０；２００５、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１３）、１９７０〜１９７８；２００７、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５５（４）、１２８６〜９１；１９９０、米国特許第５９６９１５９号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４７（１０）、１６４９〜１６５１；２００６、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｙｎｏｐｓｅｓ、（９）、２８０〜１；１９８４、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（３）、２４２〜３；１９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２〜１９９９）、（１１）、１７４１〜５１；１９８９、およびＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、３４（２３）、４２４９〜４２５６；２００４を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
式（１）の化合物の調製は、すでに記載されている方法に加えて、潜在的な反応性官能基の保護を必要とすることがある。そのような場合に、適合する保護基の例ならびに保護および脱保護のそれらの特定の方法は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）に記載されている。
【００７０】
式（１）の化合物ならびにそれらを調製するための中間体は、様々なよく知られている方法、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーに従って精製および単離することができる。
【００７１】
下記の置換基、または下記の置換基の組合せを含有する式（１）の化合物のサブグループが好ましい。
【００７２】
Ａは、式
【００７３】
【化２５】
（式中、＊は、ヒドロキシルを保有する炭素とのＡの接続点を表す）であることが好ましい。
【００７４】
Ｘは、（ＣＨ２）９であるか、式
【００７５】
【化２６】
であることが好ましい。
【００７６】
好ましい実施形態において、Ｘは、（ＣＨ２）９である。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、Ｘは、式
【００７８】
【化２７】
である。
【００７９】
Ｙは、式
【００８０】
【化２８】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）であることが好ましい。
【００８１】
Ｒ１は、フェニルまたはシクロヘキシルであることが好ましい。
【００８２】
Ｒ２は、フェニルであることが好ましい。
【００８３】
ｎは、１であることが好ましい。
【００８４】
Ｒ１およびＲ２が異なる場合、これら２つの置換基を保有する炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置であってよい。Ｒ１およびＲ２を保有する炭素原子は、Ｒ１およびＲ２が異なる場合に（Ｒ）立体配置であることが好ましい。
【００８５】
Ａが、式
【００８６】
【化２９】
（式中、＊は、ヒドロキシを保有する炭素とのＡの接続点を表す）であり、
Ｘが、−（ＣＨ２）９−であるか、式
【００８７】
【化３０】
であり、
Ｙが、式
【００８８】
【化３１】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）であり、
ｎが１であり、
Ｒ１が、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ２がフェニルである式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物がさらに好ましい。
【００８９】
下記の化合物がより好ましい。
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン コハク酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン フマル酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、および
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン。
【００９０】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンがさらにより好ましい。
【００９１】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩が最も好ましい。
【００９２】
式（１）の化合物の薬学的に許容できる塩は、それらの酸付加塩および塩基塩を包含する。適当な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。適当な塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００９３】
薬学的に許容できる式（１）の化合物の塩は、３つの方法のうちの１つまたは複数により、すなわち、
（ｉ）式（１）の化合物を望ましい酸または塩基と反応させることにより、
（ｉｉ）望ましい酸または塩基を使用し、式（１）の化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、適当な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することにより、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適当なイオン交換カラムによって、式（１）の化合物の１つの塩を別の塩に変換することにより調製することができる。３つの反応はすべて、典型的には、溶液中で行われる。得られる塩は、沈殿させて濾過により集めるか、溶媒の蒸発により回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまでと様々であってよい。
【００９４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在することがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物またはその塩および化学量論的量の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００９５】
上述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体も本発明の範囲内に包含される。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機構成成分を含有する薬物の錯体も包含される。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照されたい。
【００９６】
本明細書では以後、式（１）の化合物へのすべての言及は、それらの塩、溶媒和物および錯体、ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及を包含する。
【００９７】
本発明の化合物は、それらのすべての多形体および晶癖、本明細書で後に定義するようなそれらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を包含する）ならびに式（１）の同位体標識化合物を包含する本明細書で前に定義されているような式（１）の化合物を包含する。
【００９８】
示すように、式（１）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有していないことがある式（１）の化合物のある誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解切断により、望ましい活性を有する式（１）の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見いだすことができる。
【００９９】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（１）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載の「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者に知られているある部分で置き換えることにより製造することができる。
【０１００】
本発明によるプロドラッグの一部の例は、
（ｉ）式（１）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合はそのエーテル、例えば、式（１）の化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルにより置き換えられている化合物、および
（ｉｉ）式（１）の化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２またはＲがＨではない−ＮＨＲ）を含有する場合はそのアミド、例えば、場合によって、式（１）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルにより置き換えられている化合物を包含する。
【０１０１】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基のさらなる例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。
【０１０２】
さらに、式（１）のある化合物は、それら自体で式（１）の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことがある。
【０１０３】
式（１）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与によってインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物の一部の例は、
（ｉ）式（１）の化合物がメチル基を含有する場合はそのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（１）の化合物がアルコキシ基を含有する場合はそのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（１）の化合物が三級アミノ基を含有する場合はその二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（１）の化合物が二級アミノ基を含有する場合はその一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（１）の化合物がフェニル部分を含有する場合はそのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式（１）の化合物がアミド基を含有する場合はそのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）を包含する。
【０１０４】
Ｒ１およびＲ２が異なる式（１）の化合物は、立体異性体として存在することがある。構造異性体が、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じることがある。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含有する式（１）の化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることがある。したがって、単一の化合物が、２種以上のタイプの異性を示すことがある。特に、本発明は、トリアゾール部分が異なる位置異性体として存在することがある式（１）の化合物を包含する。
【０１０５】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１つまたは複数の混合物を包含する式（１）の化合物のすべての立体異性体、および互変異性体は、本発明の範囲内に包含される。対イオンが光学活性である、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンであるか、またはラセミである、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も包含される。
【０１０６】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を包含する。
【０１０７】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式（１）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段により対応する純粋な１つまたは複数の鏡像異性体に変換することができる。
【０１０８】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、イソプロパノール０〜５０体積％、典型的には、２％〜２０％、およびアルキルアミン０〜５体積％、典型的には、ジエチルアミン０．１％を含有する炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的には、ＨＰＬＣを使用し、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
【０１０９】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【０１１０】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然において優位を占める原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているすべての薬学的に許容できる式（１）の同位体標識化合物を包含する。
【０１１１】
本発明の化合物中に含めるのに適している同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体を包含する。
【０１１２】
式（１）のある同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらを組み入れる容易さおよびそれらを検出する手段が用意されていることに鑑みてこの目的のために特に有用である。
【０１１３】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。
【０１１４】
１１Ｃ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【０１１５】
式（１）の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている従来技法により、または以前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、添付の実施例および調製に記載されているものに類似したプロセスにより調製することができる。
【０１１６】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい溶媒和物を包含する。
【０１１７】
式（１）の化合物、薬学的に許容できるそれらの塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物は、β２受容体および／またはムスカリン性受容体が関与している多数の障害の治療および予防に適している価値ある薬学的に活性な化合物である。特に、これらの化合物は、β２受容体の作動作用およびムスカリン性受容体の拮抗作用が有益性をもたらすことがある多数の障害、特に、アレルギー性および非アレルギー性の気道疾患の治療および予防に有用である。
【０１１８】
薬学的使用を意図した本発明の化合物は、結晶性または非晶性製品として投与することができる。本発明の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ ｐｌｕｇ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与されるはずである。「賦形剤」という用語は、本明細書において、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。
【０１２０】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられることがある。
【０１２２】
経口投与に適している製剤は、錠剤、粒子剤、液剤、または散剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体入りを包含する）、咀嚼剤、多粒子剤およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。
【０１２３】
液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えばサシェから、固形物の再構成により調製することもできる。
【０１２４】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
【０１２５】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。薬物の他に、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を占めるものとする。
【０１２６】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。
【０１２７】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。
【０１２８】
また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１２９】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。
【０１３０】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１３１】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１３２】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）中で論じられている。
【０１３３】
ヒトまたは動物使用のために消費できる経口フィルム剤は、典型的には、速溶解性であるか、または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、式（１）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤の一部の構成成分は、２つ以上の機能を果たすことがある。
【０１３４】
式（１）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は、典型的には、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には、２０重量％〜５０重量％を占める。難溶性化合物は、組成物の大部分、典型的には、溶質の８８重量％までを占めることがある。あるいは、式（１）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１３５】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には、３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１３６】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を包含する）、緩和薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤を包含する。
【０１３７】
本発明によるフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、典型的には、複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空吸引により行うことができる。
【０１３８】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１３９】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適当な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１４０】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【０１４１】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０１４２】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０１４３】
非経口液剤の調製において使用される式（１）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組入れなどの適切な製剤技法の使用により高めることができる。
【０１４４】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物をコーティングしたステントおよびｄｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを包含する。
【０１４５】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与することもできる。この目的にとって典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照されたい。
【０１４６】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達を包含する。
【０１４７】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１４８】
また、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無に関わらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１４９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１５０】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（典型的には、５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジネート、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
【０１５１】
吸入器またはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター剤およびカートリッジ剤は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０１５２】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有することができ、動作容積は、１μｌから１００μｌまでと様々であってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１５３】
吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１５４】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを使用する放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１５５】
乾燥粉末吸入器およびエアゾール剤の場合、用量単位は、充填済みのカプセル、ブリスターもしくはポケットにより、または重量測定法で送り込む投薬槽（ｄｏｓｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ）を利用するシステムにより決定される。本発明による単位は、典型的には、一定量すなわち（ここでの化合物名）、またはその塩１〜５０００μｇを含有する「パフ」を投与するように配置される。１日総投与量は、典型的には、１回量で、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる１μｇ〜２０ｍｇの範囲にあるであろう。
【０１５６】
式（１）の化合物は、吸入による、特に、乾燥粉末吸入器を使用する投与に特に適している。
【０１５７】
本発明の化合物は、例えば、坐薬、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐薬基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１５８】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１５９】
本発明の化合物は、典型的には、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
【０１６０】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１６１】
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のうちのいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１６２】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号および第ＷＯ９８／５５１４８号中に見いだすことができる。
【０１６３】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるため、そのうちの少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせ得ることは、本発明の範囲内にある。
【０１６４】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１つは本発明による式（１）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０１６５】
本発明のキットは、異なる剤形を、例えば、非経口的に投与するのに、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、典型的には、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【０１６６】
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の１日総投与量は、典型的には、言うまでもなく投与方法に応じて、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲にある。例えば、静脈内１日投与量は、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇを必要とするに過ぎないことがある。１日総投与量は、１回量または分割量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示される典型的な範囲から外れることがある。
【０１６７】
これらの用量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるはずである。
【０１６８】
誤解を避けるために、本明細書における「治療」への言及は、治癒的、姑息的および予防的治療を包含する。
【０１６９】
本発明の別の実施形態によれば、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしく塩の溶媒和物は、患者に同時投与される１種または複数の追加治療薬との組合せとして使用し、（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織の破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候および症状を包含するがこれらに限定されない病態生理学的に関連する疾患プロセスの治療などの一部の特に望ましい治療的最終結果を得ることもできる。第二およびそれ以上の追加治療薬は、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしく塩の溶媒和物であるか、当技術分野において知られている１種もしくは複数のβ２作動薬であってもよい。より典型的には、第二およびそれ以上の治療薬は、異なるクラスの治療薬から選択されるであろう。
【０１７０】
本明細書において使用されるように、「同時投与」、「同時投与される」および「と組み合わせて」という用語は、式（１）の化合物および１種または複数の他の治療薬に関して、下記の、
・治療を必要としている患者への式（１）の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの同時投与であって、そのような構成成分が、前記患者に対して実質的に同じ時間に前記構成成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化される場合の同時投与、
・治療を必要としている患者への式（１）の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの実質的な同時投与であって、そのような構成成分が、前記患者により実質的に同じ時間に摂取される別々の剤形にお互いとは別に製剤化され、前記構成成分が、前記患者に対して実質的に同じ時間に放出される場合の実質的な同時投与、
・治療を必要としている患者への式（１）の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの順次投与であって、そのような構成成分が、各投与間の有意な時間間隔で前記患者により連続した時間に摂取される別々の剤形にお互いとは別に製剤化され、前記構成成分が、前記患者に対して実質的に異なる時間に放出される場合の順次投与、および
・治療を必要としている患者への式（１）の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの順次投与であって、そのような構成成分が、制御された方法で前記構成成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化され、それらが、前記患者により同じかつ／または異なる時間に同時に、連続して、かつ／または重ねて投与される場合の順次投与であって、
各部分を、同じ経路か異なる経路のどちらかにより投与することができる投与を意味することが意図され、それらを指し、それらを包含する。
【０１７１】
式（１）の１種または複数の化合物、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物と組み合わせて使用することができる他の治療薬の適当な例は、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）鼻充血除去薬使用のためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬、
（ｅ）ＰＤＥ阻害薬、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害薬、
（ｆ）β２受容体作動薬、
（ｇ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン作動薬、
（ｈ）テオフィリン、
（ｉ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｊ）ＣＯＸ阻害薬、非選択的および選択的なＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、
（ｋ）プロスタグランジン受容体拮抗薬およびプロスタグランジン合成酵素の阻害薬、
（ｌ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｍ）コルチコイド受容体の解離性（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｄ）作動薬（ＤＡＧＲ）、
（ｎ）内因性炎症性物質に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｏ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｐ）ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、
（ｑ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
（ｒ）ＩｇＥ経路の阻害薬およびシクロスポリンを包含する免疫抑制薬、
（ｓ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、
（ｔ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｕ）エラスターゼ阻害薬などのプロテアーゼ阻害薬、
（ｖ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂ拮抗薬、
（ｗ）ウロキナーゼの阻害薬、
（ｘ）Ｄ２作動薬などの、ドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｙ）ＩＫＫ阻害薬などの、ＮＦκβ経路のモジュレーター、
（ｚ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ａａ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｂｂ）吸入コルチコステロイドに対する応答を亢進する薬剤、
（ｃｃ）気道にコロニーを形成することができる微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス薬、
（ｄｄ）ＨＤＡＣ阻害薬、
（ｅｅ）ＣＸＣＲ２拮抗薬、
（ｆｆ）インテグリン拮抗薬、
（ｇｇ）ケモカイン、
（ｈｈ）上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害薬、
（ｉｉ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｊｊ）トロンボキサンの阻害薬、
（ｋｋ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）の阻害薬、
（ｌｌ）ナイアシン、ならびに
（ｍｍ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを包含する接着因子
を包含するが、決してこれらに限定されるものではない。
【０１７２】
本発明によれば、式（１）の化合物と、
− Ｈ３拮抗薬、
− ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬、
− ＰＤＥ４阻害薬、
− グルココルチコステロイド、
− アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
− ｐ３８ＭＡＰキナーゼもしくはｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、または
− ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）の組合せがさらに好ましい。
【０１７３】
本発明によれば、式（１）の化合物と、
− グルココルチコステロイド、特に、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフランカルボン酸モメタゾンを包含する全身性副作用が軽減された吸入グルココルチコステロイド、または
− 特に、イプラトロピウム塩、すなわちブロミド、チオトロピウム塩、すなわちブロミド、オキシトロピウム塩、すなわちブロミド、ぺレンゼピン（ｐｅｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）、およびテレンゼピンを包含するムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬もしくはアドレナリン作動性薬剤の組合せがさらに好ましい。
【０１７４】
本明細書における治療へのすべての言及は、治癒的、姑息的および予防的治療を包含することを理解されたい。
【０１７５】
式（１）の化合物は、β２受容体およびコリン作動性ムスカリン性受容体と相互作用する能力を有し、それによって、β２受容体およびムスカリン性受容体がすべての哺乳動物の生理機能において果たす本質的な役割のために、以下にさらに記載されるように、広範囲な治療的応用例を有する。
【０１７６】
したがって、本発明のさらなる態様は、β２受容体および／またはムスカリン性受容体が関与する疾患、障害、および状態を治療するのに使用するための、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物に関する。より具体的には、本発明は、
・あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連した、もしくは関連しない肺気腫もしくは呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺性高血圧に関連した気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・急性肺傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害、および状態を治療するのに使用するための、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物にも関する。
【０１７７】
本発明のさらに他の態様は、β２作動薬活性およびＭ３拮抗薬活性を有する薬物を製造するための、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物の使用にも関する。特に、本発明は、β２およびムスカリン性受容体が関わる疾患および／または状態、特に、上記に列挙されている疾患および／または状態を治療するための薬物を製造するための、式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物の使用に関する。
【０１７８】
結果として、本発明は、有効量の式（１）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩および／または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物でヒトを包含する哺乳動物を治療するための特に興味深い方法を提供する。より正確に言えば、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物においてβ２およびムスカリン性受容体が関わるβ２仲介性の疾患および／または状態、特に、上記に列挙されている疾患および／または状態を治療するための特に興味深い方法であって、前記哺乳動物に、有効量の式（１）の化合物、その薬学的に許容できる塩および／または前記化合物もしくは塩の溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１７９】
下記の実施例は、式（１）の化合物の調製を例示している。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】実施例２ａのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１８１】
プロトコル
下のすべての実施例について、下記の実験条件を使用した。
【０１８２】
粉末Ｘ線回折法（ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｌｔｄ．のＤ４粉末Ｘ線回折計を使用して決定した。サンプルは、低バックグラウンドキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。得られたピークは、シリコン参照標準に対してアラインメントした。試料を、４０ｋＶ／３５ｍＡで動作するＸ線管により銅のＫ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を照射しながら回転させた。分析は、２°〜５５°の２θ範囲にわたり、０．０１８°のステップ毎に０．２秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。
【０１８３】
調製
調製１
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
【０１８４】
【化３２】
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（調製３６、４．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、カルボニルジイミダゾール（３．３７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温にて１時間にわたって撹拌した後、０．８８０アンモニア（２１ｍＬ）を加え、撹拌を、１８時間にわたって室温にて続けた。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、９２％収率で白色の泡として表題化合物、４．５６ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 232 [M-H]-
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.92
(m, 1H), 1.15 (m, 5H), 1.76 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 5.38 (br.s, 1H), 6.52 (br.s,
1H), 7.28 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.62 (m, 2H) ppm.
【０１８５】
調製２
（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメタノール
【０１８６】
【化３３】
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（調製１、４．４９７ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６０ｍｌ）に溶かした。２時間にわたって９０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、トルエン（１００ｍｌ）と共沸させると、黄色の油が得られた。ヒドラジン水和物（１．１１ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ）と、続いて、氷酢酸（９０ｍｌ）を加えた。２時間にわたって９０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル（２５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１００％収率で白色の固体として表題化合物、４．９ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 256 [M-H]-
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.08
(m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.70 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 3.08 (br.s, 1H), 7.23 (m,
1H), 7.34 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.00(s, 1H) ppm.
鏡像異性体過剰率：９９．３％、１ｍｌ／分の流速にて７９％ヘプタン、３１％イソプロピルアルコールで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ Ｃｏｌｕｍｎ（２５０×４．６ｍｍ）を使用して算出した。望ましい（Ｒ）鏡像異性体の保持時間１３．６１分、望ましくない（Ｓ）鏡像異性体の保持時間１１．３１分（ラセミ体から同定した）。
【０１８７】
調製３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８８】
【化３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．７５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６２ｍｌ）に溶かし、（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメタノール（調製２、５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、続いて、炭酸カリウム（５．５８ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間にわたって７０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル：ヘプタン（１：４〜１：１、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５１％収率で白色の泡として表題化合物、４．７ｇが得られた（他のトリアゾール位置異性体１０％を含有する）。
LRMS: APCI ESI m/z 487 [M+H+MeOH]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.05-1.36 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.75 (m, 5H), 2.09 (m, 1H),
2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (d,
2H), 8.30 (s, 1H) ppm.
【０１８９】
あるいは、表題化合物を、下記の手順に従って調製した。
（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメタノール（調製２、３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と、続いて、炭酸セシウム（７．６０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。５時間にわたって７０℃にて撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、さらに１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。この残渣１００ｍｇをアセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶かし、ほぼ乾燥状態まで蒸発させると、その時点で、得られた油が結晶化し始めた。残渣の残りをアセトニトリル（５５ｍｌ）に溶かし、上で得られた結晶性材料を接種した。結晶化を１８時間にわたって起こさせ、得られた固体を濾過により集めると、６４％収率で白色の固体として表題化合物、３．４ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 487 [M+H+MeOH]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.05-1.36 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.75 (m, 5H), 2.09 (m, 1H),
2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (d,
2H), 8.30 (s, 1H) ppm.
【０１９０】
調製４
（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール
【０１９１】
【化３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製３、５．６０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３１ｍｌ）に溶かし、エーテル中２Ｍ ＨＣｌ（３１ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、９２％収率で白色の泡として表題化合物、４．０３ｇが得られた（他のトリアゾール位置異性体１０％を含有する）。
LRMS: APCI ESI m/z 377 [M+Na]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.36 (m, 9H), 1.38-1.57 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 3H), 2.00 (m,
1H), 2.38 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.25
(m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０１９２】
あるいは、表題化合物を、下記の手順に従って調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製３ａ、２．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１ｍｌ）に溶かし、激しく撹拌して可溶化を達成した。次いで、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５．５４ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、９６％収率で無色の油として表題化合物、１．５ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 377 [M+Na]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.36 (m, 9H), 1.38-1.57 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 3H), 2.00 (m,
1H), 2.38 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.25
(m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０１９３】
調製５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート
【０１９４】
【化３６】
（Ｒ）−シクロヘキシル（フェニル）［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（調製４、２．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９−ブロモノニル）イミドジカーボネート（米国特許第０４１６７１６７号、２．３８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２．３５ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間にわたって５０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８：２：０．２、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６０％収率で透明な油として表題化合物、２．６ｇが得られた（他のトリアゾール位置異性体１０％を含有する）。
LRMS: APCI ESI m/z 696 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.14 (m, 4H), 1.25-1.38 (m, 18H) 1.41-1.51 (m, 18H), 1.51-1.75
(m, 6H), 1.99 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.55 (m, 2H),
4.09 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.32 (m, 1H) ppm.
【０１９５】
調製６
（Ｒ）−（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）フェニルメタノール
【０１９６】
【化３７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート（調製５、２．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル中塩化水素（２Ｍ、１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７．５：２．５：０．２５、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７０％収率で透明な油として表題化合物、１．２９ｇが得られた（他のトリアゾール位置異性体１０％を含有する）。
LRMS: APCI m/z 496 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.12 (m, 4H), 1.23-1.34 (m, 18H), 1.49 (m, 6H), 1.64 (m, 2H),
1.94 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 7.16 (m,
1H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０１９７】
調製７
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１９８】
【化３８】
（Ｒ）−（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）フェニルメタノール（調製６、３５０ｍｇ、０．７０６ｍｇ）、８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００５０９２８６、３４５ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（８８．９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）中で混ぜ合わせた。７２時間にわたって９０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９９：１：０．１〜９５．５：５：０．５、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３７％収率で透明なガラスとして表題化合物、２４０ｍｇが得られた（他のトリアゾール位置異性体１０％を含有する）。
LRMS: APCI ESI m/z 904 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.07 (s, 3H), 0.37 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.37-1.49 (m, 4H),
1.52-1.63 (m, 18H), 1.76 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 2H),
2.88 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.61 (s,
2H), 6.95 (d, 1H), 7.41-7.70 (m, 8H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.59 (s, 1H),
8.74 (d, 1H) ppm.
【０１９９】
調製８
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２００】
【化３９】
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製７、２３０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、水酸化パラジウム［炭素（湿った）上２０ｗｔ．％（乾燥ベース）］（５ｍｇ）と、続いて、ギ酸アンモニウム（１６１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応混合物をａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７．５：２．５：０．２５〜９０：１０：１、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、８７％収率でガラスとして表題化合物、１８０ｍｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 813 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.00 (s, 3H), 0.30 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 1.45-1.94 (m, 28H),
2.21 (m, 3H), 2.58 (m, 3H ), 2.85 (m, 2H ), 2.95 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 4.29
(m, 2H), 5.42 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.32 -7.48 (m, 4H), 7.78 (m,
2H), 8.52 (s, 1H), 8.65 (d, 1H) ppm.
【０２０１】
調製９
２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ビニル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０２０２】
【化４０】
アセトニトリル（４８０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）エタノール（４８．３ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４６．６ｇ）、Ｎ−ビニルフタルイミド（４３．７ｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（７．３１ｇ）を加え、混合物を窒素ガスで３回パージした。酢酸パラジウム（２．７ｇ）を加え、混合物を、窒素下で２１時間にわたって９０℃にて撹拌した。反応物を冷却し、沈殿した生成物を濾過により集めた。得られた固体をジクロロメタンおよび酢酸エチルに再び溶かし、シリカゲルに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物、２４ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.81-2.84 (t, 2H),
3.82-3.90 (t, 2H), 7.23-7.26 (d, 2H) 7.32-7.36 (d, 1H), 7.40-7.43 (d, 2H),
7.61-7.64 (d, 1H), 7.66-7.78 (d, 2H), 7.86-7.88 (d, 2H) ppm.
【０２０３】
調製１０
２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０２０４】
【化４１】
エタノールおよび酢酸エチル（各３５０ｍＬ）中の２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ビニル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製９、１０ｇ）の撹拌した溶液に、炭素上３０％水酸化パラジウム（１．４４ｇ）と、続いて、ギ酸アンモニウム（２１．５ｇ）を加えた。反応物を４時間にわたって８０℃まで加熱した。追加の炭素上水酸化パラジウム（１．４４ｇ）およびギ酸アンモニウム（２１．５ｇ）を加え、反応物を１８時間にわたって８０℃にて撹拌した。反応物を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）のパッドに通して濾過し、メタノールですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、得られた白色の固体を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配した。水層を分離し、さらなるジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物、９．１１ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.80-2.83 (t, 2H),
2.92-3.00 (t, 2H), 3.82-3.86 (t, 2H), 3.87-3.96 (t, 2H), 7.14-7.22 (2x d, 4H),
7.70-7.72 (dd, 2H), 7.82-7.84 (dd, 2H) ppm.
【０２０５】
あるいは、表題化合物を、下記の手順に従って調製することができる。
２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）フェニル］−ビニル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製９、６２．０ｇ、２１１．３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２００ｍＬ）に溶かした。これに、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、（１２．７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２４時間にわたって２０ｐｓｉ、室温にて水素化した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶かし、シリカゲルのパッドを通過させ、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去すると、淡褐色の固体が得られ、酢酸エチル：ヘプタン（４：１、体積比）から再結晶すると、８５％収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物、５３ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.80-2.83 (t, 2H), 2.92-3.00
(t, 2H), 3.82-3.86 (t, 2H), 3.87-3.96 (t, 2H), 7.14-7.22 (2x d, 4H), 7.70-7.72
(dd, 2H), 7.82-7.84 (dd, 2H) ppm.
【０２０６】
調製１１
２−｛２−［４−（２−ブロモ−エチル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０２０７】
【化４２】
トルエン（５００ｍＬ）中の２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製１０、２２．３７ｇ）および三臭化リン（８．２０ｇ）の溶液を４時間にわたって還流した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム／重炭酸ナトリウム（１：１）で注意深くクエンチした。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）中のさらなる重亜硫酸ナトリウム／重炭酸ナトリウム（１：１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた固体（２４．２６ｇ）をヘプタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ；９：１、体積比）でトリチュレートすると、淡緑色の固体として表題化合物、１７．９４ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.93-3.00 (t, 2H),
3.07-3.18 (t, 2H), 3.53-3.59 (t, 2H), 3.88-3.94 (t, 2H), 7.13-7.23 (2xd, 4H),
7.70-7.73 (dd, 2H), 7.83-7.85 (dd, 2H) ppm.
【０２０８】
調製１２
２−［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２０９】
【化４３】
シクロヘキシル−フェニル−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（調製４、８．２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２−｛２−［４−（２−ブロモ−エチル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製１１、７．５６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．３ｍｌ、９５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かした。４８時間にわたって９０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８：２：０．２、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、得られた材料をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートすると、２８％収率で透明な固体として表題化合物、３．４ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 632 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.13 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 1.50-1.74 (m, 5H),
1.94 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02
(m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m,
2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm.
【０２１０】
あるいは、表題化合物を、下記の手順に従って調製することができる。
シクロヘキシル−フェニル−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（調製４、０．４０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および２−｛２−［４−（２−ブロモ−エチル）−フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製１１、０．４０４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（８ｍＬ）に溶かした。２４時間にわたって９０℃にて撹拌した後、反応物を室温までゆっくりと冷却した。結晶化が起こり、得られた固体を濾過により集め、真空中で乾燥すると、７４％収率でクリーム色の固体として表題化合物、０．５３２ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 632 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.13 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 1.50-1.74 (m, 5H),
1.94 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02
(m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m,
2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm.
【０２１１】
あるいは、表題化合物をまた、下記の手順に従って調製した。
メタンスルホン酸２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エチルエステル（調製３５、２０．００ｇ、５３．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶かし、室温にて撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１６．０６ｇ、１０７．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られたスラリーを１８時間にわたって８０℃まで加熱した。反応混合物を５０℃まで冷却し、さらなるアセトニトリル（８０ｍＬ）を加えた。この混合物に、シクロヘキシル−フェニル−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（調製４、１５．８７ｇ、５３．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９．７９ｍＬ、５６．２４ｍｍｏｌ）を加え、加熱を６時間にわたって続け、次いで、室温まで冷却した。水（１６０ｍＬ）を加え、得られたスラリーを室温にて一晩にわたって撹拌した。固体を濾過により集め、アセトニトリル（５×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、８時間にわたって４５℃にて真空中で乾燥すると、６８％収率で褐色の固体として表題化合物、２０．９ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 632 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.13 (m, 3H), 1.22-1.37 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 1.50-1.74 (m, 5H),
1.94 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.90-3.02
(m, 4H), 3.86 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 7.06-7.17 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (m,
2H), 7.78 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm.
【０２１２】
調製１３
（Ｒ）−｛１−［（１−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝（シクロヘキシル）フェニルメタノール
【０２１３】
【化４４】
２−［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製１２、３．４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中に懸濁し、ヒドラジン水和物（２．６１ｍｌ、５３．８ｍｌ）を加えた。２時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、沈殿を濾過により集め、エタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、８１％収率で白色の固体として表題化合物、２．５７ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 502 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.75 (m, 14H), 1.90-2.08 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.54 (m,
2H), 2.68 - 2.78 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 7.09-7.17
(m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０２１４】
調製１４
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２１５】
【化４５】
表題化合物を、調製７に記載されているのと同じ方法を使用して（Ｒ）−｛１−［（１−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝（シクロヘキシル）フェニルメタノール（調製１３、２．５７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００５／０９２８６、２．５０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）から調製すると、４０％収率で白色の固体、２．３ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 909 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 1.04-1.76 (m, 14H),
1.93 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 5H), 2.79-2.94 (m, 3H),
2.99 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.06 (m,
4H), 7.15 (m, 3H), 7.20-7.43 (m, 5H), 7.49 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.32 (s, 1H),
8.39 (d,1H) ppm.
【０２１６】
調製１５
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２１７】
【化４６】
表題化合物を、調製８に記載されているのと同じ方法を使用して８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製１４、２．３０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）から調製すると、９１％収率で黄色の固体、２．１０ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 819 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.02-1.22 (m, 3H),
1.22-1.51 (m, 6H), 1.51-1.76 (m, 5H), 1.95 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 2.39 (m, 1H),
2.57 (m, 2H), 2.69 - 2.81 (m, 5H), 2.84 - 2.94 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 4.08 (d,
2H), 5.13 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.99-7.11 (m, 5H), 7.16 (m, 1H),
7.25 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (d, 1H) ppm.
【０２１８】
調製１６
１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０２１９】
【化４７】
トリアゾール（１０ｇ、１４４．８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１１．３ｇ、１５９．０ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶かし、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１２．９ｍｌ、１５９．０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応物を１８時間にわたって室温にて放置した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）と水（８０ｍＬ）の間で分配した。水相を分離し、追加のジクロロメタン（８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、５５％収率で黄色の油として表題化合物、１２．２ｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.75
(m, 4H), 2.70 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm.
【０２２０】
調製１７
シクロヘキシル（フェニル）［１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メタノール
【０２２１】
【化４８】
１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（調製１６、１２．０ｇ、７８．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶かし、溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３４．７ｍｌ、８６．７ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。室温まで温め、１時間にわたって撹拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のシクロヘキシル（フェニル）メタノン（１６．３ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。１８時間かけて室温まで温めた後、水（１００ｍｌ）を加え、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で分配し、水相を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、１００％収率で黄色の油として表題化合物、２７．２８ｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ =
1.00-1.94 (m, 14H), 2.49 (m 1H), 2.71 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.30
(m, 2H), 7.72 (m, 2H), 8.00 (s, 1H) ppm.
【０２２２】
調製１８
シクロヘキシル（フェニル）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメタノール
【０２２３】
【化４９】
シクロヘキシル（フェニル）［１−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メタノール（調製１７、２７．２８ｇ、８０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（３．０３ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応物を、１８時間かけて室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ペンタン：酢酸エチル（３：１〜０：１、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７９％収率で白色の泡として表題化合物、１６．４ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 256 [M-H]-1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ =
0.90-1.80 (m, 10H), 2.46 (m 1H), 7.25 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 8.00
(s, 1H) ppm.
【０２２４】
調製１９
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２２５】
【化５０】
表題化合物を、調製３に記載されているのと同じ方法を使用してシクロヘキシル（フェニル）１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメタノール（調製１８、５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６４９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）から調製すると、４７％収率で透明な油、４１５ｍｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 381 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.05-1.45 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 2.09
(m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 4.08 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (m, 2H),
7.58 (d, 2H), 8.30 (s, 1H) ppm.
【０２２６】
調製２０
シクロヘキシル（フェニル）［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール
【０２２７】
【化５１】
表題化合物を、調製４に記載されているのと同じ方法を使用してｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製１９、４５０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）から調製すると、９１％収率で透明な油、３２０ｍｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 378 [M+Na]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.04-1.35 (m, 9H), 1.39-1.55 (m, 2H), 1.59-1.75 (m, 3H), 2.03(m,
1H), 2.38 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.27
(m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０２２８】
調製２１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）−ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート
【０２２９】
【化５２】
表題化合物を、調製５に記載されているのと同じ方法を使用してシクロヘキシル（フェニル）［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（調製２０、３００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９−ブロモノニル）イミドジカーボネート（ＵＳ０４１６７１６７、３５７ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）から調製すると、６１％収率で白色の泡、３６０ｍｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 696 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.14 (m, 4H), 1.23 - 1.37 (m, 18H) 1.46-1.60 (m, 24H) 1.68 (m,
2H) 1.96 (m, 2H) 2.33 (m, 2H) 2.95(m, 2H) 3.55 (m, 2H) 4.07 (m, 2H) 7.16 (m,
1H) 7.26 (m, 2H) 7.58 (m, 2H) 8.31 (s, 1H) ppm.
【０２３０】
調製２２
（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）フェニルメタノール
【０２３１】
【化５３】
表題化合物を、調製６に記載されているのと同じ方法を使用してジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート（調製２１、３６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から調製すると、９０％収率で透明な油、２３０ｍｇが得られた。
LRMS: APCI m/z 496 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.12 (m, 4H), 1.22-1.39 (m, 18H), 1.39-1.58 (m, 6H), 1.64 (m,
2H), 1.94 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 4.06 (d, 2H), 7.16
(m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.31 (s, 1H) ppm.
【０２３２】
調製２３
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝−アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２３３】
【化５４】
表題化合物を、調製７に記載されているのと同じ方法を使用して（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）フェニルメタノール（調製２２、１５０ｍｇ、０．３０３ｍｇ）および８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ０５／０９２８６、１４８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）から調製すると、２４％収率で透明な油、６６ｍｇが得られた。
LRMS: APCI m/z 904 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.07 (s, 3H), 0.37 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.32-1.65(m, 22H), 1.76
(m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.01 (m, 1H),
3.19 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.4-7.69
(m, 8H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.74 (d, 1H) ppm.
【０２３４】
調製２４
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２３５】
【化５５】
表題化合物を、調製８に記載されているのと同じ方法を使用して８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製２３、６０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）から調製すると、７０％収率で透明なガラス、３８ｍｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 813 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.05 (s, 3H), 0.35 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.35- 1.62 (m, 22H),
1.68-1.85 (m, 6H), 1.85-2.02 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.90 (m, 2H),
3.04 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.19 (d,
1H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.70 (d, 1H) ppm.
【０２３６】
調製２５
ベンジル４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２３７】
【化５６】
ベンジル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶かし、ジフェニル−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、８（９）、１４９１〜１５００；１９９７；３．３５ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）と、続いて、炭酸カリウム（３．６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間にわたって７０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、８１％収率で白色の固体として表題化合物、５．２ｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ =
1.11-1.40 (m, 5H), 1.50-1.77 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.09(m, 2H),
7.23-7.46 (m, 15H), 8.01 (s, 1H) ppm.
【０２３８】
調製２６
ジフェニル［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール
【０２３９】
【化５７】
ベンジル４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製２５、５．２ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶かし、ギ酸アンモニウム（６ｇ）および水酸化パラジウム［炭素（湿った）上２０ｗｔ．％（乾燥ベース）］（１ｇ）を加えた。１時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）と水（５００ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２００ｍｌ）で塩基性化し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出した。次いで、この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗材料をアセトニトリルから再結晶すると、５１％収率で白色の固体として表題化合物、１．９ｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.56 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 3.40 (m,
2H), 4.38 (m, 2H), 7.28-7.47 (m, 11H) ppm.
【０２４０】
調製２７
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート
【０２４１】
【化５８】
表題化合物を、調製５に記載されているのと同じ方法を使用してジフェニル［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（調製２６、２．００ｇ、５．７４０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９−ブロモノニル）イミドジカーボネート（ＵＳ０４１６７１６７、２．４２ｇ、５．７４０ｍｍｏｌ）から調製すると、４３％収率で透明な油、１．７ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 691 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ =
1.18-1.35 (m, 11H), 1.41 (m, 3H), 1.49 (s, 18H), 1.57 (m, 4H), 1.94 (m, 3H),
2.38 (m, 2H) 2.96 (m, 2H) 3.54 (m, 2H), 4.00 (m, 2H) 7.22-7.48 (m, 10H), 7.99
(s, 1H) ppm.
【０２４２】
調製２８
（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（ジフェニル）メタノール
【０２４３】
【化５９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝イミドジカーボネート（調製２７、１．７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶かし、エーテル中塩化水素（２Ｍ、３０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０：１０：１〜８０：２０：２、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６０％収率で白色の固体として表題化合物、７２５ｍｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.30 (m, 11H), 1.40-1.62 (m, 7H), 1.93 (m, 3H), 2.28 (m, 2H),
2.61 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 10H), 8.36 (s, 1H) ppm.
【０２４４】
調製２９
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２４５】
【化６０】
（１−｛［１−（９−アミノノニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（ジフェニル）メタノール（調製２８、７１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００５０９２８６、７０８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、ジメチルスルホキシド（１００μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５３μｌ）を加えた。４８時間にわたって９５℃にて密封容器中で撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０：１０：１、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３８％収率で透明な油として表題化合物、５００ｍｇが得られた。
LRMS:APCI m/z 898[M+H]+
【０２４６】
調製３０
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２４７】
【化６１】
表題化合物を、調製８に記載されているのと同じ方法を使用して８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製２９、５００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）から調製すると、５９％収率で黄色のガラス、２６７ｍｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 807 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 0.00 (s, 3H), 0.20(s, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.06-1.82 (m, 18H), 2.19
(m, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.73 (m, 1H ), 3.05 (m, 1H ), 3.13 (m,
1H), 3.25 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.13-7.48 (m, 7H),
7.58 (m, 4H), 8.17 (m, 1H), 8.50 (m, 1H) ppm.
【０２４８】
調製３１
２−［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２４９】
【化６２】
表題化合物を、調製１２に記載されているのと同じ方法を使用してジフェニル［１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（調製２６、７７８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および２−｛２−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製１１、８００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）から調製すると、７１％収率で白色の固体、１．００ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 627 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.24-2.03 (m, 7H), 2.54 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.97 (m, 4H), 3.88
(m, 2H), 3.99 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.29 (m, 7H), 7.44 (m, 3H),
7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.99 (s, 1H) ppm.
【０２５０】
調製３２
｛１−［（１−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝（ジフェニル）メタノール
【０２５１】
【化６３】
表題化合物を、調製１３に記載されているのと同じ方法を使用して２−［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製３１、１．０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から調製すると、７５％収率で無色の油、７９０ｍｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 497 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.37 (m, 2H) 1.58 (m, 2H) 1.93 (m, 1H) 2.05 (m, 2H) 2.54 (m, 2H)
2.73 (m, 4H) 2.83 (m, 2H) 3.02 (m, 2H) 4.09 (d, 2H) 7.13 (m, 4H) 7.26 (m, 6H)
7.33 (m, 4H), 8.38 (s, 1H) ppm.
【０２５２】
調製３３
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］−アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２５３】
【化６４】
表題化合物を、調製７に記載されているのと同じ方法を使用して｛１−［（１−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝（ジフェニル）メタノール（調製３２、５９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ２００５／０９２８６、５８１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から調製すると、６７％収率で白色の固体、７４０ｍｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 903 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.59
(m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.69-2.94 (m, 8H), 3.03 (m,
2H), 4.11 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.16
(m, 2H), 7.27 (m, 6H), 7.35 (m, 7H), 7.50 (m, 2H), 8.40 (s,2H) ppm.
【０２５４】
調製３４
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２５５】
【化６５】
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製３３、７４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム［炭素（湿った）上２０ｗｔ．％（乾燥ベース）］（２３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびメチルシクロヘキシルジエン（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｄｉｅｎｅ）（２３１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶かした。１８時間にわたって５０℃にて撹拌した後、追加のメチルシクロヘキシルジエン（１１５．５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を、さらに１８時間にわたって５０℃にて続けた。反応混合物を冷却し、ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を真空中で除去すると、８７％収率で黄色の固体として表題化合物、５８０ｍｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 814 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = -0.28 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.38(m, 2H), 1.60 (m,
2H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.70-2.96 (m, 8H), 3.05 (m, 2H),
4.10 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.15 (m,
1H), 7.25 (m, 6H), 7.35 (m, 4H), 8.33 (d, 1H), 8.40 (s, 1H) ppm.
【０２５６】
調製３５
メタンスルホン酸２−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エチルエステル
【０２５７】
【化６６】
メチルエチルケトン（３１５ｍＬ）中の２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）フェニル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（調製１０、２１．０ｇ、７１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１４．９ｍＬ、１０６．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（６．０７ｍＬ、７８．３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１時間にわたって０〜４℃にて撹拌し、次いで、室温まで温めた。炭酸カリウムの水溶液（１Ｍ、２１０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。有機層と水層を分離し、水層をメチルエチルケトン（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を蒸留により４０ｍＬまで濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を熱溶液にゆっくりと加え、結晶化を起こさせた。混合物を室温まで冷却し、次いで、７２時間にわたって撹拌した。固体を濾過により取り出し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２５ｍＬ）で洗浄した。固体を４時間にわたって４５℃にて真空中で乾燥すると、９２％収率で淡褐色の固体として表題化合物、２４．６ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ = 2.82 (s, 3H), 2.96-3.02
(m, 4H), 3.89-3.93 (t, 2H), 4.37-4.40 (t, 2H), 7.13-7.23 (2xd, 4H), 7.70-7.72
(dd, 2H), 7.81-7.83 (dd, 2H) ppm.
【０２５８】
調製３６
（２Ｒ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸
【０２５９】
【化６７】
アセトニトリル（８１０ｍｌ）および水（６５ｍｌ）中のＤ−チロシンメチルエステル（９０．０ｇ、４６０ｍｍｏｌ）のスラリーに、ラセミの２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（２１６．０ｇ、９２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって還流状態まで加熱し、次いで、一晩にわたって室温まで冷却した。混合物を４時間にわたって４℃までさらに冷却し、次いで、濾過し、冷アセトニトリル（４００ｍｌ）で洗浄すると、白色の固体（１６９．９ｇ）が得られた。この固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．３５Ｌ）と０．５Ｍ水性塩酸（７６５ｍｌ、１当量）の間で分配した。有機層を分離し、０．５Ｍ水性塩酸（３８０ｍｌ、０．５当量）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、白色の固体として表題化合物、８４．５ｇが得られた。
LRMS: APCI ESI m/z 233 [M-H]-
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.95-1.14 (m, 4H), 1.19-1.29 (m,
1H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H), 2.11-2.19 (m,
1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H) ppm.
【実施例】
【０２６０】
（実施例１）
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２６１】
【化６８】
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製８、１３．０６ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（４３０ｍｌ）に溶かし、フッ化アンモニウム（２．９７ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間にわたって４０℃にて撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９５０ｍｌ／５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン／メタノール（４５０ｍｌ／５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０：１０：１、体積比）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７２．３％収率で黄色の泡として表題化合物、８．１２ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 699 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ =: 1.05-1.77 (m, 28H), 1.98 (m, 3H), 2.35 (m, 3H) 2.75 (m, 2H),
2.95 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15-7.27
(m, 4H), 7.60 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.38 (d, 1H) ppm.
【０２６２】
（実施例１ａ）
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩
【０２６３】
【化６９】
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、２．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし、水（３ｍｌ）中のナフタレン−１，５−ジスルホン酸（８２５．０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を一晩にわたって室温にて撹拌した。得られた固体を濾過により取り出し、真空中で乾燥すると、白色の固体２．０３ｇが得られた。この材料５０ｍｇをメタノール：水（体積比７０：３０、１ｍｌ）で処理し、得られた懸濁液を７０℃まで加熱し、次いで、２４時間かけて２０℃まで冷却した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥すると、結晶性の白色の固体として表題化合物、１９ｍｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d) δ =: 0.95-1.70 (m, 28H), 1.96-2.29
(m, 3H), 2.71-3.13 (m, 7H), 3.42 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.58 (d,
1H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.92
(m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.42 (s, 1H ), 8.89 (d, 2H) ppm.
【０２６４】
（実施例２）
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２６５】
【化７０】
表題化合物を、実施例１に記載されているのと同じ方法を使用して５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製１５、２．３０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）から調製すると、７７％収率で黄色の固体、１．４０ｇが得られた。
LRMS: ESI m/z 705[M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ= 1.08-1.48 (m, 9H), 1.48-1.81 (m, 5H), 1.94 (m, 1H), 2.08 (m, 2H),
2.38 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.66-2.97 (m, 8H), 3.04 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 5.18
(m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, 2H),
7.56 (d, 2H), 8.31 (m, 2H) ppm.
【０２６６】
（実施例２ａ）
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩
【０２６７】
【化７１】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例２、９３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。メタノール（５ｍＬ）中の１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物（４７８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、形成した沈殿を、水（５ｍＬ）を加えて加熱することにより再び溶かした。得られた溶液を真空中で蒸発させ、メタノール（５０ｍＬ）中に再懸濁し、３０秒にわたって還流状態まで加熱した。上清を残渣からデカントし、残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に再懸濁し、４日にわたって撹拌しながら還流状態にて加熱した。得られた沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥すると、無色の結晶性固体として表題化合物、９９０ｍｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.94-1.49 (m, 8H),
1.50-1.74 (m, 6H), 1.99-2.12 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 6H),
3.04-3.24 (m, 6H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.05-4.11 (d, 2H), 5.07 (s, 1H),
5.30-5.36 (m, 1H), 6.14-6.19 (d, 1H), 6.57-6.59 (d, 1H), 6.97-6.99 (d, 1H),
7.12-7.19 (m, 6H), 7.24-7.28 (t, 2H), 7.39-7.43 (t, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H),
7.94-7.96 (d, 2H), 8.15-8.18 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.59-8.74 (bm, 2H),
8.88-8.90 (d, 2H), 9.04-9.19 (bm, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.45 (s, 1H) ppm.
【０２６８】
上に記載されているプロセスにより製造される結晶性形態（形態１）は、図１／１の対応する粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特徴も有する。主な特徴的ピークは、１２．７、１８．１、２１．０、２２．２および２３．６°２θ±０．１°２θにあり、下の表１でさらに示す。
【０２６９】
【表１】
【０２７０】
（実施例２ｂ）
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン コハク酸塩
【０２７１】
【化７２】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例２、５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かした。メタノール（１ｍＬ）中のコハク酸（８．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた濁った溶液を一晩にわたって放置して蒸発させた。得られたガムを、加熱しながらエタノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に再び溶かし、次いで、一晩にわたって撹拌しながら室温まで冷却した。得られた沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥すると、無色の結晶性の固体として表題化合物、２８ｍｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.97-1.85 (m, 15H),
1.88-1.93 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.44-2.47 (m, 2H),
2.64-2.68 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 6H), 4.02 (d, 2H),
5.10-5.13 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.07-7.16 (m, 6H), 7.25 (t, 2H),
7.56 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.38 (s, 1H) ppm.
【０２７２】
（実施例２ｃ）
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン フマル酸塩
【０２７３】
【化７３】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例２、５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かした。メタノール（１ｍＬ）中のフマル酸（８．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた濁った溶液を一晩にわたって放置して蒸発させた。得られたガムを、加熱しながらエタノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に再び溶かし、次いで、一晩にわたって撹拌しながら室温まで冷却した。得られた沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥すると、無色の結晶性の固体として表題化合物、３８ｍｇが得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.99-1.84 (m, 15H),
1.91-1.98 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H),
2.78-2.82 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 6H), 4.03 (d, 2H), 5.19-5.22 (m, 1H), 6.51 (m,
3H), 6.95 (d, 1H), 7.09-7.16 (m, 6H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.18 (d,
1H), 8.39 (s, 1H) ppm.
【０２７４】
（実施例３）
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２７５】
【化７４】
表題化合物を、実施例１に記載されているのと同じ方法を使用して５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製２４、１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）から調製すると、６５％収率で透明なガラス、１０ｍｇが得られた。
LRMS:APCI ESI m/z 699 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ =: 1.07-1.76 (m, 30H), 1.98 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.75 (m, 2H),
2.95 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.12-7.28
(m, 4H), 7.58 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, 1H) ppm.
【０２７６】
（実施例４）
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２７７】
【化７５】
表題化合物を、実施例１に記載されているのと同じ方法を使用して５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製３０、２６０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）から調製すると、４９％収率で黄色のガラス、１１０ｍｇが得られた。
LRMS:APCI ESI m/z 693 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ =: 1.24-1.39 (m, 12H), 1.42-1.62 (m, 6H), 1.87-2.03 (m, 3H), 2.34
(m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.63 (d, 1H),
6.95 (d, 1H), 7.17-7.30 (m, 7H), 7.30-7.37 (m, 4H), 8.35 (m, 2H) ppm.
【０２７８】
（実施例５）
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２７９】
【化７６】
表題化合物を、実施例１に記載されているのと同じ方法を使用して５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製３４、５８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から調製すると、６０％収率で黄色の固体、３００ｍｇが得られた。
LRMS:APCI ESI m/z 699 [M+H]+
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ = 1.37(m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.54 (m,
2H), 2.82 (m, 8H), 3.04 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.92
(d, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.34 (m, 4H), 8.33 (d, 1H),
8.38 (s, 1H) ppm.
【０２８０】
ヒト組換えＭ３ムスカリン性受容体における結合親和性評価
膜調製
ヒトムスカリン性Ｍ３受容体を組換えにより発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞からの細胞ペレットを２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中でホモジネートし、４℃にて２０分にわたって４８０００×ｇにて遠心分離した。ペレットを、緩衝液中に再懸濁し、ホモジネートおよび遠心分離ステップを繰り返した。得られたペレットを、元の濃縮細胞体積１ｍｌ当たり緩衝液１ｍｌ中に再懸濁し、ホモジネートステップを繰り返した。タンパク質推定を懸濁液に対して行い、約１ｍｇ／ｍｌのアリコート１ｍｌを−８０℃にて凍結させた。
【０２８１】
ｈＭ３競合結合アッセイプロトコル
膜（５μｇ／ウェル）を、１ｍｌのポリスチレン９６ウェルディープウェルブロック中でＲＴ（室温）にて２４時間にわたって３Ｈ−ＮＭＳ（濃度５×ＫＤにて）＋／−試験化合物と共にインキュベートした。最終アッセイ体積は、＋／−試験化合物２０μｌ；３Ｈ−ＮＭＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＮＥＮ６３６）２０μｌおよび膜溶液１６０μｌからなる２００μｌとした。全結合は、０．１％ＤＭＳＯで定義し、非特異的結合は、１μＭアトロピンで定義した。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）とした。
【０２８２】
すべてのアッセイ構成成分が添加されたら、プレートを覆い、振盪しながら２４時間にわたって室温にてインキュベートした。アッセイは、Ｐａｃｋａｒｄフィルターメートハーベスターを使用し、０．５％ポリエチレンイミンに予め浸しておいたＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートに通して素早く濾過することにより終了させ、次いで、フィルタープレートを、４℃のアッセイ緩衝液３×１ｍｌで洗浄した。フィルタープレートを１時間にわたって４５℃にて乾燥した。フィルタープレートの底部を密封し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ「０」５０μｌ／ウェルを加え、プレートの上部をＴｏｐｓｅａｌで密封した。９０分後、プレートを、ＮＸＴ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで読み取った（ウェル当たり読取り時間１分）。
【０２８３】
得られたデータは、特異的結合（特異的結合＝全結合−非特異的結合）の割合として表された。特異的結合率対試験化合物濃度をプロットし、社内データ解析プログラムを使用してシグモイド曲線からＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式
【０２８４】
【数１】
（ここで、ＩＣ５０は、特異的放射性リガンド結合を５０％阻害する非標識薬物の濃度であり、［Ｌ］は、遊離放射性リガンド濃度であり、ＫＤおよびＫｉは、それぞれ放射性リガンドおよび非標識薬物の平衡解離定数である）に当てはめることによりＫｉ値に補正した。
【０２８５】
ｈβ２受容体を発現するＣＨＯ細胞における全細胞ｃＡＭＰアッセイを使用する作動薬効力および有効性の機能評価
細胞培養
ヒトアドレナリン作動性β２受容体を組換えにより発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ：Ｓｉｇｍａ Ｆ４１３５）、１０μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ Ｐ８８３３）、０．１ｍｇ／ｍｌジェネティシンＧ４１８（Ｓｉｇｍａ Ｇ７０３４）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）を含有するＦ１２：ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ２１３３１−０２０）からなる増殖培地中に維持した。細胞を、５％ＣＯ２を含有する雰囲気中、３７℃にて無菌条件中に保った。
【０２８６】
ｈβ２ｃＡＭＰアッセイプロトコル
細胞が８０〜９０％の密集度に達したら、トリプシン０．２５％（Ｓｉｇｍａ Ｔ４０４９）を使用して５％ＣＯ２を含有する雰囲気中で３７℃にて５分にわたって細胞と共にインキュベートしてアッセイ用の細胞を収集した。剥離した細胞を、温めた増殖培地（上に記載されている組成）中に集め、アッセイ培地（１％ウシ胎児血清（ＦＢＳ：Ｓｉｇｍａ Ｆ４１３５）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）を含有するＦ１２：ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ２１３３１−０２０））中に再懸濁して、０．２５×１０６細胞／ｍｌの生細胞濃度とした。この懸濁液１００μｌを、組織培養処理した９６ウェルビュープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６００５１８１）の各ウェルに加え、プレートを、一晩にわたって３７℃にて５％ＣＯ２を含有する雰囲気中でインキュベートした。翌日、細胞をリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗浄した（４×２００μｌ、Ｓｋａｔｒｏｎ Ｓｋａｎｓｔａｃｋｅｒ ３００）。次いで、プレートを軽くたたいて水気を取り、培地を、５０μｌ ＰＢＳ＋０．５ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（Ｓｉｇｍａ Ｉ５８７９）で置き換えた後、３０分にわたってインキュベーターに戻した。ＰＢＳプレート洗浄手順を繰り返し、続いて、５０μｌ ＰＢＳ＋０．５ｍＭ ＩＢＭＸおよび５０μｌ ＰＢＳ＋２％ＤＭＳＯを加え、プレートを、３０分にわたってインキュベーターに戻した。試験化合物の濃度範囲は、２％ＤＭＳＯを含有するＰＢＳ中で調製した。ＰＢＳプレート洗浄手順を繰り返し、次いで、５０μｌ ＰＢＳ＋０．５ｍＭ ＩＢＭＸをアッセイプレートに加え、続いて、各化合物試験濃度５０μｌを適切なウェルに加えた。２％ＤＭＳＯまたは２００ｎＭフォルモテロールのウェル当たり５０μｌを対照ウェルに加え、１％ＤＭＳＯまたは１００ｎＭフォルモテロールの最終アッセイ濃度を得た。プレートを、さらに３０分にわたってインキュベーターに戻した。インキュベーション時間の終了時に、ＰＢＳプレート洗浄手順を、上に記載されているように最後に繰り返した。プレートを軽くたたいて水気を取り、ＰＢＳウェル当たり３０μｌと、続いて、ｃＡＭＰ ＩＩ ＥＤ／Ｓｕｂｓｔｒａｔｅミックスウェル当たり４０μｌおよびｃＡＭＰ ＩＩ ＥＡ−Ａｂ／ｌｙｓｉｓミックスウェル当たり４０μｌ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ９０−００３４−０３）を加えた。次いで、プレートを、室温にて最低４時間にわたって暗所でインキュベートした。プレートを、Ｆｕｓｉｏｎプレートリーダーを使用して読み取った（発光プロトコル、各ウェルを１秒にわたって読み取った）。濃度効果曲線をプロットし、ＥＣ５０およびＥｍａｘ値を、社内データ解析プログラムを使用して作成された４−パラメーターシグモイドフィットを使用して決定した。フォルモテロールおよびサルメテロールを、参照標準としてすべてのアッセイで実行した。
【０２８７】
このようにして、上のアッセイで試験された本発明による式（１）の化合物は、下の表に列挙されているようにｈβ２受容体作動薬活性およびｈＭ３受容体拮抗薬活性を示すことが判明した。
【０２８８】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、
Ａは、
【化２】
（式中、＊は、ヒドロキシを保有する炭素とのＡの接続点を表す）から選択され、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは、７〜１２（両端を含む）の整数である）であるか、式
【化３】
であり、
Ｙは、
【化４】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フラニルおよびチオフェニルから選択され、
Ｒ２は、フェニル、フラニルおよびチオフェニルから選択される）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、式
【化５】
（式中、＊は、ヒドロキシルを保有する炭素とのＡの接続点を表す）である、請求項１に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが、−（ＣＨ２）９−であるか、式
【化６】
である、請求項１または２に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが、式
【化７】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニルまたはシクロヘキシルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項７】
ｎが、１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項８】
Ａが、式
【化８】
（式中、＊は、ヒドロキシを保有する炭素とのＡの接続点を表す）であり、
Ｘが、−（ＣＨ２）９−であるか、式
【化９】
であり、
Ｙが、式
【化１０】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）であり、
ｎが、１であり、
Ｒ１が、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ２が、フェニルである、請求項１に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項９】
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン コハク酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン フマル酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、および
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１３】
・あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連した、もしくは関連しない肺気腫もしくは呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺性高血圧に関連した気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・急性肺傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害、および状態を治療するのに使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）鼻充血除去薬使用のためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬、
（ｅ）ＰＤＥ阻害薬、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害薬、
（ｆ）β２受容体作動薬、
（ｇ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン作動薬、
（ｈ）β２作動薬およびムスカリンＭ３受容体拮抗薬として活性なデュアル化合物、
（ｉ）テオフィリン、
（ｊ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｋ）ＣＯＸ阻害薬、非選択的および選択的なＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、
（ｌ）プロスタグランジン受容体拮抗薬およびプロスタグランジン合成酵素の阻害薬、
（ｍ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｎ）コルチコイド受容体の解離性作動薬（ＤＡＧＲ）、
（ｏ）内因性炎症性物質に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｐ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｑ）ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、
（ｒ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
（ｓ）ＩｇＥ経路の阻害薬およびシクロスポリンを包含する免疫抑制薬、
（ｔ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、
（ｕ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｖ）エラスターゼ阻害薬などのプロテアーゼ阻害薬、
（ｗ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂ拮抗薬、
（ｘ）ウロキナーゼの阻害薬、
（ｙ）Ｄ２作動薬などのドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｚ）ＩＫＫ阻害薬などのＮＦκβ経路のモジュレーター、
（ａａ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｂｂ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｃｃ）吸入コルチコステロイドに対する応答を亢進する薬剤、
（ｄｄ）気道にコロニーを形成することができる微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス薬、
（ｅｅ）ＨＤＡＣ阻害薬、
（ｆｆ）ＣＸＣＲ２拮抗薬、
（ｇｇ）インテグリン拮抗薬、
（ｈｈ）ケモカイン、
（ｉｉ）上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害薬、
（ｊｊ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｋｋ）トロンボキサンの阻害薬、
（ｌｌ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）の阻害薬、
（ｍｍ）ナイアシン、ならびに
（ｎｎ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを包含する接着因子
から選択される他の１つまたは複数の治療薬との組合せ。
【請求項１５】
式
【化１１】
（式中、ｐおよびｑは、１または２から独立して選択され、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されている通りである）の化合物。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、
Ａは、
【化２】
（式中、＊は、ヒドロキシを保有する炭素とのＡの接続点を表す）から選択され、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは、７〜１２（両端を含む）の整数である）であるか、式
【化３】
であり、
Ｙは、
【化４】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フラニルおよびチオフェニルから選択され、
Ｒ２は、フェニル、フラニルおよびチオフェニルから選択される）の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、式
【化５】
（式中、＊は、ヒドロキシルを保有する炭素とのＡの接続点を表す）である、請求項１に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが、−（ＣＨ２）９−であるか、式
【化６】
である、請求項１または２に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが、式
【化７】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニルまたはシクロヘキシルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項７】
ｎが、１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項８】
Ａが、式
【化８】
（式中、＊は、ヒドロキシを保有する炭素とのＡの接続点を表す）であり、
Ｘが、−（ＣＨ２）９−であるか、式
【化９】
であり、
Ｙが、式
【化１０】
（式中、＊＊および＊＊＊は、接続点を表し、＊＊は、Ｘと連結している）であり、
ｎが、１であり、
Ｒ１が、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ２が、フェニルである、請求項１に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項９】
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン コハク酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン フマル酸塩、
５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（｛９−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ノニル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、および
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
５−［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−｛２−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１３】
・あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連した、もしくは関連しない肺気腫もしくは呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺性高血圧に関連した気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・急性肺傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害、および状態を治療するのに使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できる前記化合物もしくは塩の溶媒和物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）鼻充血除去薬使用のためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬、
（ｅ）ＰＤＥ阻害薬、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害薬、
（ｆ）β２受容体作動薬、
（ｇ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン作動薬、
（ｈ）β２作動薬およびムスカリンＭ３受容体拮抗薬として活性なデュアル化合物、
（ｉ）テオフィリン、
（ｊ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｋ）ＣＯＸ阻害薬、非選択的および選択的なＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、
（ｌ）プロスタグランジン受容体拮抗薬およびプロスタグランジン合成酵素の阻害薬、
（ｍ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｎ）コルチコイド受容体の解離性作動薬（ＤＡＧＲ）、
（ｏ）内因性炎症性物質に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｐ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｑ）ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、
（ｒ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
（ｓ）ＩｇＥ経路の阻害薬およびシクロスポリンを包含する免疫抑制薬、
（ｔ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、
（ｕ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｖ）エラスターゼ阻害薬などのプロテアーゼ阻害薬、
（ｗ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂ拮抗薬、
（ｘ）ウロキナーゼの阻害薬、
（ｙ）Ｄ２作動薬などのドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｚ）ＩＫＫ阻害薬などのＮＦκβ経路のモジュレーター、
（ａａ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｂｂ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｃｃ）吸入コルチコステロイドに対する応答を亢進する薬剤、
（ｄｄ）気道にコロニーを形成することができる微生物に対して有効な抗生物質および抗ウイルス薬、
（ｅｅ）ＨＤＡＣ阻害薬、
（ｆｆ）ＣＸＣＲ２拮抗薬、
（ｇｇ）インテグリン拮抗薬、
（ｈｈ）ケモカイン、
（ｉｉ）上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害薬、
（ｊｊ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｋｋ）トロンボキサンの阻害薬、
（ｌｌ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）の阻害薬、
（ｍｍ）ナイアシン、ならびに
（ｎｎ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを包含する接着因子
から選択される他の１つまたは複数の治療薬との組合せ。
【請求項１５】
式
【化１１】
（式中、ｐおよびｑは、１または２から独立して選択され、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されている通りである）の化合物。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５２７６７２（Ｐ２０１１−５２７６７２Ａ）
【公表日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１７３０１（Ｐ２０１１−５１７３０１）
【出願日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５２９８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００４５１７
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５２９８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００４５１７
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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