病態を識別するための体液試料中に含まれるポリペプチドおよびマーカーの定量的評価のための装置および方法
病態を識別するための、体液の試料中に含まれるポリペプチドおよびマーカーの、定量的評価のための装置および方法が記載される。
該ポリペプチドはデータベースに保存された参照値と比較される。これらの参照値は、症状に関係するポリペプチドのデータ記録として保存され、その記録はそれぞれ健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する少なくとも一部の情報を含む。
該ポリペプチドはデータベースに保存された参照値と比較される。これらの参照値は、症状に関係するポリペプチドのデータ記録として保存され、その記録はそれぞれ健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する少なくとも一部の情報を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病態を識別するための、体液の試料中に含まれるポリペプチドおよびマーカーの、定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
独国特許第１００ ２１ ７３７ Ｃ２号明細書から、液体試料のタンパク質および/またはポリペプチドパターンの定性的および／または定量的測定のための方法および装置が知られている。液体試料のタンパク質および/またはポリペプチドはキャピラリー電気泳動によって分離され、次いで直接にイオン化され、およびインターフェイスを通して検出用のオンライン連結された質量分析装置へ輸送される。
【０００３】
長期にわたって人体または動物体の状態を監視するために、この状態を表す参照値および試料値、およびそこから得られる偏差および一致が自動的にデータベースに保存され、およびタンパク質および/またはペプチドパターンが再び測定される際、最適な一致について検索が自動的に実施される。
【０００４】
人体または動物体の状態についての非常に信頼性の高い説明が、現在までに得られたポリペプチドパターンを用いて既に可能であることが見出されている。それらは以前の普通の実験および診断法を補完または代替しうる。特に糖尿病および糖尿病性腎症に関しては、ポリペプチドパターンの測定のための多数の参照値および試料値がこれまでに得られている。
【０００５】
糖尿病はしばしば糖尿病性腎症の前兆であり、糖尿病性腎症は何年何十年にわたって進行しうる。糖尿病性腎症はいくつかの段階を経て進行する。糖尿病性腎症の早期診断は、現在利用可能な手段ではほとんど不可能であり、および、多大な費用をかけてようやく可能であり、および相対的に遅い時期にしかできない。
【０００６】
顕在性の腎症の十分に早期の診断および持続的な治療は、不可避的な透析を防ぐかまたは遅らせるだけでなく、糖尿病患者における高い心臓血管リスクを低下させる。
【０００７】
液体試料たとえば尿のポリペプチドパターンは、本発明の疾患の早期段階での診断を可能にすることが既に見出されている。さらなる検討は、上述の糖尿病および糖尿病性腎症以外の疾患の診断もまた、ポリペプチドパターンによって可能であることを示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、装置でのコンピューターを使用した保存および評価に適したポリペプチドの定義、および体液の試料中に含まれるポリペプチドの定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、参照値が症状に関係するポリペプチドのデータ記録として保存され、その記録はそれぞれ健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する少なくとも一部の情報を含むことを特徴とする、体液の試料中に含まれるポリペプチドの定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための装置において、および、健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する少なくとも一つの参照値と体液の試料中のポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する値とを比較することによる症状に関係するポリペプチドのデータ記録として比較のために参照値が用いられることを特徴とする、体液の試料中に含まれるポリペプチドの定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための方法で達成される。
【００１０】
本発明の別の目的は、保存および評価に適した含まれるポリペプチドの定義を通じて、病態を識別するためのマーカーを提供することである。
【００１１】
この目的は、健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する一個の情報にそれぞれ関連する症状に関係する複数のポリペプチドによって特徴づけられる、病態を識別するためのマーカーを用いて達成される。
【００１２】
さらなる展開および有益な実施形態はそれぞれの従属請求項に見ることができる。
【００１３】
本発明では、体液中の濃度が正常な状態と比較して病理的状態において明らかに変化するポリペプチドについてのデータが評価される。予備試験では、多数の被験者を用いてそのようなポリペプチドを規定しうる。
【００１４】
各ポリペプチドは、病態について健常者および患者における存在確率 および/または濃度に関する情報を含む情報と関連している。
【００１５】
液体試料に由来するポリペプチドを対照値と比較する際、液体試料の比較される各ポリペプチドについてその存在および/または濃度が健常状態または疾患状態を表すかどうかに関して値の割り当てが見出される。多数のポリペプチドを比較することによって、典型的な存在確率および濃度からの少数の個別の偏差による全体の結果の偏りを低減または回避することができる。
【００１６】
別の一実施形態によると、ポリペプチドはまた、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによって定義されうる。
【００１７】
したがって、キャピラリー電気泳動および質量分析のデータを直接に採用することができる。これらのデータはすべてのポリペプチドについて異なるが、しかし明瞭であり、そのためそのデータは定義に十分である。たとえば、キャピラリー電気泳動における保持時間は、長さ９０ｃｍおよび内径（ＩＤ）７５μｍおよび外径（ＯＤ）３６０μｍのガラスキャピラリーを用いる電圧３０ｋＶでのキャピラリー電気泳動によって、３０％メタノール、０.５％ギ酸を含む水を試料用溶媒として用いて測定できる。
【００１８】
「糖尿病」および「腎臓損傷」の診断については、その症状に関連するポリペプチドの特別のデータ記録が、多数の被験者に由来する尿試料を用いることによって確立されおよび確認されたデータベースに要約されている。個別のポリペプチド、ポリペプチドの組み合わせ、またはすべてのポリペプチドを比較できる。
【００１９】
健常状態および病理的状態についての多数のポリペプチドの代表性は重複しているため、最も単純な場合には、これらのポリペプチドのうち一つだけの比較が十分でありうる。しかし、統計的不確実性または個別の偏差に由来する誤差を消去するために、状態に関連するポリペプチドの組み合わせの比較を追求すべきである。列記されたすべてのポリペプチドが比較される場合、最適の結果が達成される。
【００２０】
マーカーとして作用するこれらのポリペプチドはまた、潜在的に治療標的となりうる。したがって、これらのポリペプチドが基礎または標的構造である治療剤を開発することが可能である。このように、そのポリペプチドの存在および/または濃度は、調べられる体液中のその濃度が正常値を取るように、補充および/または体内の抗体によってそれぞれ変化させられる。
【００２１】
本発明の実施例では、尿中の多数のポリペプチドの存在および濃度が分析される。現在、これはキャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置（ＣＥ-ＭＳ）を用いることによって行われるが、他の方法によって選択的に実施することもできる。
【実施例】
【００２２】
図１ａ中のグラフによって記号化されるＣＥ-ＭＳ測定の結果は、ｘ軸上に保持時間、ｙ軸上に質量、およびｚ軸上にシグナル振幅をプロットすることによる三次元表示を作製後、典型的には５００〜１５００ポリペプチドのポリペプチドパターンに繋がる。図１ｂは「生データ」の表示を示し、ここから図ｃで「認められたシグナル」と呼ばれる関係するシグナルがまずフィルタリングおよび評価ソフトウェアによってフィルタリング除去され、次いで図１ｄで「ポリペプチドパターン」と呼ばれるポリペプチドパターンを計算する。ポリペプチドはＣＥにおいて質量および保持時間によって付注され／同定される。ポリペプチドの濃度はシグナルの振幅によって計算される。
【００２３】
ポリペプチドパターンを形成するデータはデータベースに保存される。明瞭な同定に必要な個々の情報は、該当の各ポリペプチドについての別個のデータ記録に保存される。図１ｅはいくつかのデータ記録の画面表示を記号的に示す。
【００２４】
必須なポリペプチドを識別するために、確定診断された糖尿病性腎症を有するおよび有しない、または確定診断された糖尿病を有するおよび有しない患者に由来する尿をＣＥ-ＭＳによって検査した。
【００２５】
５０個を超える測定値についてのデータベース比較から、健康な腎臓を有する被験者の典型的なポリペプチドパターンを規定することができた。同じ方法を用いてＩ型およびＩＩ型糖尿病の２００名を超える患者に由来する尿試料を測定した。これらの患者は、全く病的でない段階から尿中タンパク質３Ｇ/日を超える値までの、腎疾患のさまざまな段階の集団に相当する。
【００２６】
データを分析するために、患者を下記の表に示す通りの四つの群に分けた。
【００２７】
試験群の回収されたポリペプチドパターンから、群特異的なポリペプチドパターンが明らかになった。こうして得られたポリペプチドパターンは、正常試料からの典型的な偏差、すなわち、個別のポリペプチドにおける変化を示す。説明のために、表に記載の群特異的ポリペプチドパターンを図２に示す。
【００２８】
群Ｋ０、Ｐ０、Ｐ１およびＰ２のポリペプチドパターンをそれぞれ図２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄに示す。群Ｋ０、Ｐ０、Ｐ１およびＰ２のポリペプチドパターンから、合成全体図を組み立て、これが次いで図２ｅに記載のポリペプチドパターンをマーカープロファイルとして規定するのに用いられる。
【００２９】
該当するマーカーについて検索するためには、少なくとも１つの群において適切な数に、この場合には４０％より大に見出されうるポリペプチドだけが繰り返される。その後、これらのポリペプチドは、どれが「健常」および「疾患」分類の間の区別を可能にしたか考察される。各群にわたって一貫した発生があるように配慮された。
【００３０】
ポリペプチドパターンにおける変化は部分的には基礎疾患の糖尿病のためであり、およびしたがってすべての糖尿病患者において一様に見出すことができ、および部分的には腎症の発症／進行のためであり、またはその原因でさえある。したがって、これらのポリペプチドは、糖尿病または糖尿病性腎症の診断のためのマーカーとして用いることができる。
【００３１】
そこに存在するポリペプチドは以降、検査された患者試料中で検索され、その際にその存在または不在が、図２ｆに示す通り、診断を行うために用いられる。
【００３２】
下記の表は、糖尿病性腎症の識別の範囲で見出される、特に関係するマーカーポリペプチドを要約する。ここで言及されるポリペプチドは本疾患の初期段階での識別に役立ち、および単独で、部分集合で、または完全な組み合わせで用いることができる。
【００３３】
一覧は質量およびキャピラリー電気泳動における保持時間によって定義された３８０種類のポリペプチドを含む。１から１５７までの連番は「糖尿病」の診断に用いられるマーカーペプチドを表す。１５８から３８０までの連番は、「腎臓損傷」の診断に用いられるマーカーペプチドを含む。これらの二つの群の中で、ポリペプチドはまず、「陽性」ポリペプチド、すなわち疾患の場合に増加するポリペプチド、または「陰性」ポリペプチドであるかどうかの判定基準によって分類される。その後、ポリペプチドは質量によって昇順に並べられる。
【００３４】
下記の表で、各列は下記の意味を有する:
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明の好ましい一実施形態では、本発明に記載の装置または本発明に記載の方法は、キャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置で規定できるような、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによってポリペプチドが定義される点でさらに特徴づけられる。別の好ましい一実施形態では、「糖尿病」の診断のためのデータベースは、上記の表のポリペプチド１番〜１５７番のデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む。さらに別の好ましい一実施形態では、「腎臓損傷」の診断のためのデータベースは、上記の表のポリペプチド１５８番〜３８０番のデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む
【００３６】
本発明の好ましい一実施形態では、本発明に記載のマーカーは、キャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置で規定できるような、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによってポリペプチドが定義される点でさらに特徴づけられる。特に、マーカーは、上記の表のポリペプチド１番〜１５７番の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてが「糖尿病」の診断に含まれおよび上記の表のポリペプチド１５８番〜３８０番の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてが「腎臓損傷」の診断に含まれる点で特徴づけられる。
【００３７】
本発明の特に好ましい一実施形態では、特に好ましいポリペプチドの組み合わせを、装置、方法 またはマーカーに用いることができる。
【００３８】
糖尿病「陽性」ポリペプチドとしては、ポリペプチド番号３２（Ａ）、１（Ｂ）、４８（Ｃ）、２（Ｄ）、４４（Ｅ）、２２（Ｆ）、９（Ｇ）、２３（Ｈ）および２０（Ｉ）およびその組み合わせ、特に下記のものが好ましい。
【００３９】
糖尿病「陰性」ポリペプチドとしては、ポリペプチド番号１２３（Ａ）、１５３（Ｂ）、１５５（Ｃ）、１０５（Ｄ）、１５０（Ｅ）、１２１（Ｆ）、１５７（Ｇ）、９２（Ｈ）および６９（Ｉ）およびその組み合わせ、特に下記のものが好ましい。
【００４０】
腎症「陽性」ポリペプチドとしては、ポリペプチド番号２２５（Ａ）、２０８（Ｂ）、１６４（Ｃ）、１６６（Ｄ）、１７１（Ｅ）、２０４（Ｆ）、２０６（Ｇ）、１８２（Ｈ）および２１０（Ｉ）およびその組み合わせ、特に下記のものが好ましい。
【００４１】
腎症「陰性」ポリペプチドとしては、ポリペプチド番号２６２（Ａ）、２６０（Ｂ）、３０６（Ｃ）、３５８（Ｄ）、２７９（Ｅ）、３１８（Ｆ）、３０５（Ｇ）、２６１（Ｈ）および２７８（Ｉ）およびその組み合わせ、特に下記のものが好ましい。
【００４２】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち２つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−ＡおよびＢ、ＡおよびＣ、ＡおよびＤ、ＡおよびＥ、ＡおよびＦ、ＡおよびＧ、ＡおよびＨ、ＡおよびＩ、
−ＢおよびＣ、ＢおよびＤ、ＢおよびＥ、ＢおよびＦ、ＢおよびＧ、ＢおよびＨ、ＢおよびＩ、
−ＣおよびＤ、ＣおよびＥ、ＣおよびＦ、ＣおよびＧ、ＣおよびＨ、ＣおよびＩ、
−ＤおよびＥ、ＤおよびＦ、ＤおよびＧ、ＤおよびＨ、ＤおよびＩ、
−ＥおよびＦ、ＥおよびＧ、ＥおよびＨ、ＥおよびＩ、
−ＦおよびＧ、ＦおよびＨ、ＦおよびＩ、
−ＧおよびＨ、ＧおよびＩもしくは、
−ＨおよびＩである。
【００４３】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち３つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−リペプチドＡおよびＢがポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡおよびＣがポリペプチドＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡおよびＤがポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせであるか、
−ポリペプチドＡおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢおよびＣがポリペプチドＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢおよびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせであるか、
−ポリペプチドＢおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣおよびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、もしくは、
−ポペプチドＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ。
【００４４】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち４つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＣがポリペプチドＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＣおよびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＣおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＣおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＣおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＣおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＧおよびＨがポリペプチドＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＣおよびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＣおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＣおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＣおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＣおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせであり、
−ポリペプチドＣ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせであり、
−ポリペプチドＤ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、もしくは、
−ポリペプチドＦ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ。
【００４５】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち５つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ およびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＣおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＣおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＣおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＣおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＤおよびがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、Ｅ、Ｇおよび ＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、もしくは、
−ポリペプチドＥ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ。
【００４６】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち６つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＥよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
もしくは、
−ポリペプチドＤ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチド Ｉとの組み合わせ。
【００４７】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち７つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
もしくは、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ。
【００４８】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち８つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ、
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＩ、
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＩ、
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＨおよびＩ、
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ、
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ、
−Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ、
−Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ、もしくは、
−Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ。
【００４９】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち９つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
下記で、本発明は以下の図面によって図解される:
【図１】図１は、ポリペプチドパターンを定義するためのデータ取り込みにおける個々の中間段階の図式的説明である。
【図２】図２は、ポリペプチドパターンおよびその相互関係の図式的説明である。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図１ｃ】
【図１ｄ】
【図１ｅ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図２ｃ】
【図２ｄ】
【図２ｅ】
【図２ｆ】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病態を識別するための、体液の試料中に含まれるポリペプチドおよびマーカーの、定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
独国特許第１００ ２１ ７３７ Ｃ２号明細書から、液体試料のタンパク質および/またはポリペプチドパターンの定性的および／または定量的測定のための方法および装置が知られている。液体試料のタンパク質および/またはポリペプチドはキャピラリー電気泳動によって分離され、次いで直接にイオン化され、およびインターフェイスを通して検出用のオンライン連結された質量分析装置へ輸送される。
【０００３】
長期にわたって人体または動物体の状態を監視するために、この状態を表す参照値および試料値、およびそこから得られる偏差および一致が自動的にデータベースに保存され、およびタンパク質および/またはペプチドパターンが再び測定される際、最適な一致について検索が自動的に実施される。
【０００４】
人体または動物体の状態についての非常に信頼性の高い説明が、現在までに得られたポリペプチドパターンを用いて既に可能であることが見出されている。それらは以前の普通の実験および診断法を補完または代替しうる。特に糖尿病および糖尿病性腎症に関しては、ポリペプチドパターンの測定のための多数の参照値および試料値がこれまでに得られている。
【０００５】
糖尿病はしばしば糖尿病性腎症の前兆であり、糖尿病性腎症は何年何十年にわたって進行しうる。糖尿病性腎症はいくつかの段階を経て進行する。糖尿病性腎症の早期診断は、現在利用可能な手段ではほとんど不可能であり、および、多大な費用をかけてようやく可能であり、および相対的に遅い時期にしかできない。
【０００６】
顕在性の腎症の十分に早期の診断および持続的な治療は、不可避的な透析を防ぐかまたは遅らせるだけでなく、糖尿病患者における高い心臓血管リスクを低下させる。
【０００７】
液体試料たとえば尿のポリペプチドパターンは、本発明の疾患の早期段階での診断を可能にすることが既に見出されている。さらなる検討は、上述の糖尿病および糖尿病性腎症以外の疾患の診断もまた、ポリペプチドパターンによって可能であることを示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、装置でのコンピューターを使用した保存および評価に適したポリペプチドの定義、および体液の試料中に含まれるポリペプチドの定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、参照値が症状に関係するポリペプチドのデータ記録として保存され、その記録はそれぞれ健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する少なくとも一部の情報を含むことを特徴とする、体液の試料中に含まれるポリペプチドの定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための装置において、および、健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する少なくとも一つの参照値と体液の試料中のポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する値とを比較することによる症状に関係するポリペプチドのデータ記録として比較のために参照値が用いられることを特徴とする、体液の試料中に含まれるポリペプチドの定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための方法で達成される。
【００１０】
本発明の別の目的は、保存および評価に適した含まれるポリペプチドの定義を通じて、病態を識別するためのマーカーを提供することである。
【００１１】
この目的は、健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する一個の情報にそれぞれ関連する症状に関係する複数のポリペプチドによって特徴づけられる、病態を識別するためのマーカーを用いて達成される。
【００１２】
さらなる展開および有益な実施形態はそれぞれの従属請求項に見ることができる。
【００１３】
本発明では、体液中の濃度が正常な状態と比較して病理的状態において明らかに変化するポリペプチドについてのデータが評価される。予備試験では、多数の被験者を用いてそのようなポリペプチドを規定しうる。
【００１４】
各ポリペプチドは、病態について健常者および患者における存在確率 および/または濃度に関する情報を含む情報と関連している。
【００１５】
液体試料に由来するポリペプチドを対照値と比較する際、液体試料の比較される各ポリペプチドについてその存在および/または濃度が健常状態または疾患状態を表すかどうかに関して値の割り当てが見出される。多数のポリペプチドを比較することによって、典型的な存在確率および濃度からの少数の個別の偏差による全体の結果の偏りを低減または回避することができる。
【００１６】
別の一実施形態によると、ポリペプチドはまた、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによって定義されうる。
【００１７】
したがって、キャピラリー電気泳動および質量分析のデータを直接に採用することができる。これらのデータはすべてのポリペプチドについて異なるが、しかし明瞭であり、そのためそのデータは定義に十分である。たとえば、キャピラリー電気泳動における保持時間は、長さ９０ｃｍおよび内径（ＩＤ）７５μｍおよび外径（ＯＤ）３６０μｍのガラスキャピラリーを用いる電圧３０ｋＶでのキャピラリー電気泳動によって、３０％メタノール、０.５％ギ酸を含む水を試料用溶媒として用いて測定できる。
【００１８】
「糖尿病」および「腎臓損傷」の診断については、その症状に関連するポリペプチドの特別のデータ記録が、多数の被験者に由来する尿試料を用いることによって確立されおよび確認されたデータベースに要約されている。個別のポリペプチド、ポリペプチドの組み合わせ、またはすべてのポリペプチドを比較できる。
【００１９】
健常状態および病理的状態についての多数のポリペプチドの代表性は重複しているため、最も単純な場合には、これらのポリペプチドのうち一つだけの比較が十分でありうる。しかし、統計的不確実性または個別の偏差に由来する誤差を消去するために、状態に関連するポリペプチドの組み合わせの比較を追求すべきである。列記されたすべてのポリペプチドが比較される場合、最適の結果が達成される。
【００２０】
マーカーとして作用するこれらのポリペプチドはまた、潜在的に治療標的となりうる。したがって、これらのポリペプチドが基礎または標的構造である治療剤を開発することが可能である。このように、そのポリペプチドの存在および/または濃度は、調べられる体液中のその濃度が正常値を取るように、補充および/または体内の抗体によってそれぞれ変化させられる。
【００２１】
本発明の実施例では、尿中の多数のポリペプチドの存在および濃度が分析される。現在、これはキャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置（ＣＥ-ＭＳ）を用いることによって行われるが、他の方法によって選択的に実施することもできる。
【実施例】
【００２２】
図１ａ中のグラフによって記号化されるＣＥ-ＭＳ測定の結果は、ｘ軸上に保持時間、ｙ軸上に質量、およびｚ軸上にシグナル振幅をプロットすることによる三次元表示を作製後、典型的には５００〜１５００ポリペプチドのポリペプチドパターンに繋がる。図１ｂは「生データ」の表示を示し、ここから図ｃで「認められたシグナル」と呼ばれる関係するシグナルがまずフィルタリングおよび評価ソフトウェアによってフィルタリング除去され、次いで図１ｄで「ポリペプチドパターン」と呼ばれるポリペプチドパターンを計算する。ポリペプチドはＣＥにおいて質量および保持時間によって付注され／同定される。ポリペプチドの濃度はシグナルの振幅によって計算される。
【００２３】
ポリペプチドパターンを形成するデータはデータベースに保存される。明瞭な同定に必要な個々の情報は、該当の各ポリペプチドについての別個のデータ記録に保存される。図１ｅはいくつかのデータ記録の画面表示を記号的に示す。
【００２４】
必須なポリペプチドを識別するために、確定診断された糖尿病性腎症を有するおよび有しない、または確定診断された糖尿病を有するおよび有しない患者に由来する尿をＣＥ-ＭＳによって検査した。
【００２５】
５０個を超える測定値についてのデータベース比較から、健康な腎臓を有する被験者の典型的なポリペプチドパターンを規定することができた。同じ方法を用いてＩ型およびＩＩ型糖尿病の２００名を超える患者に由来する尿試料を測定した。これらの患者は、全く病的でない段階から尿中タンパク質３Ｇ/日を超える値までの、腎疾患のさまざまな段階の集団に相当する。
【００２６】
データを分析するために、患者を下記の表に示す通りの四つの群に分けた。
【００２７】
試験群の回収されたポリペプチドパターンから、群特異的なポリペプチドパターンが明らかになった。こうして得られたポリペプチドパターンは、正常試料からの典型的な偏差、すなわち、個別のポリペプチドにおける変化を示す。説明のために、表に記載の群特異的ポリペプチドパターンを図２に示す。
【００２８】
群Ｋ０、Ｐ０、Ｐ１およびＰ２のポリペプチドパターンをそれぞれ図２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄに示す。群Ｋ０、Ｐ０、Ｐ１およびＰ２のポリペプチドパターンから、合成全体図を組み立て、これが次いで図２ｅに記載のポリペプチドパターンをマーカープロファイルとして規定するのに用いられる。
【００２９】
該当するマーカーについて検索するためには、少なくとも１つの群において適切な数に、この場合には４０％より大に見出されうるポリペプチドだけが繰り返される。その後、これらのポリペプチドは、どれが「健常」および「疾患」分類の間の区別を可能にしたか考察される。各群にわたって一貫した発生があるように配慮された。
【００３０】
ポリペプチドパターンにおける変化は部分的には基礎疾患の糖尿病のためであり、およびしたがってすべての糖尿病患者において一様に見出すことができ、および部分的には腎症の発症／進行のためであり、またはその原因でさえある。したがって、これらのポリペプチドは、糖尿病または糖尿病性腎症の診断のためのマーカーとして用いることができる。
【００３１】
そこに存在するポリペプチドは以降、検査された患者試料中で検索され、その際にその存在または不在が、図２ｆに示す通り、診断を行うために用いられる。
【００３２】
下記の表は、糖尿病性腎症の識別の範囲で見出される、特に関係するマーカーポリペプチドを要約する。ここで言及されるポリペプチドは本疾患の初期段階での識別に役立ち、および単独で、部分集合で、または完全な組み合わせで用いることができる。
【００３３】
一覧は質量およびキャピラリー電気泳動における保持時間によって定義された３８０種類のポリペプチドを含む。１から１５７までの連番は「糖尿病」の診断に用いられるマーカーペプチドを表す。１５８から３８０までの連番は、「腎臓損傷」の診断に用いられるマーカーペプチドを含む。これらの二つの群の中で、ポリペプチドはまず、「陽性」ポリペプチド、すなわち疾患の場合に増加するポリペプチド、または「陰性」ポリペプチドであるかどうかの判定基準によって分類される。その後、ポリペプチドは質量によって昇順に並べられる。
【００３４】
下記の表で、各列は下記の意味を有する:
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明の好ましい一実施形態では、本発明に記載の装置または本発明に記載の方法は、キャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置で規定できるような、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによってポリペプチドが定義される点でさらに特徴づけられる。別の好ましい一実施形態では、「糖尿病」の診断のためのデータベースは、上記の表のポリペプチド１番〜１５７番のデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む。さらに別の好ましい一実施形態では、「腎臓損傷」の診断のためのデータベースは、上記の表のポリペプチド１５８番〜３８０番のデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む
【００３６】
本発明の好ましい一実施形態では、本発明に記載のマーカーは、キャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置で規定できるような、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによってポリペプチドが定義される点でさらに特徴づけられる。特に、マーカーは、上記の表のポリペプチド１番〜１５７番の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてが「糖尿病」の診断に含まれおよび上記の表のポリペプチド１５８番〜３８０番の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてが「腎臓損傷」の診断に含まれる点で特徴づけられる。
【００３７】
本発明の特に好ましい一実施形態では、特に好ましいポリペプチドの組み合わせを、装置、方法 またはマーカーに用いることができる。
【００３８】
糖尿病「陽性」ポリペプチドとしては、ポリペプチド番号３２（Ａ）、１（Ｂ）、４８（Ｃ）、２（Ｄ）、４４（Ｅ）、２２（Ｆ）、９（Ｇ）、２３（Ｈ）および２０（Ｉ）およびその組み合わせ、特に下記のものが好ましい。
【００３９】
糖尿病「陰性」ポリペプチドとしては、ポリペプチド番号１２３（Ａ）、１５３（Ｂ）、１５５（Ｃ）、１０５（Ｄ）、１５０（Ｅ）、１２１（Ｆ）、１５７（Ｇ）、９２（Ｈ）および６９（Ｉ）およびその組み合わせ、特に下記のものが好ましい。
【００４０】
腎症「陽性」ポリペプチドとしては、ポリペプチド番号２２５（Ａ）、２０８（Ｂ）、１６４（Ｃ）、１６６（Ｄ）、１７１（Ｅ）、２０４（Ｆ）、２０６（Ｇ）、１８２（Ｈ）および２１０（Ｉ）およびその組み合わせ、特に下記のものが好ましい。
【００４１】
腎症「陰性」ポリペプチドとしては、ポリペプチド番号２６２（Ａ）、２６０（Ｂ）、３０６（Ｃ）、３５８（Ｄ）、２７９（Ｅ）、３１８（Ｆ）、３０５（Ｇ）、２６１（Ｈ）および２７８（Ｉ）およびその組み合わせ、特に下記のものが好ましい。
【００４２】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち２つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−ＡおよびＢ、ＡおよびＣ、ＡおよびＤ、ＡおよびＥ、ＡおよびＦ、ＡおよびＧ、ＡおよびＨ、ＡおよびＩ、
−ＢおよびＣ、ＢおよびＤ、ＢおよびＥ、ＢおよびＦ、ＢおよびＧ、ＢおよびＨ、ＢおよびＩ、
−ＣおよびＤ、ＣおよびＥ、ＣおよびＦ、ＣおよびＧ、ＣおよびＨ、ＣおよびＩ、
−ＤおよびＥ、ＤおよびＦ、ＤおよびＧ、ＤおよびＨ、ＤおよびＩ、
−ＥおよびＦ、ＥおよびＧ、ＥおよびＨ、ＥおよびＩ、
−ＦおよびＧ、ＦおよびＨ、ＦおよびＩ、
−ＧおよびＨ、ＧおよびＩもしくは、
−ＨおよびＩである。
【００４３】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち３つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−リペプチドＡおよびＢがポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡおよびＣがポリペプチドＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡおよびＤがポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせであるか、
−ポリペプチドＡおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢおよびＣがポリペプチドＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢおよびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせであるか、
−ポリペプチドＢおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣおよびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、もしくは、
−ポペプチドＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ。
【００４４】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち４つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＣがポリペプチドＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＢおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＣおよびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＣおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＣおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＣおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＣおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、ＧおよびＨがポリペプチドＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＣおよびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＣおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＣおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＣおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＣおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせであり、
−ポリペプチドＣ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせであり、
−ポリペプチドＤ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＥ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、もしくは、
−ポリペプチドＦ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ。
【００４５】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち５つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ およびＤがポリペプチドＥ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＣおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＣおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＣおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＣおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＤおよびがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｂ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｃ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、Ｅ、Ｇおよび ＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＤ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、もしくは、
−ポリペプチドＥ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ。
【００４６】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち６つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥがポリペプチドＦ、Ｇ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＥよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＣ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
もしくは、
−ポリペプチドＤ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチド Ｉとの組み合わせ。
【００４７】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち７つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦがポリペプチドＧ、ＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがポリペプチドＨまたはＩのいずれか１つとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
−ポリペプチドＢ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ、
もしくは、
−ポリペプチドＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがポリペプチドＩとの組み合わせ。
【００４８】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち８つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ、
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＩ、
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＩ、
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＨおよびＩ、
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ、
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ、
−Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ、
−Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ、もしくは、
−Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ。
【００４９】
本発明のさらに別の好ましい一実施形態では、上述の好ましいポリペプチドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩのうち９つずつが、糖尿病「陰性」として、糖尿病「陽性」として、腎症「陰性」としてまたは腎症「陽性」ポリペプチドとして用いられる。特に、これらがポリペプチドの組み合わせである:
−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩ。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
下記で、本発明は以下の図面によって図解される:
【図１】図１は、ポリペプチドパターンを定義するためのデータ取り込みにおける個々の中間段階の図式的説明である。
【図２】図２は、ポリペプチドパターンおよびその相互関係の図式的説明である。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図１ｃ】
【図１ｄ】
【図１ｅ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図２ｃ】
【図２ｄ】
【図２ｅ】
【図２ｆ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体液の試料中に含まれるポリペプチドの定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための装置であって、前記参照値は症状に関係するポリペプチドのデータ記録として保存され、前記参照値はそれぞれ健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する少なくとも一部の情報を含むことを特徴とする、前記装置。
【請求項２】
キャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置で規定できるような、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによってポリペプチドが定義される点で特徴づけられる、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
「糖尿病」の診断のためのデータベースが、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む点で特徴づけられる、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
「腎臓損傷」の診断のためのデータベースが、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む点で特徴づけられる、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
体液の試料中に含まれるポリペプチドの定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための方法であって、健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する少なくとも一つの参照値と体液の試料中のポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する値とを比較することによる、症状に関係するポリペプチドのデータ記録として比較のために前記参照値が用いられることを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
キャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置で規定できるような、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによってポリペプチドが定義される点で特徴づけられる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
「糖尿病」の診断のために、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてが比較に用いられる点で特徴づけられる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
「腎臓損傷」の診断のために、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてが比較に用いられる点で特徴づけられる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する一個の情報にそれぞれ関連する症状に関係する複数のポリペプチドによって特徴づけられる、病態を識別するためのマーカー。
【請求項１０】
キャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置で規定できるような、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによってポリペプチドが定義される点で特徴づけられる、請求項９に記載のマーカー。
【請求項１１】
「糖尿病」の診断のためのデータベースが、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む点で特徴づけられる、請求項１０に記載のマーカー。
【請求項１２】
「腎臓損傷」の診断のためのデータベースが、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む点で特徴づけられる、請求項１０に記載のマーカー。
【請求項１】
体液の試料中に含まれるポリペプチドの定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための装置であって、前記参照値は症状に関係するポリペプチドのデータ記録として保存され、前記参照値はそれぞれ健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する少なくとも一部の情報を含むことを特徴とする、前記装置。
【請求項２】
キャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置で規定できるような、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによってポリペプチドが定義される点で特徴づけられる、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
「糖尿病」の診断のためのデータベースが、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む点で特徴づけられる、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
「腎臓損傷」の診断のためのデータベースが、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む点で特徴づけられる、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
体液の試料中に含まれるポリペプチドの定量的評価およびデータベースに保存された参照値との比較のための方法であって、健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する少なくとも一つの参照値と体液の試料中のポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する値とを比較することによる、症状に関係するポリペプチドのデータ記録として比較のために前記参照値が用いられることを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
キャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置で規定できるような、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによってポリペプチドが定義される点で特徴づけられる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
「糖尿病」の診断のために、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてが比較に用いられる点で特徴づけられる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
「腎臓損傷」の診断のために、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてが比較に用いられる点で特徴づけられる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
健常者および患者の標本における病態についてポリペプチドの存在確率および／または濃度に関する一個の情報にそれぞれ関連する症状に関係する複数のポリペプチドによって特徴づけられる、病態を識別するためのマーカー。
【請求項１０】
キャピラリー電気泳動と連結した質量分析装置で規定できるような、キャピラリー電気泳動における関連する質量および関連する保持時間を示すことによってポリペプチドが定義される点で特徴づけられる、請求項９に記載のマーカー。
【請求項１１】
「糖尿病」の診断のためのデータベースが、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む点で特徴づけられる、請求項１０に記載のマーカー。
【請求項１２】
「腎臓損傷」の診断のためのデータベースが、下記の表に記載のポリペプチドのデータ記録の少なくとも一つ、部分集合、またはすべてを含む点で特徴づけられる、請求項１０に記載のマーカー。
【公表番号】特表２００７−５０４４６６（Ｐ２００７−５０４４６６Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２５７１９（Ｐ２００６−５２５７１９）
【出願日】平成１６年９月３日（２００４．９．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９８３３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２４４０９
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（５０６０７４８０８）モザイクヴェス ディアグノシュティクス アンド テラポイティクス アクチェン ゲゼルシャフト (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月３日（２００４．９．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９８３３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２４４０９
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（５０６０７４８０８）モザイクヴェス ディアグノシュティクス アンド テラポイティクス アクチェン ゲゼルシャフト (6)
【Ｆターム（参考）】
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