本明細書に記載されているのは、がん（複数可）を有する対象が、単一の薬剤として、または併用療法において、ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に反応する可能性が高いかについて決定するための組成物、キット、および方法である。さらに記載されているのは、このようながんを有する対象において疾患の時間経過を予測する方法である。例えば、腫瘍もしくはがん細胞、または該腫瘍もしくはがん細胞を有する、もしくは有する危険性のある対象における、ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対する反応性を決定する方法が提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍もしくはがん細胞、または該腫瘍もしくはがん細胞を有する、もしくは有する危険性のある対象における、ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対する反応性を決定する方法であって、
（ｉ）該腫瘍またはがん細胞におけるＡＬＫ、ＭＡＰＫ経路および／またはＥＧＦＲの遺伝子または遺伝子産物の変化を検出すること；ならびに／あるいは
（ｉｉ）ａ）該腫瘍またはがん細胞のヒストロジー、ｂ）該対象の喫煙状況、またはｃ）該腫瘍またはがん細胞におけるＨＳＰ９０のレベルまたは発現の１つまたは複数を判定し、それによって該ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対する該腫瘍または該がん細胞の反応性を決定すること
を含む、方法。
【請求項２】
がんまたは腫瘍を有する、または有する危険性のある対象を、ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対して反応する可能性を有するものとして同定する方法であって、
（ｉ）該対象からの試料中のＡＬＫ、ＭＡＰＫ経路および／またはＥＧＦの遺伝子または遺伝子の変化の存在または不存在を検出すること；
（ｉｉ）該対象からの試料におけるがんのヒストロジーの存在または不存在を検出すること；
（ｉｉｉ）該対象の喫煙状況を決定すること；あるいは
（ｉｖ）該対象からの試料におけるＨＳＰ９０のレベルまたは発現を決定し、それによって該対象を、該ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対して反応する可能性が高いまたは低いものとして同定すること
の１つ、２つ、３つまたは４つを含む、方法。
【請求項３】
対象におけるがんまたは腫瘍への、ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療の有効性をモニターし、または有効性を予測する方法であって、
（ｉ）該対象から得た試料におけるＡＬＫ、ＭＡＰＫ経路および／またはＥＧＦＲの遺伝子もしくは遺伝子産物の変化の存在または不存在を検出すること；および／または
（ｉｉ）ａ）該対象からの試料におけるがんのヒストロジーの存在または不存在；ｂ）該対象の喫煙状況；またはｃ）ＨＳＰ９０のレベルまたは発現の１つまたは複数を判定すること；および
（ｉｉｉ）（ｉ）および／または（ｉｉ）における検出した変化または判定と、参照試料とを比較すること
を含み、
該参照試料に対する、該試料において検出した該変化または判定における差異の程度が、該治療の有効性を示すかまたは予測する、方法。
【請求項４】
（ｉ）前記ヒストロジーにおいて非小細胞肺がん、扁平上皮細胞または結腸直腸がん細胞もしくは組織の存在を検出すること；（ｉｉ）前記対象を例えば、少なくとも５、１０、１５またはそれを超えるパックイヤーの喫煙歴を有する喫煙者として同定すること；または（ｉｉｉ）ＨＳＰ９０の上昇したレベルまたは発現を検出すること
の１つまたは複数が、前記ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対して反応する可能性の増加を示す、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ＡＬＫ遺伝子または遺伝子産物の前記変化の検出または存在が、前記腫瘍、前記がん細胞、または前記対象が、前記ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対して反応する可能性の増加を有することを示す、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記ＭＡＰＫ経路遺伝子または遺伝子産物が、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ（ＢＲＡＦ）、Ｃ−Ｒａｆ、Ｍｅｋ、またはＥｒｋの１つまたは複数から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ＥＧＦＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＴＰ５３（ｐ５３）、ＣＴＮＮＢ１（ベータ−カテニン）、ＡＰＣ、ＫＩＴ、ＪＡＫ２、ＮＯＴＣＨ、ＦＬＴ３、ＲＳＫ、ＥＴＳ、ＥＬＫ−１、またはＳＡＰ−１から選択される１種または複数の遺伝子産物の変化の検出をさらに含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ＭＡＰＫ経路遺伝子または遺伝子産物の前記変化の前記検出または存在は、前記腫瘍またはがん細胞が、単一の薬剤として前記ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対して反応する可能性の増加を有することを示す、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ＭＡＰＫ経路遺伝子または遺伝子産物の前記変化の前記検出または存在は、前記腫瘍またはがん細胞が、第２の薬剤と組み合わせた前記ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対して反応する可能性の増加を有することを示す、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ＡＬＫ遺伝子または遺伝子産物の前記変化の前記検出または存在が、単一の薬剤として、または組み合わせた、ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対して反応して、ＮＳＣＬＣ腫瘍またはがん細胞を阻害、減少、または治療する可能性の増加を示す、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
Ｋ−Ｒａｓ遺伝子または遺伝子産物の前記変化の前記検出または存在が、単一の薬剤として、または組み合わせた、ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対して反応して、直腸結腸腫瘍またはがん細胞を阻害、減少、または治療する可能性の増加を示す、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
Ｂ−Ｒａｆ遺伝子または遺伝子産物の前記変化の前記検出または存在が、単一の薬剤として、または組み合わせた、ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対して反応して、直腸結腸腫瘍またはがん細胞を阻害、減少、または治療する可能性の増加を示す、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
任意選択でｐ５３遺伝子または遺伝子産物の変化を検出することと組み合わせた、Ｋ−Ｒａｓ遺伝子または遺伝子産物の前記変化の前記検出または存在が、ＨＳＰ９０阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を含む治療に対して反応して、ＮＳＣＬＣ腫瘍またはがん細胞を阻害、減少、または治療する可能性の増加を示す、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＡＬＫおよび／または前記ＭＡＰＫ経路の遺伝子または遺伝子産物の変化を持つがんまたは腫瘍を治療または予防することをさらに含み、前記治療が、ＨＳＰ９０治療を必要とする対象に、ＨＳＰ９０阻害剤を単一の薬剤としてまたは組み合わせて投与することを含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ＡＬＫまたはＭＡＰＫ経路の変化を持つがんもしくは腫瘍を有する、または有する危険性がある対象を治療する方法であって、ＨＳＰ９０阻害剤治療の恩恵を受ける可能性が高いことが同定されている対象、またはそれについて検討もしくは判定されている対象に、単一の薬剤として、または組み合わせた、ＨＳＰ９０阻害剤を、前記対象において前記腫瘍の細胞増殖を減少もしくは阻害し、かつ／または前記がんを治療もしくは予防するのに十分な量で投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記対象が、喫煙歴；ＨＳＰ９０の上昇したレベルもしくは発現；ＮＳＣＬＣ（例えば、再発性および／または難治性ＮＳＣＬＣ）；ＮＳＣＬＣもしくはＳＣＣ細胞もしくは腫瘍の１つもしくは複数を有するものとして同定される；または少なくとも１つの事前の化学療法レジメンを受けている間もしくは後に疾患の悪化を経験している；もしくは少なくとも１つの事前の白金含有化学療法レジメンを受けている間もしくは後に疾患の悪化を経験しているＮＳＣＬＣ患者である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象から得た試料を判定して、ＡＬＫ、ＭＡＰＫ経路および／またはＥＧＦＲの遺伝子または遺伝子産物の存在を検出することによって、前記対象が、ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療で治療するために選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
検出された差異に応じて、単独の、または組み合わせたＨＳＰ９０阻害剤の用量または投与スケジュールを変化させることをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＨＳＰ９０阻害剤による治療の間、または治療が中断した後に前記対象から得た前記試料において、前記ＡＬＫ、ＭＡＰＫ経路および／またはＥＧＦＲの遺伝子または遺伝子産物の変化の存在、またはがん細胞もしくは組織の存在が、単一の薬剤として、または組み合わせた、前記ＨＳＰ９０阻害剤の用量または投与の頻度を増加させる必要性を示す、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記試料を、前記対象から集め、または得る、請求項２から３に記載の方法。
【請求項２１】
前記遺伝子または遺伝子産物の前記変化が、細胞遺伝学的異常、非相互転座、再配列、染色体内逆位、点変異、欠失、遺伝子コピー数の変化、遺伝子または遺伝子産物の発現の変化の少なくとも１つを含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記遺伝子または遺伝子産物の前記変化が、１つまたは複数の発癌性ポリペプチドの発現レベルまたは構造または活性の変化の少なくとも１つを含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記遺伝子または遺伝子産物の前記変化が、選択的スプライシング、フレームシフト、翻訳事象または翻訳後事象の１つまたは複数から生じる変異体発癌性アイソフォームの発現レベル、構造、または活性の変化を含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記ＡＬＫ遺伝子または遺伝子産物の前記変化が、１つもしくは複数の変異体ＡＬＫポリヌクレオチド分子、または表１に一覧表示されているポリペプチドから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＡＬＫ遺伝子または遺伝子産物の前記変化が、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合体、ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ融合体、ＴＧＦ−ＡＬＫ融合体、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合体、またはＦ１２４５Ｉ／Ｌ、Ｌ１２０４Ｆ、Ａ１２００Ｖ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｉ１１７０Ｓ、Ｔ１１５１Ｍ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｆ１１７４Ｖ／Ｃ／Ｌ、Ｔ１０８７Ｉ、またはＫ１０６２Ｍの１つまたは複数を含めたＡＬＫ点変異を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項２６】
前記１つまたは複数の変化が、ＡＬＫ遺伝子再配列である、請求項５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＭＡＰＫ経路遺伝子または遺伝子産物の前記変化が、１つもしくは複数の変異体Ｋ−ＲａｓもしくはＢ−Ｒａｆポリヌクレオチド分子、または表５に一覧表示されているポリペプチドから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＭＡＰＫ経路遺伝子または遺伝子産物の前記変化が、コドン１２、１３および／または６１の１つまたは複数のＫ−Ｒａｓ変異から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項２９】
前記１つまたは複数のＫ−Ｒａｓ変異が、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３ＮまたはＱ６１Ｒの１つまたは複数から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記１つまたは複数のＫ−Ｒａｓ変異が、
【化５０】

の１つもしくは複数から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＭＡＰＫ経路遺伝子または遺伝子産物の前記変化が、コドン４６４、４６６、４６８、４６９、５９４、５９５、５９６、５９７、５９９、６００、または６０１におけるＢ−Ｒａｆ変異から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＭＡＰＫ経路遺伝子または遺伝子産物の前記変化が、
【化５１】

から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項３３】
前記変化を、核酸ハイブリダイゼーションアッセイ、増幅をベースとするアッセイ、配列決定、スクリーニング分析、標準的核型法による分裂中期細胞遺伝学分析、ＦＩＳＨ、スペクトル核型決定またはＭＦＩＳＨ、および／または比較ゲノムハイブリダイゼーション、またはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションの１つまたは複数によって検出する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記変化を所定の間隔で評価し、前記所定の間隔が、前記ＨＳＰ９０治療の前、間、停止後の１つもしくは複数に関して、または全生存率、無増悪期間に従って、またはＲＥＣＩＳＴを使用して測定する時間経過を含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
ＡＬＫ、ＭＡＰＫ経路および／またはＥＧＦＲの変異陽性がんを有する対象が前記ＨＳＰ９０阻害剤を含む治療に対して反応する可能性が高いかどうかについて決定すること；治療の経過、投与、治療スケジュールもしくは時間経過、併用療法を変化させること；前記対象において前記がんの前記時間経過を決定すること；または前記対象において有意事象の確率を決定することの１つまたは複数をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
同定または治療される前記がん細胞または腫瘍が、肺がん（例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または扁平上皮細胞がん（ＳＣＣ））、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、髄芽腫、軟骨肉腫、骨肉腫、膵臓がん、卵巣がん、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、前立腺がん、未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫、神経内分泌またはカルチノイドの１つまたは複数から選択される、請求項１から３または１５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
同定または治療される前記がん細胞または腫瘍が、再発性もしくは難治性ＮＳＣＬＣ、扁平上皮細胞癌、または結腸直腸がんである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、ＩＰＩ−４９３、ＩＰＩ−５０４、１７−ＡＡＧ（タネスピマイシンまたはＣＮＦ−１０１０としてもまた公知である）、ＢＩＩＢ−０２１（ＣＮＦ−２０２４）、ＢＩＩＢ−０２８、ＡＵＹ−９２２（ＶＥＲ−４９００９としてもまた公知である）、ＳＮＸ−５４２２、ＳＴＡ−９０９０、ＡＴ−１３３８７、ＸＬ−８８８、ＭＰＣ−３１００、ＣＵ−０３０５、１７−ＤＭＡＧ、ＣＮＦ−１０１０、Ｍａｃｂｅｃｉｎ（例えば、Ｍａｃｂｅｃｉｎ Ｉ、Ｍａｃｂｅｃｉｎ ＩＩ）、ＣＣＴ−０１８１５９、ＣＣＴ−１２９３９７、ＰＵ−Ｈ７１、またはＰＦ−０４９２８４７３（ＳＮＸ−２１１２）の１つまたは複数から選択される、請求項１から３または１５のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、ＩＰＩ−４９３またはＩＰＩ−５０４である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、ラパマイシン、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、エベロリムス（ＲＡＤ００１、ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、リダホロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＰＦ−４６９１５０２、ＧＤＣ０９８０、ＳＦ１１２６またはＯＳＩ−０２７の１つまたは複数から選択されるｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、ＡＬＫキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブと組み合わせて投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、イリノテカンと組み合わせて投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、ドセタキセルと組み合わせて投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、抗がん剤、外科的または放射線手順から選択される１つまたは複数の他の治療モダリティと組み合わせて投与される、請求項１５のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤またはトポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＨＳＰ９０阻害剤を、活性障害の時期に、寛解の、または疾患がそれほど活性でない時期に、別の治療モダリティによる治療の前に、別の治療モダリティのための治療と同時的に、別の治療モダリティによる治療の後に、または障害の寛解の間に投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＨＳＰ９０阻害剤を、化学療法剤、放射線療法および／または手術による治療を受けている、または受けたがん患者に投与する、請求項１５のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
ＡＬＫ、ＭＡＰＫ経路および／またはＥＧＦＲの遺伝子または遺伝子産物の１つまたは複数の変化を持つがんまたは腫瘍を治療する方法であって、該変化の１つまたは複数を有する、または有する危険性がある対象に、単独の、またはＡＬＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タキソイドもしくはトポイソメラーゼ阻害剤から選択される第２の阻害剤と組み合わせたＨＳＰ９０阻害剤を、該対象において該腫瘍の細胞増殖を減少もしくは阻害し、かつ／または該がんを治療または予防するのに十分な量で投与することを含み、該対象は、ＡＬＫ、ＭＡＰＫ経路および／またはＥＧＦＲの遺伝子または遺伝子産物の該１つまたは複数の変化を検出することによって、判定されている、または判定される、方法。
【請求項５０】
機能性または非機能性神経内分泌腫瘍を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、前記腫瘍の成長を減少または阻害するのに十分な量で、Ｈｓｐ９０阻害剤を投与し、それによって前記神経内分泌腫瘍を治療することを含み、前記神経内分泌腫瘍が、膵内分泌腫瘍；神経内分泌肺腫瘍；または副腎髄質、下垂体、副甲状腺、甲状腺の内分泌島、膵臓の内分泌島、または気道もしくは消化管における分散した内分泌細胞からの神経内分泌がんの１つまたは複数から選択される、方法。
【請求項５１】
ＨＳＰ９０阻害剤による治療に対するがん患者の化学受容性を決定するためのキットまたはアッセイであって、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＴＰ５３、ＣＴＮＮＢ１（ベータ−カテニン）、ＡＰＣ、ＫＩＴ、ＪＡＫ２、ＮＯＴＣＨ、またはＦＬＴ３の１つまたは複数と任意選択で組み合わせた、ＡＬＫ、ＭＡＰＫ経路および／またはＥＧＦＲの遺伝子または遺伝子産物の１つまたは複数の変化に特異的に結合する試薬を含む、キットまたはアッセイ。
【請求項５２】
ＨＳＰ９０阻害剤をさらに含む、請求項５１に記載のキット。
【請求項５３】
前記試薬が、約５０〜１０^７ヌクレオチド長のポリヌクレオチドを含む１つまたは複数のポリヌクレオチドプローブを含む、請求項５１に記載のキット。
【請求項５４】
前記プローブの各々が、表１または表５に一覧表示されているヌクレオチド配列に対して相補的なポリヌクレオチド配列、あるいは表１または表５に一覧表示されているポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に対して相補的なポリヌクレオチド配列を含む、請求項５１に記載のキット。
【請求項５５】
前記プローブが、オリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、および核酸塩基を含む合成遺伝子プローブからなる群から選択される、請求項５１に記載のキット。
【請求項５６】
前記試薬が、表１または表５に一覧表示されている１つまたは複数のポリヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドに対する、抗体および抗体誘導体および抗体フラグメントを含む、請求項５１に記載のキット。

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【図１１】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１９】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２２Ｃ】

【図２２Ｄ】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２３Ｃ】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２５】

【図２６Ａ】

【図２６Ｂ】

【図２７Ａ】

【図２７Ｂ】

【図２８Ａ】

【図２８Ｂ】

【図２９Ａ】

【図２９Ｂ】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【公表番号】特表２０１３−５１０５８５（Ｐ２０１３−５１０５８５Ａ）
【公表日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３９０４３（Ｐ２０１２−５３９０４３）
【出願日】平成２２年１１月１２日（２０１０．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５６６２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６０３２８
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（５０９１０１８８２）インフィニティー　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (4)
【Ｆターム（参考）】