説明

癌における新規治療標的

本発明は、癌(特にリンパ腫)を検出、診断および処置する際に使用するための新規配列に関する。本発明は、その発現が癌と関連する癌関連(CA)ポリヌクレオチド配列を提供する。本発明は、細胞表面上に提示され、そして癌に対する新規な治療標的を提示する癌と関連するCAポリペプチドを提供する。本発明は、さらに、癌の診断組成物および癌の検出のための方法を提供する。本発明は、CAポリペプチドに特異的なモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を提供する。本発明はまた、診断ツールおよび治療組成物、ならびに癌のスクリーニング、予防および処置のための方法を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
単離された核酸であって、表1〜28に示される配列番号5、11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、169、171、173、175、177、179、181、183、および185のポリヌクレオチド配列からなる群より選択される配列の少なくとも10個の連続したヌクレオチドまたはその相補体を含む、核酸。
【請求項2】
請求項1に記載の組換え核酸を含む、宿主細胞。
【請求項3】
請求項1に記載の単離された核酸を含む、発現ベクター。
【請求項4】
請求項3に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項5】
請求項1に記載のポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドまたはその相補体もしくはそのフラグメントが、検出可能な標識をさらに含む、ポリヌクレオチド。
【請求項6】
請求項1に記載のポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドまたはその相補体もしくはそのフラグメントが、固体支持体に結合される、ポリヌクレオチド。
【請求項7】
請求項1に記載のポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドまたはその相補体もしくはそのフラグメントが、少なくとも部分的に、化学合成によって調製される、ポリヌクレオチド。
【請求項8】
請求項1に記載のポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドまたはその相補体もしくはそのフラグメントが、アンチセンスフラグメントである、ポリヌクレオチド。
【請求項9】
請求項1に記載のポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドまたはその相補体もしくはそのフラグメントが、一本鎖である、ポリヌクレオチド。
【請求項10】
請求項1に記載のポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドまたはその相補体もしくはそのフラグメントが、二本鎖である、ポリヌクレオチド。
【請求項11】
請求項1に記載のポリヌクレオチドであって、少なくとも15個の連続したヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチド。
【請求項12】
請求項1に記載のポリヌクレオチドであって、少なくとも20個の連続したヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチド。
【請求項13】
癌関連(CA)核酸を検出するためのマイクロアレイであって、以下:
表1〜28に示される配列番号5、11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、169、171、173、175、177、179、181、183、および185のポリヌクレオチド配列からなる群より選択される配列の少なくとも10個の連続したヌクレオチドまたはその相補体を含む少なくとも1つのプローブ、
を備える、マイクロアレイ。
【請求項14】
請求項13に記載のマイクロアレイであって、少なくとも15個の連続したヌクレオチドを含む、マイクロアレイ。
【請求項15】
請求項13に記載のマイクロアレイであって、少なくとも20個の連続したヌクレオチドを含む、マイクロアレイ。
【請求項16】
単離されたポリペプチドであって、表1〜28に示される配列番号4、10、16、22、28、34、40、46、52、58、64、70、76、82、88、94、100、106、112、118、124、130、136、142、148、154、160、および166のポリヌクレオチド配列からなる群より選択されるCA配列のオープンリーディングフレームまたはその相補体内にコードされる、ポリペプチド。
【請求項17】
請求項16に記載のポリペプチドであって、該ポリペプチドが、表1
〜28に示される配列番号5、11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、169、171、173、175、177、179、181、183、および185からなる群より選択されるポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
【請求項18】
請求項16に記載のポリペプチドであって、該ポリペプチドが、表1〜28に示される配列番号6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、170、172、174、176、178、180、182、184、および186からなる群より選択されるポリペプチドによってコードされるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
【請求項19】
請求項16に記載のポリペプチドであって、該ポリペプチドが、表1〜28に示される配列番号6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、170、172、174、176、178、180、182、184、および186からなる群より選択されるCAポリペプチドのアミノ酸配列のエピトープのアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
【請求項20】
請求項16に記載のポリペプチドであって、該ポリペプチドが、細胞表面に発現され、ここで、CAタンパク質が、配列番号6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、170、172、174、176、178、180、182、184、および186からなる群より選択される、ポリペプチド。
【請求項21】
請求項16に記載のポリペプチドであって、該ポリペプチドまたはそのフラグメントが、固体支持体に結合される、ポリペプチド。
【請求項22】
単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、請求項16〜20のいずれか一項に記載のポリペプチドに結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項23】
請求項22に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗体またはそのフラグメントが、固体支持体に結合される、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項24】
請求項22に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗体が、モノクローナル抗体である、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項25】
請求項22に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗体が、ポリクローナル抗体である、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項26】
請求項22に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗体またはそのフラグメントが、検出可能な標識をさらに含む、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項27】
単離された抗体であって、請求項16〜20のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはその抗原結合フラグメントに結合し、該抗体が、以下の工程:(i)宿主動物を該ポリペプチドまたはその抗原結合フラグメントを含む組成物で免疫する工程、および(ii)該抗原またはその抗原結合フラグメントに対する抗体を発現する該宿主から細胞を収集する工程、を包含する方法によって調製される、単離された抗体。
【請求項28】
請求項24に記載のモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体が、CAタンパク質の細胞外ドメインに結合する、抗体。
【請求項29】
請求項24に記載のモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体が、少なくとも一つのヒト癌細胞株に結合する、抗体。
【請求項30】
請求項24に記載のモノクローナル抗体であって、該モノクローナル
抗体が、以下の工程:
(a)該モノクローナル抗体を生成し得るハイブリドーマを提供する工程;および
(b)該ハイブリドーマにより該モノクローナル抗体の生成を提供する条件下で、該ハイブリドーマを培養する工程
を包含するプロセスにより調製される、抗体。
【請求項31】
請求項24に記載のモノクローナル抗体を生成する、ハイブリドーマ。
【請求項32】
請求項22に記載の抗体であって、該抗体がヒト化抗体である、抗体。
【請求項33】
請求項22に記載の抗体であって、CAPが、正常細胞表面ではなく癌細胞表面で発現される、抗体。
【請求項34】
請求項22に記載の抗体であって、CAPが、正常細胞表面と比較して癌細胞表面で、差示的に発現される、抗体。
【請求項35】
請求項22に記載の抗体であって、該抗体が、治療剤に連結される、抗体。
【請求項36】
請求項24に記載の抗体であって、該抗体が、治療剤に連結される、抗体。
【請求項37】
請求項22に記載の抗体および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項38】
請求項35に記載の抗体および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項39】
請求項36に記載の抗体および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項40】
請求項22に記載の抗体を備える、癌細胞を検出するためのキット。
【請求項41】
請求項24に記載のモノクローナル抗体を備える、癌細胞を検出するためのキット。
【請求項42】
個体において、癌細胞の存在もしくは非存在を検出するための方法であって、該方法が、以下:
個体由来の細胞を、請求項22もしくは24のいずれか一項に記載の抗体と接触させる工程;
および該癌細胞由来のCAPと該抗体との複合体を検出する工程であって、
ここで、該複合体の検出が、該個体における癌細胞の存在に関連する、工程
を包含する、方法。
【請求項43】
個体において、癌細胞の増殖を阻害するための方法であって、該方法が:有効量の請求項37、38、もしくは39のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、該個体に投与する工程
を包含する、方法。
【請求項44】
個体において、癌細胞に治療剤を送達するための方法であって、該方法が:有効量の請求項37、38、もしくは39のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、該個体に投与する工程
を包含する、方法。
【請求項45】
試験サンプル中の癌の存在を診断するためのキットであって、該キットが、表1〜28に示される配列番号4、10、16、22、28、34、40、46、52、58、64、70、76、82、88、94、100、106、112、118、124、130、136、142、148、154、160、および166のポリヌクレオチド配列からなる群より選択されるCAポリヌクレオチド配列に選択的にハイブリダイズする少なくとも1つのポリヌクレオチドまたはそれらの相補体を含む、キット。
【請求項46】
試験サンプル中の癌の存在を診断するためのキットであって、該キットが、表1〜28に示される配列番号5、11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、
125、131、137、143、149、155、161、167、169、171、173、175、177、179、181、183、および185のポリヌクレオチド配列からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列の配列に選択的にハイブリダイズする少なくとも1つのポリヌクレオチド、そのフラグメントまたはそれらの相補体を含む、キット。
【請求項47】
電子ライブラリーであって、表1〜28に示される配列番号4、10、16、22、28、34、40、46、52、58、64、70、76、82、88、94、100、106、112、118、124、130、136、142、148、154、160、および166のポリヌクレオチド配列からなる群より選択されるCAポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドまたはそのフラグメントまたはそれらの相補体を含む、電子ライブラリー。
【請求項48】
電子ライブラリーであって、表1〜28に示される配列番号5、11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、169、171、173、175、177、179、181、183、および185のポリヌクレオチド配列からなる群より選択されるCAポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドまたはそのフラグメントを含む、電子ライブラリー。
【請求項49】
電子ライブラリーであって、表1〜28に示される配列番号6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、170、172、174、176、178、180、182、184、および186のポリペプチロド配列からなる群より選択されるCAポリペプチドを含むポリペプチドまたはそのフラグメントを含む、電子ライブラリー。
【請求項50】
抗癌活性についてスクリーニングするための方法であって、該方法が、以下:
(a)表1〜28に示される配列番号4、10、16、22、28、34、40、46、52、58、64、70、76、82、88、94、100、106、112、118、124、130、136、142、148、154、160、および166の配列からなる群より選択される核酸配列によってコードされる癌関連(CA)遺伝子またはそのフラグメントを発現する細胞を提供する、工程;
(b)癌細胞由来の組織サンプルを抗癌薬物候補と接触させる工程;および
(c)該組織サンプル中でのCAポリヌクレオチドの発現に対する該抗癌薬物候補の効果をモニタリングする工程、
を包含する、方法。
【請求項51】
請求項50に記載の抗癌活性をスクリーニングする方法であって、ここで、前記CA遺伝子が、表1〜28に示される配列番号5、11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、169、171、173、175、177、179、181、183、および185の配列からなる群より選択される少なくとも1つの核酸配列を含む、方法。
【請求項52】
請求項50に記載の抗癌活性をスクリーニングする方法であって、さらに以下:
(d)前記薬物候補の非存在下での発現レベルを該薬物候補の存在下での発現レベルと比較する工程、
を包含する、方法。
【請求項53】
請求項51に記載の抗癌活性をスクリーニングする方法であって、ここで、前記薬物候補が、転写インヒビターであって、かつさらに、前記核酸配列が、表1〜28に示される配列番号5、11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、169、171、173、17
5、177、179、181、183、および185からなる群より選択される、方法。
【請求項54】
試験細胞サンプル中のポリペプチドの発現と関連する癌を検出するための方法であって、以下の工程:
(i)表1〜28に示される配列番号6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、170、172、174、176、178、180、182、184、および186からなる群より選択される少なくとも1つのポリペプチドまたはそのフラグメントの発現レベルを検出する工程;ならびに
(ii)該試験サンプル中での該ポリペプチドの発現のレベルを正常細胞サンプル中でのポリペプチドの発現のレベルと比較する工程であって、ここで、該正常細胞サンプル中でのポリペプチド発現のレベルと比較した該試験細胞サンプル中での該ポリペプチドの発現の変化したレベルが、該試験細胞サンプル中の癌の存在を示す、工程、
を包含する、方法。
【請求項55】
試験細胞サンプル中のポリペプチドの発現と関連する癌を検出するための方法であって、以下の工程:
(i)表1〜28に示される配列番号6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、170、172、174、176、178、180、182、184、および186からなる群より選択される少なくとも1つのポリペプチドまたはそのフラグメントの活性レベルを検出する工程であって、ここで、該活性が、表29に列挙されるポリペプチドについての少なくとも1つの活性に対応する、工程;ならびに
(ii)該試験サンプル中での該ポリペプチドの活性のレベルを正常細胞サンプル中でのポリペプチドの活性のレベルと比較する工程であって、ここで、該正常細胞サンプル中でのポリペプチド活性のレベルと比較した該試験細胞サンプル中での該ポリペプチドの活性の変化したレベルが、該試験細胞サンプル中の癌の存在を示す、工程
を包含する、方法。
【請求項56】
試験血清サンプル中の抗体の存在と関連する癌を検出するための方法であって、以下の工程:
(i)表1〜28に示される配列番号6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、170、172、174、176、178、180、182、184、および186からなる群より選択される抗原性ポリペプチドまたはその抗原性フラグメントに対する抗体のレベルを検出する工程;ならびに
(ii)該試験サンプル中の該抗体のレベルをコントロールサンプル中の該抗体のレベルと比較する工程であって、ここで、該コントロールサンプル中の抗体のレベルと比較した該試験サンプル中の抗体の変化したレベルが、該試験血清サンプル中の癌の存在を示す、工程
を包含する、方法。
【請求項57】
CAタンパク質(CAP)の活性を調節し得る生物活性薬剤をスクリーニングするための方法であって、ここで、該CAPが、表1〜28に示される配列番号5、11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、169、171、173、175、177、179、181、183、および185のポリヌクレオチド配列からなる群より選択される核酸配列を含む核酸によってコードされ、該方法が、以下:
a)該CAPおよび候補生物活性薬剤を混合する工程;および
b)該CAPの生物活性に対する該候補薬剤の効果を決定する工程、
を包含する
方法。
【請求項58】
請求項57に記載の生物活性薬剤をスクリーニングする方法であって、該生物活性薬剤が、CAタンパク質(CAP)の発現に影響する、方法。
【請求項59】
請求項57に記載の生物活性薬剤をスクリーニングする方法であって、該生物活性薬剤が、CAタンパク質(CAP)の活性に影響し、ここで、このような活性が、表29に列挙される活性より選択される、方法。
【請求項60】
請求項57に記載の生物活性薬剤をスクリーニングする方法であって、ここで、該生物活性薬剤がイオン輸送の調節物質であって、かつさらに、前記核酸配列が、表1〜28に示される配列番号41、83、113、181、183および119からなる群より選択される、方法。
【請求項61】
請求項57に記載の生物活性薬剤をスクリーニングする方法であって、ここで、該生物活性薬剤がアミノ酸輸送の調節物質であって、かつさらに、前記核酸配列が、表1〜28に示される配列番号41、53、59、175、177および119からなる群より選択される、方法。
【請求項62】
請求項57に記載の生物活性薬剤をスクリーニングする方法であって、ここで、該生物活性薬剤がアポトーシスの刺激物質であって、かつさらに、前記核酸配列が、表1〜28に示される配列番号149、155および161からなる群より選択される、方法。
【請求項63】
請求項57に記載の生物活性薬剤をスクリーニングする方法であって、ここで、該生物活性薬剤が細胞接着のインヒビターであって、かつさらに、前記核酸配列が、表1〜28に示される配列番号17、77、95、179、101、および125からなる群より選択される、方法。
【請求項64】
請求項57に記載の生物活性薬剤をスクリーニングする方法であって、ここで、該生物活性薬剤がシグナリングの調節物質であって、かつさらに、前記核酸配列が、配列番号35、47、107、143、149、167および185からなる群より選択される、方法。
【請求項65】
請求項57に記載の生物活性薬剤をスクリーニングする方法であって、ここで、該生物活性薬剤がチロシンキナーゼアンタゴニストであって、かつさらに、前記核酸配列が、配列番号89および137からなる群より選択される、方法。
【請求項66】
癌を診断するための方法であって、以下:
a)第1の個体の第1の組織型における、表1〜28に概説されたヒトのゲノム配列およびmRNAの配列からなる群より選択される核酸配列を含む、一つ以上の遺伝子の発現を決定する工程;ならびに
b)該遺伝子の該発現を、該第1の個体または第2の罹患していない個体に由来する第二の正常な組織型と比較する工程;
を包含し、
ここで、該発現の相違は、該第1の個体が癌を有することを示す、方法。
【請求項67】
癌を処置するための方法であって、CAタンパク質(CAP)のインヒビターを患者に投与する工程を包含し、ここで、該CAPが、表1〜28のヒト核酸配列からなる群より選択される核酸配列を含む核酸によってコードされる、方法。
【請求項68】
請求項67に記載の癌を処置するための方法であって、ここで、前記CAタンパク質(CAP)のインヒビターが、CAタンパク質に結合する、方法。
【請求項69】
請求項67に記載の癌を処置するための方法であって、ここで、前記生物活性薬剤が、イオン輸送の調節物質であって、かつさらにここで、前記CAP配列が、表1〜28に示される配列番号42、84、114、182、184および120からなる群より選択される、方法。
【請求項70】
請求項67に記載の癌を処置するための方法であって、ここで、前記CAタンパク質(CAP)のインヒビターがGタンパク質共役レセプターアンタゴニストであって、かつさらにここで、前記CAP配列が配列番号12である、方法。
【請求項71】
請求項67に記載の癌を処置するための方法であって、ここで、前記生物活性薬剤が、アミノ酸輸送の調節物質であって、かつさらにここで、前記CAP配列が、表1〜28に示される配列番号42、54、60、176、178および120からなる群より選択される、方法。
【請求項72】
請求項67に記載の癌を処置するための方法であって、ここで、前記生物活性薬剤が、アポトーシスの刺激物質であって、かつさらにここで、前記CAP配列が、表1〜28に示される配列番号150、156および162からなる群より選択される、方法。
【請求項73】
請求項67に記載の癌を処置するための方法であって、ここで、前記生物活性薬剤が、細胞接着のインヒビターであって、かつさらにここで、前記CAP配列が、表1〜28に示される配列番号18、78、96、180、102、および126からなる群より選択される、方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【公表番号】特表2009−521204(P2009−521204A)
【公表日】平成21年6月4日(2009.6.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−563623(P2004−563623)
【出願日】平成15年12月15日(2003.12.15)
【国際出願番号】PCT/US2003/040082
【国際公開番号】WO2004/058288
【国際公開日】平成16年7月15日(2004.7.15)
【出願人】(504177217)サイグレス ディスカバリー, インコーポレイテッド (17)
【Fターム(参考)】